• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• +Durchstechflaschen mit 300 mg Vedolizumab. 1 ml enthält 60 mg Vedolizumab nach der Rekonstitution.
• +Injektionslösung in einer Fertigspritze bzw. in einem Fertigpen.
• +108 mg Vedolizumab in 0.68 ml Injektionslösung.
• +Nur für intravenöse Verabreichung:
• +Pouchitis
• +Entyvio ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver chronischer Pouchitis bei ileoanalem Pouch nach Proktokolektomie wegen Colitis ulcerosa, die auf eine Antibiotikabehandlung nur unzureichend oder gar nicht angesprochen haben (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Erwachsene (≥18 Jahre) mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn
• -Intravenöse Verabreichung
• +Erwachsene (≥18 Jahre)
• +Intravenöse Verabreichung (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn oder Pouchitis)
• -Patienten, die eine Verminderung des Therapieansprechens zeigen, können von einer Verkürzung des Dosierungsintervalls auf 300 mg alle vier Wochen profitieren.
• -Patienten mit Morbus Crohn, die nicht angesprochen haben, profitieren möglicherweise von einer zusätzlichen Dosis Entyvio IV in Woche 10 (siehe Rubrik Eigenschaften/Wirkung). Bei Patienten, die darauf ansprechen, wird die Therapie ab Woche 14 alle acht Wochen weitergeführt.
• -Bei Patienten mit Nicht-Ansprechen bis Woche 14 soll Entyvio IV abgesetzt werden.
• -Subkutane Verabreichung
• +Für Patienten mit Pouchitis soll die Behandlung parallel zu Ciprofloxacin 2 x 500 mg pro Tag für die ersten 4 Wochen eingeleitet werden (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• +Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, die eine Verminderung des Therapieansprechens zeigen, können von einer Verkürzung des Dosierungsintervalls auf 300 mg alle vier Wochen profitieren.
• +Patienten mit Morbus Crohn, die nicht angesprochen haben, profitieren möglicherweise von einer zusätzlichen Dosis Entyvio IV in Woche 10 (siehe "Eigenschaften/Wirkung" ). Bei Patienten, die darauf ansprechen, wird die Therapie ab Woche 14 alle acht Wochen weitergeführt.
• +Bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn mit Nicht-Ansprechen bis Woche 14 soll Entyvio IV abgesetzt werden.
• +Bei Patienten mit Pouchitis, bei denen nach 14-wöchiger Behandlung kein therapeutischer Nutzen nachweisbar ist, soll Entyvio IV abgesetzt werden. Es gibt keine Daten zur Wirksamkeit einer Behandlungsdauer über mehr als 34 Wochen.
• +Subkutane Verabreichung (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn)
• +Die subkutane Verabreichung von Entyvio wurde bei Patienten mit Pouchitis nicht untersucht.
• -Bezüglich der Effekte der Komedikation siehe Beschreibung der klinischen Studien (Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Bezüglich der Effekte der Komedikation siehe Beschreibung der klinischen Studien (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Für eine Wiederaufnahme der Therapie mit Entyvio liegen keine kontrollierten Daten vor (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Wenn die Therapie unterbrochen wird und die Notwendigkeit besteht, die Behandlung mit intravenösem Vedolizumab wieder aufzunehmen, kann eine Dosierung alle 4 Wochen in Betracht gezogen werden (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Für eine Wiederaufnahme der Therapie mit Entyvio liegen keine kontrollierten Daten vor (siehe "Klinische Wirksamkeit" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Wenn die Therapie unterbrochen wird und die Notwendigkeit besteht, die Behandlung mit intravenösem Vedolizumab wieder aufzunehmen, kann eine Dosierung alle 4 Wochen in Betracht gezogen werden (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Die Behandlungsunterbrechungszeit in klinischen Studien mit subkutanem Vedolizumab lag bei bis zu 46 Wochen, ohne erkennbare Zunahme von Nebenwirkungen oder Reaktionen an der Injektionsstelle während der Wiederaufnahme der Behandlungmit subkutanem Vedolizumab (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -
• +Die Behandlungsunterbrechungszeit in klinischen Studien mit subkutanem Vedolizumab lag bei bis zu 46 Wochen, ohne erkennbare Zunahme von Nebenwirkungen oder Reaktionen an der Injektionsstelle während der Wiederaufnahme der Behandlungmit subkutanem Vedolizumab (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Es liegen keine Daten zur Wiederaufnahme der Behandlung bei Patienten mit Pouchitis vor.
• +
• -Daten zu Patienten >65 Jahre liegen nur beschränkt vor. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Populationspharmakokinetische Analysen der Studienteilnehmer >65 Jahre zeigten keinen Einfluss des Alters (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Daten zu Patienten >65 Jahre liegen nur beschränkt vor. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Populationspharmakokinetische Analysen der Studienteilnehmer >65 Jahre zeigten keinen Einfluss des Alters (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Entyvio IV ist nur für die intravenöse Infusion bestimmt. Entyvio IV wird vor der intravenösen Verabreichung rekonstituiert und weiter verdünnt; Anweisungen hierzu entnehmen Sie bitte der Rubrik «Sonstige Hinweise».
• +Entyvio IV ist nur für die intravenöse Infusion bestimmt. Entyvio IV wird vor der intravenösen Verabreichung rekonstituiert und weiter verdünnt; Anweisungen hierzu entnehmen Sie bitte der "Sonstige Hinweise" .
• -Aktive schwere Infektionen wie Tuberkulose, Sepsis, Cytomegalie, Listeriose und opportunistische Infektionen, wie z.B. progressive multifokale Leukenzephalophathie (PML) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Aktive schwere Infektionen wie Tuberkulose, Sepsis, Cytomegalie, Listeriose und opportunistische Infektionen, wie z.B. progressive multifokale Leukenzephalophathie (PML) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Vor dem Beginn der Behandlung müssen alle Patienten über die Risiken der Behandlung und die Vorsichtsmassnahmen zur sicheren Anwendung von Entyvio unterrichtet werden sowie die Patientenkarte ausgehändigt bekommen.
• +Vor dem Beginn der Behandlung müssen alle Patienten über die Risiken der Behandlung und die Vorsichtsmassnahmen zur sicheren Anwendung von Entyvio unterrichtet werden.
• -Vedolizumab ist ein darmselektiver Integrin-Antagonist (siehe Rubrik «Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik»), der die Abwehrfunktion des Darmes moduliert.
• -Die Entyvio-Behandlung darf bei Patienten mit aktiven, schweren Infektionen erst dann eingeleitet werden, wenn die Infektion unter Kontrolle ist. Ärzte sollten das möglicherweise erhöhte Risiko für Infektionen oder Infektionen, gegen die der Darm als schützende Barriere dient, kennen (z.B. CMV-Colitis und Listeriose, siehe auch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Besondere Vorsicht ist bei der Anwendung von Entyvio bei Patienten mit einer chronischen schweren Infektion oder rezidivierenden schweren Infektionen geboten. Diese Patienten sind vor, während und nach der Therapie engmaschig auf Infektionen zu überwachen. Aktive schwere Infektionen wie Tuberkulose, Sepsis (einige mit fatalem Ausgang), Cytomegalie und Listeriose sind mit Entyvio beobachtet worden. Bei Patienten, die eine schwere Infektion während der Behandlung entwickeln, wird empfohlen die Behandlung mit Entyvio auszusetzen, bis die Infektion unter Kontrolle gebracht wurde.
• +Vedolizumab ist ein darmselektiver Integrin-Antagonist (siehe "Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik" ), der die Abwehrfunktion des Darmes moduliert.
