• -Die Behandlungsunterbrechungszeit in klinischen Studien mit subkutanem Vedolizumab lag bei bis zu 46 Wochen, ohne erkennbare Zunahme von Nebenwirkungen oder Reaktionen an der Injektionsstelle während der Wiederaufnahme der Behandlungmit subkutanem Vedolizumab (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Die Behandlungsunterbrechungszeit in klinischen Studien mit subkutanem Vedolizumab lag bei bis zu 46 Wochen. Die Wirksamkeit wurde ohne erkennbare Zunahme von Nebenwirkungen oder Reaktionen an der Injektionsstelle nach der Wiederaufnahme der Behandlung mit subkutanem Vedolizumab zurückgewonnen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Aktive schwere Infektionen wie Tuberkulose, Sepsis, Cytomegalie, Listeriose und opportunistische Infektionen, wie z.B. progressive multifokale Leukenzephalophathie (PML) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Aktive schwere Infektionen wie Tuberkulose, Sepsis, Cytomegalie, Listeriose und opportunistische Infektionen, wie z.B. progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Ein prospektives Beobachtungsregister umfasste 99 Frauen (58 mit CU, 41 mit MC), die im ersten Schwangerschaftstrimester mit Vedolizumab behandelt wurden, und 76 Frauen (27 mit CU, 49 mit MC), die während der Schwangerschaft mit anderen biologischen Wirkstoffen behandelt wurden. Der primäre Endpunkt war die Geburtsprävalenz schwerwiegender Geburtsfehler. Der Anteil der Schwangerschaftsausgänge mit mindestens einem lebend geborenen Kind und schwerwiegendem Geburtsfehler lag bei 7,4 % (7/94) bei den mit Vedolizumab behandelten Frauen mit CU oder MC, und bei 5,6 % (4/71) bei den mit anderen biologischen Wirkstoffen behandelten Frauen mit CU oder MC (adjustiertes relatives Risiko (RR) 1,07, 95%-Konfidenzintervall (KI): 0,33, 3,52). Für die sekundären Endpunkte Spontanabort, leichtgradige Geburtsfehler, Frühgeburt, Geburtsgrösse und schwere oder opportunistische Infektionen zeigten sich keine relevanten Unterschiede zwischen mit Vedolizumab behandelten Frauen und mit anderen biologischen Wirkstoffen behandelten Frauen, und es wurden keine Totgeburten oder Krebserkrankungen gemeldet. Obwohl es sich um eine Beobachtungsstudie handelte und die Stichprobengrösse begrenzt war, deuteten die Ergebnisse nicht auf ein erhöhtes Risiko für die Schwangerschaft und das Kind hin.
• +Ein prospektives Beobachtungsregister umfasste 99 Frauen (58 mit CU, 41 mit MC), die im ersten Schwangerschaftstrimester mit Vedolizumab behandelt wurden, und 76 Frauen (27 mit CU, 49 mit MC), die während der Schwangerschaft mit anderen biologischen Wirkstoffen behandelt wurden. Der primäre Endpunkt war die Geburtsprävalenz schwerwiegender Geburtsfehler. Der Anteil der Schwangerschaftsausgänge mit mindestens einem lebend geborenen Kind und schwerwiegendem Geburtsfehler lag bei 7,4% (7/94) bei den mit Vedolizumab behandelten Frauen mit CU oder MC, und bei 5,6% (4/71) bei den mit anderen biologischen Wirkstoffen behandelten Frauen mit CU oder MC (adjustiertes relatives Risiko (RR) 1,07, 95%-Konfidenzintervall (KI): 0,33, 3,52). Für die sekundären Endpunkte Spontanabort, leichtgradige Geburtsfehler, Frühgeburt, Geburtsgrösse und schwere oder opportunistische Infektionen zeigten sich keine relevanten Unterschiede zwischen mit Vedolizumab behandelten Frauen und mit anderen biologischen Wirkstoffen behandelten Frauen, und es wurden keine Totgeburten oder Krebserkrankungen gemeldet. Obwohl es sich um eine Beobachtungsstudie handelte und die Stichprobengrösse begrenzt war, deuteten die Ergebnisse nicht auf ein erhöhtes Risiko für die Schwangerschaft und das Kind hin.
• -Bei Colitis ulcerosa Patienten wurden bei 80% der mit Entyvio behandelten Patienten und bei 77% der Patienten, die Placebo erhielten, unerwünschte Ereignisse beobachtet. Im Laufe der 52 Wochen traten bei 12% der mit Entyvio behandelten Patienten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, verglichen mit 11% der Patienten, die Placebo erhielten. In den Gruppen mit achtwöchigem und vierwöchigem Dosierungsintervall waren vergleichbare Raten unerwünschter Ereignisse zu verzeichnen. Der Anteil der Patienten, die die Behandlung wegen unerwünschten Ereignissen abbrachen, betrug unter Entyvio 6% und in der Placebogruppe 11%. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥5% und mit höherer Inzidenz als unter Placebo) bei Colitis ulcerosa Patienten waren Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Arthralgie, Infektionen der oberen Atemwege, Husten, Bauchschmerzen, Müdigkeit und Influenza.
