• -Natriumchlorid, Natriumacetat (Gesamtnatriumgehalt: 1.8 mg pro Pen à 0.5 ml), Essigsäure 99%. Benzylalkohol (5 mg pro Pen à 0.5 ml), Polysorbat 80 (0.025 mg pro Pen à 0.5 ml), Wasser für Injektionszwecke.
• +Natriumchlorid, Natriumacetat (Gesamtnatriumgehalt: 1.8 mg pro Pen à 0.5 ml), Essigsäure 99%. Benzylalkohol (5 mg pro Pen à 0.5 ml), Polysorbat 80(0.025 mg pro Pen à 0.5 ml), Wasser für Injektionszwecke.
• + 
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Besremi 250 µg/0.5 ml Injektionslösung im Fertigpens.c.
• +Jeder Fertigpen mit 0.5 ml Lösung enthält 250 µgRopeginterferon alfa-2b, auf Proteinbasis berechnet, was 500 µg/ml entspricht.
• +Besremi 500 µg/0.5 ml Injektionslösung im Fertigpens.c.
• +Jeder Fertigpen mit 0.5 ml Lösung enthält 500 µgRopeginterferon alfa-2b, auf Proteinbasis berechnet, was 1‘000 µg/ml entspricht.
• +Die Stärke gibt die Menge der Interferon-alpha-2b-Komponente von Ropeginterferon alfa-2b an, ohne die Pegylierung zu berücksichtigen.
• + 
• -Besremi ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Polycythaemia vera ohne symptomatische Splenomegalie und mit Indikation zur zytoreduktiven Therapie (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -
• +Besremi ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Polycythaemia vera ohne symptomatische Splenomegalie und mit Indikation zur zytoreduktiven Therapie (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• + 
• +
• -Die Dosis wird individuell gesteigert, wobei die empfohlene Anfangsdosis 100 µg (bzw. 50 µg bei Patienten unter einer anderen zytoreduktiven Therapie) beträgt. Die Dosis sollte schrittweise alle zwei Wochen um 50 µg erhöht werden (parallel sollte, soweit möglich, die schrittweise Reduktion der anderen zytoreduktiven Therapie erfolgen), bis eine Stabilisierung der hämatologischen Parameter erzielt wird (Hämatokrit < 45%, Thrombozyten < 400 x 109/l und Leukozyten < 10 x 109/l). Die maximale empfohlene Einzeldosis beträgt 500 µg alle zwei Wochen.
• +Die Dosis wird individuell gesteigert, wobei die empfohlene Anfangsdosis 100 µg(bzw. 50 µgbei Patienten unter einer anderen zytoreduktiven Therapie) beträgt. Die Dosis sollte schrittweise alle zwei Wochen um 50 µgerhöht werden (parallel sollte, soweit möglich, die schrittweise Reduktion der anderen zytoreduktiven Therapie erfolgen), bis eine Stabilisierung der hämatologischen Parameter erzielt wird (Hämatokrit < 45%, Thrombozyten < 400 x 109/l und Leukozyten < 10 x 109/l). Die maximale empfohlene Einzeldosis beträgt 500 µgalle zwei Wochen.
• -Die Anwendung von Interferon alfa wurde bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (d.h. Child-Pugh B oder C) nicht untersucht und ist bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Bei mit Ropeginterferon alfa-2b behandelten Patienten wurden erhöhte Leberenzymspiegel beobachtet. Ist der Anstieg der Leberenzymspiegel progredient und anhaltend, muss die Dosis reduziert werden. Ist der Anstieg der Leberenzymspiegel trotz Dosisreduktion progredient und klinisch signifikant oder zeigen sich Hinweise auf eine Leberdekompensation, muss die Therapie abgebrochen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Anwendung von Interferon alfa wurde bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (d.h. Child-Pugh B oder C) nicht untersucht und ist bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Bei mit Ropeginterferon alfa-2b behandelten Patienten wurden erhöhte Leberenzymspiegel beobachtet. Ist der Anstieg der Leberenzymspiegel progredient und anhaltend, muss die Dosis reduziert werden. Ist der Anstieg der Leberenzymspiegel trotz Dosisreduktion progredient und klinisch signifikant oder zeigen sich Hinweise auf eine Leberdekompensation, muss die Therapie abgebrochen werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Das pharmakokinetische Profil anderer Arzneimittel mit Interferonalfa (pegyliertes Interferon alfa-2a und pegyliertes Interferon alfa-2b) wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Eine Dosisanpassung von Ropeginterferon alfa-2b ist bei erwachsenen Patienten mit leichter (GFR 60–89 ml/min) bis moderater (GFR 30–59 ml/min) Niereninsuffizienz nicht erforderlich.
• -Post-hoc Analysen der im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms zu Ropeginterferon alfa-2b durchgeführten Studien (N=178) zeigten keine signifikanten Unterschiede in der verabreichten Dosis, der Behandlungsdauer, dem hämatologischen Ansprechen sowie im Nebenwirkungsprofil von Ropeginterferon alfa-2b zwischen Patienten mit eingeschränkter (GFR <60ml/min; 20/178 Patienten), leicht eingeschränkter (GFR 60–89 ml/min; 74/178), und normaler Nierenfunktion (GFR ≥90 ml/min; 84/178).
• -Bei Patienten mit schwerer (GFR 15–29 ml/min) Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (GFR <15 ml/min) ist Ropeginterferon alfa-2b kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Das pharmakokinetische Profil anderer Arzneimittel mit Interferonalfa (pegyliertes Interferon alfa-2a und pegyliertes Interferon alfa-2b) wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz untersucht (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Eine Dosisanpassung von Ropeginterferon alfa-2b ist bei erwachsenen Patienten mit leichter (GFR 60–89 ml/min) bis moderater (GFR 30–59 ml/min) Niereninsuffizienz nicht erforderlich.
• +Post-hoc Analysen der im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms zu Ropeginterferon alfa-2b durchgeführten Studien (N=178) zeigten keine signifikanten Unterschiede in der verabreichten Dosis, der Behandlungsdauer, dem hämatologischen Ansprechen sowie im Nebenwirkungsprofil von Ropeginterferonalfa-2b zwischen Patienten mit eingeschränkter (GFR <60ml/min; 20/178 Patienten), leicht eingeschränkter (GFR 60–89 ml/min; 74/178), und normaler Nierenfunktion (GFR ≥90 ml/min; 84/178).
• +Bei Patienten mit schwerer (GFR 15–29 ml/min) Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (GFR <15 ml/min) ist Ropeginterferon alfa-2b kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Anpassungen der empfohlenen Ropeginterferon alfa-2 Dosis sind bei Beginn einer Therapie älterer Patienten nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Anpassungen der empfohlenen Ropeginterferon alfa-2 Dosis sind bei Beginn einer Therapie älterer Patienten nicht erforderlich(siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Besremi bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Besremi bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Als Injektionsstelle wird die Bauchhaut um den Bauchnabel herum (aber mit einem Abstand von mindestens 5 cm vom Nabel) oder der Oberschenkel empfohlen. Es sollte nicht in einem Bereich injiziert werden, in welchem die Haut gereizt, gerötet, eingeblutet, infiziert oder vernarbt ist. Der Pen ermöglicht Dosierschritte im Bereich von 50 bis 250 µg oder 50 bis 500 µg (siehe «Packungen»).
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• +Als Injektionsstelle wird die Bauchhaut um den Bauchnabel herum (aber mit einem Abstand von mindestens 5 cm vom Nabel) oder der Oberschenkel empfohlen. Es sollte nicht in einem Bereich injiziert werden, in welchem die Haut gereizt, gerötet, eingeblutet, infiziert oder vernarbt ist. Der Pen ermöglicht Dosierschritte im Bereich von 50 bis 250 µgoder 50 bis 500 µg(siehe "Packungen" ).
