• -Rubraca ist indiziert als Erhaltungstherapie (Monotherapie) bei erwachsenen Patientinnen mit einer pathogenen BRCA Mutation (Keimbahn oder somatisch) undfortgeschrittenem, platin-sensitivem, rezidiviertem, high-grade serösem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom, im Anschluss an eine platinbasierte Chemotherapie bei Vorliegen einer vollständigen oder partiellen Remission.
• +Rubraca ist indiziert als Erhaltungstherapie (Monotherapie) bei erwachsenen Patientinnen mit einer pathogenen BRCA Mutation (Keimbahn oder somatisch) und fortgeschrittenem, platin-sensitivem, rezidiviertem, high-grade serösem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom, im Anschluss an eine platinbasierte Chemotherapie bei Vorliegen einer vollständigen oder partiellen Remission.
• -Vor der Anwendung von Rubraca ist das Vorliegen einer BRCA-Mutation festzustellen(Für weitere Informationen siehe Kapitel Klinische Wirksamkeit).
• -Die empfohlene Dosierung für Rubraca beträgt 600 mg (zwei 300 mg Tabletten) zweimal täglich, was einer Gesamttagesdosis von 1.200 mg entspricht, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität.Wenn eine Patientin eine Dosis vergessen hat, sollte die Patientin erst wieder die nächste planmässige Dosis Rubraca einnehmen. Erbrochene Dosen sollen nicht ersetzt werden.
• +Vor der Anwendung von Rubraca ist das Vorliegen einer BRCA-Mutation festzustellen (Für weitere Informationen siehe Kapitel Klinische Wirksamkeit).
• +Die empfohlene Dosierung für Rubraca beträgt 600 mg (zwei 300 mg Tabletten) zweimal täglich, was einer Gesamttagesdosis von 1.200 mg entspricht, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Wenn eine Patientin eine Dosis vergessen hat, sollte die Patientin erst wieder die nächste planmässige Dosis Rubraca einnehmen. Erbrochene Dosen sollen nicht ersetzt werden.
• - Grad der AST/ALT-Erhöhung Behandlung
• + Grad der AST/ALT-Erhöhung Behandlung
• - auf Grad ≤ 2.Behandlung mit Rucaparib
• + auf Grad ≤ 2. Behandlung mit Rucaparib
• - alkalische Phosphatase < 3-fache ULN
• - ist.Behandlung unterbrechen, wenn die
• - AST/ALT Werte nicht innerhalb von 2
• - Wochen auf Grad ≤ 2 zurückgegangen sind,
• + alkalische Phosphatase < 3-fache ULN ist.
• + Behandlung unterbrechen, wenn die AST/ALT
• + Werte nicht innerhalb von 2 Wochen auf
• + Grad ≤ 2 zurückgegangen sind,
• -Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Da für Patientinnen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung nur begrenzte Daten vorliegen, müssen diese sorgfältig hinsichtlich Leberfunktion und Nebenwirkungen überwacht werden.Klinische Daten zu Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin mehr als 3-facher ULN) liegen nicht vor (siehe Abschnitt “Pharmakokinetik”).Daher wird Rucaparib nicht für die Anwendung bei Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung empfohlen (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Da für Patientinnen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung nur begrenzte Daten vorliegen, müssen diese sorgfältig hinsichtlich Leberfunktion und Nebenwirkungen überwacht werden. Klinische Daten zu Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin mehr als 3-facher ULN) liegen nicht vor (siehe Abschnitt “Pharmakokinetik”). Daher wird Rucaparib nicht für die Anwendung bei Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung empfohlen (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie (MDS/AML), einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patientinnen berichtet, die mit Rucaparib behandelt wurden. DieDauer der Therapie mit Rucaparib bei Patientinnen, die ein MDS bzw. eine AML entwickelt haben, reichte von weniger als 1 Monat bis zu etwa 6 Jahren.
• +Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie (MDS/AML), einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patientinnen berichtet, die mit Rucaparib behandelt wurden. Die Dauer der Therapie mit Rucaparib bei Patientinnen, die ein MDS bzw. eine AML entwickelt haben, reichte von weniger als 1 Monat bis zu etwa 6 Jahren.