• -Bei Patienten mit M. Crohn waren bei 87% der mit Entyvio behandelten Patienten und bei 80% der Patienten, die Placebo erhielten, unerwünschte Ereignisse beobachtet worden. Im Laufe der 52 Wochen traten bei 24% der mit Entyvio behandelten Patienten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, verglichen mit 16% der Patienten, die Placebo erhielten. In den Gruppen mit achtwöchigem und vierwöchigem Dosierungsintervall waren vergleichbare Raten unerwünschter Ereignisse zu verzeichnen. Der Anteil der Patienten, die die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse abbrachen, betrug unter Entyvio 11% und in der Placebogruppe 9%. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥5% und mit höherer Inzidenz als unter Placebo) bei Patienten mit M. Crohn waren Arthralgie, Fieber, Nasopharyngitis, Übelkeit, Müdigkeit, und Rückenschmerzen.
• -Alle Patienten (n = 1822; 704 Colitis ulcerosa Patienten und 1118 M. Crohn-Patienten), die zuvor in Vedolizumab-Studien der Phase II oder III aufgenommen worden waren, hatten die Möglichkeit, anschliessend an einer fortlaufenden Open-Label-Studie teilzunehmen, in der sie alle vier Wochen mit Entyvio 300 mg behandelt wurden.
• -Die Sicherheitsdaten wurden von 811 Patienten gepoolt, die subkutanes Vedolizumab in placebokontrollierten klinischen Studien zu Colitis ulcerosa bzw. Morbus Crohn erhielten sowie bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, die in die offene Extensionsstudie aufgenommen wurden (siehe "Klinische Wirksamkeit" ). Bei Patienten, die subkutanes Vedolizumab erhielten, wurden keine klinisch relevanten Unterschiede im gesamten Sicherheitsprofil und Nebenwirkungen beobachtet, verglichen mit dem Sicherheitsprofil, das in klinischen Studien mit intravenösem Vedolizumab beobachtet wurde, mit Ausnahme von Injektionsstellenreaktionen bei subkutaner Verabreichung.
• +Bei Colitis ulcerosa Patienten wurden bei 80% der mit Entyvio behandelten Patienten und bei 77% der Patienten, die Placebo erhielten, unerwünschte Ereignisse beobachtet. Im Laufe der 52 Wochen traten bei 12% der mit Entyvio behandelten Patienten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, verglichen mit 11% der Patienten, die Placebo erhielten. In Gruppen mit achtwöchigem und vierwöchigem Dosierungsintervall waren vergleichbare Raten unerwünschter Ereignisse zu verzeichnen. Der Anteil der Patienten, die die Behandlung wegen unerwünschten Ereignissen abbrachen, betrug unter Entyvio 6% und in der Placebogruppe 11%. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥5% und mit höherer Inzidenz als unter Placebo) bei Colitis ulcerosa Patienten waren Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Arthralgie, Infektionen der oberen Atemwege, Husten, Bauchschmerzen, Müdigkeit und Influenza.
• +Bei Patienten mit M. Crohn waren bei 87% der mit Entyvio behandelten Patienten und bei 80% der Patienten, die Placebo erhielten, unerwünschte Ereignisse beobachtet worden. Im Laufe der 52 Wochen traten bei 24% der mit Entyvio behandelten Patienten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, verglichen mit 16% der Patienten, die Placebo erhielten. In Gruppen mit achtwöchigem und vierwöchigem Dosierungsintervall waren vergleichbare Raten unerwünschter Ereignisse zu verzeichnen. Der Anteil der Patienten, die die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse abbrachen, betrug unter Entyvio 11% und in der Placebogruppe 9%. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥5% und mit höherer Inzidenz als unter Placebo) bei Patienten mit M. Crohn waren Arthralgie, Fieber, Nasopharyngitis, Übelkeit, Müdigkeit, und Rückenschmerzen.
• +Alle Patienten (n = 1822; 704 Colitis ulcerosa Patienten und 1118 M. Crohn-Patienten), die zuvor in Vedolizumab-Studien der Phase II oder III aufgenommen worden waren, hatten die Möglichkeit, anschliessend an einer Open-Label-Studie teilzunehmen, in der sie alle vier Wochen mit Entyvio 300 mg behandelt wurden.
• +Bei Patienten mit Colitis ulcerosa, die die Studie VISIBLE 1 abgeschlossen hatten und in die offene Extensionsstudie aufgenommen wurden (N = 288), betrug die mediane Expositionsdauer der Patienten, die subkutanes Vedolizumab erhielten, 1276.7 Tage. Bei Patienten mit Morbus Crohn, die die Studie VISIBLE 2 abgeschlossen hatten und in die offene Extensionsstudie aufgenommen wurden (N = 458), betrug die mediane Expositionsdauer der Patienten, die subkutanes Vedolizumab erhielten, 1110.0 Tage.
• +Bei Patienten, die subkutanes Vedolizumab erhielten, wurden keine klinisch relevanten Unterschiede im gesamten Sicherheitsprofil und Nebenwirkungen beobachtet, verglichen mit dem Sicherheitsprofil, das in klinischen Studien mit intravenösem Vedolizumab beobachtet wurde, mit Ausnahme von Injektionsstellenreaktionen bei subkutaner Verabreichung.
• -¶ Berichtet in der EARNEST- Studie (Pouchitis)
• -# Nur bei subkutaner Anwendung.
• +¶ Berichtet in der EARNEST- Studie (Pouchitis)
• +# Nur bei subkutaner Anwendung.
• -Insgesamt war die Zahl der in klinischen Studien aufgetretenen malignen Erkrankungen gering, und die Daten zu langfristiger Exposition waren begrenzt. Langzeituntersuchungen zur Sicherheit dauern noch an.