• + 
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• -•Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
• -•Vorbestehende Schilddrüsenerkrankung, sofern sie nicht mit konventioneller Behandlung kontrolliert werden kann
• -•Bestehende oder in der Vorgeschichte aufgetretene schwere psychiatrische Störungen, insbesondere schwere Depression, Suizidgedanken oder Suizidversuch
• -•Schwere vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung, (d.h. unkontrollierte Hypertonie, kongestive Herzinsuffizienz [≥NYHA-Klasse 2], schwerwiegende kardiale Arrhythmie, signifikante Koronararterienstenose, instabile Angina pectoris) oder Schlaganfall bzw. Myokardinfarkt in den letzten sechs Monaten
• -•Vorgeschichte oder Bestehen einer Autoimmunerkrankung
• -•Immunsupprimierte Transplantatempfänger
• -•Kombination mit Telbivudin (siehe «Interaktionen»)
• -•Dekompensierte Leberzirrhose (Child-Pugh B oder C)
• -•Terminale Niereninsuffizienz (GFR <15 ml/min)
• -•Schwangerschaft
• +-Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
• +-Vorbestehende Schilddrüsenerkrankung, sofern sie nicht mit konventioneller Behandlung kontrolliert werden kann
• +-Bestehende oder in der Vorgeschichte aufgetretene schwere psychiatrische Störungen, insbesondere schwere Depression, Suizidgedanken oder Suizidversuch
• +-Schwere vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung, (d.h. unkontrollierte Hypertonie, kongestive Herzinsuffizienz [≥NYHA-Klasse 2], schwerwiegende kardiale Arrhythmie, signifikante Koronararterienstenose, instabile Angina pectoris) oder Schlaganfall bzw. Myokardinfarkt in den letzten sechs Monaten
• +-Vorgeschichte oder Bestehen einer Autoimmunerkrankung
• +-Immunsupprimierte Transplantatempfänger
• +-Kombination mit Telbivudin (siehe "Interaktionen" )
• +-Dekompensierte Leberzirrhose (Child-Pugh B oder C)
• +-Terminale Niereninsuffizienz (GFR <15 ml/min)
• +-Schwangerschaft
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• -Bei Einhaltung der empfohlenen Dosierung von Ropeginterferon alfa-2b in der Titrationsphase (siehe «Dosierung/Anwendung») ist die Dauer bis zum Erreichen der individuellen Optimaldosis länger als bei Hydroxycarbamid. In einer klinischen Studie zur Polycythaemia vera war das Ende der individuellen Titrationsphase mit Ropeginterferon alfa-2b nach einer etwa 3.7-monatigen Behandlung erreicht, mit Hydroxycarbamid dagegen bereits nach einer etwa 2.6-monatigen Behandlung. Bei Patienten, deren erhöhte Blutzellzahl zur Vermeidung von Thrombosen oder Blutungen rasch gesenkt werden muss, sind daher möglicherweise andere Arzneimittel (z. B. Hydroxycarbamid) vorzuziehen.
• +Bei Einhaltung der empfohlenen Dosierung von Ropeginterferon alfa-2b in der Titrationsphase (siehe "Dosierung/Anwendung" ) ist die Dauer bis zum Erreichen der individuellen Optimaldosis länger als bei Hydroxycarbamid. In einer klinischen Studie zur Polycythaemia vera war das Ende der individuellen Titrationsphase mit Ropeginterferon alfa-2b nach einer etwa 3.7-monatigen Behandlung erreicht, mit Hydroxycarbamid dagegen bereits nach einer etwa 2.6-monatigen Behandlung. Bei Patienten, deren erhöhte Blutzellzahl zur Vermeidung von Thrombosen oder Blutungen rasch gesenkt werden muss, sind daher möglicherweise andere Arzneimittel (z.B. Hydroxycarbamid) vorzuziehen.
• -Vor Beginn einer Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b muss jede Form einer vorbestehenden Schilddrüsenerkrankung mit konventioneller Therapie behandelt und kontrolliert werden (siehe «Kontraindikationen»). Patienten, die im Laufe der Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b Symptome entwickeln, die auf eine Schilddrüsenfunktionsstörung hinweisen, sollten ihren TSH-Spiegel (Thyroidea-stimulierendes Hormon) bestimmen lassen. Wenn die TSH-Konzentrationen auf Werte innerhalb des Normalbereiches gebracht werden können, kann die Therapie fortgesetzt werden.
• -In Zusammenhang mit anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten, wurde die Entwicklung eines Diabetes mellitus festgestellt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit einem bestehenden Diabetes mellitus, die medikamentös nicht optimal eingestellt sind, sollten keine Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b beginnen. Patienten, die diese Erkrankung im Laufe der Therapie entwickeln und medikamentös nicht eingestellt werden können, sollten die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b abbrechen.
• +Vor Beginn einer Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b muss jede Form einer vorbestehenden Schilddrüsenerkrankung mit konventioneller Therapie behandelt und kontrolliert werden (siehe "Kontraindikationen" ). Patienten, die im Laufe der Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b Symptome entwickeln, die auf eine Schilddrüsenfunktionsstörung hinweisen, sollten ihren TSH-Spiegel (Thyroidea-stimulierendes Hormon) bestimmen lassen. Wenn die TSH-Konzentrationen auf Werte innerhalb des Normalbereiches gebracht werden können, kann die Therapie fortgesetzt werden.
• +In Zusammenhang mit anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten, wurde die Entwicklung eines Diabetes mellitus festgestellt (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten mit einem bestehenden Diabetes mellitus, die medikamentös nicht optimal eingestellt sind, sollten keine Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b beginnen. Patienten, die diese Erkrankung im Laufe der Therapie entwickeln und medikamentös nicht eingestellt werden können, sollten die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b abbrechen.
• -Bei einigen Patienten wurden im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms während der Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b Wirkungen am ZNS, insbesondere Depressionen, festgestellt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Mit anderen Arzneimitteln, die Interferonalfa enthalten wurden ebenfalls ZNS-Wirkungen beobachtet, wie beispielsweise Suizidgedanken, versuchter Suizid, Aggression, bipolare Störung, Manie und Verwirrtheit. Patienten sollten engmaschig auf jegliche Symptome psychiatrischer Störungen hin überwacht werden. Im Falle des Auftretens solcher Symptome sollte der behandelnde Arzt eine geeignete Behandlung in Erwägung ziehen. Sollten die psychiatrischen Symptome sich verschlimmern, wird empfohlen die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b abzubrechen. Ropeginterferon alfa-2b darf bei bestehenden oder in der Vorgeschichte aufgetretenen schweren psychiatrischen Störungen, insbesondere schwerer Depression, Suizidgedanken oder Suizidversuch nicht verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei einigen Patienten wurden im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms während der Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b Wirkungen am ZNS, insbesondere Depressionen, festgestellt (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Mit anderen Arzneimitteln, die Interferonalfa enthalten wurden ebenfalls ZNS-Wirkungen beobachtet, wie beispielsweise Suizidgedanken, versuchter Suizid, Aggression, bipolare Störung, Manie und Verwirrtheit. Patienten sollten engmaschig auf jegliche Symptome psychiatrischer Störungen hin überwacht werden. Im Falle des Auftretens solcher Symptome sollte der behandelnde Arzt eine geeignete Behandlung in Erwägung ziehen. Sollten die psychiatrischen Symptome sich verschlimmern, wird empfohlen die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b abzubrechen. Ropeginterferon alfa-2b darf bei bestehenden oder in der Vorgeschichte aufgetretenen schweren psychiatrischen Störungen, insbesondere schwerer Depression, Suizidgedanken oder Suizidversuch nicht verabreicht werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Kardiale Ereignisse, einschliesslich Kardiomyopathie, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern und ischämische Herzkrankheit, wurden mit der Behandlung mit Interferon alfa in Verbindung gebracht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit bestehenden oder in der Vorgeschichte aufgetretenen kardiovaskulären Erkrankungen sollten während der Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b engmaschig überwacht werden. Dieses Arzneimittel ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Vorerkrankung sowie bei Patienten, die kürzlich einen Schlaganfall oder Myokardinfarkt erlitten haben (siehe «Kontraindikationen»).
• +Kardiale Ereignisse, einschliesslich Kardiomyopathie, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern und ischämische Herzkrankheit, wurden mit der Behandlung mit Interferon alfa in Verbindung gebracht (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten mit bestehenden oder in der Vorgeschichte aufgetretenen kardiovaskulären Erkrankungen sollten während der Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b engmaschig überwacht werden. Dieses Arzneimittel ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Vorerkrankung sowie bei Patienten, die kürzlich einen Schlaganfall oder Myokardinfarkt erlitten haben (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Atemwegserkrankungen wie Lungeninfiltration, Pneumonitis, Pneumonie oder pulmonal-arterielle Hypertonie wurden in seltenen Fällen bei Patienten unter Therapie mit Interferon alfa festgestellt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen respiratorische Symptome auftreten, sollten engmaschig überwacht werden und die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b muss, falls erforderlich, abgebrochen werden.
• +Atemwegserkrankungen wie Lungeninfiltration, Pneumonitis, Pneumonie oder pulmonal-arterielle Hypertonie wurden in seltenen Fällen bei Patienten unter Therapie mit Interferon alfa festgestellt (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten, bei denen respiratorische Symptome auftreten, sollten engmaschig überwacht werden und die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b muss, falls erforderlich, abgebrochen werden.