• +Die Entyvio-Behandlung darf bei Patienten mit aktiven, schweren Infektionen erst dann eingeleitet werden, wenn die Infektion unter Kontrolle ist. Ärzte sollten das möglicherweise erhöhte Risiko für opportunistische Infektionen oder Infektionen, gegen die der Darm als schützende Barriere dient, kennen (z.B. CMV-Colitis und Listeriose, siehe auch "Unerwünschte Wirkungen" ). Besondere Vorsicht ist bei der Anwendung von Entyvio bei Patienten mit einer chronischen schweren Infektion oder rezidivierenden schweren Infektionen geboten. Diese Patienten sind vor, während und nach der Therapie engmaschig auf Infektionen zu überwachen. Aktive schwere Infektionen wie Tuberkulose, Sepsis (einige mit fatalem Ausgang), Cytomegalie und Listeriose sind mit Entyvio beobachtet worden. Bei Patienten, die eine schwere Infektion während der Behandlung entwickeln, wird empfohlen die Behandlung mit Entyvio auszusetzen, bis die Infektion unter Kontrolle gebracht wurde.
• -Einige Integrin-Antagonisten und einige systemische Immunsuppressiva sind mit progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) in Verbindung gebracht worden, einer seltenen und oft tödlich verlaufenden opportunistischen Infektion, die durch das John-Cunningham-Virus (JC-Virus) hervorgerufen wird. Obwohl bei gesunden Probanden keine systemische immunsuppressive Wirkung festgestellt wurde, sind die Auswirkungen von Entyvio auf die Funktion des systemischen Immunsystems bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen nicht bekannt. Bei neu auftretenden oder bei Verschlechterung von neurologischen Symptomen ist für die weiteren diagnostischen Schritte ein Neurologe beizuziehen. Falls PML vermutet wird, muss Entyvio ausgesetzt werden. Falls PML bestätigt wird, muss die Behandlung vollständig eingestellt werden. Typische Anzeichen und Symptome von PML sind vielfältig, verlaufen über Tage bis Wochen und beinhalten fortschreitende Schwäche auf einer Seite des Körpers, Ungeschicklichkeit der Gliedmaßen, Sehstörungen und Veränderungen im Denken, Gedächtnis und der Orientierung, die zu Verwirrung und Persönlichkeitsveränderungen führen. Das Fortschreiten der Defizite führt in der Regel über Wochen oder Monate zum Tod oder zu einer schweren Behinderung.
• +Einige Integrin-Antagonisten und einige systemische Immunsuppressiva sind mit progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) in Verbindung gebracht worden, einer seltenen und oft tödlich verlaufenden opportunistischen Infektion, die durch das John-Cunningham-Virus (JC-Virus) hervorgerufen wird. Obwohl bei gesunden Probanden keine systemische immunsuppressive Wirkung festgestellt wurde, sind die Auswirkungen von Entyvio auf die Funktion des systemischen Immunsystems bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen nicht bekannt. Bei neu auftretenden oder bei Verschlechterung von neurologischen Symptomen ist für die weiteren diagnostischen Schritte ein Neurologe beizuziehen. Falls PML vermutet wird, muss Entyvio ausgesetzt werden. Falls PML bestätigt wird, muss die Behandlung vollständig eingestellt werden. Typische Anzeichen und Symptome von PML sind vielfältig, verlaufen über Tage bis Wochen und beinhalten fortschreitende Schwäche auf einer Seite des Körpers, Ungeschicklichkeit der Gliedmassen, Sehstörungen und Veränderungen im Denken, Gedächtnis und der Orientierung, die zu Verwirrung und Persönlichkeitsveränderungen führen. Das Fortschreiten der Defizite führt in der Regel über Wochen oder Monate zum Tod oder zu einer schweren Behinderung.
• -Jeder Patient ist während jeder Infusion mit Entyvio IV kontinuierlich zu überwachen. Bei den ersten beiden Infusionen ist der Patient ausserdem nach Abschluss der Infusion noch etwa zwei Stunden lang auf Anzeichen einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion zu beobachten. Bei allen weiteren Infusionen ist der Patient nach Abschluss der Infusion noch etwa eine Stunde lang zu beobachten (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). In klinischen Studien sind Infusions- und Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen, beobachtet worden. Die meisten waren von geringem bis mittlerem Schweregrad (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). In der Postmarketingphase wurden anaphylaktische Reaktionen berichtet.
• +Jeder Patient ist während jeder Infusion mit Entyvio IV kontinuierlich zu überwachen. Bei den ersten beiden Infusionen ist der Patient ausserdem nach Abschluss der Infusion noch etwa zwei Stunden lang auf Anzeichen einer akuten Überempfindlichkeitsreaktion zu beobachten. Bei allen weiteren Infusionen ist der Patient nach Abschluss der Infusion noch etwa eine Stunde lang zu beobachten (siehe "Dosierung/Anwendung" ). In klinischen Studien sind Infusions- und Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen, beobachtet worden. Die meisten waren von geringem bis mittlerem Schweregrad (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). In der Postmarketingphase wurden anaphylaktische Reaktionen berichtet.
• -Das Krebsrisiko ist bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn erhöht. Immunmodulatorische Arzneimittel wie Vedolizumab können das Risiko für maligne Erkrankungen erhöhen. In kontrollierten klinischen Studien mit Vedolizumab wurden Fälle von malignen Tumoren beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Das Krebsrisiko ist bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn erhöht. Immunmodulatorische Arzneimittel wie Vedolizumab können das Risiko für maligne Erkrankungen erhöhen. In kontrollierten klinischen Studien mit Vedolizumab wurden Fälle von malignen Tumoren beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Wie bei allen Biologika besteht ein Potential für Immunogenität (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Wie bei allen Biologika besteht ein Potential für Immunogenität (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Entyvio injektionslösung in einer Fertigspritze bzw. in einem Fertigpen enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 0.68 ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Entyvio injektionslösung in einer Fertigspritze bzw. in einem Fertigpen enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 0.68 ml, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• +Bei erwachsenen Patienten mit Pouchitis wurde Vedolizumab zusammen mit Antibiotika verabreicht (siehe "Klinische Wirksamkeit" ). Die Pharmakokinetik von Vedolizumab bei Patienten mit Pouchitis wurde nicht untersucht (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• +Ein prospektives Beobachtungsregister umfasste 99 Frauen (58 mit CU, 41 mit MC), die im ersten Schwangerschaftstrimester mit Vedolizumab behandelt wurden, und 76 Frauen (27 mit CU, 49 mit MC), die während der Schwangerschaft mit anderen biologischen Wirkstoffen behandelt wurden. Der primäre Endpunkt war die Geburtsprävalenz schwerwiegender Geburtsfehler. Der Anteil der Schwangerschaftsausgänge mit mindestens einem lebend geborenen Kind und schwerwiegendem Geburtsfehler lag bei 7,4 % (7/94) bei den mit Vedolizumab behandelten Frauen mit CU oder MC, und bei 5,6 % (4/71) bei den mit anderen biologischen Wirkstoffen behandelten Frauen mit CU oder MC (adjustiertes relatives Risiko (RR) 1,07, 95%-Konfidenzintervall (KI): 0,33, 3,52). Für die sekundären Endpunkte Spontanabort, leichtgradige Geburtsfehler, Frühgeburt, Geburtsgrösse und schwere oder opportunistische Infektionen zeigten sich keine relevanten Unterschiede zwischen mit Vedolizumab behandelten Frauen und mit anderen biologischen Wirkstoffen behandelten Frauen, und es wurden keine Totgeburten oder Krebserkrankungen gemeldet. Obwohl es sich um eine Beobachtungsstudie handelte und die Stichprobengrösse begrenzt war, deuteten die Ergebnisse nicht auf ein erhöhtes Risiko für die Schwangerschaft und das Kind hin.
• +Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Vedolizumab wurde in der menschlichen Milch nachgewiesen. Die Wirkung von Vedolizumab auf Säuglinge ist unbekannt. Daher wird empfohlen, den Nutzen des Stillens für das Kind gegenüber dem Nutzen der Therapie für die Mutter abzuwägen und dementsprechend entweder das Stillen zu unterbrechen oder die Behandlung mit Entyvio abzusetzen bzw. darauf zu verzichten.Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Vedolizumab wurde in der menschlichen Milch nachgewiesen. Die Wirkung von Vedolizumab auf Säuglinge ist unbekannt.