• +Die Zahl der in klinischen Studien auftretenden malignen Erkrankungen war gering. Insgesamt lassen die Gesamtdaten nicht auf ein erhöhtes Risiko für maligne Erkrankungen bei einer Behandlung mit Vedolizumab schliessen.
• -In den kontrollierten Studien GEMINI I und II (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn) traten bei 4% der mit Entyvio behandelten Patienten und 3% der Placebo-Patienten unerwünschte Ereignisse auf, die durch den Prüfarzt als Infusionsreaktionen eingestuft wurden(siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) und sich typischerweise in Form von Übelkeit, Kopfschmerzen, Pruritus, Schwindel, Müdigkeit, Fieber, Urtikaria und Erbrechen äusserten. Die Mehrheit der Infusionsreaktionen trat innerhalb der ersten zwei Stunden auf, war von geringer oder mittlerer Intensität und <1% führten zum Abbruch der Studienbehandlung.
• +In den kontrollierten Studien GEMINI I und II (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn) traten bei 4% der mit Entyvio behandelten Patienten und 3% der Placebo-Patienten unerwünschte Ereignisse auf, die durch den Prüfarzt als Infusionsreaktionen eingestuft wurden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) und sich typischerweise in Form von Übelkeit, Kopfschmerzen, Pruritus, Schwindel, Müdigkeit, Fieber, Urtikaria und Erbrechen äusserten. Die Mehrheit der Infusionsreaktionen trat innerhalb der ersten zwei Stunden auf, war von geringer oder mittlerer Intensität und <1% führten zum Abbruch der Studienbehandlung.
• -Vedolizumab ist ein selektiv im Darm wirkender immunmodulatorischer humanisierter monoklonaler Antikörper, der an das α4β7-Integrin auf pathogenen Homing-Lymphozyten im Darm bindet und selektiv die Adhäsion dieser Zellen an das mukosale Addressin-Zelladhäsionsmolekül 1 (MAdCAM-1) hemmt, nicht aber an das vaskuläre Zelladhäsionsmolekül 1 (VCAM-1). Vedolizumab bindet nicht an α4β1- und αEβ7-Integrine und inhibiert nicht deren Funktion. In therapeutischen Dosen wird das Zielmolekül abgesättigt.
• +Vedolizumab ist ein selektiv im Darm wirkender immunmodulatorischer humanisierter monoklonaler Antikörper, der an das α4β7-Integrin auf pathogenen Homing-Lymphozyten im Darm bindet und selektiv die Adhäsion dieser Zellen an das mukosale Addressin-Zelladhäsionsmolekül 1 (MAdCAM-1) hemmt, nicht aber an das vaskuläre Zelladhäsionsmolekül 1 (VCAM-1). Vedolizumab bindet nicht an α4β1- und αEβ7-Integrine und inhibiert nicht deren Funktion. In therapeutischen Dosen wird das Zielmolekül abgesättigt.
• -α4β7-Integrin wird auf der Oberfläche einer diskreten Teilmenge von Gedächtnis-T-Lymphozyten exprimiert, die vorzugsweise in den Gastrointestinaltrakt einwandern. MAdCAM-1 wird hauptsächlich von den Darm-Endothelzellen exprimiert und spielt eine entscheidende Rolle bei der Einwanderung von T-Lymphozyten in Lymphgewebe im Darm. Die Interaktion von αβ7 mit MAdCAM-1 wird als wichtiger Beitrag für die chronische Entzündung, die das Kennzeichen für Colitis ulcerosa und M. Crohn ist, betrachtet.
• +α4β7-Integrin wird auf der Oberfläche einer diskreten Teilmenge von Gedächtnis-T-Lymphozyten exprimiert, die vorzugsweise in den Gastrointestinaltrakt einwandern. MAdCAM-1 wird hauptsächlich von den Darm-Endothelzellen exprimiert und spielt eine entscheidende Rolle bei der Einwanderung von T-Lymphozyten in Lymphgewebe im Darm. Die Interaktion von α4β7 mit MAdCAM-1 wird als wichtiger Beitrag für die chronische Entzündung, die das Kennzeichen für Colitis ulcerosa und M. Crohn ist, betrachtet.
• -Tabelle 1. Wirksamkeit in Woche 6 in GEMINI I
• -Endpunkt Placebon = 149 Entyvion = 225
• +Tabelle 1. Wirksamkeit in Woche 6 in GEMINI I
• + Endpunkt Placebon = 149 Entyvion = 225
• - 
• -§ Klinische Remission: Mayo-Gesamtscore ≤2 Punkte und kein Subscore >1 Punkt
• -¶ Abheilung der Mukosa: Mayo-Subscore für den endoskopischen Befund ≤1 Punkt
• -Tabelle 2. Wirksamkeit in Woche 52 in GEMINI I
• -Endpunkt Placebon = 126* Entyvioalle 8 Wochenn Entyvioalle 4 Wochenn
• +§ Klinische Remission: Mayo-Gesamtscore ≤2 Punkte und kein Subscore >1 Punkt
• +¶ Abheilung der Mukosa: Mayo-Subscore für den endoskopischen Befund ≤1 Punkt
• +Tabelle 2. Wirksamkeit in Woche 52 in GEMINI I
• + Endpunkt Placebon = 126* Entyvioalle 8 Wochenn Entyvioalle 4 Wochenn
• - 
• -* Die Placebogruppe umfasst diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Entyvio und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.
