• -Natriumchlorid, Natriumacetat (Gesamtnatriumgehalt: 1.8 mg pro Pen à 0.5 ml), Essigsäure 99%. Benzylalkohol (5 mg pro Pen à 0.5 ml), Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.
• +Natriumchlorid, Natriumacetat (Gesamtnatriumgehalt: 1.8 mg pro Pen à 0.5 ml), Essigsäure 99%. Benzylalkohol (5 mg pro Pen à 0.5 ml), Polysorbat 80 (0.025 mg pro Pen à 0.5 ml), Wasser für Injektionszwecke.
• -Die Dosis wird individuell gesteigert, wobei die empfohlene Anfangsdosis 100 Mikrogramm (bzw. 50 Mikrogramm bei Patienten unter einer anderen zytoreduktiven Therapie) beträgt. Die Dosis sollte schrittweise alle zwei Wochen um 50 Mikrogramm erhöht werden (parallel sollte, soweit möglich, die schrittweise Reduktion der anderen zytoreduktiven Therapie erfolgen), bis eine Stabilisierung der hämatologischen Parameter erzielt wird (Hämatokrit < 45%, Thrombozyten < 400 x 109/l und Leukozyten < 10 x 109/l). Die maximale empfohlene Einzeldosis beträgt 500 Mikrogramm alle zwei Wochen.
• +Die Dosis wird individuell gesteigert, wobei die empfohlene Anfangsdosis 100 µg (bzw. 50 µg bei Patienten unter einer anderen zytoreduktiven Therapie) beträgt. Die Dosis sollte schrittweise alle zwei Wochen um 50 µg erhöht werden (parallel sollte, soweit möglich, die schrittweise Reduktion der anderen zytoreduktiven Therapie erfolgen), bis eine Stabilisierung der hämatologischen Parameter erzielt wird (Hämatokrit < 45%, Thrombozyten < 400 x 109/l und Leukozyten < 10 x 109/l). Die maximale empfohlene Einzeldosis beträgt 500 µg alle zwei Wochen.
• -Die Dosis, mit der eine Stabilisierung der hämatologischen Parameter erzielt wurde, sollte für mindestens 1,5 Jahre mit einem Anwendungsintervall von 2 Wochen beibehalten werden. Danach kann die Dosis angepasst und/oder das Intervall auf bis zu vier Wochen verlängert werden, je nachdem was für den Patienten angemessen ist.
• +Die Dosis, mit der eine Stabilisierung der hämatologischen Parameter erzielt wurde, sollte für mindestens 1.5 Jahre mit einem Anwendungsintervall von 2 Wochen beibehalten werden. Danach kann die Dosis angepasst und/oder das Intervall auf bis zu vier Wochen verlängert werden, je nachdem was für den Patienten angemessen ist.
• -Post-hoc Analysen der im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms zu Ropeginterferon alfa-2b durchgeführten Studien (N=178) zeigten keine signifikanten Unterschiede in der verabreichten Dosis, der Behandlungsdauer, dem hämatologischen Ansprechen sowie im Nebenwirkungsprofil von Ropeginterferon alfa-2b zwischen Patienten mit eingeschränkter (GFR < 60ml/min; 20/178 Patienten), leicht eingeschränkter (GFR 60–89 ml/min; 74/178), und normaler Nierenfunktion (GFR ≥ 90 ml/min; 84/178).
• -Bei Patienten mit schwerer (GFR 15–29 ml/min) Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (GFR < 15 ml/min) ist Ropeginterferon alfa-2b kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Post-hoc Analysen der im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms zu Ropeginterferon alfa-2b durchgeführten Studien (N=178) zeigten keine signifikanten Unterschiede in der verabreichten Dosis, der Behandlungsdauer, dem hämatologischen Ansprechen sowie im Nebenwirkungsprofil von Ropeginterferon alfa-2b zwischen Patienten mit eingeschränkter (GFR <60ml/min; 20/178 Patienten), leicht eingeschränkter (GFR 60–89 ml/min; 74/178), und normaler Nierenfunktion (GFR ≥90 ml/min; 84/178).
• +Bei Patienten mit schwerer (GFR 15–29 ml/min) Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (GFR <15 ml/min) ist Ropeginterferon alfa-2b kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Als Injektionsstelle wird die Bauchhaut um den Bauchnabel herum (aber mit einem Abstand von mindestens 5 cm vom Nabel) oder der Oberschenkel empfohlen. Es sollte nicht in einem Bereich injiziert werden, in welchem die Haut gereizt, gerötet, eingeblutet, infiziert oder vernarbt ist. Der Pen kann so eingestellt werden, dass Dosen im Bereich von 50 bis 250 Mikrogramm oder 50 bis 500 Mikrogramm verabreicht werden können (siehe «Packungen»).