• -Schwere Augenerkrankungen, wie Retinopathie, retinale Blutung, retinale Exsudate, Retinaablösung und arterieller oder venöser retinaler Gefässverschluss, die zur Erblindung führen können, wurden in seltenen Fällen bei Patienten unter Therapie mit Interferon alfa beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei den Patienten sollten vor und während der Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b Augenuntersuchungen durchgeführt werden, insbesondere bei Patienten mit Retinopathie-assoziierter Erkrankung, wie Diabetes mellitus oder Hypertonie. Bei jedem Patienten, der über eine Verschlechterung oder einen Verlust seines Sehvermögens oder über sonstige Augensymptome berichtet, sollte unverzüglich eine Augenuntersuchung durchgeführt werden. Bei Auftreten neuer oder Verschlechterung bestehender Augenerkrankungen sollte ein Abbruch der Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b in Erwägung gezogen werden.
• +Schwere Augenerkrankungen, wie Retinopathie, retinale Blutung, retinale Exsudate, Retinaablösung und arterieller oder venöser retinaler Gefässverschluss, die zur Erblindung führen können, wurden in seltenen Fällen bei Patienten unter Therapie mit Interferon alfa beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei den Patienten sollten vor und während der Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b Augenuntersuchungen durchgeführt werden, insbesondere bei Patienten mit Retinopathie-assoziierter Erkrankung, wie Diabetes mellitus oder Hypertonie. Bei jedem Patienten, der über eine Verschlechterung oder einen Verlust seines Sehvermögens oder über sonstige Augensymptome berichtet, sollte unverzüglich eine Augenuntersuchung durchgeführt werden. Bei Auftreten neuer oder Verschlechterung bestehender Augenerkrankungen sollte ein Abbruch der Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b in Erwägung gezogen werden.
• -Bei anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten, wurden in seltenen Fällen schwerwiegende akute Hypersensitivitätsreaktionen (z. B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie) festgestellt. In diesem Fall muss die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b abgesetzt und unverzüglich eine entsprechende medizinische Therapie eingeleitet werden. Bei vorübergehendem Hautausschlag ist eine Unterbrechung der Behandlung nicht erforderlich.
• +Bei anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten, wurden in seltenen Fällen schwerwiegende akute Hypersensitivitätsreaktionen (z.B. Urtikaria, Angioödem, Bronchokonstriktion, Anaphylaxie) festgestellt. In diesem Fall muss die Therapie mit Ropeginterferon alfa-2b abgesetzt und unverzüglich eine entsprechende medizinische Therapie eingeleitet werden. Bei vorübergehendem Hautausschlag ist eine Unterbrechung der Behandlung nicht erforderlich.
• -Unter Interferonalfa-Therapie wurden hepatotoxische Wirkungen mit potenziell signifikanten Anstiegen der Leberenzymspiegel beschrieben. Leberinsuffizienz bei Patienten mit Hepatitis-C-Infektion wurde bei anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Unter Interferonalfa-Therapie wurden hepatotoxische Wirkungen mit potenziell signifikanten Anstiegen der Leberenzymspiegel beschrieben. Leberinsuffizienz bei Patienten mit Hepatitis-C-Infektion wurde bei anderen Arzneimitteln, die Interferon alfa enthalten, berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Leberfunktionsstörungen wurden bei Patienten nach einer Langzeittherapie mit Ropeginterferon alfa-2b berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Leberenzyme und Leberfunktion sollten daher bei Patienten unter Langzeittherapie mit Ropeginterferon alfa-2b regelmässig kontrolliert werden. Die Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b muss abgebrochen werden, wenn trotz Dosisreduktion ein progredienter und klinisch signifikanter Anstieg der Leberenzymspiegel auftritt. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung Zeichen einer Leberdekompensation auftreten, muss Ropeginterferon alfa-2b abgesetzt werden. Ropeginterferon alfa-2b ist bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Leberfunktionsstörungen wurden bei Patienten nach einer Langzeittherapie mit Ropeginterferon alfa-2b berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Leberenzyme und Leberfunktion sollten daher bei Patienten unter Langzeittherapie mit Ropeginterferon alfa-2bregelmässig kontrolliert werden. Die Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b muss abgebrochen werden, wenn trotz Dosisreduktion ein progredienter und klinisch signifikanter Anstieg der Leberenzymspiegel auftritt. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung Zeichen einer Leberdekompensation auftreten, muss Ropeginterferon alfa-2b abgesetzt werden. Ropeginterferon alfa-2b ist bei Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Die Nierenfunktion der Patienten sollte unabhängig von der Anfangsdosis oder dem Ausmass einer bestehenden Nierenfunktionsstörung medizinisch überwacht werden. Wenn die Nierenfunktion während der Behandlung abnimmt, sollte Ropeginterferon alfa-2b abgesetzt werden. Ropeginterferon alfa-2b ist bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (siehe «Kontraindikationen») kontraindiziert.
• +Die Nierenfunktion der Patienten sollte unabhängig von der Anfangsdosis oder dem Ausmass einer bestehenden Nierenfunktionsstörung medizinisch überwacht werden. Wenn die Nierenfunktion während der Behandlung abnimmt, sollte Ropeginterferon alfa-2b abgesetzt werden. Ropeginterferon alfa-2b ist bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (siehe "Kontraindikationen" ) kontraindiziert.
• -Zahn- und Zahnfleischerkrankungen, die zum Verlust der Zähne führen können, wurden bei anderen Arzneimitteln mit Interferon alfa berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Zusätzlich könnte Mundtrockenheit während einer Langzeitbehandlung mit Ropeginterferon alfa-2b eine schädigende Wirkung auf Zähne und Mundschleimhaut haben. Patienten sollten ihre Zähne zweimal täglich gründlich putzen und regelmässig zu zahnärztlichen Untersuchungen gehen.
• +Zahn- und Zahnfleischerkrankungen, die zum Verlust der Zähne führen können, wurden bei anderen Arzneimitteln mit Interferon alfa berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Zusätzlich könnte Mundtrockenheit während einer Langzeitbehandlung mit Ropeginterferon alfa-2b eine schädigende Wirkung auf Zähne und Mundschleimhaut haben.Patienten sollten ihre Zähne zweimal täglich gründlich putzen und regelmässig zu zahnärztlichen Untersuchungen gehen.
• -Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität («metabolische Azidose») nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.
• -Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen («Gasping-Syndrom») verbunden.
• +Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität ( "metabolische Azidose" ) nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.
• +Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen ( "Gasping-Syndrom" ) verbunden.
• -Besremi enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
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• +Besremi enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• + 
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• -Die begleitende Anwendung von pegyliertem Interferon alfa-2a mit Telbivudin bei Patienten mit Hepatitis B erhöhte das Risiko des Auftretens von peripheren Neuropathien. Eine Kombinationstherapie mit Telbivudin und Ropeginterferon alfa-2b ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die Verabreichung von 180 µg von pegyliertem Interferon alfa-2a einmal wöchentlich über 4 Wochen an gesunde männliche Probanden zeigte keine Wirkung auf die pharmakokinetischen Profile von Mephenytoin, Dapson, Debrisoquin und Tolbutamid. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass pegyliertes Interferon alfa-2a keine Wirkung auf die metabolische In-vivo-Aktivität der Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme 3A4, 2C9, 2C19 und 2D6 hat. In derselben Studie wurde ein 25%iger Anstieg der AUC von Theophyllin (CYP1A2-Substrat) festgestellt. Dies zeigt, dass pegyliertes Interferon alfa-2a ein Hemmer der CYP1A2-Aktivität ist.
• +Die begleitende Anwendung von pegyliertem Interferon alfa-2a mit Telbivudin bei Patienten mit Hepatitis B erhöhte das Risiko des Auftretens von peripheren Neuropathien. Eine Kombinationstherapie mit Telbivudin und Ropeginterferon alfa-2b ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Die Verabreichung von 180 µgvon pegyliertem Interferon alfa-2a einmal wöchentlich über 4 Wochen an gesunde männliche Probanden zeigte keine Wirkung auf die pharmakokinetischen Profile von Mephenytoin, Dapson, Debrisoquin und Tolbutamid. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass pegyliertes Interferon alfa-2a keine Wirkung auf die metabolische In-vivo-Aktivität der Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme 3A4, 2C9, 2C19 und 2D6 hat. In derselben Studie wurde ein 25%iger Anstieg der AUC von Theophyllin (CYP1A2-Substrat) festgestellt. Dies zeigt, dass pegyliertes Interferon alfa-2a ein Hemmer der CYP1A2-Aktivität ist.