• -Wechselwirkungen von Rucaparib mit anderen Enzymen und Transportern wurden in vitro beurteilt. Rucaparib ist ein schwacher Inhibitor von CYP2C8, CYP2D6 und UGT1A1. Rucaparib regulierte bei klinisch relevanten Expositionen CYP2B6 in menschlichen Hepatozyten herunter. Rucaparib ist ein potenter Inhibitor von MATE1 und MATE2-K, ein moderater Inhibitor von OCT1 und ein schwacher Inhibitor von OCT2. Da die Inhibition dieser Transporter die Ausscheidung von Metformin über die Nieren erhöhen und die Aufnahme von Metformin über die Leber verringern könnte, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Metformin mit Rucaparib Vorsicht geboten. Die klinische Relevanz einer UGT1A1-Inhibition durch Rucaparib ist nicht geklärt. Wenn Rucaparib bei Patienten mit UGT1A1*28 (schlechte Metabolisierer) gleichzeitig mit UGT1A1-Substraten (d. h.Irinotecan) angewendet wird, ist aufgrund einer möglichen Erhöhung der Exposition von SN-38 (dem aktiven Metaboliten von Irinotecan) und damit verbundenen Toxizitäten Vorsicht geboten.
• +Wechselwirkungen von Rucaparib mit anderen Enzymen und Transportern wurden in vitro beurteilt. Rucaparib ist ein schwacher Inhibitor von CYP2C8, CYP2D6 und UGT1A1. Rucaparib regulierte bei klinisch relevanten Expositionen CYP2B6 in menschlichen Hepatozyten herunter. Rucaparib ist ein potenter Inhibitor von MATE1 und MATE2-K, ein moderater Inhibitor von OCT1 und ein schwacher Inhibitor von OCT2. Da die Inhibition dieser Transporter die Ausscheidung von Metformin über die Nieren erhöhen und die Aufnahme von Metformin über die Leber verringern könnte, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Metformin mit Rucaparib Vorsicht geboten. Die klinische Relevanz einer UGT1A1-Inhibition durch Rucaparib ist nicht geklärt. Wenn Rucaparib bei Patienten mit UGT1A1*28 (schlechte Metabolisierer) gleichzeitig mit UGT1A1-Substraten (d. h. Irinotecan) angewendet wird, ist aufgrund einer möglichen Erhöhung der Exposition von SN-38 (dem aktiven Metaboliten von Irinotecan) und damit verbundenen Toxizitäten Vorsicht geboten.
• -Sehr häufig: Erhöhte Alanin-Aminotransferase(alle Grade: 34,8%), erhöhte Aspartat- Aminotransferase(alle Grade:31,4%)
• -Häufig: Erhöhte Transaminasenb (alle Grade), erhöhte Alanin-Aminotransferase(Grad ≥ 3), erhöhte Aspartat-Aminotransferase(Grad ≥3)
• +Sehr häufig: Erhöhte Alanin-Aminotransferase (alle Grade: 34,8%), erhöhte Aspartat- Aminotransferase (alle Grade: 31,4%)
• +Häufig: Erhöhte Transaminasenb (alle Grade), erhöhte Alanin-Aminotransferase (Grad ≥ 3), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (Grad ≥ 3)
• -Es liegen begrenzte klinischen Daten vor, um die Auswirkung einer mittelschweren Leberfunktionsstörung auf das Auftreten von Nebenwirkungen zu beurteilen. Die Anwendung von Rucaparib bei Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung wird mangels klinischer Daten nicht empfohlen(siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Es liegen begrenzte klinischen Daten vor, um die Auswirkung einer mittelschweren Leberfunktionsstörung auf das Auftreten von Nebenwirkungen zu beurteilen. Die Anwendung von Rucaparib bei Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung wird mangels klinischer Daten nicht empfohlen (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Erhaltungstherapie bei platin-sensitivem rezidiviertem Eierstockkarzinommit einer pathogenen BRCA Mutation