• +Als Injektionsstelle wird die Bauchhaut um den Bauchnabel herum (aber mit einem Abstand von mindestens 5 cm vom Nabel) oder der Oberschenkel empfohlen. Es sollte nicht in einem Bereich injiziert werden, in welchem die Haut gereizt, gerötet, eingeblutet, infiziert oder vernarbt ist. Der Pen ermöglicht Dosierschritte im Bereich von 50 bis 250 µg oder 50 bis 500 µg (siehe «Packungen»).
• -•Schwere vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung, (d.h. unkontrollierte Hypertonie, kongestive Herzinsuffizienz [≥ NYHA-Klasse 2], schwerwiegende kardiale Arrhythmie, signifikante Koronararterienstenose, instabile Angina pectoris) oder Schlaganfall bzw. Myokardinfarkt in den letzten sechs Monaten
• +•Schwere vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung, (d.h. unkontrollierte Hypertonie, kongestive Herzinsuffizienz [≥NYHA-Klasse 2], schwerwiegende kardiale Arrhythmie, signifikante Koronararterienstenose, instabile Angina pectoris) oder Schlaganfall bzw. Myokardinfarkt in den letzten sechs Monaten
• -•Kombination mit Telbivudin (siehe „Interaktionen“)
• +•Kombination mit Telbivudin (siehe «Interaktionen»)
• -•Terminale Niereninsuffizienz (GFR < 15 ml/min)
• +•Terminale Niereninsuffizienz (GFR <15 ml/min)
• -Bei einigen Patienten wurden im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms während der Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b Wirkungen am ZNS, insbesondere Depressionen, festgestellt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Mit anderen Arzneimitteln, die Interferonalfa enthalten, sind ebenfalls ZNS-Wirkungen beobachtet worden, wie beispielsweise Suizidgedanken, versuchter Suizid, Aggression, bipolare Störung, Manie und Verwirrtheit. Patienten sollten engmaschig auf jegliche Symptome psychiatrischer Störungen hin überwacht werden. Im Falle des Auftretens solcher Symptome sollte der behandelnde Arzt eine geeignete Behandlung in Erwägung ziehen. Sollten die psychiatrischen Symptome sich verschlimmern, wird empfohlen die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b abzubrechen. Ropeginterferon alfa-2b darf bei bestehenden oder in der Vorgeschichte aufgetretenen schweren psychiatrischen Störungen, insbesondere schwerer Depression, Suizidgedanken oder Suizidversuch nicht verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei einigen Patienten wurden im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms während der Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b Wirkungen am ZNS, insbesondere Depressionen, festgestellt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Mit anderen Arzneimitteln, die Interferonalfa enthalten wurden ebenfalls ZNS-Wirkungen beobachtet, wie beispielsweise Suizidgedanken, versuchter Suizid, Aggression, bipolare Störung, Manie und Verwirrtheit. Patienten sollten engmaschig auf jegliche Symptome psychiatrischer Störungen hin überwacht werden. Im Falle des Auftretens solcher Symptome sollte der behandelnde Arzt eine geeignete Behandlung in Erwägung ziehen. Sollten die psychiatrischen Symptome sich verschlimmern, wird empfohlen die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b abzubrechen. Ropeginterferon alfa-2b darf bei bestehenden oder in der Vorgeschichte aufgetretenen schweren psychiatrischen Störungen, insbesondere schwerer Depression, Suizidgedanken oder Suizidversuch nicht verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Bei mit Ropeginterferon alfa-2b behandelten Patienten wurden erhöhte Werte für ALT (≥ 3-facher oberer Normgrenzwert), AST (≥ 3-facher oberer Normgrenzwert), GGT (≥ 3-facher oberer Normgrenzwert) und Bilirubin (> 2-facher oberer Normgrenzwert) beobachtet. Diese Anstiege waren in den meisten Fällen vorübergehend und traten im ersten Behandlungsjahr auf.
• +Bei mit Ropeginterferon alfa-2b behandelten Patienten wurden erhöhte Werte für ALT (≥3-facher oberer Normgrenzwert), AST (≥3-facher oberer Normgrenzwert), GGT (≥3-facher oberer Normgrenzwert) und Bilirubin (>2-facher oberer Normgrenzwert) beobachtet. Diese Anstiege waren in den meisten Fällen vorübergehend und traten im ersten Behandlungsjahr auf.
• -Sonstige Bestandteile
• +Hilfsstoffe
• +Besremi enthält 0.025 mg Polysorbat 80 pro Pen à 0.5 ml entsprechend 0.05 mg/ml.
• +Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.
• -Die Verabreichung von 180 Mikrogramm von pegyliertem Interferon alfa-2a einmal wöchentlich über 4 Wochen an gesunde männliche Probanden zeigte keine Wirkung auf die pharmakokinetischen Profile von Mephenytoin, Dapson, Debrisoquin und Tolbutamid. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass pegyliertes Interferon alfa-2a keine Wirkung auf die metabolische In-vivo-Aktivität der Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme 3A4, 2C9, 2C19 und 2D6 hat. In derselben Studie wurde ein 25%iger Anstieg der AUC von Theophyllin (CYP1A2-Substrat) festgestellt. Dies zeigt, dass pegyliertes Interferon alfa-2a ein Hemmer der CYP1A2-Aktivität ist.