• -Daher ist bei begleitender Anwendung von Ropeginterferon alfa-2b zusammen mit CYP1A2-Substraten Vorsicht geboten, insbesondere mit solchen, die eine enge therapeutische Breite aufweisen, wie Theophyllin oder Methadon. Ebenso ist Vorsicht geboten bei der Kombination von CYP2D6-Substraten (z. B. Vortioxetin, Risperidon) mit Ropeginterferon alfa-2b. Ropeginterferon alfa-2b kann die Aktivität von CYP1A2 und CYP2D6 hemmen und daher die Konzentration dieser Arzneimittel im Blut erhöhen.
• +Daher ist bei begleitender Anwendung von Ropeginterferon alfa-2b zusammen mit CYP1A2-Substraten Vorsicht geboten, insbesondere mit solchen, die eine enge therapeutische Breite aufweisen, wie Theophyllin oder Methadon. Ebenso ist Vorsicht geboten bei der Kombination von CYP2D6-Substraten (z.B. Vortioxetin, Risperidon) mit Ropeginterferon alfa-2b. Ropeginterferon alfa-2b kann die Aktivität von CYP1A2 und CYP2D6 hemmen und daher die Konzentration dieser Arzneimittel im Blut erhöhen.
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• -Ropeginterferon alfa-2b darf nur dann bei Frauen im gebärfähigen Alter eingesetzt werden, wenn sie eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung während des Behandlungszeitraumes anwenden. Die Einleitung der Behandlung während der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Es liegen keine oder nur begrenzte Daten über die Anwendung von Interferon alfa bei schwangeren Frauen vor.
• -Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Bei Primaten, die andere Interferonalfa-haltige Arzneimittel erhalten haben, wurde eine abortive Wirkung beobachtet.
• +Ropeginterferon alfa-2b darf nur dann bei Frauen im gebärfähigen Alter eingesetzt werden, wenn sie eine zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung während des Behandlungszeitraumes anwenden. Die Einleitung der Behandlung während der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).Es liegen keine oder nur begrenzte Daten über die Anwendung von Interferon alfa bei schwangeren Frauen vor.
• +Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Bei Primaten, die andere Interferonalfa-haltige Arzneimittel erhalten haben, wurde eine abortive Wirkungbeobachtet.
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• -Besremi kann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Patienten, bei denen während der Therapie mit Besremi Schwindel, Somnolenz oder Halluzinationen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») auftreten, dürfen nicht Auto fahren und keine Maschinen bedienen.
• +Besremikann die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Patienten, bei denen während der Therapie mit Besremi Schwindel, Somnolenz oder Halluzinationen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ) auftreten, dürfen nicht Auto fahren und keine Maschinen bedienen.
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• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Leukopenie (20.2%), Thrombozytopenie (18.5%), Arthralgie (13.5%), Fatigue (12.4%), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (11.2%), grippeähnliche Erkrankung (11.2%), Myalgie (10.7%), Anämie (9.6%), erhöhte Alaninaminotransferase (8.4%), Neutropenie (7.9%), Pyrexie (7.9%), erhöhte Aspartataminotransferase (7.3%), Pruritus (6.8%), Schmerzen in den Extremitäten (6.7%), Alopezie (6.7%), Kopfschmerzen (6.2%), Diarrhö (5.7%), Reaktion an der Injektionsstelle (5.6%), Schüttelfrost (5.1%) und Schwindel (5.1%).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Leukopenie (20.2%), Thrombozytopenie (18.5%), Arthralgie (13.5%), Fatigue (12.4%), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (11.2%), grippeähnliche Erkrankung (11.2%), Myalgie (10.7%), Anämie (9.6%), erhöhte Alaninaminotransferase(8.4%), Neutropenie (7.9%), Pyrexie (7.9%), erhöhte Aspartataminotransferase (7.3%), Pruritus (6.8%), Schmerzen in den Extremitäten (6.7%), Alopezie (6.7%), Kopfschmerzen (6.2%), Diarrhö (5.7%), Reaktion an der Injektionsstelle (5.6%), Schüttelfrost (5.1%)und Schwindel (5.1%).
• -Unerwünschte Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt: «sehr häufig» (≥ 1/10), «häufig» (≥ 1/100, < 1/10), «gelegentlich» (≥ 1/1‘000, < 1/100), «selten» (≥ 1/10‘000, < 1/1‘000), «sehr selten» (< 1/10‘000) oder «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Unerwünschte Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt: "sehr häufig" (≥ 1/10), "häufig" (≥ 1/100, < 1/10), "gelegentlich" (≥ 1/1‘000, < 1/100), "selten" (≥ 1/10‘000, < 1/1‘000), "sehr selten" (< 1/10‘000) oder "nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Häufig: Anämie, Neutropenie, Panzytopenie, Lactatdehydrogenase im Blut erhöht.
• +Häufig: Anämie,Neutropenie,Panzytopenie,Lactatdehydrogenase im Blut erhöht.
• -Häufig: Schilddrüsen-Antikörper positiv, antinukleäre Antikörper positiv.
• +Häufig: Schilddrüsen-Antikörper positiv,antinukleäre Antikörper positiv.
• -Häufig: Hypothyreose, Hyperthyreose, Thyroiditis, Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) im Blut erhöht, .
• +Häufig: Hypothyreose, Hyperthyreose, Thyroiditis, Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH)im Blut erhöht, .
• -Selten: Retinopathie#, Optikusneuropathie#, arterieller retinaler Gefässverschluss #, venöser retinaler Gefässverschluss#.
• +Selten: Retinopathie#, Optikusneuropathie#, arterieller retinaler Gefässverschluss#, venöser retinaler Gefässverschluss#.
• -Sehr häufig: Grippe-ähnliche Erkrankung (11.2%), Ermüdung (Fatigue) (12.4%).
• +Sehr häufig: Grippe-ähnlicheErkrankung (11.2%), Ermüdung (Fatigue) (12.4%).
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• -UAW > 10% der Patienten N (%) (n=178) IR CTCAE Intensität ≥ 3 N (%) Dosis-reduktion N (%) Behandlungsunterbruch N (%) Behandlungs-abbruch N (%) Genesen N (%)
• -Leukopenie 36 (20.2%) 21.2 3 (8.3) 24 (66.7 7 (19.4) n.b. 35 (97.2)
• -Thrombozyto-penie 33 (18.5%) 11.2 4 (12.1) 13 (39.4) 3 (9.1) 1 (3.0) 30 (90.9)
• -Arthralgie 24 (13.5%) 5.2 1 (4.2) 5 (20.8) 5 (20.8) 1 (4.2) 22 (91.7)
• -Müdigkeit 22 (12.4%) 6.6 n.b. 4 (18.2)) 1 (4.5) 1 (4.5) 21 (95.5)
• -Gamma-glutamyl-transferase erhöht 20 (11.2%) 7.9 7 (35.0) 9 (45.0) 5 (25.0) n.b. 17 (85.0)
• -Grippe-ähnliche Erkrankung 20 (11.2%) 4.9 n.b. 4 (20.0) 3 (15.0) n.b. 19 (95.0)
• -Myalgie 19 (10.7%) 3.5 n.b. 6 (31.6) 1 (5.3) n.b. 17 (89.5)
• +UAW > 10% der N (%)(n=178) IR CTCAE Intensität ≥ Dosis-reduktionN (%) Behandlungs-unterbru Behandlungs-abbruchN Genesen N (%)
• +Patienten 3 N (%) chN (%) (%)
• +Leukopenie 36 (20.2%) 21.2 3 (8.3) 24 (66.7 7 (19.4) n.b. 35 (97.2)
• +Thrombozyto-penie 33 (18.5%) 11.2 4 (12.1) 13 (39.4) 3 (9.1) 1 (3.0) 30 (90.9)
• +Arthralgie 24 (13.5%) 5.2 1 (4.2) 5 (20.8) 5 (20.8) 1 (4.2) 22 (91.7)
• +Müdigkeit 22 (12.4%) 6.6 n.b. 4 (18.2)) 1 (4.5) 1 (4.5) 21 (95.5)
• +Gamma-glutamyl-trans 20 (11.2%) 7.9 7 (35.0) 9 (45.0) 5 (25.0) n.b. 17 (85.0)
• +ferase erhöht
• +Grippe-ähnliche 20 (11.2%) 4.9 n.b. 4 (20.0) 3 (15.0) n.b. 19 (95.0)
• +Erkrankung
• +Myalgie 19 (10.7%) 3.5 n.b. 6 (31.6) 1 (5.3) n.b. 17 (89.5)
• -Abkürzungen: CTCAE (common terminology criteria for adverse events), Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse; n.b., nicht berichtet; UAW, unerwünschte Arzneimittelwirkung; PT, bevorzugte Bezeichnung (Preferred Term); IR, Inzidenzrate (mittlere Fallzahl pro 100 Patienten pro Jahr; n, Anzahl der Patienten; N (%) Anzahl und Prozentsatz der Patienten mit einer bestimmten Nebenwirkung.
