• -Natriumchlorid, Natriumacetat (Gesamtnatriumgehalt: 1.8 mg pro Pen à 0.5 ml), Essigsäure 99%. Benzylalkohol (5 mg pro Pen à 0.5 ml), Polysorbat 80(0.025 mg pro Pen à 0.5 ml), Wasser für Injektionszwecke.
• +Natriumchlorid, Natriumacetat (Gesamtnatriumgehalt: 1.8 mg pro Pen à 0.5 ml), Essigsäure 99%. Benzylalkohol (5 mg pro Pen à 0.5 ml), Polysorbat 80 (0.025 mg pro Pen à 0.5 ml), Wasser für Injektionszwecke.
• -Besremi 250 µg/0.5 ml Injektionslösung im Fertigpens.c.
• -Jeder Fertigpen mit 0.5 ml Lösung enthält 250 µgRopeginterferon alfa-2b, auf Proteinbasis berechnet, was 500 µg/ml entspricht.
• -Besremi 500 µg/0.5 ml Injektionslösung im Fertigpens.c.
• -Jeder Fertigpen mit 0.5 ml Lösung enthält 500 µgRopeginterferon alfa-2b, auf Proteinbasis berechnet, was 1‘000 µg/ml entspricht.
• +Besremi 250 µg/0.5 ml Injektionslösung im Fertigpen s.c.
• +Jeder Fertigpen mit 0.5 ml Lösung enthält 250 µg Ropeginterferon alfa-2b, auf Proteinbasis berechnet, was 500 µg/ml entspricht.
• +Besremi 500 µg/0.5 ml Injektionslösung im Fertigpen s.c.
• +Jeder Fertigpen mit 0.5 ml Lösung enthält 500 µg Ropeginterferon alfa-2b, auf Proteinbasis berechnet, was 1‘000 µg/ml entspricht.
• -Die Dosis wird individuell gesteigert, wobei die empfohlene Anfangsdosis 100 µg(bzw. 50 µgbei Patienten unter einer anderen zytoreduktiven Therapie) beträgt. Die Dosis sollte schrittweise alle zwei Wochen um 50 µgerhöht werden (parallel sollte, soweit möglich, die schrittweise Reduktion der anderen zytoreduktiven Therapie erfolgen), bis eine Stabilisierung der hämatologischen Parameter erzielt wird (Hämatokrit < 45%, Thrombozyten < 400 x 109/l und Leukozyten < 10 x 109/l). Die maximale empfohlene Einzeldosis beträgt 500 µgalle zwei Wochen.
• +Die Dosis wird individuell gesteigert, wobei die empfohlene Anfangsdosis 100 µg (bzw. 50 µg bei Patienten unter einer anderen zytoreduktiven Therapie) beträgt. Die Dosis sollte schrittweise alle zwei Wochen um 50 µg erhöht werden (parallel sollte, soweit möglich, die schrittweise Reduktion der anderen zytoreduktiven Therapie erfolgen), bis eine Stabilisierung der hämatologischen Parameter erzielt wird (Hämatokrit < 45%, Thrombozyten < 400 x 109/l und Leukozyten < 10 x 109/l). Die maximale empfohlene Einzeldosis beträgt 500 µg alle zwei Wochen.
• -Post-hoc Analysen der im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms zu Ropeginterferon alfa-2b durchgeführten Studien (N=178) zeigten keine signifikanten Unterschiede in der verabreichten Dosis, der Behandlungsdauer, dem hämatologischen Ansprechen sowie im Nebenwirkungsprofil von Ropeginterferonalfa-2b zwischen Patienten mit eingeschränkter (GFR <60ml/min; 20/178 Patienten), leicht eingeschränkter (GFR 60–89 ml/min; 74/178), und normaler Nierenfunktion (GFR ≥90 ml/min; 84/178).
• +Post-hoc Analysen der im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms zu Ropeginterferon alfa-2b durchgeführten Studien (N=178) zeigten keine signifikanten Unterschiede in der verabreichten Dosis, der Behandlungsdauer, dem hämatologischen Ansprechen sowie im Nebenwirkungsprofil von Ropeginterferon alfa-2b zwischen Patienten mit eingeschränkter (GFR <60ml/min; 20/178 Patienten), leicht eingeschränkter (GFR 60–89 ml/min; 74/178), und normaler Nierenfunktion (GFR ≥90 ml/min; 84/178).