• +Die Verabreichung von 180 µg von pegyliertem Interferon alfa-2a einmal wöchentlich über 4 Wochen an gesunde männliche Probanden zeigte keine Wirkung auf die pharmakokinetischen Profile von Mephenytoin, Dapson, Debrisoquin und Tolbutamid. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass pegyliertes Interferon alfa-2a keine Wirkung auf die metabolische In-vivo-Aktivität der Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme 3A4, 2C9, 2C19 und 2D6 hat. In derselben Studie wurde ein 25%iger Anstieg der AUC von Theophyllin (CYP1A2-Substrat) festgestellt. Dies zeigt, dass pegyliertes Interferon alfa-2a ein Hemmer der CYP1A2-Aktivität ist.
• -Unerwünschte Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) oder unbekannte Häufigkeit (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Unerwünschte Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt: «sehr häufig» (≥ 1/10), «häufig» (≥ 1/100, < 1/10), «gelegentlich» (≥ 1/1‘000, < 1/100), «selten» (≥ 1/10‘000, < 1/1‘000), «sehr selten» (< 1/10‘000) oder «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Einzelfälle: Vogt-Koyanagi-Harada-Erkrankung#, akute Überempfindlichkeitsreaktionen#**.
• +Nicht bekannt: Vogt-Koyanagi-Harada-Erkrankung#, akute Überempfindlichkeitsreaktionen#**.
• -Häufig: Hypothyreose, Hyperthyreose, Thyroiditis, Thyreotropin im Blut erhöht, Schilddrüsenhormonantikörper positiv.
• +Häufig: Hypothyreose, Hyperthyreose, Thyroiditis, Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) im Blut erhöht, .
• -Häufig: Depression, Aggression#, Insomnie, Angststörung, veränderte Stimmung, Stimmungsschwankungen, Stimmungsstörungen.
• +Häufig: Depression, Aggression#, Insomnie, Angststörung, veränderte Stimmung, Stimmungsschwankungen, Antriebslosigkeit.
• -Gelegentlich: Polyneuropathie, periphere motorische Neuropathie, Radikulopathie, Migräne, geistige Beeinträchtigungen, Tremor, Aura.
• +Gelegentlich: Polyneuropathie, periphere motorische Neuropathie, Radikulopathie, Migräne, Veränderung des geistigen Zustands, Tremor, Aura.
• -Unbekannte Häufigkeit: Retinaablösung#.
• +Nicht bekannt: Retinaablösung#.
• -Einzelfälle: Lungenfibrose#, Pneumonie#, pulmonal-arterielle Hypertonie#*.
• +Nicht bekannt: Lungenfibrose#, Pneumonie#, pulmonal-arterielle Hypertonie#*.
• -Einzelfälle: Zahnerkrankung#, Zahnfleischerkrankung#.
• +Nicht bekannt: Zahnerkrankung#, Zahnfleischerkrankung#.
• -Einzelfälle: Depigmentierung der Haut#.
• +Nicht bekannt: Depigmentierung der Haut#.
• -Häufig: Pyrexie, Reaktion an der Injektionsstelle, Asthenie, Schüttelfrost, Verschlechterung des allgemeinen körperlichen Gesundheitszustands, Erythem an der Injektionsstelle, erhöhte Körpertemperatur, Gewichtsabnahme.
• +Häufig: Pyrexie, Reaktion an der Injektionsstelle, Asthenie, Schüttelfrost, Verschlechterung des allgemeinen körperlichen Gesundheitszustands, Erythem an der Injektionsstelle, erhöhte Körpertemperatur, Gewichtsverlust.
• -Einzelfälle: Hyperpigmentierung der Zunge#.
• +Nicht bekannt: Hyperpigmentierung der Zunge#.