• +Abkürzungen: CTCAE (commonterminologycriteriafor adverse events), Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse; n.b., nicht berichtet; UAW, unerwünschte Arzneimittelwirkung; PT, bevorzugte Bezeichnung (Preferred Term); IR, Inzidenzrate (mittlere Fallzahl pro 100 Patienten pro Jahr; n, Anzahl der Patienten; N(%) Anzahl und Prozentsatz der Patienten mit einer bestimmten Nebenwirkung.
• -Gastrointestinale Störungen wurden mit anderen Arzneimitteln, die α-Interferone enthalten, beschrieben, sowie von 15.7% der Patienten, die mit Ropeginterferon alfa-2b behandelt wurden. Die in den Studien am häufigsten berichteten gastrointestinalen Erkrankungen waren Diarrhöe (5.1%; Inzidenzrate 2.8 [Ereignisse / 100 Patientenjahre]) und Übelkeit (4.5%; Inzidenzrate 1.2 [Ereignisse / 100 Patienten und Jahr]).
• +Gastrointestinale Störungen wurden mit anderen Arzneimitteln, die α-Interferone enthalten, beschrieben, sowie von 15.7% der Patienten, die mit Ropeginterferon alfa-2b behandelt wurden. Die in den Studien am häufigsten berichteten gastrointestinalen Erkrankungen waren Diarrhöe (5.1%; Inzidenzrate 2.8 [Ereignisse / 100 Patientenjahre]) und Übelkeit (4.5%; Inzidenzrate 1.2[Ereignisse / 100 Patienten und Jahr]).
• -Im klinischen Entwicklungsprogramm von Ropeginterferon alfa-2b traten 2 Fälle einer schwerwiegenden Depression auf (1.1%; Inzidenzrate 0.4 [Ereignisse / 100 Patientenjahre]). Nach dem permanenten Abbruch der Behandlung erholten sich die Patienten vollständig. Ein Patient, welcher eine schwerwiegende akute Stresserkrankung mit mittlerer Intensität erlitt (0.6%; Inzidenzrate 0.2 [Ereignisse / 100 Patienten und Jahr]), erholte sich nach einer Dosisreduktion von Ropeginterferon alfa-2b vollständig. Während der Behandlung mit Interferon alfa wurde über Wirkungen auf das ZNS wie Suizidversuche, suizidale Ideen, Aggression, bipolare Erkrankungen, Manie und Verwirrtheit berichtet.
• +Im klinischen Entwicklungsprogramm von Ropeginterferon alfa-2btraten 2 Fälle einer schwerwiegenden Depression auf (1.1%; Inzidenzrate 0.4[Ereignisse / 100 Patientenjahre]). Nach dem permanenten Abbruch der Behandlung erholten sich die Patienten vollständig. Ein Patient, welcher eine schwerwiegende akute Stresserkrankung mit mittlerer Intensität erlitt (0.6%; Inzidenzrate 0.2 [Ereignisse / 100 Patienten und Jahr]), erholte sich nach einer Dosisreduktion von Ropeginterferon alfa-2b vollständig. Während der Behandlung mit Interferon alfa wurde über Wirkungen auf das ZNS wie Suizidversuche, suizidale Ideen, Aggression, bipolare Erkrankungen, Manie und Verwirrtheit berichtet.
• -Es wurden schwerwiegende Augenerkrankungen, wie Retinopathie, retinale Blutungen, retinale Exsudate, Retinaablösung und arterieller oder venöser retinaler Gefässverschluss unter Interferon alfa berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• +Es wurden schwerwiegende Augenerkrankungen, wie Retinopathie, retinale Blutungen, retinale Exsudate, Retinaablösung und arterieller oder venöser retinaler Gefässverschluss unter Interferon alfa berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Ropeginterferon alfa-2b ist ein rekombinantes Interferon alfa-2b, das mit einem zweiarmigen Methoxypolyethylenglycol (mPEG) bei einem Substitutiongsgrad von 1 Mol Polymer/Mol Protein konjugiert ist. Die durchschnittliche Molekularmasse beträgt ungefähr 60 kDa, wobei der PEG-Anteil ungefähr 40 kDa ausmacht.
• +Ropeginterferon alfa-2b ist ein rekombinantes Interferon alfa-2b, das mit einem zweiarmigen Methoxypolyethylenglycol (mPEG) bei einem Substitutiongsgrad von 1 Mol Polymer/Mol Protein konjugiert ist. Die durchschnittliche Molekularmasse beträgt ungefähr 60 kDa, wobei der PEG-Anteil ungefähr 40 kDa ausmacht.
• -In einer offenen, randomisierten Phase-III-Studie (PROUD-PV) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Ropeginterferon alfa-2b im Vergleich mit Hydroxycarbamid bei 254 erwachsenen Patienten mit Polycythaemia vera untersucht (Randomisierung 1:1). Die Haupteinschluss Kriterien waren: Polycythaemia vera Diagnose nach World Health Organisation 2008 Kriterien, Alter von ≥18 Jahren und entweder eine Vorbehandlung mit Hydroxycarbamid oder eine Indikation zur zytoreduktiven Therapie. Für die Indikation zur zytoreduktiven Therapie musste zumindest eines der folgenden Kriterien zutreffen: Alter >60 Jahren, ein bedeutendes durch Polycythaemia vera bedingtes kardiovaskuläres Ereignis in der Anamnese, geringes Ansprechen auf Phlebotomie oder schlechte Toleranz der Phlebotomie, progressive Splenomegalie, Thrombozyten >1000 x 109/L oder Leukozyten >10 x 109/L.
• -Die Patienten wurden nach vorheriger Verabreichung von Hydroxycarbamid, Alter beim Screening (≤60 oder >60 Jahre) und Auftreten von thromboembolischen Ereignissen in der Vergangenheit stratifiziert. Die Behandlungsgruppen waren beim Screening bezüglich Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit ausgeglichen. Im Ropeginterferon alfa-2b Behandlungsarm (n=127) und Kontroll-Behandlungsarm (n=127) wurden folgende Mittelwerte (± SD) der Patientenmerkmale aufgezeichnet: Dauer der PV (Monate), jeweils 12.6±24.70 und 15.7±25.65; JAK2V617F-Allellast (%), jeweils 41.9±23.49 und 42.8±24.14; Hämatokrit (%), jeweils 47.8±5.22 und 48.6±5.39; Thrombozyten (109/l), jeweils 537.7±273.08 und 516.8±254.43; Leukozyten (109/l), jeweils 11.5±4.76 und 11.9±4.88. Zwölf Patienten (9.4%) im Ropeginterferon alfa-2b Behandlungsarm und 15 Patienten (11.8%) im Kontroll-Behandlungsarm hatten bestehende Splenomegalie beim Screening.
• -Hydroxycarbamid-naive (n=160) und Hydroxycarbamid-behandelte (n=94) Patienten wurden mittels Randomisierung einer Behandlung mit entweder Ropeginterferon alfa-2b oder Hydroxycarbamid zugeordnet. Die Dosis wurde je nach Krankheitsansprechen und Verträglichkeit schrittweise erhöht (bei Ropeginterferon alfa-2b von 50 auf 500 µg s.c. alle zwei Wochen). Die mittlere Dosis nach 12-monatiger Behandlung betrug 382 (±141) µg Ropeginterferon alfa-2b.
• -Das hämatologische Ansprechen (definiert als Hämatokrit < 45% ohne Phlebotomie [mindestens 3 Monate seit der letzten Phlebotomie], Thrombozyten <400 x 109/l und Leukozyten <10 x 109/l) betrug nach 12-monatiger Behandlung 43.1% [53/123] der Patienten im Ropeginterferon-alfa-2b-Arm und 45.6% [57/125] der Patienten im Kontroll-Behandlungsarm. Für den zusammengesetzten primären Endpunkt der PROUD-PV Studie (hämatologisches Ansprechen mit normalen Milzgrösse nach 12 Monaten) konnte die nicht-Unterlegenheit von Ropeginterferon alfa-2b gegenüber der Kontroll-Behandlung nicht nachgewiesen werden (jeweils 21.3% [26/122] und 27.6% [34/123] Ansprechrate; p=0.2).