• -Anpassungen der empfohlenen Ropeginterferon alfa-2 Dosis sind bei Beginn einer Therapie älterer Patienten nicht erforderlich(siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Anpassungen der empfohlenen Ropeginterferon alfa-2 Dosis sind bei Beginn einer Therapie älterer Patienten nicht erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Als Injektionsstelle wird die Bauchhaut um den Bauchnabel herum (aber mit einem Abstand von mindestens 5 cm vom Nabel) oder der Oberschenkel empfohlen. Es sollte nicht in einem Bereich injiziert werden, in welchem die Haut gereizt, gerötet, eingeblutet, infiziert oder vernarbt ist. Der Pen ermöglicht Dosierschritte im Bereich von 50 bis 250 µgoder 50 bis 500 µg(siehe "Packungen" ).
• +Als Injektionsstelle wird die Bauchhaut um den Bauchnabel herum (aber mit einem Abstand von mindestens 5 cm vom Nabel) oder der Oberschenkel empfohlen. Es sollte nicht in einem Bereich injiziert werden, in welchem die Haut gereizt, gerötet, eingeblutet, infiziert oder vernarbt ist. Der Pen ermöglicht Dosierschritte im Bereich von 50 bis 250 µg oder 50 bis 500 µg (siehe "Packungen" ).
• -Bei Einhaltung der empfohlenen Dosierung von Ropeginterferon alfa-2b in der Titrationsphase (siehe "Dosierung/Anwendung" ) ist die Dauer bis zum Erreichen der individuellen Optimaldosis länger als bei Hydroxycarbamid. In einer klinischen Studie zur Polycythaemia vera war das Ende der individuellen Titrationsphase mit Ropeginterferon alfa-2b nach einer etwa 3.7-monatigen Behandlung erreicht, mit Hydroxycarbamid dagegen bereits nach einer etwa 2.6-monatigen Behandlung. Bei Patienten, deren erhöhte Blutzellzahl zur Vermeidung von Thrombosen oder Blutungen rasch gesenkt werden muss, sind daher möglicherweise andere Arzneimittel (z.B. Hydroxycarbamid) vorzuziehen.
• +Bei Einhaltung der empfohlenen Dosierung von Ropeginterferon alfa-2b in der Titrationsphase (siehe "Dosierung/Anwendung" ) ist die Dauer bis zum Erreichen der individuellen Optimaldosis länger als bei Hydroxycarbamid. In einer klinischen Studie zur Polycythaemia vera war das Ende der individuellen Titrationsphase mit Ropeginterferon alfa-2b nach einer etwa 3.7-monatigen Behandlung erreicht, mit Hydroxycarbamid dagegen bereits nach einer etwa 2.6-monatigen Behandlung. Bei Patienten, deren erhöhte Blutzellzahl zur Vermeidung von Thrombosen oder Blutungen rasch gesenkt werden muss, sind daher möglicherweise andere Arzneimittel (z. B. Hydroxycarbamid) vorzuziehen.
• -Bei anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten, wurden in seltenen Fällen schwerwiegende akute Hypersensitivitätsreaktionen (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie) festgestellt. In diesem Fall muss die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b abgesetzt und unverzüglich eine entsprechende medizinische Therapie eingeleitet werden. Bei vorübergehendem Hautausschlag ist eine Unterbrechung der Behandlung nicht erforderlich.
• +Bei anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten, wurden in seltenen Fällen schwerwiegende akute Hypersensitivitätsreaktionen (z. B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie) festgestellt. In diesem Fall muss die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b abgesetzt und unverzüglich eine entsprechende medizinische Therapie eingeleitet werden. Bei vorübergehendem Hautausschlag ist eine Unterbrechung der Behandlung nicht erforderlich.
• -Leberfunktionsstörungen wurden bei Patienten nach einer Langzeittherapie mit Ropeginterferon alfa-2b berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Leberenzyme und Leberfunktion sollten daher bei Patienten unter Langzeittherapie mit Ropeginterferon alfa-2bregelmässig kontrolliert werden. Die Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b muss abgebrochen werden, wenn trotz Dosisreduktion ein progredienter und klinisch signifikanter Anstieg der Leberenzymspiegel auftritt. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung Zeichen einer Leberdekompensation auftreten, muss Ropeginterferon alfa-2b abgesetzt werden. Ropeginterferon alfa-2b ist bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Leberfunktionsstörungen wurden bei Patienten nach einer Langzeittherapie mit Ropeginterferon alfa-2b berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Leberenzyme und Leberfunktion sollten daher bei Patienten unter Langzeittherapie mit Ropeginterferon alfa-2b regelmässig kontrolliert werden. Die Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b muss abgebrochen werden, wenn trotz Dosisreduktion ein progredienter und klinisch signifikanter Anstieg der Leberenzymspiegel auftritt. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung Zeichen einer Leberdekompensation auftreten, muss Ropeginterferon alfa-2b abgesetzt werden. Ropeginterferon alfa-2b ist bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Zahn- und Zahnfleischerkrankungen, die zum Verlust der Zähne führen können, wurden bei anderen Arzneimitteln mit Interferon alfa berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Zusätzlich könnte Mundtrockenheit während einer Langzeitbehandlung mit Ropeginterferon alfa-2b eine schädigende Wirkung auf Zähne und Mundschleimhaut haben.Patienten sollten ihre Zähne zweimal täglich gründlich putzen und regelmässig zu zahnärztlichen Untersuchungen gehen.