• -UAW > 10% der Patienten N (%) IR CTCAE Intensität ≥ 3 N (%) Dosis-reduktion N (%) Behandlungsunterbruch N (%) Behandlungs-abbruch N (%) Genesen N (%)
• - N=178
• -Leukopenie 36 (20.2%) 21.2 3 (8.3) 5 (13.9) 4 (11.1) n.b. 8 (22.2)
• -Thrombozyto-penie 33 (18.5%) 11.2 4 (12.1) 3 (9.1) 2 (6.1) n.b. 6 (18.2)
• -Arthralgie 24 (13.5%) 5.2 1 (4.2) 4 (16.7) 3 (12.5) 1 (4.2) 15 (62.5)
• -Müdigkeit 22 (12.4%) 6.6 n.b. 3 (13.6) 1 (4.5) 1 (4.5) 11 (50.0)
• -Gamma-glutamyl-transferase erhöht 20 (11.2%) 7.9 7 (35.0) 3 (15.0) n.b. n.b. 4 (20.0)
• -Grippe-ähnliche Erkrankung 20 (11.2%) 4.9 n.b. 4 (20.0) 2 (10.0) n.b. 10 (50.0)
• -Myalgie 19 (10.7%) 3.5 n.b. 2 (10.5) 1 (5.3) n.b. 9 (47.4)
• +UAW > 10% der Patienten N (%) (n=178) IR CTCAE Intensität ≥ 3 N (%) Dosis-reduktion N (%) Behandlungsunterbruch N (%) Behandlungs-abbruch N (%) Genesen N (%)
• +Leukopenie 36 (20.2%) 21.2 3 (8.3) 24 (66.7 7 (19.4) n.b. 35 (97.2)
• +Thrombozyto-penie 33 (18.5%) 11.2 4 (12.1) 13 (39.4) 3 (9.1) 1 (3.0) 30 (90.9)
• +Arthralgie 24 (13.5%) 5.2 1 (4.2) 5 (20.8) 5 (20.8) 1 (4.2) 22 (91.7)
• +Müdigkeit 22 (12.4%) 6.6 n.b. 4 (18.2)) 1 (4.5) 1 (4.5) 21 (95.5)
• +Gamma-glutamyl-transferase erhöht 20 (11.2%) 7.9 7 (35.0) 9 (45.0) 5 (25.0) n.b. 17 (85.0)
• +Grippe-ähnliche Erkrankung 20 (11.2%) 4.9 n.b. 4 (20.0) 3 (15.0) n.b. 19 (95.0)
• +Myalgie 19 (10.7%) 3.5 n.b. 6 (31.6) 1 (5.3) n.b. 17 (89.5)
• -Abkürzungen: CTCAE (common terminology criteria for adverse events), Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse; n.b., nicht berichtet; UAW, unerwünschte Arzneimittelwirkung; PT, bevorzugte Bezeichnung (Preferred Term); IR, Inzidenzrate (mittlere Fallzahl pro 100 Patienten pro Jahr; N, Anzahl der Patienten.
• +Abkürzungen: CTCAE (common terminology criteria for adverse events), Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse; n.b., nicht berichtet; UAW, unerwünschte Arzneimittelwirkung; PT, bevorzugte Bezeichnung (Preferred Term); IR, Inzidenzrate (mittlere Fallzahl pro 100 Patienten pro Jahr; n, Anzahl der Patienten; N (%) Anzahl und Prozentsatz der Patienten mit einer bestimmten Nebenwirkung.
• -In einer offenen, randomisierten Phase-III-Studie (PROUD-PV) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Ropeginterferon alfa-2b im Vergleich mit Hydroxycarbamid bei 254 erwachsenen Patienten mit Polycythaemia vera untersucht (Randomisierung 1:1). Die Haupteinschluss Kriterien waren: Polycythaemia vera Diagnose nach World Health Organisation 2008 Kriterien, Alter von ≥ 18 Jahren und entweder eine Vorbehandlung mit Hydroxycarbamid oder eine Indikation zur zytoreduktiven Therapie. Für die Indikation zur zytoreduktiven Therapie musste zumindest eines der folgenden Kriterien zutreffen: Alter > 60 Jahren, ein bedeutendes durch Polycythaemia vera bedingtes kardiovaskuläres Ereignis in der Anamnese, geringes Ansprechen auf Phlebotomie oder schlechte Toleranz der Phlebotomie, progressive Splenomegalie, Thrombozyten > 1000 x 109/L oder Leukozyten > 10 x 109/L.
• -Die Patienten wurden nach vorheriger Verabreichung von Hydroxycarbamid, Alter beim Screening (≤ 60 oder > 60 Jahre) und Auftreten von thromboembolischen Ereignissen in der Vergangenheit stratifiziert. Die Behandlungsgruppen waren beim Screening bezüglich Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit ausgeglichen. Im Ropeginterferon alfa-2b Behandlungsarm (n=127) und Kontroll-Behandlungsarm (n=127) wurden folgende Mittelwerte (± SD) der Patientenmerkmale aufgezeichnet: Dauer der PV (Monate), jeweils 12.6 ± 24.70 und 15.7 ± 25.65; JAK2V617F-Allellast (%), jeweils 41.9 ± 23.49 und 42.8 ± 24.14; Hämatokrit (%), jeweils 47.8 ± 5.22 und 48.6 ± 5.39; Thrombozyten (109/l), jeweils 537.7 ± 273.08 und 516.8 ± 254.43; Leukozyten (109/l), jeweils 11.5 ± 4.76 und 11.9 ± 4.88. Zwölf Patienten (9.4%) im Ropeginterferon alfa-2b Behandlungsarm und 15 Patienten (11.8%) im Kontroll-Behandlungsarm hatten bestehende Splenomegalie beim Screening.
