• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• +Durchstechflaschen zu 25 mg und 100 mg Bendamustinhydrochlorid.
• -Zur intravenösen Infusion über 30−60 Minuten (siehe «Sonstige Hinweise»). Die Infusion muss unter Aufsicht eines Arztes mit entsprechender Qualifikation und Erfahrung in der Anwendung von Chemotherapeutika erfolgen.
• +Zur intravenösen Infusion über 30−60 Minuten (siehe "Sonstige Hinweise" ). Die Infusion muss unter Aufsicht eines Arztes mit entsprechender Qualifikation und Erfahrung in der Anwendung von Chemotherapeutika erfolgen.
• -Die Dosierung beträgt 120 mg/m2 Körperoberfläche Bendamustin Sandoz i.v. an den Tagen 1 und 2; Wiederholung alle 3 Wochen. Dosisreduktionen oder Dosisverzögerungen wurden bei 68% der Patienten berichtet (siehe «Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen»).
• +Die Dosierung beträgt 120 mg/m2 Körperoberfläche Bendamustin Sandoz i.v. an den Tagen 1 und 2; Wiederholung alle 3 Wochen. Dosisreduktionen oder Dosisverzögerungen wurden bei 68% der Patienten berichtet (siehe "Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen" ).
• -Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Serum-Bilirubin >3,0 mg/dl) sind keine Daten verfügbar. Daher ist die Verabreichung von Bendamustin Sandoz an diese Patienten kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Serum-Bilirubin >3,0 mg/dl) sind keine Daten verfügbar. Daher ist die Verabreichung von Bendamustin Sandoz an diese Patienten kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >10 ml/min erforderlich (siehe auch «Pharmakokinetik»). Die Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind beschränkt.
• +Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >10 ml/min erforderlich (siehe auch "Pharmakokinetik" ). Die Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind beschränkt.
• -Es gibt keine Hinweise, dass Dosisanpassungen bei älteren Patienten nötig sind (siehe auch «Pharmakokinetik»).
• +Es gibt keine Hinweise, dass Dosisanpassungen bei älteren Patienten nötig sind (siehe auch "Pharmakokinetik" ).
• -·Überempfindlichkeit gegenüber Bendamustin und/oder Mannitol.
• -·Schwangerschaft, Verdacht auf Schwangerschaft und während der Stillzeit.
• -·Schwere Leberfunktionsstörung (Serum Bilirubin >3,0 mg/dl).
• -·Ikterus.
• -·Bestehende schwere Knochenmarkdepression und schwere Blutbildveränderungen.
• -·Vorangegangene grössere chirurgische Eingriffe weniger als 30 Tage vor Therapiebeginn.
• -·Infektionen, insbesondere einhergehend mit einer Leukopenie.
• -·Gelbfieberimpfung.
• +-Überempfindlichkeit gegenüber Bendamustin und/oder Mannitol.
• +-Schwangerschaft, Verdacht auf Schwangerschaft und während der Stillzeit.
• +-Schwere Leberfunktionsstörung (Serum Bilirubin >3,0 mg/dl).
• +-Ikterus.
• +-Bestehende schwere Knochenmarkdepression und schwere Blutbildveränderungen.
• +-Vorangegangene grössere chirurgische Eingriffe weniger als 30 Tage vor Therapiebeginn.
• +-Infektionen, insbesondere einhergehend mit einer Leukopenie.
• +-Gelbfieberimpfung.
• -·Engmaschige Überwachung der Patienten auf langwierige Lymphopenien (<500/μl) und geringe CD4+ T-Zellenzahlen (T-Helferzellen) (<200/μl).
• -·Engmaschige Überwachung auf Atemwegssymptome während der gesamten Behandlung.
• -·Koadministration von antimikrobiellen Prophylaxemitteln bei Lymphopenie (<500/μl) und geringen CD4+ T-Zellenzahlen (<200/μl) sowie zusätzlich je nach Bedarf unterstützende Behandlungen mit G-CSF und/oder Immunoglobulin.
• -·Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie neue Anzeichen von Infektionen einschliesslich Fieber oder Atemwegssymptomen umgehend melden.
• -·Bei Anzeichen von (opportunistischen) Infektionen ist ein Abbruch der Behandlung in Erwägung zu ziehen (siehe «Kontraindikationen»).
• +-Engmaschige Überwachung der Patienten auf langwierige Lymphopenien (<500/μl) und geringe CD4+ T-Zellenzahlen (T-Helferzellen) (<200/μl).
• +-Engmaschige Überwachung auf Atemwegssymptome während der gesamten Behandlung.
• +-Koadministration von antimikrobiellen Prophylaxemitteln bei Lymphopenie (<500/μl) und geringen CD4+ T-Zellenzahlen (<200/μl) sowie zusätzlich je nach Bedarf unterstützende Behandlungen mit G-CSF und/oder Immunoglobulin.
• +-Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie neue Anzeichen von Infektionen einschliesslich Fieber oder Atemwegssymptomen umgehend melden.