• +Zahn- und Zahnfleischerkrankungen, die zum Verlust der Zähne führen können, wurden bei anderen Arzneimitteln mit Interferon alfa berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Zusätzlich könnte Mundtrockenheit während einer Langzeitbehandlung mit Ropeginterferon alfa-2b eine schädigende Wirkung auf Zähne und Mundschleimhaut haben. Patienten sollten ihre Zähne zweimal täglich gründlich putzen und regelmässig zu zahnärztlichen Untersuchungen gehen.
• -Die Verabreichung von 180 µgvon pegyliertem Interferon alfa-2a einmal wöchentlich über 4 Wochen an gesunde männliche Probanden zeigte keine Wirkung auf die pharmakokinetischen Profile von Mephenytoin, Dapson, Debrisoquin und Tolbutamid. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass pegyliertes Interferon alfa-2a keine Wirkung auf die metabolische In-vivo-Aktivität der Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme 3A4, 2C9, 2C19 und 2D6 hat. In derselben Studie wurde ein 25%iger Anstieg der AUC von Theophyllin (CYP1A2-Substrat) festgestellt. Dies zeigt, dass pegyliertes Interferon alfa-2a ein Hemmer der CYP1A2-Aktivität ist.
• +Die Verabreichung von 180 µg von pegyliertem Interferon alfa-2a einmal wöchentlich über 4 Wochen an gesunde männliche Probanden zeigte keine Wirkung auf die pharmakokinetischen Profile von Mephenytoin, Dapson, Debrisoquin und Tolbutamid. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass pegyliertes Interferon alfa-2a keine Wirkung auf die metabolische In-vivo-Aktivität der Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme 3A4, 2C9, 2C19 und 2D6 hat. In derselben Studie wurde ein 25%iger Anstieg der AUC von Theophyllin (CYP1A2-Substrat) festgestellt. Dies zeigt, dass pegyliertes Interferon alfa-2a ein Hemmer der CYP1A2-Aktivität ist.
• -Daher ist bei begleitender Anwendung von Ropeginterferon alfa-2b zusammen mit CYP1A2-Substraten Vorsicht geboten, insbesondere mit solchen, die eine enge therapeutische Breite aufweisen, wie Theophyllin oder Methadon. Ebenso ist Vorsicht geboten bei der Kombination von CYP2D6-Substraten (z.B. Vortioxetin, Risperidon) mit Ropeginterferon alfa-2b. Ropeginterferon alfa-2b kann die Aktivität von CYP1A2 und CYP2D6 hemmen und daher die Konzentration dieser Arzneimittel im Blut erhöhen.
• +Daher ist bei begleitender Anwendung von Ropeginterferon alfa-2b zusammen mit CYP1A2-Substraten Vorsicht geboten, insbesondere mit solchen, die eine enge therapeutische Breite aufweisen, wie Theophyllin oder Methadon. Ebenso ist Vorsicht geboten bei der Kombination von CYP2D6-Substraten (z. B. Vortioxetin, Risperidon) mit Ropeginterferon alfa-2b. Ropeginterferon alfa-2b kann die Aktivität von CYP1A2 und CYP2D6 hemmen und daher die Konzentration dieser Arzneimittel im Blut erhöhen.
• -Ropeginterferon alfa-2b darf nur dann bei Frauen im gebärfähigen Alter eingesetzt werden, wenn sie eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung während des Behandlungszeitraumes anwenden. Die Einleitung der Behandlung während der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).Es liegen keine oder nur begrenzte Daten über die Anwendung von Interferon alfa bei schwangeren Frauen vor.
• -Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Bei Primaten, die andere Interferonalfa-haltige Arzneimittel erhalten haben, wurde eine abortive Wirkungbeobachtet.
• +Ropeginterferon alfa-2b darf nur dann bei Frauen im gebärfähigen Alter eingesetzt werden, wenn sie eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung während des Behandlungszeitraumes anwenden. Die Einleitung der Behandlung während der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ). Es liegen keine oder nur begrenzte Daten über die Anwendung von Interferon alfa bei schwangeren Frauen vor.
• +Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Bei Primaten, die andere Interferonalfa-haltige Arzneimittel erhalten haben, wurde eine abortive Wirkung beobachtet.
• -Besremikann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Patienten, bei denen während der Therapie mit Besremi Schwindel, Somnolenz oder Halluzinationen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ) auftreten, dürfen nicht Auto fahren und keine Maschinen bedienen.