• -Hydroxycarbamid-naive (n=160) und Hydroxycarbamid-behandelte (n=94) Patienten wurden mittels Randomisierung einer Behandlung mit entweder Ropeginterferon alfa-2b oder Hydroxycarbamid zugeordnet. Die Dosis wurde je nach Krankheitsansprechen und Verträglichkeit schrittweise erhöht (bei Ropeginterferon alfa-2b von 50 auf 500 Mikrogramm s.c. alle zwei Wochen). Die mittlere Dosis nach 12-monatiger Behandlung betrug 382 (± 141) Mikrogramm Ropeginterferon alfa-2b.
• -Das hämatologische Ansprechen (definiert als Hämatokrit < 45% ohne Phlebotomie [mindestens 3 Monate seit der letzten Phlebotomie], Thrombozyten < 400 x 109/l und Leukozyten < 10 x 109/l) betrug nach 12-monatiger Behandlung 43.1% [53/123] der Patienten im Ropeginterferon-alfa-2b-Arm und 45.6% [57/125] der Patienten im Kontroll-Behandlungsarm. Für den zusammengesetzten primären Endpunkt der PROUD-PV Studie (hämatologisches Ansprechen mit normalen Milzgrösse nach 12 Monaten) konnte die nicht-Unterlegenheit von Ropeginterferon alfa-2b gegenüber der Kontroll-Behandlung nicht nachgewiesen werden (jeweils 21.3% [26/122] und 27.6% [34/123] Ansprechrate; p=0.2).
• -Um die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Ropeginterferon alfa-2b zu untersuchen, wurden 169 erwachsene Patienten mit Polycythaemia vera, die zuvor die Studie PROUD-PV abgeschlossen hatten, in eine offene Verlängerungsstudie der Phase IIIb (CONTINUATION-PV) aufgenommen. Da die CONTINUATION-PV Studie die in PROUD-PV zufallsbedingt zugeordnete Behandlung fortsetzte, kann sie nicht als prospektiv randomisierte Studie bezeichnet werden. Die Verlängerungsstudie hat keine neue Nullhypothese aufgestellt, daher sind alle Ergebnisse explorativer Natur und formal keine Signifikanz möglich. Bei 95 Patienten wurde die Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b (von 50 bis 500 Mikrogramm s.c. alle zwei, drei oder vier Wochen) fortgesetzt. Die mittleren Dosen nach 36- und 72monatiger Behandlung (12-monatige Behandlungsdauer in der Studie PROUD-PV und 24- und 60monatige Behandlungsdauer in der Verlängerungsstudie) betrugen 363 (± 149) Mikrogramm bzw. 356 (±144) Mikrogramm Ropeginterferon alfa-2b.
• -Ein vollständiges hämatologisches Ansprechen mit einer Verbesserung der Krankheitslast (definiert als Hämatokrit < 45% ohne Phlebotomie in der letzten 3 Monaten, Thrombozyten < 400 x 109/l und Leukozyten < 10 x 109/l, Verbesserung klinisch signifikanter Splenomegalie und krankheitsbedingter Symptome [mikrovaskuläre Störungen, Pruritus, Kopfschmerzen]) wurde in 50.5% der Patienten unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b und 36.8% der Patienten unter Kontrollbehandlung nach 24-monatiger Behandlung gezeigt (12 Monate in der Studie PROUD-PV und 12 Monate in der Verlängerungsstudie). Nach 36 und 72-monatiger Behandlung (12 Monate in der Studie PROUD-PV und 24- und 60monatige Behandlungsdauer in der Verlängerungsstudie) betrug das vollständige hämatologische Ansprechen mit Verbesserung der Krankheitslast 53.7% bzw. 39.8% unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b und 40.3% bzw. 25.8% unter der Kontrollbehandlung.
• +In einer offenen, randomisierten Phase-III-Studie (PROUD-PV) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Ropeginterferon alfa-2b im Vergleich mit Hydroxycarbamid bei 254 erwachsenen Patienten mit Polycythaemia vera untersucht (Randomisierung 1:1). Die Haupteinschluss Kriterien waren: Polycythaemia vera Diagnose nach World Health Organisation 2008 Kriterien, Alter von ≥18 Jahren und entweder eine Vorbehandlung mit Hydroxycarbamid oder eine Indikation zur zytoreduktiven Therapie. Für die Indikation zur zytoreduktiven Therapie musste zumindest eines der folgenden Kriterien zutreffen: Alter >60 Jahren, ein bedeutendes durch Polycythaemia vera bedingtes kardiovaskuläres Ereignis in der Anamnese, geringes Ansprechen auf Phlebotomie oder schlechte Toleranz der Phlebotomie, progressive Splenomegalie, Thrombozyten >1000 x 109/L oder Leukozyten >10 x 109/L.
