• -Koselugo 10 mg Hartkapsel
• +Koselugo 10 mg Hartkapsel
• -Koselugo 25 mg Hartkapsel
• +Koselugo 25 mg Hartkapsel
• --Kapselhülle: Hypromellose (E 464), Carrageen (E 407), Kaliumchlorid (E 508), Titandioxid (E 171), Indigotin (E 132), Eisenoxid gelb (E 172), gereinigtes Wasser, Carnaubawachs (E 903), Maisstärke.
• --Drucktinte: Eisenoxid rot (E 172), Eisenoxid gelb (E 172), Indigotin (E 132), Carnaubawachs (E 903), Schellack (E 904), Glycerolmonooleat.
• +-Kapselhülle: Hypromellose (E 464), Carrageen (E 407), Kaliumchlorid (E 508), Titandioxid (E 171), Indigotin (E 132), Eisenoxid gelb (E 172), gereinigtes Wasser, Carnaubawachs (E 903), Maisstärke.
• +-Drucktinte: Eisenoxid rot (E 172), Eisenoxid gelb (E 172), Indigotin (E 132), Carnaubawachs (E 903), Schellack (E 904), Glycerolmonooleat.
• -Hartkapsel mit 10 mg oder 25 mg Selumetinib (als Hydrogensulfat).
• -Koselugo 10 mg Hartkapsel
• -Weisse bis cremefarbene, opake Hartkapsel Grösse 4, versehen mit Banderole und der Beschriftung "SEL 10" in schwarzer Tinte.
• -Koselugo 25 mg Hartkapsel
• -Blaue, opake Hartkapsel Grösse 4, versehen mit Banderole und der Beschriftung "SEL 25" in schwarzer Tinte.
• +Hartkapsel mit 10 mg oder 25 mg Selumetinib (als Hydrogensulfat).
• +Koselugo 10 mg Hartkapsel
• +Weisse bis cremefarbene, opake Hartkapsel Grösse 4, versehen mit Banderole und der Beschriftung "SEL 10" in schwarzer Tinte.
• +Koselugo 25 mg Hartkapsel
• +Blaue, opake Hartkapsel Grösse 4, versehen mit Banderole und der Beschriftung "SEL 25" in schwarzer Tinte.
• -Die empfohlene Dosis von Koselugo beträgt 25 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) zweimal täglich (im Abstand von etwa 12 Stunden).
• -Die Dosierung wird auf Grundlage der KOF (mg/m2) individuell angepasst und auf die nächsten erreichbaren 5 mg oder 10 mg gerundet (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 50 mg). Um die gewünschte Dosis zu erzielen, können Koselugo Hartkapseln unterschiedlicher Stärke kombiniert werden (Tabelle 1). Koselugo wird für Patienten mit einer KOF < 0,55 m2 nicht empfohlen.
• -Tabelle 1 Dosierungsschema von Selumetinib 25 mg/m2 zweimal täglich
• -Körperoberfläche (KOF)* Empfohlene Dosis
• -0,55 – 0,69 m2 Morgens 20 mg und abends 10 mg
• -0,70 – 0,89 m2 20 mg zweimal täglich
• -0,90 – 1,09 m2 25 mg zweimal täglich
• -1,10 – 1,29 m2 30 mg zweimal täglich
• -1,30 – 1,49 m2 35 mg zweimal täglich
• -1,50 – 1,69 m2 40 mg zweimal täglich
• -1,70 – 1,89 m2 45 mg zweimal täglich
• -≥ 1,90 m2 50 mg zweimal täglich
• +Die empfohlene Dosis von Koselugo beträgt 25 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) zweimal täglich (im Abstand von etwa 12 Stunden).
• +Die Dosierung wird auf Grundlage der KOF (mg/m2) individuell angepasst und auf die nächsten erreichbaren 5 mg oder 10 mg gerundet (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 50 mg). Um die gewünschte Dosis zu erzielen, können Koselugo Hartkapseln unterschiedlicher Stärke kombiniert werden (Tabelle 1). Koselugo wird für Patienten mit einer KOF < 0,55 m2 nicht empfohlen.
• +Tabelle 1 Dosierungsschema von Selumetinib 25 mg/m2 zweimal täglich
• +Körperoberfläche (KOF)* Empfohlene Dosis
• +0,55 – 0,69 m2 Morgens 20 mg und abends 10 mg
• +0,70 – 0,89 m2 20 mg zweimal täglich
• +0,90 – 1,09 m2 25 mg zweimal täglich
• +1,10 – 1,29 m2 30 mg zweimal täglich
• +1,30 – 1,49 m2 35 mg zweimal täglich
• +1,50 – 1,69 m2 40 mg zweimal täglich
• +1,70 – 1,89 m2 45 mg zweimal täglich
• +≥ 1,90 m2 50 mg zweimal täglich
• -Tabelle 2 Für Koselugo empfohlene Dosisreduktionen aufgrund unerwünschter Ereignisse
• -Körperoberfläche Erste Dosisreduktion Zweite Dosisreduktio
• -(KOF) (mg/Einnahme) n* (mg/Einnahme)
• -morgens abends morgens abends
• -0,55 – 0,69 m2 10 10 10 einmal täglich
• -0,70 – 0,89 m2 20 10 10 10
• -0,90 – 1,09 m2 25 10 10 10
• -1,10 – 1,29 m2 25 20 20 10
• -1,30 – 1,49 m2 25 25 25 10
• -1,50 – 1,69 m2 30 30 25 20
• -1,70 – 1,89 m2 35 30 25 20
• -≥ 1,90 m2 35 35 25 25
• +Tabelle 2 Für Koselugo empfohlene Dosisreduktionen aufgrund unerwünschter Ereignisse
• +Körperoberfläche (KOF) Erste Dosisreduktion (mg/Einnahme) Zweite Dosisreduktion* (mg/Einnahme)
• +morgens abends morgens abends
• +0,55 – 0,69 m2 10 10 10 einmal täglich
• +0,70 – 0,89 m2 20 10 10 10
• +0,90 – 1,09 m2 25 10 10 10
• +1,10 – 1,29 m2 25 20 20 10
• +1,30 – 1,49 m2 25 25 25 10
• +1,50 – 1,69 m2 30 30 25 20
• +1,70 – 1,89 m2 35 30 25 20
• +≥ 1,90 m2 35 35 25 25
• - 
• -Tabelle 3  Empfohlene Änderungen der Dosierung von Koselugo aufgrund unerwünschter Wirkungen
• -Schwere der unerwünschten Wirkung* Empfohlene Dosisänderungen für Koselugo
• -Kardiomyopathie [siehe Warnhinweise und
• -Vorsichtsmassnahmen]
• --Asymptomatische Reduktion der Behandlung bis zur Normalisierung unterbrechen.
• -linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen.
• -um 10 % oder mehr gegenüber dem
• -Ausgangswert und LVEF unterhalb der
• -unteren Normalbereichsgrenze
• --Symptomatische Reduktion der LVEF Behandlung dauerhaft absetzen.
• --Reduktion der LVEF vom Grad 3 oder 4
• -Okuläre Toxizität [siehe Warnhinweise und
• -Vorsichtsmassnahmen]
• --Netzhautablösung (Retinal Pigment Behandlung bis zur Normalisierung unterbrechen.
• -Epithelial Detachment, RPED) Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen.
• --Retinaler Venenverschluss (RVO) Behandlung dauerhaft absetzen.
• -Gastrointestinale Toxizität [siehe
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen]
• --Diarrhö von Grad 3 Behandlung unterbrechen, bis die Toxizität auf Grad 0
• - oder 1 zurückgegangen ist. Behandlung mit derselben
• - Dosis wiederaufnehmen. Falls nach 3 Tagen keine
• - Besserung eingetreten ist, die Behandlung dauerhaft
• - absetzen.
• --Diarrhö von Grad 4 Behandlung dauerhaft absetzen.
• --Colitis von Grad 3 oder 4 Behandlung dauerhaft absetzen.
• -Hauttoxizität [siehe Warnhinweise und
• -Vorsichtsmassnahmen]
• --Grad 3 oder 4 Behandlung bis zur Besserung unterbrechen. Behandlung
• - mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen.
• -Erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK) [siehe
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen]
• --Erhöhte CPK von Grad 4 -Erhöhte CPK Behandlung unterbrechen, bis die Toxizität auf Grad 0
• -beliebigen Grades und Myalgie oder 1 zurückgegangen ist. Behandlung mit reduzierter
• - Dosis wiederaufnehmen. Falls nach 3 Wochen keine
• - Besserung eingetreten ist, die Behandlung dauerhaft
• - absetzen.