• +Besremi kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Patienten, bei denen während der Therapie mit Besremi Schwindel, Somnolenz oder Halluzinationen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ) auftreten, dürfen nicht Auto fahren und keine Maschinen bedienen.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Leukopenie (20.2%), Thrombozytopenie (18.5%), Arthralgie (13.5%), Fatigue (12.4%), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (11.2%), grippeähnliche Erkrankung (11.2%), Myalgie (10.7%), Anämie (9.6%), erhöhte Alaninaminotransferase(8.4%), Neutropenie (7.9%), Pyrexie (7.9%), erhöhte Aspartataminotransferase (7.3%), Pruritus (6.8%), Schmerzen in den Extremitäten (6.7%), Alopezie (6.7%), Kopfschmerzen (6.2%), Diarrhö (5.7%), Reaktion an der Injektionsstelle (5.6%), Schüttelfrost (5.1%)und Schwindel (5.1%).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Leukopenie (20.2%), Thrombozytopenie (18.5%), Arthralgie (13.5%), Fatigue (12.4%), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (11.2%), grippeähnliche Erkrankung (11.2%), Myalgie (10.7%), Anämie (9.6%), erhöhte Alaninaminotransferase (8.4%), Neutropenie (7.9%), Pyrexie (7.9%), erhöhte Aspartataminotransferase (7.3%), Pruritus (6.8%), Schmerzen in den Extremitäten (6.7%), Alopezie (6.7%), Kopfschmerzen (6.2%), Diarrhö (5.7%), Reaktion an der Injektionsstelle (5.6%), Schüttelfrost (5.1%) und Schwindel (5.1%).
• -Unerwünschte Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt: "sehr häufig" (≥ 1/10), "häufig" (≥ 1/100, < 1/10), "gelegentlich" (≥ 1/1‘000, < 1/100), "selten" (≥ 1/10‘000, < 1/1‘000), "sehr selten" (< 1/10‘000) oder "nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Unerwünschte Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt: "sehr häufig" (≥ 1/10), "häufig" (≥ 1/100, < 1/10), "gelegentlich" (≥ 1/1‘000, < 1/100), "selten" (≥ 1/10‘000, < 1/1‘000), "sehr selten" (< 1/10‘000) oder "nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Häufig: Anämie,Neutropenie,Panzytopenie,Lactatdehydrogenase im Blut erhöht.
• +Häufig: Anämie, Neutropenie, Panzytopenie, Lactatdehydrogenase im Blut erhöht.
• -Häufig: Schilddrüsen-Antikörper positiv,antinukleäre Antikörper positiv.
• +Häufig: Schilddrüsen-Antikörper positiv, antinukleäre Antikörper positiv.
• -Häufig: Hypothyreose, Hyperthyreose, Thyroiditis, Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH)im Blut erhöht, .
• +Häufig: Hypothyreose, Hyperthyreose, Thyroiditis, Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) im Blut erhöht, .
• -Selten: Retinopathie#, Optikusneuropathie#, arterieller retinaler Gefässverschluss#, venöser retinaler Gefässverschluss#.
• +Selten: Retinopathie#, Optikusneuropathie#, arterieller retinaler Gefässverschluss #, venöser retinaler Gefässverschluss#.
• -Sehr häufig: Grippe-ähnlicheErkrankung (11.2%), Ermüdung (Fatigue) (12.4%).
• +Sehr häufig: Grippe-ähnliche Erkrankung (11.2%), Ermüdung (Fatigue) (12.4%).
• -UAW > 10% der N (%)(n=178) IR CTCAE Intensität ≥ Dosis-reduktionN (%) Behandlungs-unterbru Behandlungs-abbruchN Genesen N (%)
• -Patienten 3 N (%) chN (%) (%)
• +UAW > 10% der N (%) (n=178) IR CTCAE Intensität ≥ Dosis-reduktion N Behandlungs-unterbru Behandlungs-abbruch Genesen N (%)
• +Patienten 3 N (%) (%) ch N (%) N (%)
• -Abkürzungen: CTCAE (commonterminologycriteriafor adverse events), Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse; n.b., nicht berichtet; UAW, unerwünschte Arzneimittelwirkung; PT, bevorzugte Bezeichnung (Preferred Term); IR, Inzidenzrate (mittlere Fallzahl pro 100 Patienten pro Jahr; n, Anzahl der Patienten; N(%) Anzahl und Prozentsatz der Patienten mit einer bestimmten Nebenwirkung.
• +Abkürzungen: CTCAE (common terminology criteria for adverse events), Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse; n.b., nicht berichtet; UAW, unerwünschte Arzneimittelwirkung; PT, bevorzugte Bezeichnung (Preferred Term); IR, Inzidenzrate (mittlere Fallzahl pro 100 Patienten pro Jahr; n, Anzahl der Patienten; N (%) Anzahl und Prozentsatz der Patienten mit einer bestimmten Nebenwirkung.