• -Die Wirksamkeit von Rucaparib wurde im Rahmen von ARIEL3 (NCT01968213) untersucht, einer doppelblinden, multizentrischen klinischen Studie, bei der 564 Patientinnen mit rezidiviertem epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom, die auf platinbasierte Chemotherapie angesprochen hatten und im Verhältnis 2:1 randomisiert wurden. Die Patientinnen erhielten entweder zweimal täglich oral Rubraca 600 mg-Tabletten (n=375) oder Placebo (n=189). Die Behandlung wurde fortgesetzt, bis entweder eine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität eintrat. Alle Patientinnen hatten ein Ansprechen (vollständig oder partiell) auf ihre letzte platinbasierte Chemotherapie gezeigt. Die Stratifizierung der Randomisierung erfolgte auf Basis des besten Ansprechens auf die letzte platinbasierte Chemotherapie (vollständig oder partiell), der Zeit bis zur Krankheitsprogression nach der vorletzten platinbasierten Chemotherapie (6 bis ≤ 12 Monateund
• +Erhaltungstherapie bei platin-sensitivem rezidiviertem Eierstockkarzinom mit einer pathogenen BRCA Mutation
• +Die Wirksamkeit von Rucaparib wurde im Rahmen von ARIEL3 (NCT01968213) untersucht, einer doppelblinden, multizentrischen klinischen Studie, bei der 564 Patientinnen mit rezidiviertem epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom, die auf platinbasierte Chemotherapie angesprochen hatten und im Verhältnis 2:1 randomisiert wurden. Die Patientinnen erhielten entweder zweimal täglich oral Rubraca 600 mg-Tabletten (n=375) oder Placebo (n=189). Die Behandlung wurde fortgesetzt, bis entweder eine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität eintrat. Alle Patientinnen hatten ein Ansprechen (vollständig oder partiell) auf ihre letzte platinbasierte Chemotherapie gezeigt. Die Stratifizierung der Randomisierung erfolgte auf Basis des besten Ansprechens auf die letzte platinbasierte Chemotherapie (vollständig oder partiell), der Zeit bis zur Krankheitsprogression nach der vorletzten platinbasierten Chemotherapie (6 bis ≤ 12 Monate und
• -Die primäre Messgrösse für die Wirksamkeit war das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt durch den Prüfarzt, welches auf Basis der Evaluierungskriterien des Therapieansprechens bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; RECIST), Version 1.1 (v1.1) erhoben wurde.Die verblindete Beurteilung des PFS durch eine unabhängige radiologische Überprüfung (Blinded Independent Radiology Review; IRR) stellte die wichtigste sekundäre Messgrösse für die Wirksamkeit dar. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das Gesamtüberleben (Overall Survival; OS).
• +Die primäre Messgrösse für die Wirksamkeit war das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt durch den Prüfarzt, welches auf Basis der Evaluierungskriterien des Therapieansprechens bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; RECIST), Version 1.1 (v1.1) erhoben wurde. Die verblindete Beurteilung des PFS durch eine unabhängige radiologische Überprüfung (Blinded Independent Radiology Review; IRR) stellte die wichtigste sekundäre Messgrösse für die Wirksamkeit dar. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das Gesamtüberleben (Overall Survival; OS).
• -Von den 564 Patientinnen hatten 196 (35%) eine tBRCA Mutation.Das mediane Alter dertBRCA- Patientinnen, welche Rucaparib erhielten, betrug 58Jahre (Spanne: 42 bis 81) und 59Jahre (Spanne 36 bis 84) bei den Patientinnen der Placebo-Gruppe. Die meisten Patientinnen waren Kaukasier (84%) und wiesen einen ECOG-(Eastern Cooperative Oncology Group-)Leistungsstatus von 0 oder 1 auf. Alle Patientinnen hatten zuvor mindestens zwei platinbasierte Chemotherapien erhalten (Spanne: 2 bis 5). Bei insgesamt 33% der Patientinnen war ein vollständiges Ansprechen (Complete Response; CR) auf ihre zuletzt erfolgte Therapie verzeichnet worden. Das progressionsfreie Intervall nach der vorletzten platinbasierten Chemotherapie betrug bei 41% der Patientinnen 6-12 Monate und bei 59% der Patientinnen > 12 Monate. 22 % der mit Rucaparib behandelten Patientinnen und 17% der Patientinnen in der Placebo-Gruppe hatten zuvor eine Behandlung mit Bevacizumab erhalten. Zu Studienbeginn zeigten 32% der Patienten eine messbare Erkrankung.