• --Rhabdomyolyse Behandlung dauerhaft absetzen.
• -Andere unerwünschte Wirkungen [siehe
• -Unerwünschte Wirkungen]
• --Unverträglichkeit von Grad 2 -Grad 3 Behandlung unterbrechen, bis die Toxizität auf Grad 0
• - oder 1 zurückgegangen ist. Behandlung mit reduzierter
• - Dosis wiederaufnehmen.
• --Grad 4 Behandlung unterbrechen, bis die Toxizität auf Grad 0
• - oder 1 zurückgegangen ist. Behandlung mit reduzierter
• - Dosis wiederaufnehmen. Dauerhaftes Absetzen in
• - Erwägung ziehen.
• +Tabelle 3 Empfohlene Änderungen der Dosierung von Koselugo aufgrund unerwünschter Wirkungen
• +Schwere der unerwünschten Wirkung* Empfohlene Dosisänderungen für Koselugo
• +Kardiomyopathie [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen]
• +-Asymptomatische Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) um 10 % oder mehr gegenüber dem Ausgangswert und LVEF unterhalb der unteren Normalbereichsgrenze Behandlung bis zur Normalisierung unterbrechen. Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen.
• +-Symptomatische Reduktion der LVEF -Reduktion der LVEF vom Grad 3 oder 4 Behandlung dauerhaft absetzen.
• +Okuläre Toxizität [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen]
• +-Netzhautablösung (Retinal Pigment Epithelial Detachment, RPED) Behandlung bis zur Normalisierung unterbrechen. Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen.
• +-Retinaler Venenverschluss (RVO) Behandlung dauerhaft absetzen.
• +Gastrointestinale Toxizität [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen]
• +-Diarrhö von Grad 3 Behandlung unterbrechen, bis die Toxizität auf Grad 0 oder 1 zurückgegangen ist. Behandlung mit derselben Dosis wiederaufnehmen. Falls nach 3 Tagen keine Besserung eingetreten ist, die Behandlung dauerhaft absetzen.
• +-Diarrhö von Grad 4 Behandlung dauerhaft absetzen.
• +-Colitis von Grad 3 oder 4 Behandlung dauerhaft absetzen.
• +Hauttoxizität [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen]
• +-Grad 3 oder 4 Behandlung bis zur Besserung unterbrechen. Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen.
• +Erhöhte Kreatinphosphokinase (CPK) [siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen]
• +-Erhöhte CPK von Grad 4 -Erhöhte CPK beliebigen Grades und Myalgie Behandlung unterbrechen, bis die Toxizität auf Grad 0 oder 1 zurückgegangen ist. Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen. Falls nach 3 Wochen keine Besserung eingetreten ist, die Behandlung dauerhaft absetzen.
• +-Rhabdomyolyse Behandlung dauerhaft absetzen.
• +Andere unerwünschte Wirkungen [siehe Unerwünschte Wirkungen]
• +-Unverträglichkeit von Grad 2 -Grad 3 Behandlung unterbrechen, bis die Toxizität auf Grad 0 oder 1 zurückgegangen ist. Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen.
• +-Grad 4 Behandlung unterbrechen, bis die Toxizität auf Grad 0 oder 1 zurückgegangen ist. Behandlung mit reduzierter Dosis wiederaufnehmen. Dauerhaftes Absetzen in Erwägung ziehen.
• -Auf Grundlage klinischer Studien wird für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) sollte die Anfangsdosis auf 20 mg/m2 KOF zweimal täglich reduziert werden. Koselugo wird für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht empfohlen (siehe Kinetik spezieller Patientengruppen - Leberfunktionsstörungen).
• -Tabelle 4  Empfohlene Dosierung von Koselugo bei moderater Leberfunktionsstörung
• -Körperoberfläche Moderate Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) (mg/Dosis)
• -Morgens Abends
• -0,55 – 0,69 m2 10 10
• -0,70 – 0,89 m2 20 10
• -0,90 – 1,09 m2 20 20
• -1,10 – 1,29 m2 25 25
• -1,30 – 1,49 m2 30 25
• -1,50 – 1,69 m2 35 30
• -1,70 – 1,89 m2 35 35
• -≥ 1,90 m2 40 40
• +Auf Grundlage klinischer Studien wird für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) sollte die Anfangsdosis auf 20 mg/m2 KOF zweimal täglich reduziert werden. Koselugo wird für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht empfohlen (siehe Kinetik spezieller Patientengruppen - Leberfunktionsstörungen).
• +Tabelle 4 Empfohlene Dosierung von Koselugo bei moderater Leberfunktionsstörung
• +Körperoberfläche Moderate Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) (mg/Dosis)
• +Morgens Abends
• +0,55 – 0,69 m2 10 10
• +0,70 – 0,89 m2 20 10
• +0,90 – 1,09 m2 20 20
• +1,10 – 1,29 m2 25 25
• +1,30 – 1,49 m2 30 25
• +1,50 – 1,69 m2 35 30
• +1,70 – 1,89 m2 35 35
• +≥ 1,90 m2 40 40
• - 
• -Bei 26% der pädiatrischen Patienten in der klinischen Pivotalstudie wurde eine asymptomatische Abnahme der Auswurffraktion berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen). Die Zeit bis zum initialen Einsetzen von Ereignissen betrug im Median 232 Tage.
• +Bei 26% der pädiatrischen Patienten in der klinischen Pivotalstudie wurde eine asymptomatische Abnahme der Auswurffraktion berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen). Die Zeit bis zum initialen Einsetzen von Ereignissen betrug im Median 232 Tage.
• -Koselugo 10 mg Hartkapseln enthalten 32 mg Vitamin E als sonstigen Bestandteil in Form von D-alpha-Tocopheryl-Polyethylenglycol-1000-Succinat (TPGS). Koselugo 25 mg Hartkapseln enthalten 36 mg Vitamin E als TPGS. Hohe Dosen von Vitamin E können das Blutungsrisiko bei Patienten erhöhen, die gleichzeitig gerinnungshemmende oder antithrombozytäre Arzneimittel (z. B. Warfarin oder Acetylsalicylsäure) einnehmen. Diese Patienten sind auf Blutungen hin zu überwachen. Die Kontrolle der INR (International Normalized Ratio) ist bei Patienten, die einen Vitamin-K-Antagonisten einnehmen, gegebenenfalls zu verstärken. Beurteilungen der gerinnungshemmenden Wirkung, etwa anhand der INR oder Prothrombinzeit, sollten häufiger durchgeführt werden, und die Dosis der Vitamin-K-Antagonisten oder der antithrombozytären Medikation ist bei Bedarf anzupassen (siehe Interaktionen).
• +Koselugo 10 mg Hartkapseln enthalten 32 mg Vitamin E als sonstigen Bestandteil in Form von D-alpha-Tocopheryl-Polyethylenglycol-1000-Succinat (TPGS). Koselugo 25 mg Hartkapseln enthalten 36 mg Vitamin E als TPGS. Hohe Dosen von Vitamin E können das Blutungsrisiko bei Patienten erhöhen, die gleichzeitig gerinnungshemmende oder antithrombozytäre Arzneimittel (z. B. Warfarin oder Acetylsalicylsäure) einnehmen. Diese Patienten sind auf Blutungen hin zu überwachen. Die Kontrolle der INR (International Normalized Ratio) ist bei Patienten, die einen Vitamin-K-Antagonisten einnehmen, gegebenenfalls zu verstärken. Beurteilungen der gerinnungshemmenden Wirkung, etwa anhand der INR oder Prothrombinzeit, sollten häufiger durchgeführt werden, und die Dosis der Vitamin-K-Antagonisten oder der antithrombozytären Medikation ist bei Bedarf anzupassen (siehe Interaktionen).
• -Interaktionsstudien wurden nur an gesunden Erwachsenen (≥ 18 Jahren) durchgeführt.
• +Interaktionsstudien wurden nur an gesunden Erwachsenen (≥ 18 Jahren) durchgeführt.
• -Bei gesunden erwachsenen Freiwilligen führte die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (200 mg Itraconazol zweimal täglich über 4 Tage) zur Erhöhung der Cmax von Selumetinib um 19% und der AUC um 49%.
• -Bei gesunden erwachsenen Freiwilligen führte die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP2C19-/moderaten CYP3A4-Inhibitor (200 mg Fluconazol einmal täglich über 4 Tage) zur Erhöhung der Cmax von Selumetinib um 26% und der AUC um 53%.