• -Gastrointestinale Störungen wurden mit anderen Arzneimitteln, die α-Interferone enthalten, beschrieben, sowie von 15.7% der Patienten, die mit Ropeginterferon alfa-2b behandelt wurden. Die in den Studien am häufigsten berichteten gastrointestinalen Erkrankungen waren Diarrhöe (5.1%; Inzidenzrate 2.8 [Ereignisse / 100 Patientenjahre]) und Übelkeit (4.5%; Inzidenzrate 1.2[Ereignisse / 100 Patienten und Jahr]).
• +Gastrointestinale Störungen wurden mit anderen Arzneimitteln, die α-Interferone enthalten, beschrieben, sowie von 15.7% der Patienten, die mit Ropeginterferon alfa-2b behandelt wurden. Die in den Studien am häufigsten berichteten gastrointestinalen Erkrankungen waren Diarrhöe (5.1%; Inzidenzrate 2.8 [Ereignisse / 100 Patientenjahre]) und Übelkeit (4.5%; Inzidenzrate 1.2 [Ereignisse / 100 Patienten und Jahr]).
• -Im klinischen Entwicklungsprogramm von Ropeginterferon alfa-2btraten 2 Fälle einer schwerwiegenden Depression auf (1.1%; Inzidenzrate 0.4[Ereignisse / 100 Patientenjahre]). Nach dem permanenten Abbruch der Behandlung erholten sich die Patienten vollständig. Ein Patient, welcher eine schwerwiegende akute Stresserkrankung mit mittlerer Intensität erlitt (0.6%; Inzidenzrate 0.2 [Ereignisse / 100 Patienten und Jahr]), erholte sich nach einer Dosisreduktion von Ropeginterferon alfa-2b vollständig. Während der Behandlung mit Interferon alfa wurde über Wirkungen auf das ZNS wie Suizidversuche, suizidale Ideen, Aggression, bipolare Erkrankungen, Manie und Verwirrtheit berichtet.
• +Im klinischen Entwicklungsprogramm von Ropeginterferon alfa-2b traten 2 Fälle einer schwerwiegenden Depression auf (1.1%; Inzidenzrate 0.4 [Ereignisse / 100 Patientenjahre]). Nach dem permanenten Abbruch der Behandlung erholten sich die Patienten vollständig. Ein Patient, welcher eine schwerwiegende akute Stresserkrankung mit mittlerer Intensität erlitt (0.6%; Inzidenzrate 0.2 [Ereignisse / 100 Patienten und Jahr]), erholte sich nach einer Dosisreduktion von Ropeginterferon alfa-2b vollständig. Während der Behandlung mit Interferon alfa wurde über Wirkungen auf das ZNS wie Suizidversuche, suizidale Ideen, Aggression, bipolare Erkrankungen, Manie und Verwirrtheit berichtet.
• -In einer offenen, randomisierten Phase-III-Studie (PROUD-PV) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Ropeginterferon alfa-2b im Vergleich mit Hydroxycarbamid bei 254 erwachsenen Patienten mit Polycythaemia vera untersucht (Randomisierung 1:1). Die Haupteinschluss Kriterien waren: Polycythaemia veraDiagnose nach World Health Organisation 2008 Kriterien, Alter von ≥18 Jahren und entweder eine Vorbehandlung mit Hydroxycarbamid oder eine Indikation zur zytoreduktiven Therapie. Für die Indikation zur zytoreduktiven Therapie musste zumindest eines der folgenden Kriterien zutreffen:  Alter >60 Jahren, ein bedeutendes durch Polycythaemia vera bedingtes kardiovaskuläres Ereignis in der Anamnese, geringes Ansprechen auf Phlebotomie oder schlechte Toleranz der Phlebotomie,progressive Splenomegalie, Thrombozyten >1000 x 109/L oder Leukozyten >10 x 109/L.
• +In einer offenen, randomisierten Phase-III-Studie (PROUD-PV) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Ropeginterferon alfa-2b im Vergleich mit Hydroxycarbamid bei 254 erwachsenen Patienten mit Polycythaemia vera untersucht (Randomisierung 1:1). Die Haupteinschluss Kriterien waren: Polycythaemia vera Diagnose nach World Health Organisation 2008 Kriterien, Alter von ≥18 Jahren und entweder eine Vorbehandlung mit Hydroxycarbamid oder eine Indikation zur zytoreduktiven Therapie. Für die Indikation zur zytoreduktiven Therapie musste zumindest eines der folgenden Kriterien zutreffen:  Alter >60 Jahren, ein bedeutendes durch Polycythaemia vera bedingtes kardiovaskuläres Ereignis in der Anamnese, geringes Ansprechen auf Phlebotomie oder schlechte Toleranz der Phlebotomie, progressive Splenomegalie, Thrombozyten >1000 x 109/L oder Leukozyten >10 x 109/L.
