• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Injektionslösung (i.v.): Methylthioniniumchlorid 5 mg/ml
• +1 Ampulle à 10 ml enthält 50 mg Methylthioniniumchlorid (i.v.)
• +1 Ampulle à 2 ml enthält 10 mg Methylthioniniumchlorid (i.v.)
• +pH-Wert: 3.0 – 4.5; Osmolalität: 10 – 15 mOsm/kg
• -Im Falle einer durch Anilin oder Dapson induzierten Methämoglobinämie ist die empfohlene kumulative Höchstdosis für die Behandlung 4 mg/kg (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Im Falle einer durch Anilin oder Dapson induzierten Methämoglobinämie ist die empfohlene kumulative Höchstdosis für die Behandlung 4 mg/kg (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Säuglingen über 3 Monaten, Kindern und Jugendlichen sowie bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Dosierung für Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30-59 ml/min/1.73 m2) 1-2 mg/kg Körpergewicht. Wird eine Dosis von 1 mg/kg verabreicht, kann eine Stunde nach der ersten Dosis eine weitere Dosis von 1 mg/kg verabreicht werden, wenn die Symptome anhalten oder wiederkehren oder wenn die Methämoglobinwerte deutlich über dem normalen klinischen Bereich bleiben. Die empfohlene maximale kumulative Dosis für die gesamte Behandlungsdauer beträgt 2 mg/kg (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei Säuglingen über 3 Monaten, Kindern und Jugendlichen sowie bei Erwachsenen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15-29 ml/min/1.73 m2) wird eine Einzeldosis von 1 mg/kg Körpergewicht empfohlen. Die empfohlene maximale kumulative Dosis für die gesamte Behandlungsdauer beträgt 1 mg/kg.
• -Methylthioniniumchlorid ist bei Säuglingen im Alter von 3 Monaten oder jünger und bei Neugeborenen mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15-59 ml/min/1.73 m2) mit Vorsicht anzuwenden, da keine Daten vorliegen und Methylthioniniumchlorid überwiegend über die Nieren ausgeschieden wird. Niedrigere kumulative maximale Dosen (< 0.5 mg/kg Körpergewicht) können in Betracht gezogen werden.
• -Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60-89 ml/min/1.73 m2) wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• +Bei Säuglingen über 3 Monaten, Kindern und Jugendlichen sowie bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Dosierung für Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30-59 ml/min/1.73 m2) 1-2 mg/kg Körpergewicht. Wird eine Dosis von 1 mg/kg verabreicht, kann eine Stunde nach der ersten Dosis eine weitere Dosis von 1 mg/kg verabreicht werden, wenn die Symptome anhalten oder wiederkehren oder wenn die Methämoglobinwerte deutlich über dem normalen klinischen Bereich bleiben. Die empfohlene maximale kumulative Dosis für die gesamte Behandlungsdauer beträgt 2 mg/kg (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Bei Säuglingen über 3 Monaten, Kindern und Jugendlichen sowie bei Erwachsenen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15-29 ml/min/1.73 m2) wird eine Einzeldosis von 1 mg/kg Körpergewicht empfohlen. Die empfohlene maximale kumulative Dosis für die gesamte Behandlungsdauer beträgt 1 mg/kg.
• +Methylthioniniumchlorid ist bei Säuglingen im Alter von 3 Monaten oder jünger und bei Neugeborenen mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15-59 ml/min/1.73 m2) mit Vorsicht anzuwenden, da keine Daten vorliegen und Methylthioniniumchlorid überwiegend über die Nieren ausgeschieden wird. Niedrigere kumulative maximale Dosen (< 0.5 mg/kg Körpergewicht) können in Betracht gezogen werden.
• +Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60-89 ml/min/1.73 m2) wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Eine Wiederholungsdosis (0.3 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht, d.h. 0.06-0.1 ml/kg Körpergewicht) kann eine Stunde nach der ersten Dosis verabreicht werden, wenn die Symptome persistieren oder rezidivieren oder wenn die Methämoglobinspiegel wesentlich höher als der klinische Normalbereich bleiben (siehe wichtige Sicherheitshinweise in «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine Wiederholungsdosis (0.3 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht, d.h. 0.06-0.1 ml/kg Körpergewicht) kann eine Stunde nach der ersten Dosis verabreicht werden, wenn die Symptome persistieren oder rezidivieren oder wenn die Methämoglobinspiegel wesentlich höher als der klinische Normalbereich bleiben (siehe wichtige Sicherheitshinweise in "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Hinweise zur Handhabung und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe «Sonstige Hinweise».