• +-Bei Anzeichen von (opportunistischen) Infektionen ist ein Abbruch der Behandlung in Erwägung zu ziehen (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Bei chronischen Trägern des Hepatitis-B-Virus ist es nach der Verabreichung von Bendamustin zu Hepatitis-B-Reaktivierungen gekommen. In einigen Fällen kam es zu akutem Versagen der Leberfunktion oder Todesfällen. Vor der Aufnahme einer Behandlung mit Bendamustin Sandoz ist der Patient auf HBV-Infektionen zu testen. Es sind Fachleute für Lebererkrankungen und die Behandlung von Hepatitis B beizuziehen, bevor die Behandlung von Patienten mit positiven Hepatitis-B-Testergebnissen (und Patienten mit aktiver Erkrankung) eingeleitet wird. Das Gleiche gilt für Patienten mit positivem HBV-Testergebnis während der Behandlung. HBV-Träger, die eine Behandlung mit Bendamustin Sandoz benötigen, sind während des gesamten Therapieverlaufs sowie mindestens 7−9 Monate nach Therapieende sorgfältig auf Symptome einer aktiven HBV-Infektion zu überwachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei chronischen Trägern des Hepatitis-B-Virus ist es nach der Verabreichung von Bendamustin zu Hepatitis-B-Reaktivierungen gekommen. In einigen Fällen kam es zu akutem Versagen der Leberfunktion oder Todesfällen. Vor der Aufnahme einer Behandlung mit Bendamustin Sandoz ist der Patient auf HBV-Infektionen zu testen. Es sind Fachleute für Lebererkrankungen und die Behandlung von Hepatitis B beizuziehen, bevor die Behandlung von Patienten mit positiven Hepatitis-B-Testergebnissen (und Patienten mit aktiver Erkrankung) eingeleitet wird. Das Gleiche gilt für Patienten mit positivem HBV-Testergebnis während der Behandlung. HBV-Träger, die eine Behandlung mit Bendamustin Sandoz benötigen, sind während des gesamten Therapieverlaufs sowie mindestens 7−9 Monate nach Therapieende sorgfältig auf Symptome einer aktiven HBV-Infektion zu überwachen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei Patienten, bei denen das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms besteht (z.B. Patienten mit hoher Tumorlast >25x 109/l), sollte die Behandlung sehr vorsichtig erfolgen. In einzelnen Studien wurde von Patienten mit Tumorlyse-Syndrom in Verbindung mit Bendamustin berichtet. Ein Tumorlyse-Syndrom kann innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Dosis von Bendamustin Sandoz einsetzen; ohne entsprechende Behandlung kann es zu akutem Nierenversagen führen und tödlich verlaufen. Vorsichtsmassnahmen umfassen unter anderem eine angemessene Flüssigkeitsversorgung sowie eine engmaschige Überwachung des Blutbildes, insbesondere der Kalium- und Harnsäurespiegel. Zudem sollte der Einsatz von Mitteln zur Senkung des Harnsäurespiegels (Allopurinol oder Rasburicase) vor Behandlungsbeginn erwogen werden. Allopurinol sollte allerdings nicht in Kombination mit Bendamustin Sandoz eingesetzt werden (siehe «Hautreaktionen»).
• +Bei Patienten, bei denen das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms besteht (z.B. Patienten mit hoher Tumorlast >25x 109/l), sollte die Behandlung sehr vorsichtig erfolgen. In einzelnen Studien wurde von Patienten mit Tumorlyse-Syndrom in Verbindung mit Bendamustin berichtet. Ein Tumorlyse-Syndrom kann innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Dosis von Bendamustin Sandoz einsetzen; ohne entsprechende Behandlung kann es zu akutem Nierenversagen führen und tödlich verlaufen. Vorsichtsmassnahmen umfassen unter anderem eine angemessene Flüssigkeitsversorgung sowie eine engmaschige Überwachung des Blutbildes, insbesondere der Kalium- und Harnsäurespiegel. Zudem sollte der Einsatz von Mitteln zur Senkung des Harnsäurespiegels (Allopurinol oder Rasburicase) vor Behandlungsbeginn erwogen werden. Allopurinol sollte allerdings nicht in Kombination mit Bendamustin Sandoz eingesetzt werden (siehe "Hautreaktionen" ).
• -Das Cytochrom P450 (CYP) 1A2 Isoenzym ist am Stoffwechsel von Bendamustinhydrochlorid beteiligt (siehe «Pharmakokinetik»). Deshalb ist eine potenzielle Interaktion mit CYP1A2-Hemmern wie z.B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin, Aciclovir oder Cimetidin gegeben.
• +Das Cytochrom P450 (CYP) 1A2 Isoenzym ist am Stoffwechsel von Bendamustinhydrochlorid beteiligt (siehe "Pharmakokinetik" ). Deshalb ist eine potenzielle Interaktion mit CYP1A2-Hemmern wie z.B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin, Aciclovir oder Cimetidin gegeben.