• +In einer Laktationsstudie zur Bestimmung der Konzentration von Vedolizumab in der Muttermilch von stillenden Frauen mit aktiver Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, die Vedolizumab erhielten, lag die Konzentration von Vedolizumab in der menschlichen Muttermilch bei etwa 0,4% bis 2,2% der mütterlichen Serumkonzentration (basiert auf historischen Studien mit Vedolizumab).
• +Die abgeschätzte durchschnittliche tägliche Dosis von Vedolizumab, die vom Säugling aufgenommen wurde, betrug 0,02 mg/kg/Tag, was etwa 21% der durchschnittlichen mütterlichen Tagesdosis (dem Körpergewicht angepasst) entspricht.
• +Daher wird empfohlen, den Nutzen des Stillens für das Kind gegenüber dem Nutzen der Therapie für die Mutter abzuwägen und dementsprechend entweder das Stillen zu unterbrechen oder die Behandlung mit Entyvio abzusetzen bzw. darauf zu verzichten. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Es liegen keine Daten für die Auswirkungen von Entyvio auf die menschliche Fruchtbarkeit vor. Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität wurden bisher nicht formell in tierexperimentellen Studien untersucht (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine Daten für die Auswirkungen von Entyvio auf die menschliche Fruchtbarkeit vor. Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität wurden bisher nicht formell in tierexperimentellen Studien untersucht (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Entyvio kann die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, da Schwindel als unerwünschte Wirkung aufgetreten ist (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Entyvio kann die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, da Schwindel als unerwünschte Wirkung aufgetreten ist (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die Sicherheitsdaten wurden von 811 Patienten gepoolt, die subkutanes Vedolizumab in placebokontrollierten klinischen Studien zu Colitis ulcerosa bzw. Morbus Crohn erhielten sowie bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, die in die offene Extensionsstudie aufgenommen wurden (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»). Bei Patienten, die subkutanes Vedolizumab erhielten, wurden keine klinisch relevanten Unterschiede im gesamten Sicherheitsprofil und Nebenwirkungen beobachtet, verglichen mit dem Sicherheitsprofil, das in klinischen Studien mit intravenösem Vedolizumab beobachtet wurde, mit Ausnahme von Injektionsstellenreaktionen bei subkutaner Verabreichung.
• -Die folgende Auflistung der unerwünschten Wirkungen basiert auf den Erfahrungen aus den klinischen Studien und nach Markteinführung, aufgelistet nach Organsystemen. Innerhalb der Systemorganklassen sind die unerwünschten Wirkungen nach ihrer Häufigkeit* in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100<1/10), gelegentlich (≥1/1000<1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) und sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Die Sicherheitsdaten wurden von 811 Patienten gepoolt, die subkutanes Vedolizumab in placebokontrollierten klinischen Studien zu Colitis ulcerosa bzw. Morbus Crohn erhielten sowie bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, die in die offene Extensionsstudie aufgenommen wurden (siehe "Klinische Wirksamkeit" ). Bei Patienten, die subkutanes Vedolizumab erhielten, wurden keine klinisch relevanten Unterschiede im gesamten Sicherheitsprofil und Nebenwirkungen beobachtet, verglichen mit dem Sicherheitsprofil, das in klinischen Studien mit intravenösem Vedolizumab beobachtet wurde, mit Ausnahme von Injektionsstellenreaktionen bei subkutaner Verabreichung.
• +Die folgende Auflistung der unerwünschten Wirkungen basiert auf den Erfahrungen aus den klinischen Studien und nach Markteinführung, aufgelistet nach Organsystemen. Innerhalb der Systemorganklassen sind die unerwünschten Wirkungen nach ihrer Häufigkeit* in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Häufig: Bronchitis, Gastroenteritis, Infektionen der oberen Atemwege, Influenza, Sinusitis, Pharyngitis.
• -Gelegentlich: Atemwegsinfektionen, Vulvovaginalkandidose, Mundsoor, Herpes zoster.
• -Sehr selten: Pneumonie.
• +Häufig: Pneumonie, Clostridium-difficile-Infektion, Bronchitis, Gastroenteritis, Infektionen der oberen Atemwege, Influenza, Sinusitis, Pharyngitis, Herpes zoster.
• +Gelegentlich: Atemwegsinfektionen, Vulvovaginalkandidose, Mundsoor.
• -Sehr selten: Verschwommenes Sehen.
• +Gelegentlich: Verschwommenes Sehen.
• +Nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung.
• +
• -Häufig: Analer Abszess, Analfissur, Übelkeit, Dyspepsie, Verstopfung, aufgeblähter Bauch, Blähungen, Hämorrhoiden.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Analer Abszess, Analfissur, Übelkeit, Dyspepsie, Verstopfung, aufgeblähter Bauch, Blähungen, Hämorrhoiden, rektale Blutungen¶.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Fieber, Reaktionen an der Injektionsstelle#.
• -Gelegentlich: Reaktion an der Infusionsstelle (einschliesslich: Schmerzen und Reizungen an der Einstichstelle), Infusionsreaktionen, Schüttelfrost, Kältegefühl.
• +Häufig: Fieber, Reaktionen an der Injektionsstelle#, Infusionsbedingte Reaktion¶ (Asthenie und Brustkorbbeschwerden), Reaktion an der Infusionsstelle (einschliesslich: Schmerzen und Reizungen an der Einstichstelle), Infusionsreaktionen.
• +Gelegentlich: Schüttelfrost, Kältegefühl.
• -# Nur bei subkutaner Anwendung.
• +¶ Berichtet in der EARNEST- Studie (Pouchitis)
• +# Nur bei subkutaner Anwendung.
• -In den kontrollierten Studien GEMINI I und II betrug die Infektionsrate 0.85 pro Patienten-Jahr bei den mit Entyvio IV behandelten Patienten und 0.70 pro Patienten-Jahr bei den Patienten, die Placebo erhielten. Bei den Infektionskrankheiten handelte es sich vorwiegend um Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis und Harnwegsinfektionen. Die meisten Patienten wurden nach dem Abklingen der Infektion mit Entyvio weiterbehandelt. Die Rate schwerwiegender Infektionen betrug 0.07 pro Patienten-Jahr bei den mit Entyvio behandelten Patienten und 0.06 pro Patienten-Jahr bei den Patienten, die Placebo erhielten. Es wurde keine signifikante Zunahme der Häufigkeit schwerwiegender Infektionen im Zeitverlauf festgestellt.
• -In kontrollierten und offenen Studien zu Entyvio IV bei Erwachsenen wurden Fälle von schwerwiegenden Infektionen gemeldet, darunter Tuberkulose, Sepsis (in einigen Fällen mit Todesfolge), Salmonellen-Sepsis, Listerien-Meningitis und Cytomegalievirus-Colitis.
• +In den kontrollierten Studien GEMINI I und II (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn) betrug die Infektionsrate 0.85 pro Patienten-Jahr bei den mit Entyvio IV behandelten Patienten und 0.70 pro Patienten-Jahr bei den Patienten, die Placebo erhielten. Bei den Infektionskrankheiten handelte es sich vorwiegend um Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis und Harnwegsinfektionen. Die meisten Patienten wurden nach dem Abklingen der Infektion mit Entyvio weiterbehandelt. Die Rate schwerwiegender Infektionen betrug 0.07 pro Patienten-Jahr bei den mit Entyvio behandelten Patienten und 0.06 pro Patienten-Jahr bei den Patienten, die Placebo erhielten. Es wurde keine signifikante Zunahme der Häufigkeit schwerwiegender Infektionen im Zeitverlauf festgestellt.