• -Um die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Ropeginterferon alfa-2b zu untersuchen, wurden 169 erwachsene Patienten mit Polycythaemia vera, die zuvor die Studie PROUD-PV abgeschlossen hatten, in eine offene Verlängerungsstudie der Phase IIIb (CONTINUATION-PV) aufgenommen. Da die CONTINUATION-PV Studie die in PROUD-PV zufallsbedingt zugeordnete Behandlung fortsetzte, kann sie nicht als prospektiv randomisierte Studie bezeichnet werden. Die Verlängerungsstudie hat keine neue Nullhypothese aufgestellt, daher sind alle Ergebnisse explorativer Natur und formal keine Signifikanz möglich. Bei 95 Patienten wurde die Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b (von 50 bis 500 µg s.c. alle zwei, drei oder vier Wochen) fortgesetzt. Die mittleren Dosen nach 36- und 72monatiger Behandlung (12-monatige Behandlungsdauer in der Studie PROUD-PV und 24- und 60monatige Behandlungsdauer in der Verlängerungsstudie) betrugen 363 (±149) µg bzw. 356 (±144) µg Ropeginterferon alfa-2b.
• -Ein vollständiges hämatologisches Ansprechen mit einer Verbesserung der Krankheitslast (definiert als Hämatokrit <45% ohne Phlebotomie in der letzten 3 Monaten, Thrombozyten <400 x 109/l und Leukozyten <10 x 109/l, Verbesserung klinisch signifikanter Splenomegalie und krankheitsbedingter Symptome [mikrovaskuläre Störungen, Pruritus, Kopfschmerzen]) wurde in 50.5% der Patienten unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b und 36.8% der Patienten unter Kontrollbehandlung nach 24-monatiger Behandlung gezeigt (12 Monate in der Studie PROUD-PV und 12 Monate in der Verlängerungsstudie). Nach 36 und 72-monatiger Behandlung (12 Monate in der Studie PROUD-PV und 24- und 60monatige Behandlungsdauer in der Verlängerungsstudie) betrug das vollständige hämatologische Ansprechen mit Verbesserung der Krankheitslast 53.7% bzw. 39.8% unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b und 40.3% bzw. 25.8% unter der Kontrollbehandlung.
• -Nach 36- und 72monatiger Behandlung zeigten die Patienten einen Unterschied hinsichtlich der JAK2V617F-Allellast (16.6% bzw. 15.5% unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b; 42.6% bzw. 44.9% unter der Kontrollbehandlung) und der Änderung der JAK2V617F-Allellast gegenüber der Baseline (-25.4% bzw. -26.0% unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b; -0.2% bzw. +7.3% unter der Kontrollbehandlung).
• +In einer offenen, randomisierten Phase-III-Studie (PROUD-PV) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Ropeginterferon alfa-2b im Vergleich mit Hydroxycarbamid bei 254 erwachsenen Patienten mit Polycythaemia vera untersucht (Randomisierung 1:1). Die Haupteinschluss Kriterien waren: Polycythaemia veraDiagnose nach World Health Organisation 2008 Kriterien, Alter von ≥18 Jahren und entweder eine Vorbehandlung mit Hydroxycarbamid oder eine Indikation zur zytoreduktiven Therapie. Für die Indikation zur zytoreduktiven Therapie musste zumindest eines der folgenden Kriterien zutreffen:  Alter >60 Jahren, ein bedeutendes durch Polycythaemia vera bedingtes kardiovaskuläres Ereignis in der Anamnese, geringes Ansprechen auf Phlebotomie oder schlechte Toleranz der Phlebotomie,progressive Splenomegalie, Thrombozyten >1000 x 109/L oder Leukozyten >10 x 109/L.
• +Die Patienten wurden nach vorheriger Verabreichung von Hydroxycarbamid, Alter beim Screening (≤60 oder >60 Jahre) und Auftreten von thromboembolischen Ereignissen in der Vergangenheit stratifiziert. Die Behandlungsgruppen waren beim Screening bezüglich Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit ausgeglichen.  Im Ropeginterferon alfa-2b Behandlungsarm (n=127) und Kontroll-Behandlungsarm (n=127) wurden folgende Mittelwerte (± SD) der Patientenmerkmale aufgezeichnet: Dauer der PV (Monate), jeweils 12.6±24.70 und 15.7±25.65; JAK2V617F-Allellast (%), jeweils 41.9±23.49 und 42.8±24.14; Hämatokrit (%), jeweils 47.8±5.22 und 48.6±5.39; Thrombozyten (109/l), jeweils 537.7±273.08 und 516.8±254.43; Leukozyten (109/l), jeweils 11.5±4.76 und 11.9±4.88. Zwölf Patienten (9.4%) im Ropeginterferon alfa-2b Behandlungsarm und 15 Patienten (11.8%) im Kontroll-Behandlungsarm hatten bestehende Splenomegalie beim Screening.
• +Hydroxycarbamid-naive (n=160) und Hydroxycarbamid-behandelte (n=94) Patienten wurden mittels Randomisierung einer Behandlung mit entweder Ropeginterferon alfa-2b oder Hydroxycarbamid zugeordnet. Die Dosis wurde je nach Krankheitsansprechen und Verträglichkeit schrittweise erhöht (bei Ropeginterferon alfa-2b von 50 auf 500 µgs.c. alle zwei Wochen). Die mittlere Dosis nach 12-monatiger Behandlung betrug 382 (±141) µgRopeginterferon alfa-2b.
• +Das hämatologische Ansprechen (definiert als Hämatokrit < 45% ohne Phlebotomie [mindestens 3 Monate seit der letzten Phlebotomie], Thrombozyten <400 x 109/l und Leukozyten <10 x 109/l)betrug nach 12-monatiger Behandlung 43.1% [53/123] der Patientenim Ropeginterferon-alfa-2b-Arm und 45.6% [57/125] der PatientenimKontroll-Behandlungsarm. Für den zusammengesetzten primären Endpunkt der PROUD-PV Studie (hämatologisches Ansprechen mit normalen Milzgrössenach12 Monaten) konnte die nicht-Unterlegenheit von Ropeginterferon alfa-2b gegenüber der Kontroll-Behandlung nicht nachgewiesen werden (jeweils 21.3% [26/122] und 27.6% [34/123] Ansprechrate; p=0.2).
• +Um die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Ropeginterferon alfa-2b zu untersuchen, wurden 169erwachsene Patienten mit Polycythaemia vera, die zuvor die Studie PROUD-PV abgeschlossen hatten, in eine offene Verlängerungsstudie der Phase IIIb (CONTINUATION-PV) aufgenommen. Da die CONTINUATION-PV Studie die in PROUD-PV zufallsbedingt zugeordnete Behandlung fortsetzte, kann sie nicht als prospektiv randomisierte Studie bezeichnet werden. Die Verlängerungsstudie hat keine neue Nullhypothese aufgestellt, daher sind alle Ergebnisse explorativer Natur und formal keine Signifikanz möglich. Bei 95 Patienten wurde die Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b (von 50 bis 500 µgs.c. alle zwei, drei oder vier Wochen) fortgesetzt. Die mittleren Dosen nach 36- und 72monatiger Behandlung (12-monatige Behandlungsdauer in der Studie PROUD-PV und 24- und 60monatige Behandlungsdauer in der Verlängerungsstudie) betrugen 363 (±149) µgbzw. 356 (±144) µgRopeginterferon alfa-2b.
• +Ein vollständiges hämatologisches Ansprechen mit einer Verbesserung der Krankheitslast (definiert als Hämatokrit <45% ohne Phlebotomie in der letzten 3 Monaten, Thrombozyten <400 x 109/l und Leukozyten <10 x 109/l, Verbesserung klinisch signifikanter Splenomegalie und krankheitsbedingter Symptome [mikrovaskuläre Störungen, Pruritus, Kopfschmerzen]) wurde in 50.5% der Patienten unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b und 36.8% der Patienten unter Kontrollbehandlung nach 24-monatiger Behandlung gezeigt (12 Monate in der Studie PROUD-PV und 12 Monate in der Verlängerungsstudie). Nach 36 und 72-monatiger Behandlung (12 Monate in der Studie PROUD-PV und 24- und 60monatige Behandlungsdauerin der Verlängerungsstudie)betrug das vollständige hämatologische Ansprechen mit Verbesserung der Krankheitslast 53.7% bzw. 39.8% unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b und 40.3% bzw. 25.8% unter der Kontrollbehandlung.