• +Hinweise zur Handhabung und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe "Sonstige Hinweise" .
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere Thiazinfarbstoffe
• -·Patienten mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (G6PD) Mangel aufgrund des Risikos einer hämolytischen Anämie
• -·Patienten mit durch Nitrit induzierter Methämoglobinämie während der Behandlung von Zyanid-Vergiftung
• -·Patienten mit Methämoglobinämie durch Chloratvergiftung
• -·Mangel an NADPH (Nicotinamid-adenin-dinucleotid-phosphat)-Reduktase.
• +-Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere Thiazinfarbstoffe
• +-Patienten mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (G6PD) Mangel aufgrund des Risikos einer hämolytischen Anämie
• +-Patienten mit durch Nitrit induzierter Methämoglobinämie während der Behandlung von Zyanid-Vergiftung
• +-Patienten mit Methämoglobinämie durch Chloratvergiftung
• +-Mangel an NADPH (Nicotinamid-adenin-dinucleotid-phosphat)-Reduktase.
• -Während und nach der Behandlung mit Methylthioniniumchlorid Proveblue sind das Elektrokardiogramm (EKG) und der Blutdruck zu überwachen, da Hypotonie und Herzrhythmus-störungen mögliche Nebenwirkungen sind (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Während und nach der Behandlung mit Methylthioniniumchlorid Proveblue sind das Elektrokardiogramm (EKG) und der Blutdruck zu überwachen, da Hypotonie und Herzrhythmus-störungen mögliche Nebenwirkungen sind (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Methylthioniniumchlorid kann bei Anwendung in Kombination mit serotonergen Arzneimitteln ein schweres oder tödlich verlaufendes Serotoninsyndrom verursachen. Die gleichzeitige Anwendung von Methylthioniniumchlorid und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs), Monoaminooxidase-Hemmern und Opioiden ist zu vermeiden (siehe «Interaktionen»).
• +Methylthioniniumchlorid kann bei Anwendung in Kombination mit serotonergen Arzneimitteln ein schweres oder tödlich verlaufendes Serotoninsyndrom verursachen. Die gleichzeitige Anwendung von Methylthioniniumchlorid und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs), Monoaminooxidase-Hemmern und Opioiden ist zu vermeiden (siehe "Interaktionen" ).
• -Methylthioniniumchlorid sollte vermieden werden bei Patienten unter Behandlung mit Arzneimitteln, die die Serotonin-Wirkung verstärken, wie beispielsweise SSRI (selektive Serotonin-Wiederauf-nahmehemmer), Bupropion, Buspiron, Clomipramin, Mirtazapin und Venlafaxin. Opioide, zum Beispiel Tramadol, Fentanyl, Pethidin und Dextromethorphan, können bei Anwendung in Kombination mit Methylthioniniumchlorid ebenfalls das Risiko der Entwicklung eines Serotoninsyndroms erhöhen. Wenn die intravenöse Anwendung von Methylthioniniumchlorid bei Patienten, die mit solchen Arzneimitteln behandelt werden, nicht vermeidbar ist, sollte die niedrigstmögliche Dosis gewählt und der Patient bis zu 4 Stunden nach der Verabreichung sorgfältig auf zentralnervöse Wirkungen überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Methylthioniniumchlorid ist ein wirksamer reversibler Monoaminooxidase-Hemmer, der den Abbau von biogenen Aminen wie u.a. Serotonin hemmt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Methylthioniniumchlorid ist ein In-vitro-Induktor von CYP1A2. Diese Wechselwirkung wird als klinisch nicht relevant angesehen, da die Behandlung mit Methylthioniniumchlorid normalerweise nicht länger als einen Tag dauert.
• +Methylthioniniumchlorid sollte vermieden werden bei Patienten unter Behandlung mit Arzneimitteln, die die Serotonin-Wirkung verstärken, wie beispielsweise SSRI (selektive Serotonin-Wiederauf-nahmehemmer), Bupropion, Buspiron, Clomipramin, Mirtazapin und Venlafaxin. Opioide, zum Beispiel Tramadol, Fentanyl, Pethidin und Dextromethorphan, können bei Anwendung in Kombination mit Methylthioniniumchlorid ebenfalls das Risiko der Entwicklung eines Serotoninsyndroms erhöhen. Wenn die intravenöse Anwendung von Methylthioniniumchlorid bei Patienten, die mit solchen Arzneimitteln behandelt werden, nicht vermeidbar ist, sollte die niedrigstmögliche Dosis gewählt und der Patient bis zu 4 Stunden nach der Verabreichung sorgfältig auf zentralnervöse Wirkungen überwacht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Methylthioniniumchlorid ist ein wirksamer reversibler Monoaminooxidase-Hemmer, der den Abbau von biogenen Aminen wie u.a. Serotonin hemmt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Methylthioniniumchlorid ist ein In-vitro-Induktor von CYP1A2. Diese Wechselwirkung wird als klinisch nicht relevant angesehen, da die Behandlung mit Methylthioniniumchlorid normalerweise nicht länger als einen Tag dauert.