• -Hydroxycarbamid-naive (n=160) und Hydroxycarbamid-behandelte (n=94) Patienten wurden mittels Randomisierung einer Behandlung mit entweder Ropeginterferon alfa-2b oder Hydroxycarbamid zugeordnet. Die Dosis wurde je nach Krankheitsansprechen und Verträglichkeit schrittweise erhöht (bei Ropeginterferon alfa-2b von 50 auf 500 µgs.c. alle zwei Wochen). Die mittlere Dosis nach 12-monatiger Behandlung betrug 382 (±141) µgRopeginterferon alfa-2b.
• -Das hämatologische Ansprechen (definiert als Hämatokrit < 45% ohne Phlebotomie [mindestens 3 Monate seit der letzten Phlebotomie], Thrombozyten <400 x 109/l und Leukozyten <10 x 109/l)betrug nach 12-monatiger Behandlung 43.1% [53/123] der Patientenim Ropeginterferon-alfa-2b-Arm und 45.6% [57/125] der PatientenimKontroll-Behandlungsarm. Für den zusammengesetzten primären Endpunkt der PROUD-PV Studie (hämatologisches Ansprechen mit normalen Milzgrössenach12 Monaten) konnte die nicht-Unterlegenheit von Ropeginterferon alfa-2b gegenüber der Kontroll-Behandlung nicht nachgewiesen werden (jeweils 21.3% [26/122] und 27.6% [34/123] Ansprechrate; p=0.2).
• -Um die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Ropeginterferon alfa-2b zu untersuchen, wurden 169erwachsene Patienten mit Polycythaemia vera, die zuvor die Studie PROUD-PV abgeschlossen hatten, in eine offene Verlängerungsstudie der Phase IIIb (CONTINUATION-PV) aufgenommen. Da die CONTINUATION-PV Studie die in PROUD-PV zufallsbedingt zugeordnete Behandlung fortsetzte, kann sie nicht als prospektiv randomisierte Studie bezeichnet werden. Die Verlängerungsstudie hat keine neue Nullhypothese aufgestellt, daher sind alle Ergebnisse explorativer Natur und formal keine Signifikanz möglich. Bei 95 Patienten wurde die Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b (von 50 bis 500 µgs.c. alle zwei, drei oder vier Wochen) fortgesetzt. Die mittleren Dosen nach 36- und 72monatiger Behandlung (12-monatige Behandlungsdauer in der Studie PROUD-PV und 24- und 60monatige Behandlungsdauer in der Verlängerungsstudie) betrugen 363 (±149) µgbzw. 356 (±144) µgRopeginterferon alfa-2b.
• -Ein vollständiges hämatologisches Ansprechen mit einer Verbesserung der Krankheitslast (definiert als Hämatokrit <45% ohne Phlebotomie in der letzten 3 Monaten, Thrombozyten <400 x 109/l und Leukozyten <10 x 109/l, Verbesserung klinisch signifikanter Splenomegalie und krankheitsbedingter Symptome [mikrovaskuläre Störungen, Pruritus, Kopfschmerzen]) wurde in 50.5% der Patienten unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b und 36.8% der Patienten unter Kontrollbehandlung nach 24-monatiger Behandlung gezeigt (12 Monate in der Studie PROUD-PV und 12 Monate in der Verlängerungsstudie). Nach 36 und 72-monatiger Behandlung (12 Monate in der Studie PROUD-PV und 24- und 60monatige Behandlungsdauerin der Verlängerungsstudie)betrug das vollständige hämatologische Ansprechen mit Verbesserung der Krankheitslast 53.7% bzw. 39.8% unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b und 40.3% bzw. 25.8% unter der Kontrollbehandlung.
• -Nach 36- und 72monatiger Behandlung zeigten die Patienten einen Unterschied hinsichtlich der JAK2V617F-Allellast (16.6%bzw. 15.5% unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b; 42.6% bzw. 44.9% unter der Kontrollbehandlung) und der Änderung der JAK2V617F-Allellast gegenüber der Baseline (-25.4%bzw. -26.0% unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b; -0.2% bzw. +7.3% unter der Kontrollbehandlung).
• +Hydroxycarbamid-naive (n=160) und Hydroxycarbamid-behandelte (n=94) Patienten wurden mittels Randomisierung einer Behandlung mit entweder Ropeginterferon alfa-2b oder Hydroxycarbamid zugeordnet. Die Dosis wurde je nach Krankheitsansprechen und Verträglichkeit schrittweise erhöht (bei Ropeginterferon alfa-2b von 50 auf 500 µg s.c. alle zwei Wochen). Die mittlere Dosis nach 12-monatiger Behandlung betrug 382 (±141) µg Ropeginterferon alfa-2b.