• -Die gleichzeitige Gabe von Koselugo mit starken oder moderaten Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Clarithromycin, Grapefruitsaft, Ketoconazol oral) und CYP2C19 (z. B. Ticlopidin) ist zu vermeiden. Lässt sich eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermeiden, sind die Patienten engmaschig auf unerwünschte Ereignisse zu überwachen (siehe Dosierung/Anwendung und Interaktionen).
• -Tabelle 5  Empfohlene Dosierung von Koselugo bei gleichzeitiger Verabreichung mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren oder Fluconazol
• -Körperoberfläche Beträgt die gegenwär Beträgt die gegenwär
• - tige Dosierung 25 tige Dosierung 20
• - mg/m2 zweimal mg/m2 zweimal
• - täglich, ist die täglich, ist die
• - Dosierung auf 20 Dosierung auf 15
• - mg/m2 zweimal mg/m2 zweimal
• - täglich zu senken täglich zu senken
• - (mg/Dosis) (mg/Dosis)
• -Morgens Abends Morgens Abends
• -0,55 – 0,69 m2 10 10 10 mg einmal täglich
• -0,70 – 0,89 m2 20 10 10 10
• -0,90 – 1,09 m2 20 20 20 10
• -1,10 – 1,29 m2 25 25 25 10
• -1,30 – 1,49 m2 30 25 25 20
• -1,50 – 1,69 m2 35 30 25 25
• -1,70 – 1,89 m2 35 35 30 25
• -≥ 1,90 m2 40 40 30 30
• +Bei gesunden erwachsenen Freiwilligen führte die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (200 mg Itraconazol zweimal täglich über 4 Tage) zur Erhöhung der Cmax von Selumetinib um 19% und der AUC um 49%.
• +Bei gesunden erwachsenen Freiwilligen führte die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP2C19-/moderaten CYP3A4-Inhibitor (200 mg Fluconazol einmal täglich über 4 Tage) zur Erhöhung der Cmax von Selumetinib um 26% und der AUC um 53%.
• +Die gleichzeitige Gabe von Koselugo mit starken oder moderaten Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Clarithromycin, Grapefruitsaft, Ketoconazol oral) und CYP2C19 (z. B. Ticlopidin) ist zu vermeiden. Lässt sich eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermeiden, sind die Patienten engmaschig auf unerwünschte Ereignisse zu überwachen (siehe Dosierung/Anwendung und Interaktionen).
• +Tabelle 5 Empfohlene Dosierung von Koselugo bei gleichzeitiger Verabreichung mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren oder Fluconazol
• +Körperoberfläche Beträgt die gegenwärtige Dosierung 25 mg/m2 zweimal täglich, ist die Dosierung auf 20 mg/m2 zweimal täglich zu senken (mg/Dosis) Beträgt die gegenwärtige Dosierung 20 mg/m2 zweimal täglich, ist die Dosierung auf 15 mg/m2 zweimal täglich zu senken (mg/Dosis)
• +Morgens Abends Morgens Abends
• +0,55 – 0,69 m2 10 10 10 mg einmal täglich
• +0,70 – 0,89 m2 20 10 10 10
• +0,90 – 1,09 m2 20 20 20 10
• +1,10 – 1,29 m2 25 25 25 10
• +1,30 – 1,49 m2 30 25 25 20
• +1,50 – 1,69 m2 35 30 25 25
• +1,70 – 1,89 m2 35 35 30 25
• +≥ 1,90 m2 40 40 30 30
• - 
• -Die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP3A4-Induktor (600 mg Rifampicin täglich über 8 Tage) führte zur Reduktion der Cmax von Selumetinib um 26% und der AUC um 51%.
• +Die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP3A4-Induktor (600 mg Rifampicin täglich über 8 Tage) führte zur Reduktion der Cmax von Selumetinib um 26% und der AUC um 51%.
• - 
• -Selumetinib Hartkapseln sind keiner pH-abhängigen Auflösung unterworfen. Koselugo kann ohne jede Einschränkung zusammen mit Wirkstoffen, die den pH-Wert des Magens verändern (d. h. H2-Rezeptor-Antagonisten und Protonenpumpeninhibitoren), angewendet werden.
• - 
• -
• +Selumetinib Hartkapseln sind keiner pH-abhängigen Auflösung unterworfen. Koselugo kann ohne jede Einschränkung zusammen mit Wirkstoffen, die den pH-Wert des Magens verändern (d. h. H2-Rezeptor-Antagonisten und Protonenpumpeninhibitoren), angewendet werden.
• -Die Sicherheit einer Selumetinib-Monotherapie bei pädiatrischen Patienten mit NF1, die ein inoperables PN haben, wurde in einer kombinierten Population untersucht, die aus 74 pädiatrischen Patienten bestand. Dieser pädiatrische „Pool“ von Patienten umfasste 50 Patienten in der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 und 24 Patienten in der SPRINT Phase-I-Studie.
• -Die mediane Gesamtdauer der Behandlung mit Selumetinib belief sich bei den pädiatrischen Patienten mit NF1 und PN auf 55 Monate (Spanne: < 1 – 97 Monate), bei 61% der Patienten betrug die Expositionsdauer gegenüber der Selumetinib-Therapie > 48 Monate und bei 16% der Patienten > 72 Monate.
• -Im pädiatrischen Pool (N = 74) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades (Häufigkeit ≥ 10%) Erbrechen (86%), Diarrhö (81%), abdominale Schmerzen (78%), erhöhte CPK im Blut (77%), Übelkeit (77%), trockene Haut (65%), Fieber (61%), Ausschlag (akneiform)* (61%), asthenische Ereignisse (59%), Paronychie (57%), Stomatitis (55%), Hämoglobin vermindert (54%), nicht-akneähnliche Hautausschläge (53%), Hypoalbuminämie (51%), erhöhter AST (51%),  Pruritus (42%), Haarveränderungen* (39%), erhöhter ALT (39%), Obstipation (34%), Dermatitis (34%), Kreatinin im Blut erhöht (32%), peripheres Ödem* (31%), Epistaxis (30%), Auswurffraktion vermindert (28%), Sinustachykardie (26%), Hämaturie (24%), Proteinurie (23%), Hautinfektion (22%), erhöhter Blutdruck* (18%) und verschwommenes Sehen (15%).
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Grad ≥ 3 waren Diarrhö (15%), Paronychie (14%), erhöhte CPK im Blut (9%), Erbrechen (9%), Fieber (8%), Ausschlag (akneiform) (4%), Hämoglobin reduziert (3%), ALT erhöht (3%), Dermatitis (3%), Hautinfektion (3%), Hautausschlag (nicht-akneähnlich) (3%), Übelkeit (3%), abdominale Schmerzen (1%), Stomatitis (1%), AST erhöht (1%), Kreatinin im Blut erhöht (1%), Hämaturie (1%), trockene Haut (1%) und Auswurffraktion vermindert (1%).
• +Die Sicherheit einer Selumetinib-Monotherapie bei pädiatrischen Patienten mit NF1, die ein inoperables PN haben, wurde in einer kombinierten Population untersucht, die aus 74 pädiatrischen Patienten bestand. Dieser pädiatrische „Pool“ von Patienten umfasste 50 Patienten in der SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 und 24 Patienten in der SPRINT Phase-I-Studie.
• +Die mediane Gesamtdauer der Behandlung mit Selumetinib belief sich bei den pädiatrischen Patienten mit NF1 und PN auf 55 Monate (Spanne: < 1 – 97 Monate), bei 61% der Patienten betrug die Expositionsdauer gegenüber der Selumetinib-Therapie > 48 Monate und bei 16% der Patienten > 72 Monate.
• +Im pädiatrischen Pool (N = 74) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades (Häufigkeit ≥ 10%) Erbrechen (86%), Diarrhö (81%), abdominale Schmerzen (78%), erhöhte CPK im Blut (77%), Übelkeit (77%), trockene Haut (65%), Fieber (61%), Ausschlag (akneiform)* (61%), asthenische Ereignisse (59%), Paronychie (57%), Stomatitis (55%), Hämoglobin vermindert (54%), nicht-akneähnliche Hautausschläge (53%), Hypoalbuminämie (51%), erhöhter AST (51%), Pruritus (42%), Haarveränderungen* (39%), erhöhter ALT (39%), Obstipation (34%), Dermatitis (34%), Kreatinin im Blut erhöht (32%), peripheres Ödem* (31%), Epistaxis (30%), Auswurffraktion vermindert (28%), Sinustachykardie (26%), Hämaturie (24%), Proteinurie (23%), Hautinfektion (22%), erhöhter Blutdruck* (18%) und verschwommenes Sehen (15%).