• -¶ Anhaltendes klinisches Ansprechen: Klinisches Ansprechen nach Woche 6 und Woche 52
• -# Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission nach Woche 6 und Woche 52
• -§ Kortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und diese ab Woche 6 abgesetzt hatten und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden.
• +* Die Placebogruppe umfasst diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Entyvio und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.
• +¶ Anhaltendes klinisches Ansprechen: Klinisches Ansprechen nach Woche 6 und Woche 52
• +# Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission nach Woche 6 und Woche 52
• +§ Kortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und diese ab Woche 6 abgesetzt hatten und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden.
• -Patienten, die in Woche 6 ein klinisches Ansprechen auf die offene Behandlung mit intravenösem Vedolizumab zeigten, konnten randomisiert werden. Zur Auswertung von Endpunkte nach Woche 52 wurden 216 (56.4%) Patienten mittels doppelt verblindeter Randomisierung im Verhältniss (2:1:1) einem der folgenden Behandlungsschemata zugeteilt: 108 mg subkutanes Vedolizumab alle 2 Wochen, 300 mg Vedolizumab intravenöses alle 8 Wochen oder Placebo.
• -Die demographischen Ausgangsdaten waren bei Patienten in den Vedolizumab-Gruppen und Placebo vergleichbar. Der Ausgangswert des Mayo-Scores lag bei rund 62% der gesamten Studienpopulation im Bereich von 9 bis 12 (schwere Colitis ulcerosa) und bei rund 38% im Bereich von 6 bis 8 (mittelgradige Colitis ulcerosa). Der primäre Endpunkt der klinischen Remission war definiert als Mayo-Gesamtscore von ≤2 Punkten und zugleich kein Subscore >1 Punkt nach 52 Wochen bei den Patienten, die nach 6 Wochen intravenöser Vedolizumab-Induktionstherapie ein klinisches Ansprechen gezeigt hatten. Klinisches Ansprechen war definiert als Rückgang des Mayo-Gesamtscores um ≥3 Punkte und ≥30% des Ausgangswerts bei gleichzeitigem Rückgang des Subscores für rektale Blutungen um ≥1 Punkt oder des absoluten Rektalblutungs-Subscores auf ≤2 Punkte und zugleich kein Subscore >1 Punkt.
• +Patienten, die in Woche 6 ein klinisches Ansprechen auf die offene Behandlung mit intravenösem Vedolizumab zeigten, konnten randomisiert werden. Zur Auswertung von Endpunkte nach Woche 52 wurden 216 (56.4%) Patienten mittels doppelt verblindeter Randomisierung im Verhältnis (2:1:1) einem der folgenden Behandlungsschemata zugeteilt: 108 mg subkutanes Vedolizumab alle 2 Wochen, 300 mg Vedolizumab intravenöses alle 8 Wochen oder Placebo.
• +Die demographischen Ausgangsdaten waren bei Patienten in den Vedolizumab-Gruppen und Placebo vergleichbar. Der Ausgangswert des Mayo-Scores lag bei rund 62% der gesamten Studienpopulation im Bereich von 9 bis 12 (schwere Colitis ulcerosa) und bei rund 38% im Bereich von 6 bis 8 (mittelgradige Colitis ulcerosa). Der primäre Endpunkt der klinischen Remission war definiert als Mayo-Gesamtscore von ≤2 Punkten und zugleich kein Subscore >1 Punkt nach 52 Wochen bei den Patienten, die nach 6 Wochen intravenöser Vedolizumab-Induktionstherapie ein klinisches Ansprechen gezeigt hatten. Klinisches Ansprechen war definiert als Rückgang des Mayo-Gesamtscores um ≥3 Punkte und ≥30% des Ausgangswerts bei gleichzeitigem Rückgang des Subscores für rektale Blutungen um ≥1 Punkt oder des absoluten Rektalblutungs-Subscores auf ≤2 Punkte und zugleich kein Subscore >1 Punkt.
• -Endpunkt Placebon = 56* Entyvio SC 108 mgalle Entyvio IV 300 mgalle
• + Endpunkt Placebon = 56* Entyvio SC 108 mgalle Entyvio IV 300 mgalle
• -Schätzer der Behandlungsdiffe - 32.3(19.7, 45.0) 27.9(12.3, 43.5)
• +Schätzer der Behandlungsdiffe - 32.3 (19.7, 45.0) 27.9 (12.3, 43.5)
• -Schätzer der Behandlungsdiffe - 36.1(21.2, 50.9) 44.5(28.3, 60.6)
• +Schätzer der Behandlungsdiffe - 36.1 (21.2, 50.9) 44.5 (28.3, 60.6)
• -Schätzer der Behandlungsdiffe - 35.7(22.1, 49.3) 32.2(15.7, 48.7)
• +Schätzer der Behandlungsdiffe - 35.7 (22.1, 49.3) 32.2 (15.7, 48.7)
• -Schätzer der Behandlungsdiffe - 9.7(-6.6, 25.7) 11.3(-7.1, 29.9)
• +Schätzer der Behandlungsdiffe - 9.7 (-6.6, 25.7) 11.3 (-7.1, 29.9)
• -Schätzer der Behandlungsdiffe - 20.6(-4.5, 43.7) 20.2(-9.8, 47.8)
• +Schätzer der Behandlungsdiffe - 20.6 (-4.5, 43.7) 20.2 (-9.8, 47.8)
• - 
• -* Die Placebogruppe umfasst auch diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Vedolizumab intravenös und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.