• +Die Patienten wurden nach vorheriger Verabreichung von Hydroxycarbamid, Alter beim Screening (≤60 oder >60 Jahre) und Auftreten von thromboembolischen Ereignissen in der Vergangenheit stratifiziert. Die Behandlungsgruppen waren beim Screening bezüglich Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit ausgeglichen. Im Ropeginterferon alfa-2b Behandlungsarm (n=127) und Kontroll-Behandlungsarm (n=127) wurden folgende Mittelwerte (± SD) der Patientenmerkmale aufgezeichnet: Dauer der PV (Monate), jeweils 12.6±24.70 und 15.7±25.65; JAK2V617F-Allellast (%), jeweils 41.9±23.49 und 42.8±24.14; Hämatokrit (%), jeweils 47.8±5.22 und 48.6±5.39; Thrombozyten (109/l), jeweils 537.7±273.08 und 516.8±254.43; Leukozyten (109/l), jeweils 11.5±4.76 und 11.9±4.88. Zwölf Patienten (9.4%) im Ropeginterferon alfa-2b Behandlungsarm und 15 Patienten (11.8%) im Kontroll-Behandlungsarm hatten bestehende Splenomegalie beim Screening.
• +Hydroxycarbamid-naive (n=160) und Hydroxycarbamid-behandelte (n=94) Patienten wurden mittels Randomisierung einer Behandlung mit entweder Ropeginterferon alfa-2b oder Hydroxycarbamid zugeordnet. Die Dosis wurde je nach Krankheitsansprechen und Verträglichkeit schrittweise erhöht (bei Ropeginterferon alfa-2b von 50 auf 500 µg s.c. alle zwei Wochen). Die mittlere Dosis nach 12-monatiger Behandlung betrug 382 (±141) µg Ropeginterferon alfa-2b.
• +Das hämatologische Ansprechen (definiert als Hämatokrit < 45% ohne Phlebotomie [mindestens 3 Monate seit der letzten Phlebotomie], Thrombozyten <400 x 109/l und Leukozyten <10 x 109/l) betrug nach 12-monatiger Behandlung 43.1% [53/123] der Patienten im Ropeginterferon-alfa-2b-Arm und 45.6% [57/125] der Patienten im Kontroll-Behandlungsarm. Für den zusammengesetzten primären Endpunkt der PROUD-PV Studie (hämatologisches Ansprechen mit normalen Milzgrösse nach 12 Monaten) konnte die nicht-Unterlegenheit von Ropeginterferon alfa-2b gegenüber der Kontroll-Behandlung nicht nachgewiesen werden (jeweils 21.3% [26/122] und 27.6% [34/123] Ansprechrate; p=0.2).
• +Um die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Ropeginterferon alfa-2b zu untersuchen, wurden 169 erwachsene Patienten mit Polycythaemia vera, die zuvor die Studie PROUD-PV abgeschlossen hatten, in eine offene Verlängerungsstudie der Phase IIIb (CONTINUATION-PV) aufgenommen. Da die CONTINUATION-PV Studie die in PROUD-PV zufallsbedingt zugeordnete Behandlung fortsetzte, kann sie nicht als prospektiv randomisierte Studie bezeichnet werden. Die Verlängerungsstudie hat keine neue Nullhypothese aufgestellt, daher sind alle Ergebnisse explorativer Natur und formal keine Signifikanz möglich. Bei 95 Patienten wurde die Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b (von 50 bis 500 µg s.c. alle zwei, drei oder vier Wochen) fortgesetzt. Die mittleren Dosen nach 36- und 72monatiger Behandlung (12-monatige Behandlungsdauer in der Studie PROUD-PV und 24- und 60monatige Behandlungsdauer in der Verlängerungsstudie) betrugen 363 (±149) µg bzw. 356 (±144) µg Ropeginterferon alfa-2b.
• +Ein vollständiges hämatologisches Ansprechen mit einer Verbesserung der Krankheitslast (definiert als Hämatokrit <45% ohne Phlebotomie in der letzten 3 Monaten, Thrombozyten <400 x 109/l und Leukozyten <10 x 109/l, Verbesserung klinisch signifikanter Splenomegalie und krankheitsbedingter Symptome [mikrovaskuläre Störungen, Pruritus, Kopfschmerzen]) wurde in 50.5% der Patienten unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b und 36.8% der Patienten unter Kontrollbehandlung nach 24-monatiger Behandlung gezeigt (12 Monate in der Studie PROUD-PV und 12 Monate in der Verlängerungsstudie). Nach 36 und 72-monatiger Behandlung (12 Monate in der Studie PROUD-PV und 24- und 60monatige Behandlungsdauer in der Verlängerungsstudie) betrug das vollständige hämatologische Ansprechen mit Verbesserung der Krankheitslast 53.7% bzw. 39.8% unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b und 40.3% bzw. 25.8% unter der Kontrollbehandlung.
• -Ropeginterferon alfa-2b findet sich hauptsächlich im Blutstrom und in der extrazellulären Flüssigkeit. Dies ist erkennbar am Verteilungsvolumen im Steady-State (Vd) von 6.6 bis 17 Litern bei Patienten nach subkutanter Verabreichung (Dosisbereich 50–450 Mikrogramm). Die mittlere Cmax betrug bei Patienten nach subkutaner Mehrfachgabe 2.4 ng/ml (bei einer Dosis von 50–80 Mikrogramm) bis 49 ng/ml (bei einer Dosis von 450 Mikrogramm) und die AUC0-t lag zwischen 28.5 ng.h/ml (bei einer Dosis von 50–80 Mikrogramm) und 552.6 ng.h/ml (bei einer Dosis von 450 Mikrogramm). Bei gesunden Probanden wurde eine interindividuelle Variabilität von AUC und Cmax von 25–35% beobachtet.