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Grad ≥ 3 waren Diarrhö (15%), Paronychie (14%), erhöhte CPK im Blut (9%), Erbrechen (9%), Fieber (8%), Ausschlag (akneiform) (4%), Hämoglobin reduziert (3%), ALT erhöht (3%), Dermatitis (3%), Hautinfektion (3%), Hautausschlag (nicht-akneähnlich) (3%), Übelkeit (3%), abdominale Schmerzen (1%), Stomatitis (1%), AST erhöht (1%), Kreatinin im Blut erhöht (1%), Hämaturie (1%), trockene Haut (1%) und Auswurffraktion vermindert (1%).
• -Tabelle 6 zeigt die Nebenwirkungen, die bei Kindern und Jugendlichen mit NF1 und einem inoperablem PN und bei erwachsenen Patienten (siehe Fussnote zu Tabelle 6) berichtet wurden. Die Häufigkeit wurde aus den gepoolten pädiatrischen Daten (N = 74) ermittelt, bestehend aus 50 Patienten aus dem Datensatz der pivotalen SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 und 24 Patienten aus dem Datensatz der unterstützenden SPRINT Phase-I-Studie. Die UAW sind nach Systemorganklasse (SOC) gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb der einzelnen SOC sind die bevorzugten Begriffe nach abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem Schweregrad angeordnet. Die Angaben zur Häufigkeit des Auftretens unerwünschter Wirkungen sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar), einschliesslich isolierter Berichte.
• -Tabelle 6  Unerwünschte Wirkungen berichtet im pädiatrischen Datenpool (N=74) und in weiteren klinischen Studien (N=347)
• -MedDRA-SOC MedDRA-Begriff Häufigkeit insgesamt aller CTCAE-Grade
• - [Häufigkeit CTCAE Grad ≥3 NF1
• - pädiatrischer Pool ‡ (N = 74)
• -Erkrankungen des Blutes und des Hämoglobin reduziert Sehr häufig (54%) [3%]
• -Lymphsystems *
• -Herzerkrankungen Auswurffraktion Sehr häufig (28%) [1%]
• - vermindert^
• -Sinustachykardie Sehr häufig (26%)
• - [-**]
• -Augenerkrankungen Verschwommenes Sehr häufig (15%)[-**]
• - Sehen ^
• -Retinale Pigmentepithelablösung Gelegentlich†† [-**]
• -(RPED)/ Zentralseröse Retinopathie
• -(CSR)* ††
• -Retinaler Venenverschluss (RVO) * Gelegentlich†† [-**]
• -††
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltr Erbrechen^ Sehr häufig (86%) [9%]
• -akts
• -Abdominale Schmerzen* Sehr häufig (78%)
• - [1%]
• -Diarrhö^ Sehr häufig (81%)
• - [15%]
• -Übelkeit^ Sehr häufig (77%)
• - [3%]
• -Stomatitis^ Sehr häufig (55%)
• - [1%]
• -Obstipation Sehr häufig (34%)
• - [-**]
• -Mundtrockenheit Häufig [-**]
• -Allgemeine Erkrankungen Fieber Sehr häufig (61%) [8%]
• -Asthenie-bedingte Ereignisse* Sehr häufig (59%)
• - [-**]
• -Peripheres Ödem* Sehr häufig (31%)
• - [-**]
• -Gesichtsödem* Häufig [-**]
• -Leber- und Gallenerkrankungen Erhöhter AST Sehr häufig (51%) [1%]
• -Erhöhter ALT Sehr häufig (39%)
• - [3%]
• -Infektionen Hautinfektion* Sehr häufig (22%) [3%]
• -Untersuchungen Erhöhte CPK im Blut Sehr häufig (77%) [9%]
• - ^
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörung Hypoalbuminämie Sehr häufig (51%) [-**]
• -en
• -Erkrankungen der Nieren und Kreatinin im Blut Sehr häufig (32%) [1%]
• -Harnwege erhöht
• -Hämaturie Sehr häufig (24%)
• - [1%]
• -Proteinurie Sehr häufig (23%)
• - [-**]
• -Erkrankungen der Atemwege, des Epistaxis Sehr häufig (30%) [-**]
• -Brustraums und Mediastinums
• -Dyspnoe* Häufig [-**]
• -Erkrankungen der Haut und des Trockene Haut Sehr häufig (65%) [1%]
• -Unterhautgewebes
• -Ausschlag (akneiform)^* Sehr häufig (61%)
• - [4%]
• -Paronychie^ Sehr häufig (57%)
• - [14%]
• -Hautausschlag (nicht-akneähnlich) Sehr häufig (53%)
• -^* [3%]
• -Pruritus Sehr häufig (42%)
• - [-**]
• -Haarveränderungen^* Sehr häufig (39%)
• - [-**]
• -Dermatitis Sehr häufig (34%)
• - [3%]
• -Gefässerkrankungen Erhöhter Blutdruck* Sehr häufig (18%) [-**]
• +Tabelle 6 zeigt die Nebenwirkungen, die bei Kindern und Jugendlichen mit NF1 und einem inoperablem PN und bei erwachsenen Patienten (siehe Fussnote zu Tabelle 6) berichtet wurden. Die Häufigkeit wurde aus den gepoolten pädiatrischen Daten (N = 74) ermittelt, bestehend aus 50 Patienten aus dem Datensatz der pivotalen SPRINT Phase-II-Studie Stratum 1 und 24 Patienten aus dem Datensatz der unterstützenden SPRINT Phase-I-Studie. Die UAW sind nach Systemorganklasse (SOC) gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb der einzelnen SOC sind die bevorzugten Begriffe nach abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem Schweregrad angeordnet. Die Angaben zur Häufigkeit des Auftretens unerwünschter Wirkungen sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar), einschliesslich isolierter Berichte.
• +Tabelle 6 Unerwünschte Wirkungen berichtet im pädiatrischen Datenpool (N=74) und in weiteren klinischen Studien (N=347)
• +MedDRA-SOC MedDRA-Begriff Häufigkeit insgesamt aller CTCAE-Grade [Häufigkeit CTCAE Grad ≥3 NF1 pädiatrischer Pool ‡ (N = 74)
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Hämoglobin reduziert* Sehr häufig (54%) [3%]
• +Herzerkrankungen Auswurffraktion vermindert^ Sehr häufig (28%) [1%]
• +Sinustachykardie Sehr häufig (26%) [-**]
• +Augenerkrankungen Verschwommenes Sehen ^ Sehr häufig (15%)[-**]
• +Retinale Pigmentepithelablösung (RPED)/ Zentralseröse Retinopathie (CSR)* †† Gelegentlich†† [-**]
• +Retinaler Venenverschluss (RVO) * †† Gelegentlich†† [-**]
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen^ Sehr häufig (86%) [9%]
• +Abdominale Schmerzen* Sehr häufig (78%) [1%]
• +Diarrhö^ Sehr häufig (81%) [15%]
• +Übelkeit^ Sehr häufig (77%) [3%]
• +Stomatitis^ Sehr häufig (55%) [1%]
• +Obstipation Sehr häufig (34%) [-**]
• +Mundtrockenheit Häufig [-**]
• +Allgemeine Erkrankungen Fieber Sehr häufig (61%) [8%]
• +Asthenie-bedingte Ereignisse* Sehr häufig (59%) [-**]
• +Peripheres Ödem* Sehr häufig (31%) [-**]
• +Gesichtsödem* Häufig [-**]
• +Leber- und Gallenerkrankungen Erhöhter AST Sehr häufig (51%) [1%]
• +Erhöhter ALT Sehr häufig (39%) [3%]
• +Infektionen Hautinfektion* Sehr häufig (22%) [3%]
• +Untersuchungen Erhöhte CPK im Blut ^ Sehr häufig (77%) [9%]
• +Stoffwechselund Ernährungsstörungen Hypoalbuminämie Sehr häufig (51%) [-**]
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Kreatinin im Blut erhöht Sehr häufig (32%) [1%]
• +Hämaturie Sehr häufig (24%) [1%]
• +Proteinurie Sehr häufig (23%) [-**]
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Epistaxis Sehr häufig (30%) [-**]
• +Dyspnoe* Häufig [-**]
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Trockene Haut Sehr häufig (65%) [1%]
• +Ausschlag (akneiform)^* Sehr häufig (61%) [4%]
• +Paronychie^ Sehr häufig (57%) [14%]
• +Hautausschlag (nicht-akneähnlich) ^* Sehr häufig (53%) [3%]
• +Pruritus Sehr häufig (42%) [-**]