• +Nach 36- und 72monatiger Behandlung zeigten die Patienten einen Unterschied hinsichtlich der JAK2V617F-Allellast (16.6%bzw. 15.5% unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b; 42.6% bzw. 44.9% unter der Kontrollbehandlung) und der Änderung der JAK2V617F-Allellast gegenüber der Baseline (-25.4%bzw. -26.0% unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b; -0.2% bzw. +7.3% unter der Kontrollbehandlung).
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• -Ropeginterferon alfa-2b findet sich hauptsächlich im Blutstrom und in der extrazellulären Flüssigkeit. Dies ist erkennbar am Verteilungsvolumen im Steady-State (Vd) von 6.6 bis 17 Litern bei Patienten nach subkutanter Verabreichung (Dosisbereich 50–450 µg). Die mittlere Cmax betrug bei Patienten nach subkutaner Mehrfachgabe 2.4 ng/ml (bei einer Dosis von 50–80 µg) bis 49 ng/ml (bei einer Dosis von 450 µg) und die AUC0-t lag zwischen 28.5 ng.h/ml (bei einer Dosis von 50–80 µg) und 552.6 ng.h/ml (bei einer Dosis von 450 µg). Bei gesunden Probanden wurde eine interindividuelle Variabilität von AUC und Cmax von 25–35% beobachtet.
• -In der Pharmakokinetik Studie, in welcher die Patienten Ropeginterferon alfa-2b in einem 2-wöchigen Intervall (400 µg - 500 µg, PK-Gruppe 1) oder in einem 4-wöchigen Intervall (100 µg - 500 µg, PK-Gruppe 2) erhielten, lag das mittlere Verteilungsvolumen Vd50 im Steady State bei 10.7 Litern in der PK Gruppe 1 und bei 18.3 Litern in der PK-Gruppe 2.
• -Die mittlere Cmax im Steady State lag in der PK-Gruppe 1 bei 28.26 ng/ml und die entsprechende AUCtau,ss bei 312.67 ng•Tag/ml.
• -In der PK-Gruppe 2 lag der mittlere Cmax,ss Wert bei 18.82 ng/mL und die entsprechende AUCtau,ss bei 250.89 ng•Tag/ml. Es wurde eine Inter-Patient-Variabilität beobachtet mit einem Variationskoeffizient von 30.7% resp. 27.1% für Cmax und AUCtau,ss in der PK-Gruppe 1 und von 64.4% und 69.8% für Cmax und AUCtau,ss in der PK-Gruppe 2. Studien zum Massengleichgewicht und zur Gewebeverteilung sowie Untersuchungen mittels Ganzkörper-Autoradioluminographie an der Ratte zeigten, dass ein ähnliches Arzneimittel mit Interferon alfa (pegyliertes Interferon alfa-2a), neben der hohen Konzentration im Blut, in Leber, Nieren und Knochenmark verteilt wurde.
• +Ropeginterferon alfa-2b findet sich hauptsächlich im Blutstrom und in der extrazellulären Flüssigkeit. Dies ist erkennbar am Verteilungsvolumen im Steady-State (Vd) von 6.6 bis 17 Litern bei Patienten nach subkutanter Verabreichung (Dosisbereich 50–450 µg). Die mittlere Cmax betrug bei Patienten nach subkutaner Mehrfachgabe 2.4 ng/ml (bei einer Dosis von 50–80 µg) bis 49 ng/ml (bei einer Dosis von 450 µg) und die AUC0-t lag zwischen 28.5 ng.h/ml (bei einer Dosis von 50–80 µg) und 552.6 ng.h/ml (bei einer Dosis von 450 µg). Bei gesunden Probanden wurde eine interindividuelle Variabilität von AUC und Cmax von 25–35% beobachtet.
• +In der Pharmakokinetik Studie, in welcher die Patienten Ropeginterferon alfa-2b in einem 2-wöchigen Intervall (400 µg - 500 µg, PK-Gruppe 1)oder in einem 4-wöchigen Intervall (100 µg - 500 µg, PK-Gruppe 2) erhielten, lag das mittlere Verteilungsvolumen Vd50im Steady State bei 10.7 Litern in der PK Gruppe 1 und bei 18.3 Litern in der PK-Gruppe 2.
• +Die mittlere Cmax im Steady State lag in der PK-Gruppe 1 bei 28.26 ng/mlund die entsprechende AUCtau,ssbei 312.67ng•Tag/ml.
• +In der PK-Gruppe 2 lag der mittlere Cmax,ssWert bei 18.82 ng/mLund die entsprechende AUCtau,ss bei 250.89ng•Tag/ml.Es wurde eine Inter-Patient-Variabilität beobachtet mit einem Variationskoeffizient von 30.7% resp. 27.1% für Cmax und AUCtau,ss in der PK-Gruppe 1 und von 64.4% und 69.8% für Cmax und AUCtau,ss in der PK-Gruppe 2.Studien zum Massengleichgewicht und zur Gewebeverteilung sowie Untersuchungen mittels Ganzkörper-Autoradioluminographie an der Ratte zeigten, dass ein ähnliches Arzneimittel mit Interferon alfa (pegyliertes Interferon alfa-2a), neben der hohen Konzentration im Blut, in Leber, Nieren und Knochenmark verteilt wurde.
• -Der Metabolismus von Ropeginterferon alfa-2b ist nicht vollständig beschrieben. Die Bindung von Interferon alfa-2b an eine verzweigte Polyethylenglycol-Komponente mit hohem Molekulargewicht (40 kDa) wird als Hauptursache für die Unterschiede bei der Elimination im Vergleich mit unpegylierten Interferonen erachtet. Studien an der Ratte mit einem ähnlichen Arzneimittel, das Interferon alfa enthält (pegyliertes Interferon alfa-2a), zeigten eine primäre Elimination über den Leberstoffwechsel. Der gleiche Eliminationsweg wird für Ropeginterferon alfa-2b vermutet.
• -Studien zur Erfassung de pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit pegyliertem Interferon alfa-2a beim Menschen zeigten einen moderaten inhibitorischen Effekt auf Substrate, die über CYP1A2 und CYP2D6 metabolisiert werden (siehe «Interaktionen»).
• +Der Metabolismus von Ropeginterferon alfa-2b ist nicht vollständig beschrieben. Die Bindung von Interferon alfa-2b an eine verzweigte Polyethylenglycol-Komponente mit hohem Molekulargewicht (40 kDa) wird als Hauptursache für die Unterschiede bei der Elimination im Vergleich mit unpegylierten Interferonen erachtet. Studien an der Ratte mit einem ähnlichen Arzneimittel, das Interferon alfa enthält (pegyliertes Interferon alfa-2a), zeigten eine primäre Elimination über den Leberstoffwechsel. Der gleiche Eliminationsweg wird für Ropeginterferon alfa-2b vermutet.
• +Studien zur Erfassung de pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit pegyliertem Interferon alfa-2a beim Menschen zeigten einen moderaten inhibitorischen Effekt auf Substrate, die über CYP1A2 und CYP2D6 metabolisiert werden (siehe "Interaktionen" ).
• -Nach subkutaner Mehrfachgabe (Dosisbereich 50–500 µg) beträgt die terminale Halbwertszeit von Ropeginterferon alfa-2b in Patienten ungefähr 6 bis 10 Tage, und die Clearance von Ropeginterferon alfa-2b beträgt 0.023 bis 0.066 l/h.
• +Nach subkutaner Mehrfachgabe (Dosisbereich 50–500 µg) beträgt die terminale Halbwertszeit von Ropeginterferon alfa-2b in Patienten ungefähr 6 bis 10 Tage, und die Clearance von Ropeginterferon alfa-2b beträgt 0.023 bis 0.066 l/h.
• -Die Plasmaspiegel bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz, die einmal pro Woche 180 µg pegyliertes Interferon alfa-2a erhielten, war vergleichbar bzw. 60% höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• -Bei 13 Patienten mit hämodialysepflichtiger ESRD führte die Verabreichung von 135 µg pegyliertem Interferon alfa-2a einmal wöchentlich zu einer Arzneimittelexposition, die um 34% niedriger war als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• -Patienten mit Niereninsuffizienz, die eine Einzeldosis von pegyliertem Interferon alfa-2b von 1.0 µg/kg erhalten hatten, zeigten ein erhöhtes Verhältnis von Cmax, AUC und der Halbwertszeit zum Ausmass der Niereninsuffizienz. Nach Mehrfachgabe von pegyliertem Interferon alfa-2b (wöchentlich 1.0 µg/kg s.c. über vier Wochen) war die Clearance von pegyliertem Interferon alfa-2b bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz um durchschnittlich 17% bzw. 44% niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Daten nach Einfachgabe zeigten, dass die Clearance bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ohne Hämodialyse vergleichbar war mit der von Patienten unter Hämodialyse.
