• -Eine Filmtablette Agomelatin Spirig HC enthält 25 mg Agomelatin.
• +Eine Filmtablette Agomelatin Spirig HC enthält 25 mg Agomelatin.
• -Behandlung von Episoden einer "Major Depression" : sofern nach zweiwöchiger Behandlung keine Besserung der Symptome eingetreten ist, soll unter Beachtung der möglichen Risiken die Dosis auf 50 mg (zwei Tabletten zu 25 mg) einmal täglich abends erhöht werden. Dies ist zugleich die Maximaldosis.
• -Eine Entscheidung für eine Dosissteigerung muss gegen das höhere Risiko eines Anstiegs der Transaminasenwerte abgewogen werden. Jede Dosissteigerung auf 50 mg sollte auf einer individuellen Nutzen/Risiko-Abwägung für den Patienten beruhen und die Vorgaben zur Kontrolle der Leberfunktion sollten strikt befolgt werden.
• -Höhere tägliche Dosen als 50 mg sind nicht untersucht und dürfen nicht angewendet werden.
• +Behandlung von Episoden einer "Major Depression" : sofern nach zweiwöchiger Behandlung keine Besserung der Symptome eingetreten ist, soll unter Beachtung der möglichen Risiken die Dosis auf 50 mg (zwei Tabletten zu 25 mg) einmal täglich abends erhöht werden. Dies ist zugleich die Maximaldosis.
• +Eine Entscheidung für eine Dosissteigerung muss gegen das höhere Risiko eines Anstiegs der Transaminasenwerte abgewogen werden. Jede Dosissteigerung auf 50 mg sollte auf einer individuellen Nutzen/Risiko-Abwägung für den Patienten beruhen und die Vorgaben zur Kontrolle der Leberfunktion sollten strikt befolgt werden.
• +Höhere tägliche Dosen als 50 mg sind nicht untersucht und dürfen nicht angewendet werden.
• -Häufigkeit der Leberfunktionstests (Kontrolle der Transaminasen) -Referenzblutentnahme vor der
• -ersten Einnahme von Agomelatin Spirig HC durchführen -und dann: -Kontrollen in 14-tägigen bis
• -monatlichen Intervallen in den ersten 6 Monaten nach Therapiebeginn -und danach, wenn klinisch
• -angezeigt. -Nach Dosissteigerung sollen diese Leberwertkontrollen erneut in derselben Häufigkeit
• -wie zu Beginn der Behandlung durchgeführt werden. Bei jedem Patienten, bei dem erhöhte
• -Transaminasenwerte auftreten, sollten diese Leberwertkontrollen innerhalb von 48 Stunden wiederholt
• -werden
• +Häufigkeit der Leberfunktionstests (Kontrolle der Transaminasen) -Referenzblutentnahme vor der ersten Einnahme von Agomelatin Spirig HC durchführen und dann: -Kontrollen in 14-tägigen bis monatlichen Intervallen in den ersten 6 Monaten nach Therapiebeginn und danach, wenn klinisch angezeigt. -Nach Dosissteigerung sollen diese Leberwertkontrollen erneut in derselben Häufigkeit wie zu Beginn der Behandlung durchgeführt werden. Bei jedem Patienten, bei dem erhöhte Transaminasenwerte auftreten, sollten diese Leberwertkontrollen innerhalb von 48 Stunden wiederholt werden
• - 
• -Agomelatin wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) und durch CYP2C9/2C19 (10%) metabolisiert. Arzneimittel, die mit diesen Isoenzymen interagieren, können die Bioverfügbarkeit von Agomelatin entweder vermindern oder verstärken.
• +Agomelatin wird hauptsächlich durch Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) und durch CYP2C9/2C19 (10%) metabolisiert. Arzneimittel, die mit diesen Isoenzymen interagieren, können die Bioverfügbarkeit von Agomelatin entweder vermindern oder verstärken.
• -Es liegen nur begrenzt Erfahrungen zur Überdosierung von Agomelatin vor. Die Erfahrung mit Agomelatin-Überdosierungen zeigte, dass Schmerzen im Epigastrium, Schläfrigkeit, Ermüdung, Agitation, Angst, Anspannung, Schwindel, Zyanose und Unwohlsein berichtet wurden. Eine Person, die 2450 mg Agomelatin eingenommen hatte, erholte sich spontan ohne kardiovaskuläre und biologische Auffälligkeiten.
• +Es liegen nur begrenzt Erfahrungen zur Überdosierung von Agomelatin vor. Die Erfahrung mit Agomelatin-Überdosierungen zeigte, dass Schmerzen im Epigastrium, Schläfrigkeit, Ermüdung, Agitation, Angst, Anspannung, Schwindel, Zyanose und Unwohlsein berichtet wurden. Eine Person, die 2450 mg Agomelatin eingenommen hatte, erholte sich spontan ohne kardiovaskuläre und biologische Auffälligkeiten.