• +In der kontrollierten EARNEST Studie (Pouchitis) mit Entyvio IV trat bei 1 von 51 Patienten (2.0%) in der Vedolizumab Gruppe eine schwere Infektion (Gastroenteritis) auf. Der Patient wurde zur Beobachtung ins Krankenhaus eingewiesen, erholte sich vom Ereignis und durchlief die Studie bis zu deren Ende.
• +In kontrollierten und offenen Studien (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn) zu Entyvio IV bei Erwachsenen wurden Fälle von schwerwiegenden Infektionen gemeldet, darunter Tuberkulose, Sepsis (in einigen Fällen mit Todesfolge), Salmonellen-Sepsis, Listerien-Meningitis und Cytomegalievirus-Colitis.
• +In klinischen Studien mit intravenösem und subkutanem Vedolizumab (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn) lag die Infektionsrate höher bei den mit Vedolizumab behandelten Patienten mit einem BMI ≥30 kg/m2 als bei Patienten mit einem BMI ≤30 kg/m2. Betroffen waren vor allem die Luftwege.
• +
• -In den VISIBLE 1 und 2 Studien mit subkutanem Vedolizumab wurden 1 Fall von Malignität festgestellt (Plattenepithelkarzinom der Haut bei 1 von 381 (0,6%) der Entyvio-behandelten Patienten).
• +In den VISIBLE 1 und 2 Studien mit subkutanem Vedolizumab wurden 1 Fall von Malignität festgestellt (Plattenepithelkarzinom der Haut bei 1 von 381 (0.6%) der Entyvio-behandelten Patienten).
• -In den kontrollierten Studien GEMINI I und II traten bei 4% der mit Entyvio behandelten Patienten und 3% der Placebo-Patienten unerwünschte Ereignisse auf, die durch den Prüfarzt als Infusionsreaktionen eingestuft wurden(siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und sich typischerweise in Form von Übelkeit, Kopfschmerzen, Pruritus, Schwindel, Müdigkeit, Fieber, Urtikaria und Erbrechen äusserten. Die Mehrheit der Infusionsreaktionen trat innerhalb der ersten zwei Stunden auf, war von geringer oder mittlerer Intensität und <1% führten zum Abbruch der Studienbehandlung.
• +In den kontrollierten Studien GEMINI I und II (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn) traten bei 4% der mit Entyvio behandelten Patienten und 3% der Placebo-Patienten unerwünschte Ereignisse auf, die durch den Prüfarzt als Infusionsreaktionen eingestuft wurden(siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) und sich typischerweise in Form von Übelkeit, Kopfschmerzen, Pruritus, Schwindel, Müdigkeit, Fieber, Urtikaria und Erbrechen äusserten. Die Mehrheit der Infusionsreaktionen trat innerhalb der ersten zwei Stunden auf, war von geringer oder mittlerer Intensität und <1% führten zum Abbruch der Studienbehandlung.
• -Reaktionen an der injektionsstelle
• +In der kontrollierten EARNEST Studie (Pouchitis) mit intravenösem Vedolizumab wurden bei 3 von 51 Patienten (5.9%) in der Vedolizumab-Gruppe und bei 2 von 51 Patienten (3.9%) in der Placebo-Gruppe Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Infusionsreaktion (IRR), gemeldet. Zu den einzelnen bevorzugten Begriffen (preferred MedDRA terms) gehörten Mundulzeration, Schwellungen, periphere Ödeme, Brustkorbbeschwerden, Asthenie, akute Nierenschädigung, obstruktive Atemwegserkrankung und Hitzegefühl. Alle Ereignisse wurden als leicht bis mittelschwer eingestuft, keines wurde als schwerwiegend angesehen und keines führte zum Abbruch der Studie.
• +Reaktionen an der Injektionsstelle
• -L04AA33
• +L04AG05
• -Vedolizumab ist ein selektiv im Darm wirkender immunmodulatorischer humanisierter monoklonaler Antikörper, der an das α4β7-Integrin auf pathogenen Homing-Lymphozyten im Darm bindet und selektiv die Adhäsion dieser Zellen an das mukosale Addressin-Zelladhäsionsmolekül 1 (MAdCAM-1) hemmt, nicht aber an das vaskuläre Zelladhäsionsmolekül 1 (VCAM-1). Vedolizumab bindet nicht an α4β1- und αEβ7-Integrine und inhibiert nicht deren Funktion. In therapeutischen Dosen wird das Zielmolekül abgesättigt.
• +Vedolizumab ist ein selektiv im Darm wirkender immunmodulatorischer humanisierter monoklonaler Antikörper, der an das α4β7-Integrin auf pathogenen Homing-Lymphozyten im Darm bindet und selektiv die Adhäsion dieser Zellen an das mukosale Addressin-Zelladhäsionsmolekül 1 (MAdCAM-1) hemmt, nicht aber an das vaskuläre Zelladhäsionsmolekül 1 (VCAM-1). Vedolizumab bindet nicht an α4β1- und αEβ7-Integrine und inhibiert nicht deren Funktion. In therapeutischen Dosen wird das Zielmolekül abgesättigt.
• -Tabelle 1. Wirksamkeit in Woche 6 in GEMINI I
• -Endpunkt Placebo n = 149 Entyvio n = 225
• +Tabelle 1. Wirksamkeit in Woche 6 in GEMINI I
• +Endpunkt Placebon = 149 Entyvion = 225
• -n (%) 38 (26%) 106 (47%)
• -95% CI (19%, 33%) (41%, 54%)
• -p-Value p<0.0001
• +n (%) 38 (26%) 106 (47%)
• +95% CI (19%, 33%) (41%, 54%)
• +p-Value p<0.0001
• -n (%) 8 (5%) 38 (17%)
• -95% CI (2%, 9%) (12%, 22%)
• -p-Value 0.0009
• +n (%) 8 (5%) 38 (17%)
• +95% CI (2%, 9%) (12%, 22%)
• +p-Value 0.0009
• -n (%) 37 (25%) 92 (41%)
• -95% CI (18%, 32%) (35%, 47%)
• -p-Value 0.0012
• +n (%) 37 (25%) 92 (41%)
• +95% CI (18%, 32%) (35%, 47%)
• +p-Value 0.0012
• -§ Klinische Remission: Mayo-Gesamtscore ≤2 Punkte und kein Subscore >1 Punkt
• -¶ Abheilung der Mukosa: Mayo-Subscore für den endoskopischen Befund ≤1 Punkt
• -Tabelle 2. Wirksamkeit in Woche 52 in GEMINI I
• -Endpunkt Placebo n = 126* Entyvio alle 8 Wochen n = 122 Entyvio alle 4 Wochen n = 125
• + 
• +§ Klinische Remission: Mayo-Gesamtscore ≤2 Punkte und kein Subscore >1 Punkt
• +¶ Abheilung der Mukosa: Mayo-Subscore für den endoskopischen Befund ≤1 Punkt
• +Tabelle 2. Wirksamkeit in Woche 52 in GEMINI I
• +Endpunkt Placebon = 126* Entyvioalle 8 Wochenn Entyvioalle 4 Wochenn
• + = 122 = 125
• -n (%) 20 (16%) 51 (42%) 56 (45%)
• -95% CI (10%, 22%) (33%, 51%) (35%, 54%)
• -p-Value <0.0001 <0.0001†
• -Anhaltendes klinisches Ansprechen¶
• -n (%) 30 (24%) 69 (57%) 65 (52%)
• -95% CI (16%, 31%) (48%, 65%) (43%, 61%)
• -p-Value <0.0001 <0.0001
• +n (%) 20 (16%) 51 (42%) 56 (45%)
• +95% CI (10%, 22%) (33%, 51%) (35%, 54%)
• +p-Value <0.0001 <0.0001†
• +Anhaltendes klinisches
• +Ansprechen¶
• +n (%) 30 (24%) 69 (57%) 65 (52%)
• +95% CI (16%, 31%) (48%, 65%) (43%, 61%)
• +p-Value <0.0001 <0.0001
• -n (%) 25 (20%) 63 (52%) 70 (56%)
• -95% CI (13%, 27%) (43%, 61%) (43%, 61%)
• -p-Value <0.0001 <0.0001
• -Anhaltende klinische Remission#
• -n (%) 11 (9%) 25 (20%) 30 (24%)
• -95% CI (4%, 14%) (13%, 28%) (17%, 32%)
• -p-Value 0.0079 0.0009
• -Kortikosteroid-freie klinische Remission§ n = 72 n = 70 n = 73
• -n (%) 10 (14%) 22 (31%) 33 (45%)
• -95% CI (6%, 22%) (21%, 42%) (34%, 57%)
• -p-Value 0.0120 <0.0001
• +n (%) 25 (20%) 63 (52%) 70 (56%)
• +95% CI (13%, 27%) (43%, 61%) (43%, 61%)
• +p-Value <0.0001 <0.0001
• +Anhaltende klinische
• +Remission#
• +n (%) 11 (9%) 25 (20%) 30 (24%)
• +95% CI (4%, 14%) (13%, 28%) (17%, 32%)
• +p-Value 0.0079 0.0009
• +Kortikosteroid-freie n = 72 n = 70 n = 73
• +klinische Remission§
• +n (%) 10 (14%) 22 (31%) 33 (45%)
• +95% CI (6%, 22%) (21%, 42%) (34%, 57%)
• +p-Value 0.0120 <0.0001
• -* Die Placebogruppe umfasst diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Entyvio und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.