• +Haarveränderungen^* Sehr häufig (39%) [-**]
• +Dermatitis Sehr häufig (34%) [3%]
• +Gefässerkrankungen Erhöhter Blutdruck* Sehr häufig (18%) [-**]
• - Abdominale Schmerzen: Abdominalschmerzen, Oberbauchschmerzen, Abdominalbeschwerden, gastrointestinale Schmerzen
• - Asthenie-bedingte Ereignisse: Asthenie, Fatigue,
• - CSR/RPED: Ablösung des makulären retinalen Pigmentepithels, Chorioretinopathie
• - Dermatitis: Dermatitis, atopische Dermatitis, Windeldermatitis, Ekzem, seborrhoische Dermatitis, Hautreizung, bullöse Dermatitis, Kontaktdermatitis
• - Dyspnoe: Belastungsdyspnoe, Dyspnoe, Ruhedyspnoe
• - Gesichtsödem: Gesichtsödem, Periorbitales Ödem
• - Hämoglobin reduziert: Anämie, Hämoglobin Abnahme
• - Haarveränderungen: Alopezie, Veränderung der Haarfarbe
• - Erhöhter Blutdruck: erhöhter Blutdruck, Hypertonie
• - Peripheres Ödem: Ödem peripher, Ödem, lokalisiertes Ödem, periphere Schwellung
• - Ausschlag (akneiform): Dermatitis akneähnlich
• - Hautausschläge (nicht-akneähnlich): pruritischer Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulärer Hautausschlag
• - RVO: Retinale Gefässstörung, retinaler Venenverschluss, retinale Venenthrombose
• - Hautinfektion: Hautinfektion; Abszess; Zellulitis; Impetigo; Staphylokokken-Hautinfektion
• - 
• -
• + Abdominale Schmerzen: Abdominalschmerzen, Oberbauchschmerzen, Abdominalbeschwerden, gastrointestinale Schmerzen
• + Asthenie-bedingte Ereignisse: Asthenie, Fatigue,
• + CSR/RPED: Ablösung des makulären retinalen Pigmentepithels, Chorioretinopathie
• + Dermatitis: Dermatitis, atopische Dermatitis, Windeldermatitis, Ekzem, seborrhoische Dermatitis, Hautreizung, bullöse Dermatitis, Kontaktdermatitis
• + Dyspnoe: Belastungsdyspnoe, Dyspnoe, Ruhedyspnoe
• + Gesichtsödem: Gesichtsödem, Periorbitales Ödem
• + Hämoglobin reduziert: Anämie, Hämoglobin Abnahme
• + Haarveränderungen: Alopezie, Veränderung der Haarfarbe
• + Erhöhter Blutdruck: erhöhter Blutdruck, Hypertonie
• + Peripheres Ödem: Ödem peripher, Ödem, lokalisiertes Ödem, periphere Schwellung
• + Ausschlag (akneiform): Dermatitis akneähnlich
• + Hautausschläge (nicht-akneähnlich): pruritischer Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulärer Hautausschlag
• + RVO: Retinale Gefässstörung, retinaler Venenverschluss, retinale Venenthrombose
• + Hautinfektion: Hautinfektion; Abszess; Zellulitis; Impetigo; Staphylokokken-Hautinfektion
• - 
• - 
• -Paronychie wurde in der SPRINT-Studie bei 28 Patienten (56%) berichtet; die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines unerwünschten Ereignisses von Paronychie des höchsten Grades betrug 423 Tage und die mediane Dauer des Ereignisses lag bei 51 Tagen. Die Mehrzahl dieser Ereignisse entsprach Grad 1 oder 2 und wurde mit unterstützender oder symptomatischer Therapie und Dosisreduktion behandelt. Ereignisse des Grades ≥ 3 traten bei 4 Patienten (8%) auf. Bei 10 Patienten wurde die Verabreichung von Selumetinib wegen eines unerwünschten Ereignisses von Paronychie unterbrochen; bei 5 dieser Patienten folgte auf die Behandlungsunterbrechung eine Dosisreduktion (bei 2 Patienten war eine zweite Dosisreduktion erforderlich). Bei einem Patienten (2%) führte das Ereignis zum Absetzen der Behandlung.
• - 
• -
• +Paronychie wurde in der SPRINT-Studie bei 28 Patienten (56%) berichtet; die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten eines unerwünschten Ereignisses von Paronychie des höchsten Grades betrug 423 Tage und die mediane Dauer des Ereignisses lag bei 51 Tagen. Die Mehrzahl dieser Ereignisse entsprach Grad 1 oder 2 und wurde mit unterstützender oder symptomatischer Therapie und Dosisreduktion behandelt. Ereignisse des Grades ≥ 3 traten bei 4 Patienten (8%) auf. Bei 10 Patienten wurde die Verabreichung von Selumetinib wegen eines unerwünschten Ereignisses von Paronychie unterbrochen; bei 5 dieser Patienten folgte auf die Behandlungsunterbrechung eine Dosisreduktion (bei 2 Patienten war eine zweite Dosisreduktion erforderlich). Bei einem Patienten (2%) führte das Ereignis zum Absetzen der Behandlung.
• -Unerwünschte Ereignisse von CPK-Erhöhung im Blut traten bei 39 Patienten (78%) in der SPRINT-Studie auf. Die Zeit bis zum ersten Auftreten einer CPK-Erhöhung des höchsten Grades betrug im Median 112 Tage, die mediane Dauer des Ereignisses lag bei 153 Tagen. Die Mehrzahl der Ereignisse entsprach Grad 1 oder 2 und klang ohne Änderung der Selumetinib-Dosis ab. Ereignisse des Grades ≥ 3 traten bei 3 Patienten (6%) auf. Ein Ereignis von Grad 4 führte zu einer Behandlungsunterbrechung und nachfolgender Dosisreduktion.
• - 
• -
• +Unerwünschte Ereignisse von CPK-Erhöhung im Blut traten bei 39 Patienten (78%) in der SPRINT-Studie auf. Die Zeit bis zum ersten Auftreten einer CPK-Erhöhung des höchsten Grades betrug im Median 112 Tage, die mediane Dauer des Ereignisses lag bei 153 Tagen. Die Mehrzahl der Ereignisse entsprach Grad 1 oder 2 und klang ohne Änderung der Selumetinib-Dosis ab. Ereignisse des Grades ≥ 3 traten bei 3 Patienten (6%) auf. Ein Ereignis von Grad 4 führte zu einer Behandlungsunterbrechung und nachfolgender Dosisreduktion.
• -Ereignisse von Grad 3 wurden für Diarrhö (8 Patienten, 16%), Übelkeit (2 Patienten, 4%) und Erbrechen (4 Patienten, 8%) berichtet. Bei einem Patienten hatte Diarrhö eine Dosisreduktion und ein darauf folgendes Absetzen der Behandlung zur Folge. Für unerwünschte Ereignisse von Übelkeit, Erbrechen oder Stomatitis war weder eine Dosisreduktion noch ein Absetzen der Behandlung erforderlich. Ereignisse von Grad ≥4 wurden nicht berichtet.
• - 
• -
• +Ereignisse von Grad 3 wurden für Diarrhö (8 Patienten, 16%), Übelkeit (2 Patienten, 4%) und Erbrechen (4 Patienten, 8%) berichtet. Bei einem Patienten hatte Diarrhö eine Dosisreduktion und ein darauf folgendes Absetzen der Behandlung zur Folge. Für unerwünschte Ereignisse von Übelkeit, Erbrechen oder Stomatitis war weder eine Dosisreduktion noch ein Absetzen der Behandlung erforderlich. Ereignisse von Grad ≥4 wurden nicht berichtet.
• -Akneiformer Ausschlag wurde in der SPRINT-Studie bei 28 Patienten (56%) beobachtet (mediane Zeit bis zum Einsetzen 43 Tage; mediane Dauer des Ereignisses vom höchsten CTCAE-Grad 202 Tage). Die Mehrzahl dieser Fälle entsprach Grad 1 oder 2, wurde bei postpubertären (> 12 Jahre alten) Patienten beobachtet und erforderte weder eine Behandlungsunterbrechung noch eine Dosisreduktion. Ereignisse des Grades 3 wurden bei 3 Patienten (6%) berichtet.
• -Andere (nicht-akneiforme) Ausschläge wurden bei 27 Patienten (54%) in der Pivotalstudie beobachtet und entsprachen überwiegend Grad 1 oder 2.