• +Von den 564 Patientinnen hatten 196 (35%) eine tBRCA Mutation. Das mediane Alter der tBRCA- Patientinnen, welche Rucaparib erhielten, betrug 58 Jahre (Spanne: 42 bis 81) und 59 Jahre (Spanne 36 bis 84) bei den Patientinnen der Placebo-Gruppe. Die meisten Patientinnen waren Kaukasier (84 %) und wiesen einen ECOG-(Eastern Cooperative Oncology Group-) Leistungsstatus von 0 oder 1 auf. Alle Patientinnen hatten zuvor mindestens zwei platinbasierte Chemotherapien erhalten (Spanne: 2 bis 5). Bei insgesamt 33 % der Patientinnen war ein vollständiges Ansprechen (Complete Response; CR) auf ihre zuletzt erfolgte Therapie verzeichnet worden. Das progressionsfreie Intervall nach der vorletzten platinbasierten Chemotherapie betrug bei 41 % der Patientinnen 6-12 Monate und bei 59 % der Patientinnen > 12 Monate. 22 % der mit Rucaparib behandelten Patientinnen und 17 % der Patientinnen in der Placebo-Gruppe hatten zuvor eine Behandlung mit Bevacizumab erhalten. Zu Studienbeginn zeigten 32% der Patienten eine messbare Erkrankung.
• -Die Studie ARIEL3 zeigte bei allen in den Rucaparib-Arm randomisierten Patientinnen mit einer tBRCA-Mutation eine statistisch signifikante Verbesserung des invPFS (progressionsfreies Überleben beurteilt durch den behandelnden Arzt oder die behandelnde Ärztin) verglichen mit Placebo, als auch in den HRD- und tBRCA- Gruppen. Die Ergebnisse der unabhängigen radiologischen Überprüfung waren konsistent. 130 (35%) Rucaparib- und 66 (35%) Placebo-Patientinnen waren in der tBRCA-Untergruppe. Das mediane PFS (beurteilt durch den behandelnden Arzt oder die behandelnde Ärztin)in der tBRCA-Untergruppe war 16,6 Monate (95% KI 13,4–22,9) in der Rucaparib-Gruppe versus 5,4 Monate (95% KI 3,4–6,7) in der Placebo- Gruppe (HR 0,23 [95% KI 0,16–0,34]; p<0,0001).
• +Die Studie ARIEL3 zeigte bei allen in den Rucaparib-Arm randomisierten Patientinnen mit einer tBRCA-Mutation eine statistisch signifikante Verbesserung des invPFS (progressionsfreies Überleben beurteilt durch den behandelnden Arzt oder die behandelnde Ärztin) verglichen mit Placebo, als auch in den HRD- und tBRCA- Gruppen. Die Ergebnisse der unabhängigen radiologischen Überprüfung waren konsistent. 130 (35%) Rucaparib- und 66 (35%) Placebo-Patientinnen waren in der tBRCA-Untergruppe. Das mediane PFS (beurteilt durch den behandelnden Arzt oder die behandelnde Ärztin) in der tBRCA-Untergruppe war 16,6 Monate (95% KI 13,4–22,9) in der Rucaparib-Gruppe versus 5,4 Monate (95% KI 3,4–6,7) in der Placebo- Gruppe (HR 0,23 [95% KI 0,16–0,34]; p<0,0001).
• -In einer embryo-fötalen Dosierungsfindungs-Entwicklungsstudie erhielten trächtige Ratten orale Dosen von 50, 150, 500 oder 1'000 mg/kg/Tag während der Organogenese. Postimplantationsverlust (100% vorzeitige Resorptionen) wurde in allen Tieren mit Dosen höher oder gleich 50 mg/kg/Tag beobachtet (was einer Exposition von etwa dem 0,04-fachen der humanen Exposition (AUC0-24h) bei der empfohlenen Dosisentspricht).
• +In einer embryo-fötalen Dosierungsfindungs-Entwicklungsstudie erhielten trächtige Ratten orale Dosen von 50, 150, 500 oder 1'000 mg/kg/Tag während der Organogenese. Postimplantationsverlust (100% vorzeitige Resorptionen) wurde in allen Tieren mit Dosen höher oder gleich 50 mg/kg/Tag beobachtet (was einer Exposition von etwa dem 0,04-fachen der humanen Exposition (AUC0-24h) bei der empfohlenen Dosis entspricht).
• -Nichtzutreffend.
• +Nicht zutreffend.