• -¶ Anhaltendes klinisches Ansprechen: Klinisches Ansprechen nach Woche 6 und Woche 52
• -# Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission nach Woche 6 und Woche 52
• -§ Kortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und diese ab Woche 6 abgesetzt hatten und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden.
• + 
• +* Die Placebogruppe umfasst diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Entyvio und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.
• +¶ Anhaltendes klinisches Ansprechen: Klinisches Ansprechen nach Woche 6 und Woche 52
• +# Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission nach Woche 6 und Woche 52
• +§ Kortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und diese ab Woche 6 abgesetzt hatten und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von subkutan verabreichtem Vedolizumab in der Behandlung erwachsener Patienten mit mittel- bis hochgradig aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6–12 mit Endoskopie-Subscore ≥2) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung von Wirksamkeitsendpunkten nach Woche 52 (VISIBLE 1) nachgewiesen. In VISIBLE 1 wurden Patienten aufgenommen (N=383), bei denen zuvor mindestens eine konventionelle Therapie wie z.B. Kortikosteroide, Immunmodulatoren und/oder TNFα-Antagonisten versagt hatte (einschliesslich primärer Non-Responder). Die gleichzeitige Verabreichung von oralen stabilen Dosen von Aminosalicylaten, Kortikosteroiden und/oder Immunmodulatoren in stabiler Dosierung war zulässig.
• -Patienten, die in Woche 6 ein klinisches Ansprechen auf die offene Behandlung mit intravenösem Vedolizumab zeigten, konnten randomisiert werden. Zur Auswertung von Endpunkte nach Woche 52 wurden 216 (56,4%) Patienten mittels doppelt verblindeter Randomisierung im Verhältniss (2:1:1) einem der folgenden Behandlungsschemata zugeteilt: 108 mg subkutanes Vedolizumab alle 2 Wochen, 300 mg Vedolizumab intravenöses alle 8 Wochen oder Placebo.
• -Die demographischen Ausgangsdaten waren bei Patienten in den Vedolizumab-Gruppen und Placebo vergleichbar. Der Ausgangswert des Mayo-Scores lag bei rund 62 % der gesamten Studienpopulation im Bereich von 9 bis 12 (schwere Colitis ulcerosa) und bei rund 38 % im Bereich von 6 bis 8 (mittelgradige Colitis ulcerosa). Der primäre Endpunkt der klinischen Remission war definiert als Mayo-Gesamtscore von ≤2 Punkten und zugleich kein Subscore >1 Punkt nach 52 Wochen bei den Patienten, die nach 6 Wochen intravenöser Vedolizumab-Induktionstherapie ein klinisches Ansprechen gezeigt hatten. Klinisches Ansprechen war definiert als Rückgang des Mayo-Gesamtscores um ≥3 Punkte und ≥30 % des Ausgangswerts bei gleichzeitigem Rückgang des Subscores für rektale Blutungen um ≥1 Punkt oder des absoluten Rektalblutungs-Subscores auf ≤2 Punkte und zugleich kein Subscore >1 Punkt.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von subkutan verabreichtem Vedolizumab in der Behandlung erwachsener Patienten mit mittel- bis hochgradig aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score 6–12 mit Endoskopie-Subscore ≥2) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung von Wirksamkeitsendpunkten nach Woche 52 (VISIBLE 1) nachgewiesen.
• +In VISIBLE 1 wurden Patienten aufgenommen (N=383), bei denen zuvor mindestens eine konventionelle Therapie wie z.B. Kortikosteroide, Immunmodulatoren und/oder TNFα-Antagonisten versagt hatte (einschliesslich primärer Non-Responder). Die gleichzeitige Verabreichung von oralen stabilen Dosen von Aminosalicylaten, Kortikosteroiden und/oder Immunmodulatoren in stabiler Dosierung war zulässig.
• +Patienten, die in Woche 6 ein klinisches Ansprechen auf die offene Behandlung mit intravenösem Vedolizumab zeigten, konnten randomisiert werden. Zur Auswertung von Endpunkte nach Woche 52 wurden 216 (56.4%) Patienten mittels doppelt verblindeter Randomisierung im Verhältniss (2:1:1) einem der folgenden Behandlungsschemata zugeteilt: 108 mg subkutanes Vedolizumab alle 2 Wochen, 300 mg Vedolizumab intravenöses alle 8 Wochen oder Placebo.
• +Die demographischen Ausgangsdaten waren bei Patienten in den Vedolizumab-Gruppen und Placebo vergleichbar. Der Ausgangswert des Mayo-Scores lag bei rund 62% der gesamten Studienpopulation im Bereich von 9 bis 12 (schwere Colitis ulcerosa) und bei rund 38% im Bereich von 6 bis 8 (mittelgradige Colitis ulcerosa). Der primäre Endpunkt der klinischen Remission war definiert als Mayo-Gesamtscore von ≤2 Punkten und zugleich kein Subscore >1 Punkt nach 52 Wochen bei den Patienten, die nach 6 Wochen intravenöser Vedolizumab-Induktionstherapie ein klinisches Ansprechen gezeigt hatten. Klinisches Ansprechen war definiert als Rückgang des Mayo-Gesamtscores um ≥3 Punkte und ≥30% des Ausgangswerts bei gleichzeitigem Rückgang des Subscores für rektale Blutungen um ≥1 Punkt oder des absoluten Rektalblutungs-Subscores auf ≤2 Punkte und zugleich kein Subscore >1 Punkt.
• -Endpunkt Placebo n = 56* Entyvio SC 108 mg alle 2 Wochen n = 106 Entyvio IV 300 mg alle 8 Wochen n = 54
• +Endpunkt Placebon = 56* Entyvio SC 108 mgalle Entyvio IV 300 mgalle
• + 2 Wochenn = 106 8 Wochenn = 54
• -n (%) 8 (14.3%) 49 (46.2%) 23 (42.6%)
• -95% KI** (6.4, 26.2) (36.5, 56.2) (29.2, 56.8)
• -Schätzer der Behandlungsdifferenz (95% KI), Entyvio vs. Placebo# - 32.3 (19.7, 45.0) 27.9 (12.3, 43.5)
• -p value# - <0.001
• -Anhaltendes klinische Ansprechen b
• -n (%) 16 (28.6%) 68 (64.2%) 39 (72.2%)
• -95% KI** (17.3, 42.2) (54.3, 73.2) (58.4, 83.5)
• -Schätzer der Behandlungsdifferenz (95% KI), Entyvio vs. Placebo# - 36.1 (21.2, 50.9) 44.5 (28.3, 60.6)
• -p value# - <0.001
• +n (%) 8 (14.3%) 49 (46.2%) 23 (42.6%)
• +95% KI** (6.4, 26.2) (36.5, 56.2) (29.2, 56.8)
• +Schätzer der Behandlungsdiffe - 32.3(19.7, 45.0) 27.9(12.3, 43.5)
• +renz (95% KI), Entyvio vs.