• - 
• -
• +Akneiformer Ausschlag wurde in der SPRINT-Studie bei 28 Patienten (56%) beobachtet (mediane Zeit bis zum Einsetzen 43 Tage; mediane Dauer des Ereignisses vom höchsten CTCAE-Grad 202 Tage). Die Mehrzahl dieser Fälle entsprach Grad 1 oder 2, wurde bei postpubertären (> 12 Jahre alten) Patienten beobachtet und erforderte weder eine Behandlungsunterbrechung noch eine Dosisreduktion. Ereignisse des Grades 3 wurden bei 3 Patienten (6%) berichtet.
• +Andere (nicht-akneiforme) Ausschläge wurden bei 27 Patienten (54%) in der Pivotalstudie beobachtet und entsprachen überwiegend Grad 1 oder 2.
• -In der SPRINT-Studie traten bei 16 Patienten (32%) Haarveränderungen auf (berichtet als Haaraufhellung [PT: Änderungen der Haarfarbe] und Haarausfall [PT: Alopezie]). Im pädiatrischen Pool traten bei 13/74 Patienten (18%) während der Behandlung beide Ereignisse auf, bei 22 Patienten (30%) trat mindestens ein unerwünschtes Ereignis von Alopezie und bei 20 Patienten (27%) mindestens ein Ereignis von Haarfarbenveränderung auf. Alle Fälle entsprachen Grad 1 und erforderten weder eine Behandlungsunterbrechung noch eine Dosisreduktion.
• - 
• -
• +In der SPRINT-Studie traten bei 16 Patienten (32%) Haarveränderungen auf (berichtet als Haaraufhellung [PT: Änderungen der Haarfarbe] und Haarausfall [PT: Alopezie]). Im pädiatrischen Pool traten bei 13/74 Patienten (18%) während der Behandlung beide Ereignisse auf, bei 22 Patienten (30%) trat mindestens ein unerwünschtes Ereignis von Alopezie und bei 20 Patienten (27%) mindestens ein Ereignis von Haarfarbenveränderung auf. Alle Fälle entsprachen Grad 1 und erforderten weder eine Behandlungsunterbrechung noch eine Dosisreduktion.
• -Die Wirksamkeit von Koselugo wurde in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie [SPRINT Phase II Stratum 1 (NCT01362803)] an 50 pädiatrischen Patienten mit NF1-bedingten inoperablen PN untersucht, die signifikante Morbidität verursachten (NF1 = Neurofibromatose Typ 1; PN = plexiforme Neurofibromen). Inoperable PN waren definiert als PN, die aufgrund einer Umhüllung von oder in direkter Nähe zu lebenswichtigen Strukturen, von Invasivität oder hoher Vaskularität chirurgisch nicht vollständig entfernt werden konnten, ohne ein erhebliches Morbiditätsrisiko einzugehen. Patienten mit folgenden okulären Toxizitäten waren von der Studie ausgeschlossen: Jegliche aktuelle CSR oder Vorgeschichte einer CSR, ein aktueller RVO oder Vorgeschichte eines RVO, bekannter intraokularer Druck > 21 mmHg (oder die Obergrenze für den Normwert an das Alter angepasst) oder unkontrolliertes Glaukom. Die Patienten mussten ausserdem signifikante Morbidität in Bezug auf das Ziel-PN aufweisen. Die bei > 20% der Patienten vorliegenden Morbiditäten waren Entstellung, motorische Dysfunktion, Schmerzen, Atemwegsdysfunktion, Visuseinschränkung und Blasen-/Darmdysfunktion. Die Patienten erhielten 25 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) zweimal täglich über einen Zeitraum von 28 Tagen (1 Behandlungszyklus) im Rahmen eines kontinuierlichen Behandlungsschemas bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR), definiert als prozentualer Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen (definiert als Verschwinden der Ziel-PN) oder bestätigtem partiellen Ansprechen (definiert als Verringerung des PN-Volumens um ≥ 20%, bestätigt durch eine Tumorbeurteilung innerhalb von 3−6 Monaten). Das Ziel-PN, d. h. das PN, das relevante klinische Symptome oder Komplikationen (PN-bedingte Morbiditäten) verursachte, wurde hinsichtlich der Ansprechrate mithilfe einer zentral gelesenen volumetrischen Magnetresonanztomographie-(MRT-)Analyse gemäss den Kriterien der Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis (REiNS) beurteilt. Beurteilungen des Tumoransprechens erfolgten zu Studienbeginn sowie unter Behandlung über einen Zeitraum von 2 Jahren nach jeweils 4 Zyklen und anschliessend alle 6 Zyklen. Ein zusätzlicher Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechdauer (DoR).
• -Bei Studienaufnahme betrug das mediane Alter der Patienten 10,2 Jahre (Spanne: 3,5 – 17,4 Jahre), 60% waren männlich, 84% waren kaukasisch.
• -Das mediane Volumen der Ziel-PN bei Studienbeginn betrug 487,5 ml (Bereich: 5,6 - 3820 ml). Zu den PN-bedingten Morbiditäten, die bei > 20% der Patienten vorlagen, gehörten Entstellung, motorische Dysfunktion, Schmerzen, Atemwegsdysfunktion, Sehbehinderung und Blasen-/Darmdysfunktion.
• +Die Wirksamkeit von Koselugo wurde in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie [SPRINT Phase II Stratum 1 (NCT01362803)] an 50 pädiatrischen Patienten mit NF1-bedingten inoperablen PN untersucht, die signifikante Morbidität verursachten (NF1 = Neurofibromatose Typ 1; PN = plexiforme Neurofibromen). Inoperable PN waren definiert als PN, die aufgrund einer Umhüllung von oder in direkter Nähe zu lebenswichtigen Strukturen, von Invasivität oder hoher Vaskularität chirurgisch nicht vollständig entfernt werden konnten, ohne ein erhebliches Morbiditätsrisiko einzugehen. Patienten mit folgenden okulären Toxizitäten waren von der Studie ausgeschlossen: Jegliche aktuelle CSR oder Vorgeschichte einer CSR, ein aktueller RVO oder Vorgeschichte eines RVO, bekannter intraokularer Druck > 21 mmHg (oder die Obergrenze für den Normwert an das Alter angepasst) oder unkontrolliertes Glaukom. Die Patienten mussten ausserdem signifikante Morbidität in Bezug auf das Ziel-PN aufweisen. Die bei > 20% der Patienten vorliegenden Morbiditäten waren Entstellung, motorische Dysfunktion, Schmerzen, Atemwegsdysfunktion, Visuseinschränkung und Blasen-/Darmdysfunktion. Die Patienten erhielten 25 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) zweimal täglich über einen Zeitraum von 28 Tagen (1 Behandlungszyklus) im Rahmen eines kontinuierlichen Behandlungsschemas bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR), definiert als prozentualer Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen (definiert als Verschwinden der Ziel-PN) oder bestätigtem partiellen Ansprechen (definiert als Verringerung des PN-Volumens um ≥ 20%, bestätigt durch eine Tumorbeurteilung innerhalb von 3−6 Monaten). Das Ziel-PN, d. h. das PN, das relevante klinische Symptome oder Komplikationen (PN-bedingte Morbiditäten) verursachte, wurde hinsichtlich der Ansprechrate mithilfe einer zentral gelesenen volumetrischen Magnetresonanztomographie-(MRT-)Analyse gemäss den Kriterien der Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis (REiNS) beurteilt. Beurteilungen des Tumoransprechens erfolgten zu Studienbeginn sowie unter Behandlung über einen Zeitraum von 2 Jahren nach jeweils 4 Zyklen und anschliessend alle 6 Zyklen. Ein zusätzlicher Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechdauer (DoR).
• +Bei Studienaufnahme betrug das mediane Alter der Patienten 10,2 Jahre (Spanne: 3,5 – 17,4 Jahre), 60% waren männlich, 84% waren kaukasisch.
• +Das mediane Volumen der Ziel-PN bei Studienbeginn betrug 487,5 ml (Bereich: 5,6 - 3820 ml). Zu den PN-bedingten Morbiditäten, die bei > 20% der Patienten vorlagen, gehörten Entstellung, motorische Dysfunktion, Schmerzen, Atemwegsdysfunktion, Sehbehinderung und Blasen-/Darmdysfunktion.
• -Die mediane Zeit bis zum Beginn des Ansprechens betrug 7,2 Monate (Bereich: 3,3 Monate bis 1,6 Jahre). Die mediane DoR ab dem Beginn des Ansprechens wurde nicht erreicht; zum Zeitpunkt der Datenauswertung betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 22,1 Monate. Von den Patienten, die ein Ansprechen zeigten, zeigten 27 (82%) eine DoR von mehr als 12 Monaten.