• +* Die Placebogruppe umfasst auch diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Vedolizumab intravenös und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.
• -a Klinische Remission: Mayo-Gesamtscore ≤2 Punkte und kein Subscore >1 Punkt nach Woche 52
• -b Anhaltendes klinisches Ansprechen: Klinisches Ansprechen nach Woche 6 und Woche 52
• -c Abheilung der Mukosa: Mayo-Subscore für den endoskopischen Befund ≤1 Punkt
• -d Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission nach Woche 6 und Woche 52
• -e Kortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden und zu diesem Zeitpunkt keine Kortikosteroide mehr nahmen. Die Zahl der Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen, betrug in der Placebogruppe n = 72, in der mit Vedolizumab subkutan behandelten Gruppe n = 45 und in der mit Vedolizumab intravenös behandelten Gruppe n = 21.
• +a Klinische Remission: Mayo-Gesamtscore ≤2 Punkte und kein Subscore >1 Punkt nach Woche 52
• +b Anhaltendes klinisches Ansprechen: Klinisches Ansprechen nach Woche 6 und Woche 52
• +c Abheilung der Mukosa: Mayo-Subscore für den endoskopischen Befund ≤1 Punkt
• +d Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission nach Woche 6 und Woche 52
• +e Kortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden und zu diesem Zeitpunkt keine Kortikosteroide mehr nahmen. Die Zahl der Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen, betrug in der Placebogruppe n = 72, in der mit Vedolizumab subkutan behandelten Gruppe n = 45 und in der mit Vedolizumab intravenös behandelten Gruppe n = 21.
• -Patienten, die die Studie VISIBLE 1 abschlossen, konnten in eine laufende, offene Extensionsstudie übertreten, in der die Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit von Vedolizumab subkutan bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn untersucht wird.
• -Patienten in VISIBLE 1, die bis zum Ende von Woche 6 kein klinisches Ansprechen erreicht hatten, erhielten zu diesem Zeitpunkt eine dritte Dosis Vedolizumab 300 mg als intravenöse Infusion. Von den Patienten in VISIBLE 1, die am Ende von Woche 6 eine dritte Dosis Vedolizumab 300 mg als intravenöse Infusion erhielten, erreichten 79.7% (114/143) bis zum Ende von Woche 14 ein klinisches Ansprechen. Patienten, die nach Woche 14 ein klinisches Ansprechen zeigten, konnten an der offenen Extensionsstudie teilnehmen und erhielten dort alle 2 Wochen Vedolizumab 108 mg subkutan. Eine klinische Remission laut partiellem Mayo-Score (einer standardisierten Kennzahl aus 3 der 4 betrachteten Subskalen des Mayo-Gesamtscores: Stuhlfrequenz, rektale Blutungen und ärztliche Gesamtbeurteilung) lag nach Woche 40 nach dem Übergang zu Vedolizumab subkutan in der offenen Extensionsstudie bei 39.2% (40/102) dieser Patienten vor.
• -Die Patienten, die in VISIBLE 1 der intravenösen Behandlung mit Vedolizumab zugeteilt wurden, erhielten jeweils 300 mg in Woche 0, 2 und 6 sowie nachfolgend alle 8 Wochen bis Woche 52. Nach Woche 52 traten diese Patienten in die offene Extensionsstudie über und erhielten dort alle 2 Wochen 108 mg Vedolizumab subkutan. Die klinische Remission laut partiellem Mayo-Score hatte bei 77% (10/13) der Patienten 24 Wochen nach dem Übergang zu Vedolizumab subkutan in der offenen Extensionsstudie weiter Bestand.
• +Patienten, die die Studie VISIBLE 1 abschlossen, konnten in eine offene Extensionsstudie übertreten, in der die Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit von Vedolizumab subkutan bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn untersucht wurde.
• +Eine klinische Remission war in der offenen Extensionsstudie definiert als partieller Mayo-Score ≤2 und kein Subscore >1 Punkt. In dieser offenen Extensionsstudie wurde eine klinische Remission bei Patienten mit Colitis ulcerosa über bis zu 264 Wochen beobachtet.
• +Unter den Patienten, die VISIBLE 1 abschlossen und eine Erhaltungstherapie mit subkutanem Vedolizumab erhielten, betrug die klinische Remissionsrate nach 100 Wochen Behandlung 75.4% (52/69).
• +Unter den Patienten, die VISIBLE 1 abschlossen und eine Erhaltungstherapie mit intravenösem Vedolizumab erhielten, betrug die klinische Remissionsrate nach 100 Wochen Behandlung (52 Wochen intravenöse Behandlung und 48 Wochen subkutane Behandlung) 68.6% (24/35).
• +Patienten in VISIBLE 1, die bis zum Ende von Woche 6 kein klinisches Ansprechen erreicht hatten, erhielten zu diesem Zeitpunkt eine dritte Dosis Vedolizumab 300 mg als intravenöse Infusion. Von den Patienten in VISIBLE 1, die am Ende von Woche 6 eine dritte Dosis Vedolizumab 300 mg als intravenöse Infusion erhielten, erreichten 79.7% (114/143) bis zum Ende von Woche 14 ein klinisches Ansprechen. Patienten, die nach Woche 14 ein klinisches Ansprechen zeigten, konnten an der offenen Extensionsstudie teilnehmen und erhielten dort alle 2 Wochen Vedolizumab 108 mg subkutan.