• +Placebo#
• +p value# - <0.001
• +Anhaltendes klinische
• +Ansprechen b
• +n (%) 16 (28.6%) 68 (64.2%) 39 (72.2%)
• +95% KI** (17.3, 42.2) (54.3, 73.2) (58.4, 83.5)
• +Schätzer der Behandlungsdiffe - 36.1(21.2, 50.9) 44.5(28.3, 60.6)
• +renz (95% KI), Entyvio vs.
• +Placebo#
• +p value# - <0.001
• -n (%) 12 (21.4%) 60 (56.6%) 29 (53.7%)
• -95% KI** (11.6, 34.4) (46.6, 66.2) (39.6, 67.4)
• -Schätzer der Behandlungsdifferenz (95% KI), Entyvio vs. Placebo# - 35.7 (22.1, 49.3) 32.2 (15.7, 48.7)
• -p value# - <0.001
• -Anhaltende klinische Remissiond
• -n (%) 3 (5.4%) 16 (15.1%) 9 (16.7%)
• -95% KI** (1.1, 14.9) (8.9, 23.4) (7.9, 29.3)
• -Schätzer der Behandlungsdifferenz (95% KI), Entyvio vs. Placebo+ - 9.7 (-6.6, 25.7) 11.3 (-7.1, 29.9)
• -p value+ - 0.076 (NS)
• -Kortikosteroid-freie klinische Remissione
• -n (%) 2 (8.3%) 13 (28.9%) 6 (28.6%)
• -95% KI** (1.0, 27.0) (16.4, 44.3) (11.3, 52.2)
• -Schätzer der Behandlungsdifferenz (95% CI), Entyvio vs. Placebo+ - 20.6 (-4.5, 43.7) 20.2 (-9.8, 47.8)
• -p value+ - 0.067‡‡
• +n (%) 12 (21.4%) 60 (56.6%) 29 (53.7%)
• +95% KI** (11.6, 34.4) (46.6, 66.2) (39.6, 67.4)
• +Schätzer der Behandlungsdiffe - 35.7(22.1, 49.3) 32.2(15.7, 48.7)
• +renz (95% KI), Entyvio vs.
• +Placebo#
• +p value# - <0.001
• +Anhaltende klinische
• +Remissiond
• +n (%) 3 (5.4%) 16 (15.1%) 9 (16.7%)
• +95% KI** (1.1, 14.9) (8.9, 23.4) (7.9, 29.3)
• +Schätzer der Behandlungsdiffe - 9.7(-6.6, 25.7) 11.3(-7.1, 29.9)
• +renz (95% KI), Entyvio vs.
• +Placebo+
• +p value+ - 0.076 (NS)
• +Kortikosteroid-freie
• +klinische Remissione
• +n (%) 2 (8.3%) 13 (28.9%) 6 (28.6%)
• +95% KI** (1.0, 27.0) (16.4, 44.3) (11.3, 52.2)
• +Schätzer der Behandlungsdiffe - 20.6(-4.5, 43.7) 20.2(-9.8, 47.8)
• +renz (95% CI), Entyvio vs.
• +Placebo+
• +p value+ - 0.067‡‡
• -Die Endpunkte sind in der Reihenfolge aufgeführt, in der die Tests zur Kontrolle des Typ-1-Fehlers bei 5 % mit fester Sequenz durchgeführt wurden
• -* Die Placebogruppe umfasst auch diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Vedolizumab intravenös und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.
• + 
• +Die Endpunkte sind in der Reihenfolge aufgeführt, in der die Tests zur Kontrolle des Typ-1-Fehlers bei 5% mit fester Sequenz durchgeführt wurden
• +* Die Placebogruppe umfasst auch diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Vedolizumab intravenös und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.
• -# Schätzung der Behandlungsdifferenz und des p-Wertes für alle Endpunkte nach der Cochrane-Mantel-Haenszel-Methode
• +#Schätzung der Behandlungsdifferenz und des p-Wertes für alle Endpunkte nach der Cochrane-Mantel-Haenszel-Methode
• -a Klinische Remission: Mayo-Gesamtscore ≤2 Punkte und kein Subscore >1 Punkt nach Woche 52
• -b Anhaltendes klinisches Ansprechen: Klinisches Ansprechen nach Woche 6 und Woche 52 c Abheilung der Mukosa: Mayo-Subscore für den endoskopischen Befund ≤1 Punkt
• -d Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission nach Woche 6 und Woche 52
• -e Kortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden und zu diesem Zeitpunkt keine Kortikosteroide mehr nahmen. Die Zahl der Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen, betrug in der Placebogruppe n = 72, in der mit Vedolizumab subkutan behandelten Gruppe n = 45 und in der mit Vedolizumab intravenös behandelten Gruppe n = 21.
• -NS = nicht signifikant (2-tailed p-value > 0.05)
• +a Klinische Remission: Mayo-Gesamtscore ≤2 Punkte und kein Subscore >1 Punkt nach Woche 52
• +b Anhaltendes klinisches Ansprechen: Klinisches Ansprechen nach Woche 6 und Woche 52
• +c Abheilung der Mukosa: Mayo-Subscore für den endoskopischen Befund ≤1 Punkt
• +d Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission nach Woche 6 und Woche 52
• +e Kortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden und zu diesem Zeitpunkt keine Kortikosteroide mehr nahmen. Die Zahl der Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen, betrug in der Placebogruppe n = 72, in der mit Vedolizumab subkutan behandelten Gruppe n = 45 und in der mit Vedolizumab intravenös behandelten Gruppe n = 21.
• +NS = nicht signifikant (2-tailed p-value >0.05)
• -Patienten, die die Studie VISIBLE 1 abschlossen, konnten in eine laufende, offene Extensionsstudie übertreten, in der die Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit von Vedolizumab subkutan bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn untersucht wird.
• -Patienten in VISIBLE 1, die bis zum Ende von Woche 6 kein klinisches Ansprechen erreicht hatten, erhielten zu diesem Zeitpunkt eine dritte Dosis Vedolizumab 300 mg als intravenöse Infusion. Von den Patienten in VISIBLE 1, die am Ende von Woche 6 eine dritte Dosis Vedolizumab 300 mg als intravenöse Infusion erhielten, erreichten 79,7 % (114/143) bis zum Ende von Woche 14 ein klinisches Ansprechen. Patienten, die nach Woche 14 ein klinisches Ansprechen zeigten, konnten an der offenen Extensionsstudie teilnehmen und erhielten dort alle 2 Wochen Vedolizumab 108 mg subkutan. Eine klinische Remission laut partiellem Mayo-Score (einer standardisierten Kennzahl aus 3 der 4 betrachteten Subskalen des Mayo-Gesamtscores: Stuhlfrequenz, rektale Blutungen und ärztliche Gesamtbeurteilung) lag nach Woche 40 nach dem Übergang zu Vedolizumab subkutan in der offenen Extensionsstudie bei 39,2 % (40/102) dieser Patienten vor.