• - 
• -
• +Die mediane Zeit bis zum Beginn des Ansprechens betrug 7,2 Monate (Bereich: 3,3 Monate bis 1,6 Jahre). Die mediane DoR ab dem Beginn des Ansprechens wurde nicht erreicht; zum Zeitpunkt der Datenauswertung betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 22,1 Monate. Von den Patienten, die ein Ansprechen zeigten, zeigten 27 (82%) eine DoR von mehr als 12 Monaten.
• -Bei Verabreichung in der empfohlenen Dosierung von 25 mg/m2 KOF zweimal täglich an pädiatrische Patienten (im Alter zwischen3 und ≤ 18 Jahren) betrug das geometrische Mittel (Variationskoeffizient [VK%]) der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) 731 ng/ml (62%) und das der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-12) nach der ersten Gabe 2009 ng·h/ml (35%). AUC and Cmax von Selumetinib erhöhen sich proportional über einen Dosisbereich von 20 mg/m2 bis 30 mg/m2 (das 0,8- bis 1,2-Fache der empfohlenen Dosis). Im Steady-State nach zweimal täglicher Gabe wurde eine minimale Akkumulation mit einem Akkumulationsfaktor von ~1,1 beobachtet.
• +Bei Verabreichung in der empfohlenen Dosierung von 25 mg/m2 KOF zweimal täglich an pädiatrische Patienten (im Alter zwischen3 und ≤ 18 Jahren) betrug das geometrische Mittel (Variationskoeffizient [VK%]) der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) 731 ng/ml (62%) und das der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-12) nach der ersten Gabe 2009 ng·h/ml (35%). AUC and Cmax von Selumetinib erhöhen sich proportional über einen Dosisbereich von 20 mg/m2 bis 30 mg/m2 (das 0,8- bis 1,2-Fache der empfohlenen Dosis). Im Steady-State nach zweimal täglicher Gabe wurde eine minimale Akkumulation mit einem Akkumulationsfaktor von ~1,1 beobachtet.
• -Selumetinib wird nach oraler Gabe schnell absorbiert und erreicht die maximale Steady-State-Konzentration im Plasma binnen 1-1,5 Stunden (tmax).
• +Selumetinib wird nach oraler Gabe schnell absorbiert und erreicht die maximale Steady-State-Konzentration im Plasma binnen 1-1,5 Stunden (tmax).
• -In separaten klinischen Studien an gesunden erwachsenen Probanden führte die Verabreichung einer 75-mg-Dosis Selumetinib zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit zu einem mittleren Rückgang der Cmax um 50% gegenüber der Nüchterneinnahme. Die mittlere AUC von Selumetinib ging um 16% zurück, und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (tmax) verlängerte sich um etwa 1,5 Stunden.
• +In separaten klinischen Studien an gesunden erwachsenen Probanden führte die Verabreichung einer 75-mg-Dosis Selumetinib zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit zu einem mittleren Rückgang der Cmax um 50% gegenüber der Nüchterneinnahme. Die mittlere AUC von Selumetinib ging um 16% zurück, und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration (tmax) verlängerte sich um etwa 1,5 Stunden.
• -Das mittlere scheinbare Distributionsvolumen von Selumetinib 20 bis 30 mg/m2 KOF im Steady-State bewegte sich bei pädiatrischen Patienten zwischen 78 und 171 Litern.
• -Die In-vitro-Plasmaproteinbindung beträgt beim Menschen 98,4%. Selumetinib bindet hauptsächlich an Serumalbumin (96,1%), in zweiter Linie an α-1-saures Glykoprotein (< 35%).
• +Das mittlere scheinbare Distributionsvolumen von Selumetinib 20 bis 30 mg/m2 KOF im Steady-State bewegte sich bei pädiatrischen Patienten zwischen 78 und 171 Litern.
• +Die In-vitro-Plasmaproteinbindung beträgt beim Menschen 98,4%. Selumetinib bindet hauptsächlich an Serumalbumin (96,1%), in zweiter Linie an α-1-saures Glykoprotein (< 35%).
• -Nach oraler Gabe von 14C-Selumetinib an gesunde männliche Probanden machten unverändertes Selumetinib (~ 40% der Radioaktivität) mit anderen Metaboliten wie dem Glucuronid des Imidazoindazol-Metaboliten (M2; 22%), dem Glucuronid von Selumetinib (M4; 7%), N-Desmethyl-Selumetinib (M8; 3%) und N-Desmethyl-Carbonsäure (M11; 4%) den Grossteil der im menschlichen Plasma zirkulierenden Radioaktivität aus. N-Desmethyl-Selumetinib macht weniger als 10% der Selumetinib-Konzentration im menschlichen Plasma aus, es ist jedoch ungefähr 3- bis 5-mal potenter als die Muttersubstanz und für rund 21% bis 35% der pharmakologischen Gesamtaktivität verantwortlich.
• +Nach oraler Gabe von 14C-Selumetinib an gesunde männliche Probanden machten unverändertes Selumetinib (~ 40% der Radioaktivität) mit anderen Metaboliten wie dem Glucuronid des Imidazoindazol-Metaboliten (M2; 22%), dem Glucuronid von Selumetinib (M4; 7%), N-Desmethyl-Selumetinib (M8; 3%) und N-Desmethyl-Carbonsäure (M11; 4%) den Grossteil der im menschlichen Plasma zirkulierenden Radioaktivität aus. N-Desmethyl-Selumetinib macht weniger als 10% der Selumetinib-Konzentration im menschlichen Plasma aus, es ist jedoch ungefähr 3- bis 5-mal potenter als die Muttersubstanz und für rund 21% bis 35% der pharmakologischen Gesamtaktivität verantwortlich.
• -Bei gesunden erwachsenen Probanden waren nach oraler Einmalgabe von 75 mg radioaktiv markiertem Selumetinib 59% der Dosis in den Faeces (19% in unveränderter Form) nachweisbar, während 33% der verabreichten Dosis (< 1% unverändert) innerhalb eines 9-tägigen Probensammlungszeitraums im Urin nachgewiesen wurden.
• -Bei pädiatrischen Patienten weist Selumetinib auf einer Dosisstufe von 25 mg/m2 KOF eine scheinbare orale Clearance von 8,8 Liter/h und eine mittlere Eliminationshalbwertszeit von ~6,2 Stunden auf.
• +Bei gesunden erwachsenen Probanden waren nach oraler Einmalgabe von 75 mg radioaktiv markiertem Selumetinib 59% der Dosis in den Faeces (19% in unveränderter Form) nachweisbar, während 33% der verabreichten Dosis (< 1% unverändert) innerhalb eines 9-tägigen Probensammlungszeitraums im Urin nachgewiesen wurden.
• +Bei pädiatrischen Patienten weist Selumetinib auf einer Dosisstufe von 25 mg/m2 KOF eine scheinbare orale Clearance von 8,8 Liter/h und eine mittlere Eliminationshalbwertszeit von ~6,2 Stunden auf.
• -Erwachsene Probanden mit normaler Leberfunktion (n = 8) und leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A, n = 8) erhielten 50 mg Selumetinib, Probanden mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B, n = 8) bekamen eine Dosis von 50 oder 25 mg, und Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C, n = 8) wurde eine Dosis von 20 mg verabreicht. Die auf die Selumetinib-Gesamtdosis normalisierte AUC und die ungebundene AUC beliefen sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung im Vergleich zu den AUC-Werten für Probanden mit normaler Leberfunktion auf 86% bzw. 69%. Die Exposition gegenüber Selumetinib (AUC) war bei Patienten mit mittelgradiger (Child-Pugh B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) höher; die Gesamt-AUC und die ungebundene AUC betrugen 159% bzw. 141% (Child-Pugh B) und 157% bzw. 317% (Child-Pugh C) der bei den Probanden mit normaler Leberfunktion gemessenen Werte (siehe Rubrik  "Dosierung/Anwendung" ).