• +Ropeginterferon alfa-2b findet sich hauptsächlich im Blutstrom und in der extrazellulären Flüssigkeit. Dies ist erkennbar am Verteilungsvolumen im Steady-State (Vd) von 6.6 bis 17 Litern bei Patienten nach subkutanter Verabreichung (Dosisbereich 50–450 µg). Die mittlere Cmax betrug bei Patienten nach subkutaner Mehrfachgabe 2.4 ng/ml (bei einer Dosis von 50–80 µg) bis 49 ng/ml (bei einer Dosis von 450 µg) und die AUC0-t lag zwischen 28.5 ng.h/ml (bei einer Dosis von 50–80 µg) und 552.6 ng.h/ml (bei einer Dosis von 450 µg). Bei gesunden Probanden wurde eine interindividuelle Variabilität von AUC und Cmax von 25–35% beobachtet.
• -Studien zur Erfassung de pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit pegyliertem Interferon alfa-2a beim Menschen zeigten einen moderaten inhibitorischen Effekt auf Substrate, die über CYP1A2 und CYP2D6 metabolisiert werden (siehe „Interaktionen“).
• +Studien zur Erfassung de pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit pegyliertem Interferon alfa-2a beim Menschen zeigten einen moderaten inhibitorischen Effekt auf Substrate, die über CYP1A2 und CYP2D6 metabolisiert werden (siehe «Interaktionen»).
• -Nach subkutaner Mehrfachgabe (Dosisbereich 50–500 Mikrogramm) beträgt die terminale Halbwertszeit von Ropeginterferon alfa-2b in Patienten ungefähr 6 bis 10 Tage, und die Clearance von Ropeginterferon alfa-2b beträgt 0.023 bis 0.066 l/h.
• +Nach subkutaner Mehrfachgabe (Dosisbereich 50–500 µg) beträgt die terminale Halbwertszeit von Ropeginterferon alfa-2b in Patienten ungefähr 6 bis 10 Tage, und die Clearance von Ropeginterferon alfa-2b beträgt 0.023 bis 0.066 l/h.
• -Die Plasmaspiegel bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz, die einmal pro Woche 180 Mikrogramm pegyliertes Interferon alfa-2a erhielten, war vergleichbar bzw. 60% höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• -Bei 13 Patienten mit hämodialysepflichtiger ESRD führte die Verabreichung von 135 Mikrogramm pegyliertem Interferon alfa-2a einmal wöchentlich zu einer Arzneimittelexposition, die um 34% niedriger war als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz, die eine Einzeldosis von pegyliertem Interferon alfa-2b von 1.0 Mikrogramm/kg erhalten hatten, zeigten ein erhöhtes Verhältnis von Cmax, AUC und der Halbwertszeit zum Ausmass der Niereninsuffizienz. Nach Mehrfachgabe von pegyliertem Interferon alfa-2b (wöchentlich 1.0 Mikrogramm/kg s.c. über vier Wochen) war die Clearance von pegyliertem Interferon alfa-2b bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz um durchschnittlich 17% bzw. 44% niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Daten nach Einfachgabe zeigten, dass die Clearance bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ohne Hämodialyse vergleichbar war mit der von Patienten unter Hämodialyse.
• +Die Plasmaspiegel bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz, die einmal pro Woche 180 µg pegyliertes Interferon alfa-2a erhielten, war vergleichbar bzw. 60% höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• +Bei 13 Patienten mit hämodialysepflichtiger ESRD führte die Verabreichung von 135 µg pegyliertem Interferon alfa-2a einmal wöchentlich zu einer Arzneimittelexposition, die um 34% niedriger war als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• +Patienten mit Niereninsuffizienz, die eine Einzeldosis von pegyliertem Interferon alfa-2b von 1.0 µg/kg erhalten hatten, zeigten ein erhöhtes Verhältnis von Cmax, AUC und der Halbwertszeit zum Ausmass der Niereninsuffizienz. Nach Mehrfachgabe von pegyliertem Interferon alfa-2b (wöchentlich 1.0 µg/kg s.c. über vier Wochen) war die Clearance von pegyliertem Interferon alfa-2b bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz um durchschnittlich 17% bzw. 44% niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Daten nach Einfachgabe zeigten, dass die Clearance bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ohne Hämodialyse vergleichbar war mit der von Patienten unter Hämodialyse.
• -Der Fertigpen kann bis zu 30 Tage im Kühlschrank aufbewahrt werden (2°C-8°C), wenn die Pen-Kappe aufgesetzt ist und wenn die Aufbewahrung im Umkarton erfolgt, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Der Fertigpen kann innerhalb dieser 30 Tage höchstens zwei Mal verwendet werden. Alle Arzneimittelreste, die nach der zweiten Anwendung und/oder nach 30 Tagen im Fertigpen verblieben sind, müssen entsorgt werden.