• -Die Patienten, die in VISIBLE 1 der intravenösen Behandlung mit Vedolizumab zugeteilt wurden, erhielten jeweils 300 mg in Woche 0, 2 und 6 sowie nachfolgend alle 8 Wochen bis Woche 52. Nach Woche 52 traten diese Patienten in die offene Extensionsstudie über und erhielten dort alle 2 Wochen 108 mg Vedolizumab subkutan. Die klinische Remission laut partiellem Mayo-Score hatte bei 77 % (10/13) der Patienten 24 Wochen nach dem Übergang zu Vedolizumab subkutan in der offenen Extensionsstudie weiter Bestand.
• +Patienten, die die Studie VISIBLE 1 abschlossen, konnten in eine laufende, offene Extensionsstudie übertreten, in der die Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit von Vedolizumab subkutan bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn untersucht wird.
• +Patienten in VISIBLE 1, die bis zum Ende von Woche 6 kein klinisches Ansprechen erreicht hatten, erhielten zu diesem Zeitpunkt eine dritte Dosis Vedolizumab 300 mg als intravenöse Infusion. Von den Patienten in VISIBLE 1, die am Ende von Woche 6 eine dritte Dosis Vedolizumab 300 mg als intravenöse Infusion erhielten, erreichten 79.7% (114/143) bis zum Ende von Woche 14 ein klinisches Ansprechen. Patienten, die nach Woche 14 ein klinisches Ansprechen zeigten, konnten an der offenen Extensionsstudie teilnehmen und erhielten dort alle 2 Wochen Vedolizumab 108 mg subkutan. Eine klinische Remission laut partiellem Mayo-Score (einer standardisierten Kennzahl aus 3 der 4 betrachteten Subskalen des Mayo-Gesamtscores: Stuhlfrequenz, rektale Blutungen und ärztliche Gesamtbeurteilung) lag nach Woche 40 nach dem Übergang zu Vedolizumab subkutan in der offenen Extensionsstudie bei 39.2% (40/102) dieser Patienten vor.
• +Die Patienten, die in VISIBLE 1 der intravenösen Behandlung mit Vedolizumab zugeteilt wurden, erhielten jeweils 300 mg in Woche 0, 2 und 6 sowie nachfolgend alle 8 Wochen bis Woche 52. Nach Woche 52 traten diese Patienten in die offene Extensionsstudie über und erhielten dort alle 2 Wochen 108 mg Vedolizumab subkutan. Die klinische Remission laut partiellem Mayo-Score hatte bei 77% (10/13) der Patienten 24 Wochen nach dem Übergang zu Vedolizumab subkutan in der offenen Extensionsstudie weiter Bestand.
• -Die Studie GEMINI II war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Beurteilung von Wirksamkeitsendpunkten nach Woche 6 und Woche 52. Bei knapp 50% der gesamten Population der GEMINI-II-Studie hatte eine vorausgehende Behandlung mit TNFα-Antagonisten versagt. Die Patienten (n = 368) wurden mittels doppelt verblindeter Randomisierung (3:2) der Behandlung mit Entyvio 300 mg oder Placebo in Woche 0 und Woche 2 zugeteilt. Die beiden primären Endpunkte waren der Anteil der Patienten in klinischer Remission (definiert als CDAI-Score ≤150 Punkte) nach Woche 6 sowie der Anteil der Patienten mit verbessertem klinischem Ansprechen («enhanced clinical response» definiert als Rückgang des CDAI um ≥100 Punkte gegenüber Studienbeginn) nach Woche 6. Primär- und Sekundärendpunkte sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• -Tabelle 5. Wirksamkeit in Woche 6 in GEMINI II
• -Endpunkt GEMINI-II-Studie Placebo n = 148 Entyvio n = 220
• +Die Studie GEMINI II war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Beurteilung von Wirksamkeitsendpunkten nach Woche 6 und Woche 52. Bei knapp 50% der gesamten Population der GEMINI-II-Studie hatte eine vorausgehende Behandlung mit TNFα-Antagonisten versagt. Die Patienten (n = 368) wurden mittels doppelt verblindeter Randomisierung (3:2) der Behandlung mit Entyvio 300 mg oder Placebo in Woche 0 und Woche 2 zugeteilt. Die beiden primären Endpunkte waren der Anteil der Patienten in klinischer Remission (definiert als CDAI-Score ≤150 Punkte) nach Woche 6 sowie der Anteil der Patienten mit verbessertem klinischem Ansprechen ( "enhanced clinical response" definiert als Rückgang des CDAI um ≥100 Punkte gegenüber Studienbeginn) nach Woche 6. Primär- und Sekundärendpunkte sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• +Tabelle 4. Wirksamkeit in Woche 6 in GEMINI II
• +EndpunktGEMINI-II-Studie Placebon = 148 Entyvion = 220
• -n (%) 10 (7%) 32 (15%)
• -95% CI (3%, 11%) (10%, 19%)
• -p-Value 0.0206
• -Verbessertes klinisches Ansprechen («enhanced clinical response»), Woche 6
• -n (%) 38 (26%) 69 (31%)
• -95% CI (19%, 33%) (25%, 38%)
• -p-Value 0.2322
• +n (%) 10 (7%) 32 (15%)
• +95% CI (3%, 11%) (10%, 19%)
• +p-Value 0.0206
• +Verbessertes klinisches Ansprechen ( "enhanced clinical
• +response" ), Woche 6
• +n (%) 38 (26%) 69 (31%)
• +95% CI (19%, 33%) (25%, 38%)
• +p-Value 0.2322
• -Median -0.5 -0.9
• -10 th und 90 th Percentile (-27.6, 12.1) (-20.6, 10.3)
• -p-Value 0.9288
• +Median -0.5 -0.9
• +10 th und 90 th Percentile (-27.6, 12.1) (-20.6, 10.3)
• +p-Value 0.9288
• -Tabelle 6. Wirksamkeit in Woche 52 in GEMINI II
• - Placebo n = 153* Entyvio alle 8 Wochen n = 154 Entyvio alle 4 Wochen n = 154
• + 
• +Tabelle 5. Wirksamkeit in Woche 52 in GEMINI II
• + Placebon = 153* Entyvioalle 8 Entyvioalle 4
• + Wochenn = 154 Wochenn = 154
• -n (%) 33 (22%) 60 (39%) 56 (36%)
• -95% CI (15%, 28%) (31%, 47%) (29%, 44%)
• -p-Value 0.0007 0.0042
• -Verbessertes klinisches Ansprechen («enhanced clinical response»),
• -n (%) 46 (30%) 67 (44%) 70 (45%)
• -95% CI (23%, 38%) (36%, 51%) (38%, 53%)
• -p-Value 0.0132 0.0053
• -Kortikosteroid-freie klinische Remission§
• -n (%) 13 (16%) 26 (32%) 23 (29%)
• -95% CI (8%, 24%) (22%, 42%) (19%, 39%)
• -p-Value 0.0154 0.0450
• +n (%) 33 (22%) 60 (39%) 56 (36%)
• +95% CI (15%, 28%) (31%, 47%) (29%, 44%)
• +p-Value 0.0007 0.0042
• +Verbessertes klinisches
• +Ansprechen ( "enhanced clinical
• +response" )
• +n (%) 46 (30%) 67 (44%) 70 (45%)
• +95% CI (23%, 38%) (36%, 51%) (38%, 53%)
• +p-Value 0.0132 0.0053
• +Kortikosteroid-freie klinische
• +Remission§
• +n (%) 13 (16%) 26 (32%) 23 (29%)
• +95% CI (8%, 24%) (22%, 42%) (19%, 39%)
• +p-Value 0.0154 0.0450
• -n (%) 22 (14%) 33 (21%) 25 (16%)
• -95% CI (9%, 20%) (15%, 28%) (10%, 22%)
• -p-Value 0.1036 0.6413
• +n (%) 22 (14%) 33 (21%) 25 (16%)
• +95% CI (9%, 20%) (15%, 28%) (10%, 22%)
• +p-Value 0.1036 0.6413
• -* Die Placebogruppe umfasst diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Entyvio und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.