• +Erwachsene Probanden mit normaler Leberfunktion (n = 8) und leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A, n = 8) erhielten 50 mg Selumetinib, Probanden mit mittelgradiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B, n = 8) bekamen eine Dosis von 50 oder 25 mg, und Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C, n = 8) wurde eine Dosis von 20 mg verabreicht. Die auf die Selumetinib-Gesamtdosis normalisierte AUC und die ungebundene AUC beliefen sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung im Vergleich zu den AUC-Werten für Probanden mit normaler Leberfunktion auf 86% bzw. 69%. Die Exposition gegenüber Selumetinib (AUC) war bei Patienten mit mittelgradiger (Child-Pugh B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) höher; die Gesamt-AUC und die ungebundene AUC betrugen 159% bzw. 141% (Child-Pugh B) und 157% bzw. 317% (Child-Pugh C) der bei den Probanden mit normaler Leberfunktion gemessenen Werte (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die Exposition gegenüber 50 mg oral verabreichtem Selumetinib wurde bei erwachsenen Probanden mit normaler Nierenfunktion (n = 11) sowie bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz (TNI; n = 12) untersucht. In der Gruppe mit TNI zeigten sich eine um 16% bzw. 28% niedrigere Cmax und AUC, wobei die Fraktion an ungebundenem Selumetinib bei Probanden mit TNI 35% grösser war. Infolgedessen betrugen die ungebundenen Cmax- und AUC-Quotienten in der Gruppe mit TNI im Vergleich zu der Gruppe mit normaler Nierenfunktion 0,97 bzw. 1,13. In der Gruppe mit TNI war im Vergleich zur normalen Gruppe eine geringe Zunahme, etwa 20% AUC, des Verhältnisses zwischen N-Desmethyl-Metabolit und Muttersubstanz festzustellen. Da die Exposition bei den Probanden mit TNI mit derjenigen bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion vergleichbar war, wurden keine Untersuchungen bei Probanden mit leichter, mittelgradiger und schwerer Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Man geht davon aus, dass Nierenfunktionsstörungen keinen bedeutenden Einfluss auf die Exposition gegenüber Selumetinib haben (siehe Rubrik "Dosierung/ Anwendung" ).
• +Die Exposition gegenüber 50 mg oral verabreichtem Selumetinib wurde bei erwachsenen Probanden mit normaler Nierenfunktion (n = 11) sowie bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz (TNI; n = 12) untersucht. In der Gruppe mit TNI zeigten sich eine um 16% bzw. 28% niedrigere Cmax und AUC, wobei die Fraktion an ungebundenem Selumetinib bei Probanden mit TNI 35% grösser war. Infolgedessen betrugen die ungebundenen Cmax- und AUC-Quotienten in der Gruppe mit TNI im Vergleich zu der Gruppe mit normaler Nierenfunktion 0,97 bzw. 1,13. In der Gruppe mit TNI war im Vergleich zur normalen Gruppe eine geringe Zunahme, etwa 20% AUC, des Verhältnisses zwischen N-Desmethyl-Metabolit und Muttersubstanz festzustellen. Da die Exposition bei den Probanden mit TNI mit derjenigen bei den Probanden mit normaler Nierenfunktion vergleichbar war, wurden keine Untersuchungen bei Probanden mit leichter, mittelgradiger und schwerer Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Man geht davon aus, dass Nierenfunktionsstörungen keinen bedeutenden Einfluss auf die Exposition gegenüber Selumetinib haben (siehe Rubrik "Dosierung/ Anwendung" ).
• -Selumetinib hat in vitro kein mutagenes oder klastogenes Potential gezeigt, jedoch in Mikronukleus-Studien an Mäusen eine Zunahme unreifer Erythrozyten mit Mikrokernen (Chromosomenaberrationen) hervorgerufen, was vor allem über einen aneugenischen Wirkmechanismus erfolgte. Die freie mittlere Exposition (Cmax) auf dem No Observed Effect Level (NOEL) übertraf die klinische freie Exposition bei Verabreichung der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) von 25 mg/m2 KOF um etwa den Faktor 27.
• +Selumetinib hat in vitro kein mutagenes oder klastogenes Potential gezeigt, jedoch in Mikronukleus-Studien an Mäusen eine Zunahme unreifer Erythrozyten mit Mikrokernen (Chromosomenaberrationen) hervorgerufen, was vor allem über einen aneugenischen Wirkmechanismus erfolgte. Die freie mittlere Exposition (Cmax) auf dem No Observed Effect Level (NOEL) übertraf die klinische freie Exposition bei Verabreichung der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) von 25 mg/m2 KOF um etwa den Faktor 27.
• -In einer 6-monatigen Studie an Mäusen war nach Verabreichung von Dosen bis zu 20 mg/kg zweimal täglich, entsprechend dem ungefähr 22-Fachen der klinischen Humanexposition basierend auf der freien AUC nach Anwendung der MRHD, keine Beeinträchtigung der männlichen Paarungsleistung durch Selumetinib festzustellen. Bei weiblichen Mäusen, die gegenüber Selumetinib 12,5 mg/kg zweimal täglich exponiert wurden, blieben Paarungsleistung und Fertilität unbeeinträchtigt, während sich die Anzahl der lebenden Feten als leicht reduziert erwies. Nach drei Wochen ohne Behandlung waren bei keinem Parameter irgendwelche Effekte zu erkennen. Der No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) sowohl für die maternale Toxizität als auch für Effekte auf die Reproduktionsleistung betrug 2,5 mg/kg zweimal täglich (etwa das 3,5-Fache der freien Humanexposition nach Verabreichung der MRHD).
• +In einer 6-monatigen Studie an Mäusen war nach Verabreichung von Dosen bis zu 20 mg/kg zweimal täglich, entsprechend dem ungefähr 22-Fachen der klinischen Humanexposition basierend auf der freien AUC nach Anwendung der MRHD, keine Beeinträchtigung der männlichen Paarungsleistung durch Selumetinib festzustellen. Bei weiblichen Mäusen, die gegenüber Selumetinib 12,5 mg/kg zweimal täglich exponiert wurden, blieben Paarungsleistung und Fertilität unbeeinträchtigt, während sich die Anzahl der lebenden Feten als leicht reduziert erwies. Nach drei Wochen ohne Behandlung waren bei keinem Parameter irgendwelche Effekte zu erkennen. Der No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) sowohl für die maternale Toxizität als auch für Effekte auf die Reproduktionsleistung betrug 2,5 mg/kg zweimal täglich (etwa das 3,5-Fache der freien Humanexposition nach Verabreichung der MRHD).
• -In Studien zur embryofetalen Entwicklung an Mäusen verursachte Selumetinib in Dosierungen, die keine signifikante maternale Toxizität induzierten, eine Reduktion der Anzahl lebender Feten infolge vermehrter Postimplantationsverluste, eine Abnahme des mittleren Feten- und Wurfgewichts sowie vermehrtes Auftreten von offenem Auge und Gaumenspalten. Diese Effekte wurden bei einer Exposition in Höhe des > 3,5-Fachen der klinische Exposition unter der MRHD basierend auf der freien AUC beobachtet und weisen darauf hin, dass Selumetinib das Potential besitzen könnte, fetale Missbildungen zu verursachen.
• +In Studien zur embryofetalen Entwicklung an Mäusen verursachte Selumetinib in Dosierungen, die keine signifikante maternale Toxizität induzierten, eine Reduktion der Anzahl lebender Feten infolge vermehrter Postimplantationsverluste, eine Abnahme des mittleren Feten- und Wurfgewichts sowie vermehrtes Auftreten von offenem Auge und Gaumenspalten. Diese Effekte wurden bei einer Exposition in Höhe des > 3,5-Fachen der klinische Exposition unter der MRHD basierend auf der freien AUC beobachtet und weisen darauf hin, dass Selumetinib das Potential besitzen könnte, fetale Missbildungen zu verursachen.
• -Die Verabreichung von Selumetinib an trächtige Mäuse ab dem 6. Tag der Trächtigkeit bis zum 20. Laktationstag bewirkte eine Verringerung des Körpergewichts der Jungen; ausserdem erfüllten weniger Jungtiere an Tag 21 post partum das Kriterium der Pupillenkontraktion. Die Häufigkeit von Missbildungen (vorzeitig geöffnete/s Auge/n und Gaumenspalte) erwies sich unter allen Dosisstufen als erhöht. Die Missbildungen traten bei einer Konzentration im Blut des Muttertiers (Cmax) auf, die dem 0,4-Fachen der mittleren freien klinischen Konzentration unter der MRHD entsprach.
• +Die Verabreichung von Selumetinib an trächtige Mäuse ab dem 6. Tag der Trächtigkeit bis zum 20. Laktationstag bewirkte eine Verringerung des Körpergewichts der Jungen; ausserdem erfüllten weniger Jungtiere an Tag 21 post partum das Kriterium der Pupillenkontraktion. Die Häufigkeit von Missbildungen (vorzeitig geöffnete/s Auge/n und Gaumenspalte) erwies sich unter allen Dosisstufen als erhöht. Die Missbildungen traten bei einer Konzentration im Blut des Muttertiers (Cmax) auf, die dem 0,4-Fachen der mittleren freien klinischen Konzentration unter der MRHD entsprach.