• +Unter diesen Patienten betrug die klinische Remissionsrate nach 62 Wochen Behandlung (14 Wochen intravenöse Behandlung und 48 Wochen subkutane Behandlung) 35.5% (38/107).
• -Tabelle 4. Wirksamkeit in Woche 6 in GEMINI II
• -EndpunktGEMINI-II-Studie Placebon = 148 Entyvion = 220
• +Tabelle 4. Wirksamkeit in Woche 6 in GEMINI II
• + EndpunktGEMINI-II-Studie Placebon = 148 Entyvion = 220
• - 
• - Placebon = 153* Entyvioalle 8 Entyvioalle 4
• + Placebon = 153* Entyvioalle 8 Entyvioalle 4
• - 
• -* Die Placebogruppe umfasst diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Entyvio und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.
• -§ Kortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und diese ab Woche 6 abgesetzt hatten und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden. Die Patientenzahlen betrugen hierbei n = 82 Placebo, n = 82 Entyvio alle acht Wochen und n = 80 Entyvio alle vier Wochen.
• -¶ Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission bei ≥80% der Studientermine einschliesslich des Abschlusstermins (Woche 52)
• +* Die Placebogruppe umfasst diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Entyvio und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.
• +§ Kortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und diese ab Woche 6 abgesetzt hatten und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden. Die Patientenzahlen betrugen hierbei n = 82 Placebo, n = 82 Entyvio alle acht Wochen und n = 80 Entyvio alle vier Wochen.
• +¶ Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission bei ≥80% der Studientermine einschliesslich des Abschlusstermins (Woche 52)
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von subkutan verabreichtem Vedolizumab in der Behandlung erwachsener Patienten mit mittel- bis hochgradig aktivem Morbus Crohn (CDAI-Score 220–450) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung von Wirksamkeitsendpunkten nach Woche 52 (VISIBLE 2) nachgewiesen. In VISIBLE 2 wurden Patienten aufgenommen (n = 644), bei denen zuvor eine konventionelle Therapie wie z.B. Kortikosteroide, Immunmodulatoren und/oder TNFα-Antagonisten von Anfang an oder nach anfänglichem Ansprechen versagt hatte oder die diese nicht vertrugen (einschliesslich primärer Non-Responder). Die gleichzeitige Verabreichung von oralen Aminosalicylaten, Kortikosteroiden und/oder Immunmodulatoren in stabiler Dosierung war zulässig.
• -Patienten, die in Woche 6 ein klinisches Ansprechen auf die offene Behandlung mit intravenösem Vedolizumab zeigten, konnten randomisiert werden. Zur Auswertung der Endpunkte nach Woche 52 wurden 409 Patienten (64%) mittels doppelt verblindeter Randomisierung (2:1) der Behandlung mit 108 mg Vedolizumab subkutan alle (n = 275) oder Placebo subkutan alle 2 Wochen zugeteilt.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von subkutan verabreichtem Vedolizumab in der Behandlung erwachsener Patienten mit mittel- bis hochgradig aktivem Morbus Crohn (CDAI-Score 220–450) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung von Wirksamkeitsendpunkten nach Woche 52 (VISIBLE 2) nachgewiesen. In VISIBLE 2 wurden Patienten aufgenommen (n = 644), bei denen zuvor eine konventionelle Therapie wie z.B. Kortikosteroide, Immunmodulatoren und/oder TNFα-Antagonisten von Anfang an oder nach anfänglichem Ansprechen versagt hatte oder die diese nicht vertrugen (einschliesslich primärer Non-Responder). Die gleichzeitige Verabreichung von oralen Aminosalicylaten, Kortikosteroiden und/oder Immunmodulatoren in stabiler Dosierung war zulässig.
• +Patienten, die in Woche 6 ein klinisches Ansprechen auf die offene Behandlung mit intravenösem Vedolizumab zeigten, konnten randomisiert werden. Zur Auswertung der Endpunkte nach Woche 52 wurden 409 Patienten (64%) mittels doppelt verblindeter Randomisierung (2:1) der Behandlung mit 108 mg Vedolizumab subkutan alle (n = 275) oder Placebo subkutan alle 2 Wochen zugeteilt.
• -Ab Woche 6 wurde bei den Patienten, die klinisches Ansprechen gezeigt hatten (definiert als Rückgang des CDAI-Scores um ≥70 Punkte gegenüber dem Ausgangswert) und Kortikosteroide erhielten, mit dem Ausschleichen der Kortikosteroide begonnen. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission (CDAI-Score ≤150) nach Woche 52. Die sekundären Endpunkte waren der Anteil der Patienten mit verbessertem klinischem Ansprechen (Rückgang des CDAI um ≥100 Punkte gegenüber Studienbeginn) nach Woche 52, der Anteil der Patienten in Kortikosteroid-freier Remission (klinische Remission plus anhaltende Absetzung der zu Studienbeginn eingenommenen Kortikosteroide) nach Woche 52 sowie der Anteil der TNFα-Antagonisten-naiven Patienten mit klinischer Remission (CDAI-Score ≤150) nach Woche 52.