• +Das hämatologische Ansprechen (definiert als Hämatokrit < 45% ohne Phlebotomie [mindestens 3 Monate seit der letzten Phlebotomie], Thrombozyten <400 x 109/l und Leukozyten <10 x 109/l) betrug nach 12-monatiger Behandlung 43.1% [53/123] der Patienten im Ropeginterferon-alfa-2b-Arm und 45.6% [57/125] der Patienten im Kontroll-Behandlungsarm. Für den zusammengesetzten primären Endpunkt der PROUD-PV Studie (hämatologisches Ansprechen mit normalen Milzgrösse nach 12 Monaten) konnte die nicht-Unterlegenheit von Ropeginterferon alfa-2b gegenüber der Kontroll-Behandlung nicht nachgewiesen werden (jeweils 21.3% [26/122] und 27.6% [34/123] Ansprechrate; p=0.2).
• +Um die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Ropeginterferon alfa-2b zu untersuchen, wurden 169 erwachsene Patienten mit Polycythaemia vera, die zuvor die Studie PROUD-PV abgeschlossen hatten, in eine offene Verlängerungsstudie der Phase IIIb (CONTINUATION-PV) aufgenommen. Da die CONTINUATION-PV Studie die in PROUD-PV zufallsbedingt zugeordnete Behandlung fortsetzte, kann sie nicht als prospektiv randomisierte Studie bezeichnet werden. Die Verlängerungsstudie hat keine neue Nullhypothese aufgestellt, daher sind alle Ergebnisse explorativer Natur und formal keine Signifikanz möglich. Bei 95 Patienten wurde die Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b (von 50 bis 500 µg s.c. alle zwei, drei oder vier Wochen) fortgesetzt. Die mittleren Dosen nach 36- und 72monatiger Behandlung (12-monatige Behandlungsdauer in der Studie PROUD-PV und 24- und 60monatige Behandlungsdauer in der Verlängerungsstudie) betrugen 363 (±149) µg bzw. 356 (±144) µg Ropeginterferon alfa-2b.
• +Ein vollständiges hämatologisches Ansprechen mit einer Verbesserung der Krankheitslast (definiert als Hämatokrit <45% ohne Phlebotomie in der letzten 3 Monaten, Thrombozyten <400 x 109/l und Leukozyten <10 x 109/l, Verbesserung klinisch signifikanter Splenomegalie und krankheitsbedingter Symptome [mikrovaskuläre Störungen, Pruritus, Kopfschmerzen]) wurde in 50.5% der Patienten unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b und 36.8% der Patienten unter Kontrollbehandlung nach 24-monatiger Behandlung gezeigt (12 Monate in der Studie PROUD-PV und 12 Monate in der Verlängerungsstudie). Nach 36 und 72-monatiger Behandlung (12 Monate in der Studie PROUD-PV und 24- und 60monatige Behandlungsdauer in der Verlängerungsstudie) betrug das vollständige hämatologische Ansprechen mit Verbesserung der Krankheitslast 53.7% bzw. 39.8% unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b und 40.3% bzw. 25.8% unter der Kontrollbehandlung.
• +Nach 36- und 72monatiger Behandlung zeigten die Patienten einen Unterschied hinsichtlich der JAK2V617F-Allellast (16.6% bzw. 15.5% unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b; 42.6% bzw. 44.9% unter der Kontrollbehandlung) und der Änderung der JAK2V617F-Allellast gegenüber der Baseline (-25.4% bzw. -26.0% unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b; -0.2% bzw. +7.3% unter der Kontrollbehandlung).
• -In der Pharmakokinetik Studie, in welcher die Patienten Ropeginterferon alfa-2b in einem 2-wöchigen Intervall (400 µg - 500 µg, PK-Gruppe 1)oder in einem 4-wöchigen Intervall (100 µg - 500 µg, PK-Gruppe 2) erhielten, lag das mittlere Verteilungsvolumen Vd50im Steady State bei 10.7 Litern in der PK Gruppe 1 und bei 18.3 Litern in der PK-Gruppe 2.
• -Die mittlere Cmax im Steady State lag in der PK-Gruppe 1 bei 28.26 ng/mlund die entsprechende AUCtau,ssbei 312.67ng•Tag/ml.