• -Bisher liegen keine adäquaten Erfahrungen mit der Anwendung von Methylthioniniumchlorid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt. Methylthioniniumchlorid darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist zwingend erforderlich, z.B. bei lebensbedrohlicher Methämoglobinämie.
• +Bisher liegen keine adäquaten Erfahrungen mit der Anwendung von Methylthioniniumchlorid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Das potenzielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt. Methylthioniniumchlorid darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist zwingend erforderlich, z.B. bei lebensbedrohlicher Methämoglobinämie.
• -Systemorganklasse Nebenwirkungen Häufigkeit
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Methämoglobinämie Nicht bekannt
• -Hyperbilirubinämie1 Nicht bekannt
• -Hämolytische Anämie Nicht bekannt
• -Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktische Reaktionen Nicht bekannt
• -Psychiatrische Erkrankungen Verwirrtheitszustand Nicht bekannt
• -Agitation Nicht bekannt
• -Erkrankungen des Nervensystems Schwindel Sehr häufig
• -Kopfschmerzen Häufig
• -Angst Häufig
• -Tremor Nicht bekannt
• -Fieber Nicht bekannt
• -Aphasie Nicht bekannt
• -Parästhesie Sehr häufig
• -Geschmacksstörung Sehr häufig
• -Serotoninsyndrom bei gleichzeitiger Anwendung serotonerger Arzneimittel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen») Nicht bekannt
• -Augenerkrankungen Mydriasis Nicht bekannt
• -Herzerkrankungen Herzrhythmusstörung Nicht bekannt
• -Tachykardie Nicht bekannt
• -Gefässerkrankungen Hypertonie Nicht bekannt
• -Hypotonie Nicht bekannt
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoe Nicht bekannt
• -Tachypnoe Nicht bekannt
• -Hypoxie Nicht bekannt
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit Sehr häufig
• -Erbrechen Häufig
• -Bauchschmerzen Häufig
• -Stuhlverfärbung (blaugrün) Nicht bekannt
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hautverfärbung (blau) Sehr häufig
• -Schwitzen Sehr häufig
• -Urtikaria Nicht bekannt
• -Phototoxizität/ Photosensitivität Nicht bekannt
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Schmerzen in einer Extremität Sehr häufig
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Chromaturie (blaugrün) Sehr häufig
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Thoraxschmerzen Häufig
• -Lokale Gewebsnekrose an der Injektionsstelle Nicht bekannt
• -Schmerzen an der Injektionsstelle Häufig
• -Untersuchungen Hämoglobin erniedrigt Nicht bekannt
• +Systemorganklasse Nebenwirkungen Häufigkeit
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Methämoglobinämie Nicht bekannt
• +Hyperbilirubinämie1 Nicht bekannt
• +Hämolytische Anämie Nicht bekannt
• +Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktische Nicht bekannt
• + Reaktionen
• +Psychiatrische Erkrankungen Verwirrtheitszustand Nicht bekannt
• +Agitation Nicht bekannt
• +Erkrankungen des Nervensystems Schwindel Sehr häufig
• +Kopfschmerzen Häufig
• +Angst Häufig
• +Tremor Nicht bekannt
• +Fieber Nicht bekannt
• +Aphasie Nicht bekannt
• +Parästhesie Sehr häufig
• +Geschmacksstörung Sehr häufig
• +Serotoninsyndrom bei gleichzeitiger Anwendung Nicht bekannt
• +serotonerger Arzneimittel (siehe "Warnhinweise und
• +Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" )
• +Augenerkrankungen Mydriasis Nicht bekannt
• +Herzerkrankungen Herzrhythmusstörung Nicht bekannt
• +Tachykardie Nicht bekannt
• +Gefässerkrankungen Hypertonie Nicht bekannt
• +Hypotonie Nicht bekannt
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Dyspnoe Nicht bekannt
• +Mediastinums
• +Tachypnoe Nicht bekannt
• +Hypoxie Nicht bekannt
• +Erkrankungen desGastrointestinaltrakts Übelkeit Sehr häufig
• +Erbrechen Häufig
• +Bauchschmerzen Häufig
• +Stuhlverfärbung(blaugrün) Nicht bekannt
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hautverfärbung Sehr häufig
• + (blau)
• +Schwitzen Sehr häufig
• +Urtikaria Nicht bekannt
• +Phototoxizität/Photosensitivität Nicht bekannt
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Schmerzen in einer Sehr häufig
• + Extremität
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Chromaturie (blaugrü Sehr häufig
• + n)
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Thoraxschmerzen Häufig
• +Verabreichungsort
• +Lokale Gewebsnekrose an der Injektionsstelle Nicht bekannt
• +Schmerzen an der Injektionsstelle Häufig
• +Untersuchungen Hämoglobin erniedrig Nicht bekannt
• + t
• + 
• +
• -Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» bezüglich wichtiger Sicherheitsinformationen.