• +Ab Woche 6 wurde bei den Patienten, die klinisches Ansprechen gezeigt hatten (definiert als Rückgang des CDAI-Scores um ≥70 Punkte gegenüber dem Ausgangswert) und Kortikosteroide erhielten, mit dem Ausschleichen der Kortikosteroide begonnen. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission (CDAI-Score ≤150) nach Woche 52. Die sekundären Endpunkte waren der Anteil der Patienten mit verbessertem klinischem Ansprechen (Rückgang des CDAI um ≥100 Punkte gegenüber Studienbeginn) nach Woche 52, der Anteil der Patienten in Kortikosteroid-freier Remission (klinische Remission plus anhaltende Absetzung der zu Studienbeginn eingenommenen Kortikosteroide) nach Woche 52 sowie der Anteil der TNFα-Antagonisten-naiven Patienten mit klinischer Remission (CDAI-Score ≤150) nach Woche 52.
• -Endpunkt Placebon = 134* Entyvio SC 108 mgalle 2
• + Endpunkt Placebon = 134* Entyvio SC 108 mgalle 2
• -Schätzer der Behandlungsdifferenz (95% CI), - 13.7(3.8, 23.7)
• +Schätzer der Behandlungsdifferenz (95% CI), - 13.7 (3.8, 23.7)
• -Schätzer der Behandlungsdifferenz (95% CI), - 7.3(-3.0, 17.5)
• +Schätzer der Behandlungsdifferenz (95% CI), - 7.3 (-3.0, 17.5)
• -Schätzer der Behandlungsdifferenz (95% CI), - 4.3(-11.6, 20.3)
• +Schätzer der Behandlungsdifferenz (95% CI), - 4.3 (-11.6, 20.3)
• - 
• -* Die Placebogruppe umfasst auch diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Vedolizumab intravenös und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.
• -# Schätzung der Behandlungsdifferenz und des p-Wertes für alle Endpunkte nach der Cochrane-Mantel-Haenszel-Methode.
• +*Die Placebogruppe umfasst auch diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Vedolizumab intravenös und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.
• +#Schätzung der Behandlungsdifferenz und des p-Wertes für alle Endpunkte nach der Cochrane-Mantel-Haenszel-Methode.
• -a Klinische Remission: CDAI-Score ≤150 nach Woche 52
• -b Verbessertes klinisches Ansprechen: Rückgang des CDAI-Score um ≥100 Punkte gegenüber Studienbeginn (Woche 0), in Woche 52
• -c Kortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden und zu diesem Zeitpunkt keine Kortikosteroide mehr nahmen. Die Zahl der Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen, betrug in der Placebogruppe n = 44 und in der mit Vedolizumab subkutan behandelten Gruppe n = 95.
• -d Klinische Remission (CDAI-Score ≤150 nach Woche 52) bei TNFα-Antagonisten-naiven Patienten (Placebo n = 63; Vedolizumab subkutan n = 107)
• +aKlinische Remission: CDAI-Score ≤150 nach Woche 52
• +bVerbessertes klinisches Ansprechen: Rückgang des CDAI-Score um ≥100 Punkte gegenüber Studienbeginn (Woche 0), in Woche 52
• +cKortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden und zu diesem Zeitpunkt keine Kortikosteroide mehr nahmen. Die Zahl der Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen, betrug in der Placebogruppe n = 44 und in der mit Vedolizumab subkutan behandelten Gruppe n = 95.
• +dKlinische Remission (CDAI-Score ≤150 nach Woche 52) bei TNFα-Antagonisten-naiven Patienten (Placebo n = 63; Vedolizumab subkutan n = 107)
• -Patienten, die die Studie VISIBLE 2 abschlossen, konnten in eine laufende, offene Extensionsstudie übertreten, in der die Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit von Vedolizumab subkutan bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn untersucht wird.
• -Die Patienten in VISIBLE 2, die in Woche 6 kein klinisches Ansprechen erreichten, erhielten in Woche 6 eine dritte Dosis Vedolizumab 300 mg durch IV Infusion. 65,1% (125/192) von diesen Patienten erreichten in Woche 14 ein klinisches Ansprechen. Patienten, die in Woche 14 ein klinisches Ansprechen erreichten, traten in die offene Extensionsstudie über und erhielten dort alle 2 Wochen 108 mg Vedolizumab subkutan. Eine klinische Remission (HBI-Score ≤4) wurde bei 39,8% (47/118) dieser Patienten in Woche 40 nach dem Übergang zu subkutanem Vedolizumab in der offenen Extensionsstudie beobachtet.
• +Patienten, die die Studie VISIBLE 2 abschlossen, konnten in eine offene Extensionsstudie übertreten, in der die Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit von Vedolizumab subkutan bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn untersucht wird.
• +Eine klinische Remission war in der offenen Extensionsstudie definiert als Harvey-Bradshaw-Index(HBI)-Score <4 Punkte. In dieser offenen Extensionsstudie wurde eine klinische Remission bei Patienten mit Morbus Crohn über bis zu 264 Wochen beobachtet.
• +Unter den Patienten, die VISIBLE 2 abschlossen und eine Erhaltungstherapie mit subkutanem Vedolizumab erhielten, betrug die klinische Remissionsrate nach 100 Wochen Behandlung (intravenöse Induktion gefolgt von subkutaner Erhaltungstherapie) in der offenen Extensionsstudie 58.2% (92/158).