• -Zur Untersuchung der Kurzzeit-Wirksamkeit von Agomelatin bei depressiven Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen wurden zehn Placebo-kontrollierte Studien mit fixer Dosierung und/oder Dosissteigerung durchgeführt. Nach dem Ende der Behandlung (über 6 oder 8 Wochen) wurde die signifikante Wirksamkeit von Agomelatin 25-50 mg in sechs dieser zehn Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien gezeigt. Der primäre Endpunkt war die Änderung des HAM-D17 Score im Vergleich zu Baseline. Agomelatin zeigte keinen Unterschied gegenüber Placebo in zwei Studien, in denen die aktiven Kontrollsubstanzen Paroxetin oder Fluoxetin Placebo überlegen war. Agomelatin wurde nicht direkt mit Paroxetin oder Fluoxetin verglichen, da beide Vergleichssubstanzen eingesetzt wurden, um die Assay-Sensitivität sicherzustellen. Zwei weitere Studien konnten nicht bewertet werden, da sich die aktiven Kontrollsubstanzen Paroxetin oder Fluoxetin nicht von Placebo unterschieden. Jedoch war es in diesen Studien nicht zulässig die Startdosis von Agomelatin, Paroxetin oder Fluoxetin zu erhöhen, selbst bei nicht ausreichender Response.
• +Zur Untersuchung der Kurzzeit-Wirksamkeit von Agomelatin bei depressiven Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen wurden zehn Placebo-kontrollierte Studien mit fixer Dosierung und/oder Dosissteigerung durchgeführt. Nach dem Ende der Behandlung (über 6 oder 8 Wochen) wurde die signifikante Wirksamkeit von Agomelatin 25-50 mg in sechs dieser zehn Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien gezeigt. Der primäre Endpunkt war die Änderung des HAM-D17 Score im Vergleich zu Baseline. Agomelatin zeigte keinen Unterschied gegenüber Placebo in zwei Studien, in denen die aktiven Kontrollsubstanzen Paroxetin oder Fluoxetin Placebo überlegen war. Agomelatin wurde nicht direkt mit Paroxetin oder Fluoxetin verglichen, da beide Vergleichssubstanzen eingesetzt wurden, um die Assay-Sensitivität sicherzustellen. Zwei weitere Studien konnten nicht bewertet werden, da sich die aktiven Kontrollsubstanzen Paroxetin oder Fluoxetin nicht von Placebo unterschieden. Jedoch war es in diesen Studien nicht zulässig die Startdosis von Agomelatin, Paroxetin oder Fluoxetin zu erhöhen, selbst bei nicht ausreichender Response.
• -In einer von zwei Studien zur Rückfallprävention konnte der Erhalt der antidepressiven Wirksamkeit gezeigt werden. Patienten, die auf eine 8- bzw. 10-wöchige Akutbehandlung mit Agomelatin 25-50 mg (einmal täglich, open-label) ansprachen, wurden für weitere 6 Monate entweder auf Agomelatin 25-50 mg einmal täglich oder Placebo randomisiert. Agomelatin 25-50 mg einmal täglich zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo (p=0,0001) bezogen auf das primäre Zielkriterium (Prävention eines depressiven Rückfalls), gemessen als Zeit bis zum Auftreten eines Rückfalls. Die Inzidenz für Rückfälle während der 6-monatigen doppelblinden follow-up-Phase betrug 22% für Agomelatin bzw. 47% für Placebo.
• +In einer von zwei Studien zur Rückfallprävention konnte der Erhalt der antidepressiven Wirksamkeit gezeigt werden. Patienten, die auf eine 8- bzw. 10-wöchige Akutbehandlung mit Agomelatin 25-50 mg (einmal täglich, open-label) ansprachen, wurden für weitere 6 Monate entweder auf Agomelatin 25-50 mg einmal täglich oder Placebo randomisiert. Agomelatin 25-50 mg einmal täglich zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo (p=0,0001) bezogen auf das primäre Zielkriterium (Prävention eines depressiven Rückfalls), gemessen als Zeit bis zum Auftreten eines Rückfalls. Die Inzidenz für Rückfälle während der 6-monatigen doppelblinden follow-up-Phase betrug 22% für Agomelatin bzw. 47% für Placebo.
• -Bei depressiven Patienten erhöhte Agomelatin 25 mg den langsamwelligen Schlaf (Tiefschlaf), ohne den Anteil des REM-Schlafs (Rapid Eye Movement) oder die REM-Latenz zu verändern. Agomelatin 25 mg induzierte auch eine Verkürzung der Einschlafzeit und der Zeit bis zum Herzfrequenzminimum.
• +Bei depressiven Patienten erhöhte Agomelatin 25 mg den langsamwelligen Schlaf (Tiefschlaf), ohne den Anteil des REM-Schlafs (Rapid Eye Movement) oder die REM-Latenz zu verändern. Agomelatin 25 mg induzierte auch eine Verkürzung der Einschlafzeit und der Zeit bis zum Herzfrequenzminimum.