• +Siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" bezüglich wichtiger Sicherheitsinformationen.
• -Nach einer Einzeldosis von 1 mg/kg Methylthioniniumchlorid stieg die AUC0-96Std. bei Patienten mit leichter (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) 60 – 89 ml/min/1.73 m2), mittelschwerer (eGFR 30-59 ml/min/1,73m2) bzw. schwerer (eGFR 15-29 ml/min/1.73 m2) Nierenfunktionsstörung um 52 %, 116 % bzw. 192 %. Die Cmax stieg um 42 %, 34 % bzw. 15 % bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung. Die Halbwertszeit blieb bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung unverändert. Eine längere mittlere Halbwertszeit von 33 Stunden wurde bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung beobachtet.
• -Die AUC0-96Std. von Azure B nach einer Einzeldosis von 1 mg/kg stieg bei Probanden mit leichter (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) 60 – 89 ml/min/1.73 m2), mittelschwerer (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) bzw. schwerer (eGFR 15-29 ml/min/1.73 m2) Nierenfunktionsstörung um 29 %, 94 % bzw. 339 %. Die Cmax stieg um 23 %, 13 % bzw. 65 % bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung.
• +Nach einer Einzeldosis von 1 mg/kg Methylthioniniumchlorid stieg die AUC0-96Std. bei Patienten mit leichter (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) 60 – 89 ml/min/1.73 m2), mittelschwerer (eGFR 30-59 ml/min/1,73m2) bzw. schwerer (eGFR 15-29 ml/min/1.73 m2) Nierenfunktionsstörung um 52 %, 116 % bzw. 192 %. Die Cmax stieg um 42 %, 34 % bzw. 15 % bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung. Die Halbwertszeit blieb bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung unverändert. Eine längere mittlere Halbwertszeit von 33 Stunden wurde bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung beobachtet.
• +Die AUC0-96Std. von Azure B nach einer Einzeldosis von 1 mg/kg stieg bei Probanden mit leichter (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) 60 – 89 ml/min/1.73 m2), mittelschwerer (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) bzw. schwerer (eGFR 15-29 ml/min/1.73 m2) Nierenfunktionsstörung um 29 %, 94 % bzw. 339 %. Die Cmax stieg um 23 %, 13 % bzw. 65 % bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung.
• -Methylthioniniumchlorid war in Genmutationstests an Bakterien und Mauslymphomzellen mutagen, nicht jedoch in einem In-vivo-Maus-Mikrokerntest bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 62 mg/kg.
• +Methylthioniniumchlorid war in Genmutationstests an Bakterien und Mauslymphomzellen mutagen, nicht jedoch in einem In-vivo-Maus-Mikrokerntest bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 62 mg/kg.
• -Dieses Arzneimittel darf, ausser mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Es darf vor Allem nicht mit isotonischer Natriumchloridlösung zur Injektion gemischt werden, weil nachgewiesen wurde, dass Chlorid die Löslichkeit von Methylthioniniumchlorid reduziert.
• +Dieses Arzneimittel darf, ausser mit den unter "Hinweise für die Handhabung" aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Es darf vor Allem nicht mit isotonischer Natriumchloridlösung zur Injektion gemischt werden, weil nachgewiesen wurde, dass Chlorid die Löslichkeit von Methylthioniniumchlorid reduziert.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe «Haltbarkeit».
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• +Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe "Haltbarkeit" .
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