• +Der Fertigpen kann bis zu 30 Tage im Kühlschrank aufbewahrt werden (2-8°C), wenn die Pen-Kappe aufgesetzt ist und wenn die Aufbewahrung im Umkarton erfolgt, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Der Fertigpen kann innerhalb dieser 30 Tage höchstens zwei Mal verwendet werden. Alle Arzneimittelreste, die nach der zweiten Anwendung und/oder nach 30 Tagen im Fertigpen verblieben sind, müssen entsorgt werden.
• -Vor der Anwendung sollte der Fertigpen über bis zu 15 Minuten auf Raumtemperatur (15°C-25°C) aufgewärmt werden.
• +Vor der Anwendung sollte der Fertigpen über bis zu 15 Minuten auf Raumtemperatur (15-25°C) aufgewärmt werden.
• -Vor jeder Anwendung des Fertigpens muss immer das Etikett überprüft werden, um Medikamentenfehler in Form einer Verwechslung zwischen Besremi 250 Mikrogramm/0.5 ml Injektionslösung und Besremi 500 Mikrogramm/0.5 ml Injektionslösung zu verhindern.
• -Der Fertigpen mit 250 Mikrogramm/0.5 ml besitzt einen grauen Druckknopf.
• -Der Fertigpen mit 500 Mikrogramm/0.5 ml besitzt einen blauen Druckknopf.
• +Vor jeder Anwendung des Fertigpens muss immer das Etikett überprüft werden, um Medikamentenfehler in Form einer Verwechslung zwischen Besremi 250 µg/0.5 ml Injektionslösung und Besremi 500 µg/0.5 ml Injektionslösung zu verhindern.
• +Der Fertigpen mit 250 µg/0.5 ml besitzt einen grauen Druckknopf.
• +Der Fertigpen mit 500 µg/0.5 ml besitzt einen blauen Druckknopf.
• -Bei Erstanwendung des Fertigpens wird der Pen für die Injektion vorbereitet, indem das Dosierrädchen so lange gedreht wird, bis das Symbol eines «Tropfens» im Sichtfenster sichtbar wird. Während Sie den Fertigpen mit der Nadel nach oben halten, klopfen Sie mit den Fingern vorsichtig an den Fertigpen, damit eventuelle Luftblasen nach oben in Richtung Nadel aufsteigen. Drücken Sie auf den Druckknopf, bis die «0»-Markierung sichtbar wird. Das kann bis zu sechs Mal wiederholt werden. Ein sichtbares Tröpfchen Flüssigkeit an der Nadelspitze bedeutet, dass Fertigpen und Nadel richtig funktionieren.
• +Bei Erstanwendung des Fertigpens wird der Pen für die Injektion vorbereitet, indem das Dosierrädchen so lange gedreht wird, bis das Symbol eines «Tropfens» im Dosierfenster sichtbar wird. Während Sie den Fertigpen mit der Nadel nach oben halten, klopfen Sie mit den Fingern vorsichtig an den Fertigpen, damit eventuelle Luftblasen nach oben in Richtung Nadel aufsteigen. Drücken Sie auf den Druckknopf, bis die «0»-Markierung sichtbar wird. Das kann bis zu sechs Mal wiederholt werden. Ein sichtbares Tröpfchen Flüssigkeit an der Nadelspitze bedeutet, dass Fertigpen und Nadel richtig funktionieren.
• -Besremi 250 Mikrogramm/0.5 ml Injektionslösung im Fertigpen
• +Besremi 250 µg/0.5 ml Injektionslösung im Fertigpen
• -Der Fertigpen besteht aus weissem Polypropylen, mit einem grauen Druckknopf. Die Dosisstärke «250 µg/0.5 ml» ist auf dem Etikett grau markiert. Er gibt Dosen von 50 μg bis 250 μg ab. Jeder Klick und jeder Punkt im Dosierfenster entspricht einem 5-μg-Schritt. Jeder zweite Klick und Punkt ist zusätzlich mit der Menge in Mikrogramm beschriftet (Intervall von 10 μg).
• -Besremi 500 Mikrogramm/0.5 ml Injektionslösung im Fertigpen
• +Der Fertigpen besteht aus weissem Polypropylen, mit einem grauen Druckknopf. Die Dosisstärke «250 µg/0.5 ml» ist auf dem Etikett grau markiert. Er gibt Dosen von 50 μg bis 250 μg ab. Jeder Klick und jeder Punkt im Dosierfenster entspricht einem 5-μg-Schritt. Jeder zweite Klick und Punkt ist zusätzlich mit der Menge in µgbeschriftet (Intervall von 10 μg).
• +Besremi 500 µg/0.5 ml Injektionslösung im Fertigpen
• -März 2025
• +Juli 2025