• -Das Verteilungsvolumen beträgt im steady-state ungefähr 35 l. Die Plasmaproteinbindung beträgt 95%, unabhängig von der Konzentration, und bleibt auch bei zunehmendem Alter sowie bei Patienten mit Niereninsuffizienz unverändert. Die ungebundene Fraktion ist jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion doppelt so hoch.
• +Das Verteilungsvolumen beträgt im steady-state ungefähr 35 l. Die Plasmaproteinbindung beträgt 95%, unabhängig von der Konzentration, und bleibt auch bei zunehmendem Alter sowie bei Patienten mit Niereninsuffizienz unverändert. Die ungebundene Fraktion ist jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion doppelt so hoch.
• -Die Elimination erfolgt rasch. Die mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt zwischen 1 und 2 Stunden. Die Clearance ist hoch (ungefähr 1100 ml/min) und hauptsächlich metabolisch.
• +Die Elimination erfolgt rasch. Die mittlere Plasmahalbwertszeit beträgt zwischen 1 und 2 Stunden. Die Clearance ist hoch (ungefähr 1100 ml/min) und hauptsächlich metabolisch.
• -In einer speziellen Studie bei zirrhotischen Patienten mit leichter chronischer (Child-Pugh Typ A) oder mässiger (Child-Pugh Typ B) Leberfunktionseinschränkung war die Exposition nach Gabe von Agomelatin 25 mg im Vergleich zu entsprechenden Probanden (Alter, Gewicht und Rauchgewohnheiten) ohne Leberfunktionsstörung deutlich erhöht (70-fach bei Typ A bzw. 140-fach bei Typ B) (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +In einer speziellen Studie bei zirrhotischen Patienten mit leichter chronischer (Child-Pugh Typ A) oder mässiger (Child-Pugh Typ B) Leberfunktionseinschränkung war die Exposition nach Gabe von Agomelatin 25 mg im Vergleich zu entsprechenden Probanden (Alter, Gewicht und Rauchgewohnheiten) ohne Leberfunktionsstörung deutlich erhöht (70-fach bei Typ A bzw. 140-fach bei Typ B) (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurde keine wesentliche Veränderung der pharmakokinetischen Parameter beobachtet (n=8; 25 mg als Einzeldosis). Jedoch ist bei Patienten mit schwerer oder mässiger Niereninsuffizienz Vorsicht geboten, da bei diesen Patienten nur begrenzt klinische Daten zur Verfügung stehen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurde keine wesentliche Veränderung der pharmakokinetischen Parameter beobachtet (n=8; 25 mg als Einzeldosis). Jedoch ist bei Patienten mit schwerer oder mässiger Niereninsuffizienz Vorsicht geboten, da bei diesen Patienten nur begrenzt klinische Daten zur Verfügung stehen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Pharmakokinetische Untersuchungen an älteren Patienten (≥65 Jahre) zeigten, dass bei einer Dosis von 25 mg bei Patienten ≥75 Jahre die mittlere AUC und die mittlere Cmax um das 4-Fache und das 13-Fache höher waren als bei Patienten <75 Jahre. Die Gesamtzahl an Patienten mit einer Dosis von 50 mg war zu gering, um Rückschlüsse zu ziehen. Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erfordert.
• +Pharmakokinetische Untersuchungen an älteren Patienten (≥65 Jahre) zeigten, dass bei einer Dosis von 25 mg bei Patienten ≥75 Jahre die mittlere AUC und die mittlere Cmax um das 4-Fache und das 13-Fache höher waren als bei Patienten <75 Jahre. Die Gesamtzahl an Patienten mit einer Dosis von 50 mg war zu gering, um Rückschlüsse zu ziehen. Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erfordert.
• -Studien zur Sicherheitspharmakologie haben keinen Effekt von Agomelatin auf den hERG (human Ether à-go-go Related Gene)-Kanal oder auf das Aktionspotential von Purkinje-Zellen beim Hund ergeben. Agomelatin hat keine prokonvulsiven Eigenschaften nach intraperitonealer Applikation von Dosen bis zu 128 mg/kg bei Mäusen und Ratten gezeigt.
• +Studien zur Sicherheitspharmakologie haben keinen Effekt von Agomelatin auf den hERG (human Ether à-go-go Related Gene)-Kanal oder auf das Aktionspotential von Purkinje-Zellen beim Hund ergeben. Agomelatin hat keine prokonvulsiven Eigenschaften nach intraperitonealer Applikation von Dosen bis zu 128 mg/kg bei Mäusen und Ratten gezeigt.
• -Nicht über 30 °C in der Originalverpackung vor Feuchtigkeit geschützt aufbewahren.
• +Nicht über 30 °C in der Originalverpackung vor Feuchtigkeit geschützt aufbewahren.