• +Die Patienten in VISIBLE 2, die in Woche 6 kein klinisches Ansprechen erreichten, erhielten in Woche 6 eine dritte Dosis Vedolizumab 300 mg durch IV Infusion. 65,1% (125/192) von diesen Patienten erreichten in Woche 14 ein klinisches Ansprechen. Patienten, die in Woche 14 ein klinisches Ansprechen erreichten, traten in die offene Extensionsstudie über und erhielten dort alle 2 Wochen 108 mg Vedolizumab subkutan. Unter diesen Patienten betrug die klinische Remissionsrate nach 62 Wochen Behandlung (14 Wochen intravenöse Behandlung und 48 Wochen subkutane Behandlung) 49.2% (58/118).
• -Endpunkt Placebon = 51 Vedolizumab i.v.n = DifferenzVedolizumab
• + Endpunkt Placebon = 51 Vedolizumab i.v.n = DifferenzVedolizumab
• -definiert.† p <0,05‡ PDAI-Remissio
• -n ist als PDAI-Score <7 und eine
• -Verringerung des PDAI-Scores um
• -≥3 Punkte gegenüber dem
• -Ausgangswert definiert. Dieser
• -sekundäre Endpunkt war nicht für
• -multiples Testen kontrolliert.§
• -Klinisches Ansprechen ist als
• -eine Verringerung des
• -mPDAI-Scores um ≥2 Punkte
• +definiert † p <0,05 ‡
• +PDAI-Remission ist als PDAI-Score
• +<7 und eine Verringerung des
• +PDAI-Scores um ≥3 Punkte
• -Testen kontrolliert.
• +Testen kontrolliert. § Klinisches
• +Ansprechen ist als eine
• +Verringerung des mPDAI-Scores um
• +≥2 Punkte gegenüber dem
• +Ausgangswert definiert. Dieser
• +sekundäre Endpunkt war nicht für
• +multiples Testen kontrolliert.
• - 
• -Endpunkt Placebon = 51 Vedolizumab IVn = 51 DifferenzVedolizumab
• + Endpunkt Placebon = 51 Vedolizumab IVn = 51 DifferenzVedolizumab
• -* Klinische Remission ist als
• +*Klinische Remission ist als
• -Testen kontrolliert.‡
• -PDAI-Remission ist als PDAI-Score
• -<7 und eine Verringerung des
• -PDAI-Scores um ≥3 Punkte
• -gegenüber dem Ausgangswert
• -definiert. Dieser sekundäre
• -Endpunkt war nicht für multiples
• -Testen kontrolliert.§ Klinisches
• -Ansprechen ist als eine
• -Verringerung des mPDAI-Scores um
• -≥2 Punkte gegenüber dem
• +Testen kontrolliert. ‡PDAI-Remissi
• +on ist als PDAI-Score <7 und eine
• +Verringerung des PDAI-Scores um
• +≥3 Punkte gegenüber dem
• +§Klinisches Ansprechen ist als
• +eine Verringerung des
• +mPDAI-Scores um ≥2 Punkte
• +gegenüber dem Ausgangswert
• +definiert. Dieser sekundäre
• +Endpunkt war nicht für multiples
• +Testen kontrolliert.
• - 
• -Bei den Patientenpopulationen mit Colitis ulcerosa und mit Morbus Crohn wurden vergleichbare pharmakokinetische Eigenschaften beobachtet. IV-Vedolizumab zeigt bei Serumkonzentrationen über 1 mcg/ml eine lineare Pharmakokinetik. Bei den Patienten, denen in Woche 0 und 2 je 300 mg Vedolizumab als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht wurden, betrug der mittlere Serum-Talspiegel nach Woche 6 bei Colitis ulcerosa 27.9 mcg/ml (SD ± 15.51) und bei Morbus Crohn 26.8 mcg/ml (SD ± 17.45). Ab Woche 6 erhielten die Patienten 300 mg IV-Vedolizumab alle acht oder vier Wochen. Bei den Patienten mit Colitis ulcerosa betrug der mittlere Serum-Talspiegel im Gleichgewichtszustand 11.2 mcg/ml (SD ± 7.24) bzw. 38.3 mcg/ml (SD ± 24.3). Bei den Patienten mit Morbus Crohn betrug der mittlere Serum-Talspiegel im Gleichgewichtszustand 13.0 mcg/ml (SD ± 9.08) bzw. 34.8 mcg/ml (SD ± 22.55).
• +Bei den Patientenpopulationen mit Colitis ulcerosa und mit Morbus Crohn wurden vergleichbare pharmakokinetische Eigenschaften beobachtet. IV-Vedolizumab zeigt bei Serumkonzentrationen über 1 mcg/ml eine lineare Pharmakokinetik. Bei den Patienten, denen in Woche 0 und 2 je 300 mg Vedolizumab als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht wurden, betrug der mittlere Serum-Talspiegel nach Woche 6 bei Colitis ulcerosa 27.9 mcg/ml (SD ± 15.51) und bei Morbus Crohn 26.8 mcg/ml (SD ± 17.45). Ab Woche 6 erhielten die Patienten 300 mg IV-Vedolizumab alle acht oder vier Wochen. Bei den Patienten mit Colitis ulcerosa betrug der mittlere Serum-Talspiegel im Gleichgewichtszustand 11.2 mcg/ml (SD ± 7.24) bzw. 38.3 mcg/ml (SD ± 24.3). Bei den Patienten mit Morbus Crohn betrug der mittlere Serum-Talspiegel im Gleichgewichtszustand 13.0 mcg/ml (SD ± 9.08) bzw. 34.8 mcg/ml (SD ± 22.55).
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