• -In der PK-Gruppe 2 lag der mittlere Cmax,ssWert bei 18.82 ng/mLund die entsprechende AUCtau,ss bei 250.89ng•Tag/ml.Es wurde eine Inter-Patient-Variabilität beobachtet mit einem Variationskoeffizient von 30.7% resp. 27.1% für Cmax und AUCtau,ss in der PK-Gruppe 1 und von 64.4% und 69.8% für Cmax und AUCtau,ss in der PK-Gruppe 2.Studien zum Massengleichgewicht und zur Gewebeverteilung sowie Untersuchungen mittels Ganzkörper-Autoradioluminographie an der Ratte zeigten, dass ein ähnliches Arzneimittel mit Interferon alfa (pegyliertes Interferon alfa-2a), neben der hohen Konzentration im Blut, in Leber, Nieren und Knochenmark verteilt wurde.
• +In der Pharmakokinetik Studie, in welcher die Patienten Ropeginterferon alfa-2b in einem 2-wöchigen Intervall (400 µg - 500 µg, PK-Gruppe 1) oder in einem 4-wöchigen Intervall (100 µg - 500 µg, PK-Gruppe 2) erhielten, lag das mittlere Verteilungsvolumen Vd50 im Steady State bei 10.7 Litern in der PK Gruppe 1 und bei 18.3 Litern in der PK-Gruppe 2.
• +Die mittlere Cmax im Steady State lag in der PK-Gruppe 1 bei 28.26 ng/ml und die entsprechende AUCtau,ss bei 312.67 ng•Tag/ml.
• +In der PK-Gruppe 2 lag der mittlere Cmax,ss Wert bei 18.82 ng/mL und die entsprechende AUCtau,ss bei 250.89 ng•Tag/ml. Es wurde eine Inter-Patient-Variabilität beobachtet mit einem Variationskoeffizient von 30.7% resp. 27.1% für Cmax und AUCtau,ss in der PK-Gruppe 1 und von 64.4% und 69.8% für Cmax und AUCtau,ss in der PK-Gruppe 2. Studien zum Massengleichgewicht und zur Gewebeverteilung sowie Untersuchungen mittels Ganzkörper-Autoradioluminographie an der Ratte zeigten, dass ein ähnliches Arzneimittel mit Interferon alfa (pegyliertes Interferon alfa-2a), neben der hohen Konzentration im Blut, in Leber, Nieren und Knochenmark verteilt wurde.
• -Die Plasmaspiegel bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz, die einmal pro Woche 180 µgpegyliertes Interferon alfa-2a erhielten, war vergleichbar bzw. 60% höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• -Bei 13 Patienten mit hämodialysepflichtiger ESRD führte die Verabreichung von 135 µgpegyliertem Interferon alfa-2a einmal wöchentlich zu einer Arzneimittelexposition, die um 34% niedriger war als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• +Die Plasmaspiegel bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz, die einmal pro Woche 180 µg pegyliertes Interferon alfa-2a erhielten, war vergleichbar bzw. 60% höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• +Bei 13 Patienten mit hämodialysepflichtiger ESRD führte die Verabreichung von 135 µg pegyliertem Interferon alfa-2a einmal wöchentlich zu einer Arzneimittelexposition, die um 34% niedriger war als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• -Reproduktionsstudien und Entwicklungsstudien wurden mit Ropeginterferon alfa-2b nicht durchgeführt. Interferon alfazeigte an Primaten eine abortive Wirkung, und Ropeginterferon alfa-2b weist voraussichtlich eine ähnliche Wirkung auf. Die Wirkung auf die Fertilität wurden nicht untersucht.
• +Reproduktionsstudien und Entwicklungsstudien wurden mit Ropeginterferon alfa-2b nicht durchgeführt. Interferon alfa zeigte an Primaten eine abortive Wirkung, und Ropeginterferon alfa-2b weist voraussichtlich eine ähnliche Wirkung auf. Die Wirkung auf die Fertilität wurden nicht untersucht.
• -Um eine mögliche Krankheitsübertragung oder sonstige Kontamination zu verhindern, darf der BesremiFertigpen in jedem Fall nur für einen einzigen Patienten verwendet werden, selbst wenn die Nadel ausgewechselt wird. Der Fertigpen darf nicht mehr als zwei Mal verwendet werden und muss 30 Tage nach der Erstanwendung entsorgt werden, unabhängig davon, wie viel Rest-Arzneimittel sich noch im Fertigpen befindet.
• -Leere Pens dürfen niemals wiederverwendet werden und müssen sachgerechtentsorgt werden.
• +Um eine mögliche Krankheitsübertragung oder sonstige Kontamination zu verhindern, darf der Besremi Fertigpen in jedem Fall nur für einen einzigen Patienten verwendet werden, selbst wenn die Nadel ausgewechselt wird. Der Fertigpen darf nicht mehr als zwei Mal verwendet werden und muss 30 Tage nach der Erstanwendung entsorgt werden, unabhängig davon, wie viel Rest-Arzneimittel sich noch im Fertigpen befindet.
• +Leere Pens dürfen niemals wiederverwendet werden und müssen sachgerecht entsorgt werden.