• -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Bendamustin Sandoz bei Schwangeren. In präklinischen Studien hatte Bendamustinhydrochlorid embryo-fetotoxische, teratogene und genetische Wirkungen (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Bendamustin Sandoz ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
• +Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Bendamustin Sandoz bei Schwangeren. In präklinischen Studien hatte Bendamustinhydrochlorid embryo-fetotoxische, teratogene und genetische Wirkungen (siehe "Präklinische Daten" ). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Bendamustin Sandoz ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
• -Bendamustin Sandoz hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Während der Behandlung mit Bendamustin wurden Ataxien, periphere Neuropathien und Schläfrigkeit beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie beim Auftreten derartiger Symptome potenziell gefährliche Aufgaben wie Autofahrten und das Bedienen von Maschinen unterlassen.
• +Bendamustin Sandoz hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Während der Behandlung mit Bendamustin wurden Ataxien, periphere Neuropathien und Schläfrigkeit beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie beim Auftreten derartiger Symptome potenziell gefährliche Aufgaben wie Autofahrten und das Bedienen von Maschinen unterlassen.
• -Die nachstehenden Häufigkeiten sind die Grundlage für die Beurteilung unerwünschter Wirkungen: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), Häufigkeit «nicht bekannt» (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die nachstehenden Häufigkeiten sind die Grundlage für die Beurteilung unerwünschter Wirkungen: "sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1000, <1/100), "selten" (≥1/10'000, <1/1000), "sehr selten" (<1/10'000), Häufigkeit "nicht bekannt" (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Die pivotale randomisierte Phase-III-Studie verglich die Erstlinientherapie mit 4-wöchentlichen Zyklen Bendamustin 90 mg/m2 i.v. an den Tagen 1 und 2 in Kombination mit 375 mg/m2 Rituximab i.v. an Tag 1 (BR-Therapie) mit 3-wöchentlichen Zyklen Rituximab 375 mg/m2 i.v. an Tag 1 und Standard-CHOP (750 mg/m2 Cyclophosphamid, 50 mg/m2 Doxorubicin, 1,4 mg/m2 Vincristin und 100 mg Prednison) bei insgesamt 549 Patienten mit einem fortgeschrittenen indolenten Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) oder Mantelzell-Lymphom. Es wurden bei 82% der BR Patienten und bei 86% der R-CHOP-Patienten die maximal 6 Zyklen verabreicht. Es wurde eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des progressionsfreien Überlebens bei Beurteilung durch den Investigator bei den BR-Patienten verglichen mit den R-CHOP-Patienten erreicht (Median 61,4 Monate vs 31,3 Monate, HR=0,607, p<0,0001). Mit Ausnahme der vergleichbaren Marginalzonen-Lymphom-Resultate blieb dieser signifikante Unterschied des progressionsfreien Überlebens der beiden Therapien auch in den histologischen Subentitäten und Altersgruppen (<65 Jahre und ≥65 Jahre) erhalten. Die BR-Behandlung resultierte auch in signifikant höheren kompletten Remissionsraten (43% vs 29%, p<0,0009). Bei Beurteilung durch das unabhängige Review Komitee war das progressionsfreie Überleben nach WHO Kriterien 30,6 vs 23,3 Monate, HR=0,735 (0,50, 1,08), p=0,0420 und nach IWG Kriterien 33,1 vs 28,2 Monate, HR=0,687 (0,45, 1,05), p=0,03.
• +Die pivotale randomisierte Phase-III-Studie verglich die Erstlinientherapie mit 4-wöchentlichen Zyklen Bendamustin 90 mg/m2 i.v. an den Tagen 1 und 2 in Kombination mit 375 mg/m2 Rituximab i.v. an Tag 1 (BR-Therapie) mit 3-wöchentlichen Zyklen Rituximab 375 mg/m2 i.v. an Tag 1 und Standard-CHOP (750 mg/m2 Cyclophosphamid, 50 mg/m2 Doxorubicin, 1,4 mg/m2 Vincristin und 100 mg Prednison) bei insgesamt 549 Patienten mit einem fortgeschrittenen indolenten Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) oder Mantelzell-Lymphom. Es wurden bei 82% der BR Patienten und bei 86% der R-CHOP-Patienten die maximal 6 Zyklen verabreicht. Es wurde eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des progressionsfreien Überlebens bei Beurteilung durch den Investigator bei den BR-Patienten verglichen mit den R-CHOP-Patienten erreicht (Median 61,4 Monate vs 31,3 Monate, HR=0,607, p<0,0001). Mit Ausnahme der vergleichbaren Marginalzonen-Lymphom-Resultate blieb dieser signifikante Unterschied des progressionsfreien Überlebens der beiden Therapien auch in den histologischen Subentitäten und Altersgruppen (<65 Jahre und ≥65 Jahre) erhalten. Die BR-Behandlung resultierte auch in signifikant höheren kompletten Remissionsraten (43% vs 29%, p<0,0009). Bei Beurteilung durch das unabhängige Review Komitee war das progressionsfreie Überleben nach WHO Kriterien 30,6 vs 23,3 Monate, HR=0,735 (0,50, 1,08), p=0,0420 und nach IWG Kriterien 33,1 vs 28,2 Monate, HR=0,687 (0,45, 1,05), p=0,03.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.