• +Die Plasmaspiegel bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz, die einmal pro Woche 180 µgpegyliertes Interferon alfa-2a erhielten, war vergleichbar bzw. 60% höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• +Bei 13 Patienten mit hämodialysepflichtiger ESRD führte die Verabreichung von 135 µgpegyliertem Interferon alfa-2a einmal wöchentlich zu einer Arzneimittelexposition, die um 34% niedriger war als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• +Patienten mit Niereninsuffizienz, die eine Einzeldosis von pegyliertem Interferon alfa-2b von 1.0 µg/kg erhalten hatten, zeigten ein erhöhtes Verhältnis von Cmax, AUC und der Halbwertszeit zum Ausmass der Niereninsuffizienz. Nach Mehrfachgabe von pegyliertem Interferon alfa-2b (wöchentlich 1.0 µg/kg s.c. über vier Wochen) war die Clearance von pegyliertem Interferon alfa-2b bei Patienten mit moderater oder schwerer Niereninsuffizienz um durchschnittlich 17% bzw. 44% niedriger als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Daten nach Einfachgabe zeigten, dass die Clearance bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ohne Hämodialyse vergleichbar war mit der von Patienten unter Hämodialyse.
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• -Reproduktionsstudien und Entwicklungsstudien wurden mit Ropeginterferon alfa-2b nicht durchgeführt. Interferon alfa zeigte an Primaten eine abortive Wirkung, und Ropeginterferon alfa-2b weist voraussichtlich eine ähnliche Wirkung auf. Die Wirkung auf die Fertilität wurden nicht untersucht.
• +Reproduktionsstudien und Entwicklungsstudien wurden mit Ropeginterferon alfa-2b nicht durchgeführt. Interferon alfazeigte an Primaten eine abortive Wirkung, und Ropeginterferon alfa-2b weist voraussichtlich eine ähnliche Wirkung auf. Die Wirkung auf die Fertilität wurden nicht untersucht.
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• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Vor jeder Anwendung des Fertigpens muss immer das Etikett überprüft werden, um Medikamentenfehler in Form einer Verwechslung zwischen Besremi 250 µg/0.5 ml Injektionslösung und Besremi 500 µg/0.5 ml Injektionslösung zu verhindern.
• -Der Fertigpen mit 250 µg/0.5 ml besitzt einen grauen Druckknopf.
• -Der Fertigpen mit 500 µg/0.5 ml besitzt einen blauen Druckknopf.
• +Vor jeder Anwendung des Fertigpens muss immer das Etikett überprüft werden, um Medikamentenfehler in Form einer Verwechslung zwischen Besremi 250 µg/0.5 ml Injektionslösung und Besremi 500 µg/0.5 ml Injektionslösung zu verhindern.
• +Der Fertigpen mit 250 µg/0.5 ml besitzt einen grauen Druckknopf.
• +Der Fertigpen mit 500 µg/0.5 ml besitzt einen blauen Druckknopf.
• -Bei Erstanwendung des Fertigpens wird der Pen für die Injektion vorbereitet, indem das Dosierrädchen so lange gedreht wird, bis das Symbol eines «Tropfens» im Dosierfenster sichtbar wird. Während Sie den Fertigpen mit der Nadel nach oben halten, klopfen Sie mit den Fingern vorsichtig an den Fertigpen, damit eventuelle Luftblasen nach oben in Richtung Nadel aufsteigen. Drücken Sie auf den Druckknopf, bis die «0»-Markierung sichtbar wird. Das kann bis zu sechs Mal wiederholt werden. Ein sichtbares Tröpfchen Flüssigkeit an der Nadelspitze bedeutet, dass Fertigpen und Nadel richtig funktionieren.
• +Bei Erstanwendung des Fertigpens wird der Pen für die Injektion vorbereitet, indem das Dosierrädchen so lange gedreht wird, bis das Symbol eines "Tropfens" im Dosierfenster sichtbar wird. Während Sie den Fertigpen mit der Nadel nach oben halten, klopfen Sie mit den Fingern vorsichtig an den Fertigpen, damit eventuelle Luftblasen nach oben in Richtung Nadel aufsteigen. Drücken Sie auf den Druckknopf, bis die "0" -Markierung sichtbar wird. Das kann bis zu sechs Mal wiederholt werden. Ein sichtbares Tröpfchen Flüssigkeit an der Nadelspitze bedeutet, dass Fertigpen und Nadel richtig funktionieren.
• -Um eine mögliche Krankheitsübertragung oder sonstige Kontamination zu verhindern, darf der Besremi Fertigpen in jedem Fall nur für einen einzigen Patienten verwendet werden, selbst wenn die Nadel ausgewechselt wird. Der Fertigpen darf nicht mehr als zwei Mal verwendet werden und muss 30 Tage nach der Erstanwendung entsorgt werden, unabhängig davon, wie viel Rest-Arzneimittel sich noch im Fertigpen befindet.
• -Leere Pens dürfen niemals wiederverwendet werden und müssen sachgerecht entsorgt werden.
• +Um eine mögliche Krankheitsübertragung oder sonstige Kontamination zu verhindern, darf der BesremiFertigpen in jedem Fall nur für einen einzigen Patienten verwendet werden, selbst wenn die Nadel ausgewechselt wird. Der Fertigpen darf nicht mehr als zwei Mal verwendet werden und muss 30 Tage nach der Erstanwendung entsorgt werden, unabhängig davon, wie viel Rest-Arzneimittel sich noch im Fertigpen befindet.
• +Leere Pens dürfen niemals wiederverwendet werden und müssen sachgerechtentsorgt werden.
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• -Besremi 250 µg/0.5 ml Injektionslösung im Fertigpen
• +Besremi 250 µg/0.5 ml Injektionslösung im Fertigpen
• -Der Fertigpen besteht aus weissem Polypropylen, mit einem grauen Druckknopf. Die Dosisstärke «250 µg/0.5 ml» ist auf dem Etikett grau markiert. Er gibt Dosen von 50 μg bis 250 μg ab. Jeder Klick und jeder Punkt im Dosierfenster entspricht einem 5-μg-Schritt. Jeder zweite Klick und Punkt ist zusätzlich mit der Menge in µgbeschriftet (Intervall von 10 μg).
• -Besremi 500 µg/0.5 ml Injektionslösung im Fertigpen
• +Der Fertigpen besteht aus weissem Polypropylen, mit einem grauen Druckknopf. Die Dosisstärke "250 µg/0.5 ml" ist auf dem Etikett grau markiert. Er gibt Dosen von 50 μg bis 250 μg ab. Jeder Klick und jeder Punkt im Dosierfenster entspricht einem 5-μg-Schritt. Jeder zweite Klick und Punkt ist zusätzlich mit der Menge in µgbeschriftet (Intervall von 10 μg).
• +Besremi 500 µg/0.5 ml Injektionslösung im Fertigpen
• -Der Fertigpen besteht aus weissem Polypropylen, mit einem blauen Druckknopf. Die Dosisstärke «500 µg/0.5 ml» ist auf dem Etikett blau markiert. Der Pen gibt Dosen von 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg, 250 μg, 300 μg, 350 μg, 400 μg, 450 μg und 500 μg ab.
• -Jeder Fertigpen enthält eine Kartusche (farbloses Glas, Typ 1) mit einem grauen Kolben (Bromobutyl-Gummi) und einer Bördelkappe (Aluminium) mit einem Stopfen (Bromobutyl-Gummi). Die Kartusche ist in einem Pen-Injektor versiegelt. Eine Kartusche enthält 0.5 ml Lösung.
• +Der Fertigpen besteht aus weissem Polypropylen, mit einem blauen Druckknopf. Die Dosisstärke "500 µg/0.5 ml" ist auf dem Etikett blau markiert. Der Pen gibt Dosen von 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg, 250 μg, 300 μg, 350 μg, 400 μg, 450 μg und 500 μg ab.
• +Jeder Fertigpen enthält eine Kartusche (farbloses Glas, Typ 1) mit einem grauen Kolben (Bromobutyl-Gummi) und einer Bördelkappe (Aluminium) mit einem Stopfen (Bromobutyl-Gummi). Die Kartusche ist in einem Pen-Injektor versiegelt. Eine Kartusche enthält 0.5 ml Lösung.
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