• -§ Kortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und diese ab Woche 6 abgesetzt hatten und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden. Die Patientenzahlen betrugen hierbei n = 82 Placebo, n = 82 Entyvio alle acht Wochen und n = 80 Entyvio alle vier Wochen.
• -¶ Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission bei ≥80% der Studientermine einschliesslich des Abschlusstermins (Woche 52)
• + 
• +* Die Placebogruppe umfasst diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Entyvio und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.
• +§ Kortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und diese ab Woche 6 abgesetzt hatten und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden. Die Patientenzahlen betrugen hierbei n = 82 Placebo, n = 82 Entyvio alle acht Wochen und n = 80 Entyvio alle vier Wochen.
• +¶ Anhaltende klinische Remission: Klinische Remission bei ≥80% der Studientermine einschliesslich des Abschlusstermins (Woche 52)
• -Während der Induktionsphase in GEMINI II erhielten zwei Patientenkohorten in Woche 0 und Woche 2 Entyvio: Die Patienten in Kohorte 1 (n = 368) erhielten nach doppelt verblindeter Randomisierung entweder 300 mg Entyvio oder Placebo; die Patienten in Kohorte 2 (n = 747) wurden offen mit Entyvio 300 mg behandelt. Zur Beurteilung der Wirksamkeit nach Woche 52 wurden diejenigen 461/967 (48%) Patienten aus den gepoolten Kohorten 1 und 2, die unter Entyvio in Woche 6 ein klinisches Ansprechen zeigten (definiert als Rückgang des CDAI-Score um ≥70 Punkte gegenüber Studienbeginn), durch doppelt verblindete Randomisierung im Verhältnis 1:1:1 einem der folgenden Behandlungsschemata ab Woche 6 zugeteilt: Entyvio 300 mg alle acht Wochen, Entyvio 300 mg alle vier Wochen oder Placebo alle vier Wochen. Placebo-Patienten aus der Induktionsphase wurden bis Woche 52 mit Placebo weitergeführt. Bei Patienten, bei denen in Woche 6 ein klinisches Ansprechen nachweisbar war, wurde ein Kortikosteroid-Ausschleichschema begonnen. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission nach Woche 52. In Tabelle 4 sind die primären und sekundären Endpunkte der Erhaltungsphase zusammengefasst.
• +Während der Induktionsphase in GEMINI II erhielten zwei Patientenkohorten in Woche 0 und Woche 2 Entyvio: Die Patienten in Kohorte 1 (n = 368) erhielten nach doppelt verblindeter Randomisierung entweder 300 mg Entyvio oder Placebo; die Patienten in Kohorte 2 (n = 747) wurden offen mit Entyvio 300 mg behandelt. Zur Beurteilung der Wirksamkeit nach Woche 52 wurden diejenigen 461/967 (48%) Patienten aus den gepoolten Kohorten 1 und 2, die unter Entyvio in Woche 6 ein klinisches Ansprechen zeigten (definiert als Rückgang des CDAI-Score um ≥70 Punkte gegenüber Studienbeginn), durch doppelt verblindete Randomisierung im Verhältnis 1:1:1 einem der folgenden Behandlungsschemata ab Woche 6 zugeteilt: Entyvio 300 mg alle acht Wochen, Entyvio 300 mg alle vier Wochen oder Placebo alle vier Wochen. Placebo-Patienten aus der Induktionsphase wurden bis Woche 52 mit Placebo weitergeführt. Bei Patienten, bei denen in Woche 6 ein klinisches Ansprechen nachweisbar war, wurde ein Kortikosteroid-Ausschleichschema begonnen. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission nach Woche 52. In Tabelle 5 sind die primären und sekundären Endpunkte der Erhaltungsphase zusammengefasst.
• -Die Daten der laufenden offenen Extensionsstudie GEMINI OLE mit Entyvio alle 4 Wochen sind mit einem anhaltenden Nutzen hinsichtlich klinischer Remission und klinischem Ansprechen bis zu 124 Wochen vereinbar. Diese offene Extensionsstudie schloss 726 Patienten mit M. Crohn aus GEMINI II und 384 Patienten aus GEMINI III ein.
• +Die Daten der offenen Extensionsstudie GEMINI OLE mit Entyvio alle 4 Wochen sind mit einem anhaltenden Nutzen hinsichtlich klinischer Remission und klinischem Ansprechen bis zu 124 Wochen vereinbar. Diese offene Extensionsstudie schloss 726 Patienten mit M. Crohn aus GEMINI II und 384 Patienten aus GEMINI III ein.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von subkutan verabreichtem Vedolizumab in der Behandlung erwachsener Patienten mit mittel- bis hochgradig aktivem Morbus Crohn (CDAI-Score 220–450) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung von Wirksamkeitsendpunkten nach Woche 52 (VISIBLE 2) nachgewiesen. In VISIBLE 2 wurden Patienten aufgenommen (n = 644), bei denen zuvor eine konventionelle Therapie wie z.B. Kortikosteroide, Immunmodulatoren und/oder TNFα-Antagonisten von Anfang an oder nach anfänglichem Ansprechen versagt hatte oder die diese nicht vertrugen (einschliesslich primärer Non-Responder). Die gleichzeitige Verabreichung von oralen Aminosalicylaten, Kortikosteroiden und/oder Immunmodulatoren in stabiler Dosierung war zulässig.
• -Patienten, die in Woche 6 ein klinisches Ansprechen auf die offene Behandlung mit intravenösem Vedolizumab zeigten, konnten randomisiert werden. Zur Auswertung der Endpunkte nach Woche 52 wurden 409 Patienten (64 %) mittels doppelt verblindeter Randomisierung (2:1) der Behandlung mit 108 mg Vedolizumab subkutan alle (n = 275) oder Placebo subkutan alle 2 Wochen zugeteilt.
• -Die demographischen Ausgangsdaten waren bei den Patienten in der Vedolizumab- und der Placebogruppe vergleichbar. Der Ausgangswert des CDAI-Scores betrug bei rund 41 % der gesamten Studienpopulation >330 (schwerer Morbus Crohn) und bei rund 59 % ≤330 (mittelgradiger Morbus Crohn).
• -Ab Woche 6 wurde bei den Patienten, die klinisches Ansprechen gezeigt hatten (definiert als Rückgang des CDAI-Scores um ≥70 Punkte gegenüber dem Ausgangswert) und Kortikosteroide erhielten, mit dem Ausschleichen der Kortikosteroide begonnen. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission (CDAI-Score ≤150) nach Woche 52. Die sekundären Endpunkte waren der Anteil der Patienten mit verbessertem klinischem Ansprechen (Rückgang des CDAI um ≥100 Punkte gegenüber Studienbeginn) nach Woche 52, der Anteil der Patienten in Kortikosteroid-freier Remission (klinische Remission plus anhaltende Absetzung der zu Studienbeginn eingenommenen Kortikosteroide) nach Woche 52 sowie der Anteil der TNFα-Antagonisten-naiven Patienten mit klinischer Remission (CDAI-Score ≤150) nach Woche 52.
• -Tabelle 7. Wirksamkeit in Woche 52 in VISIBLE
• -Endpunkt Placebo n = 134* Entyvio SC 108 mg alle 2 Wochen n = 275
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von subkutan verabreichtem Vedolizumab in der Behandlung erwachsener Patienten mit mittel- bis hochgradig aktivem Morbus Crohn (CDAI-Score 220–450) wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung von Wirksamkeitsendpunkten nach Woche 52 (VISIBLE 2) nachgewiesen. In VISIBLE 2 wurden Patienten aufgenommen (n = 644), bei denen zuvor eine konventionelle Therapie wie z.B. Kortikosteroide, Immunmodulatoren und/oder TNFα-Antagonisten von Anfang an oder nach anfänglichem Ansprechen versagt hatte oder die diese nicht vertrugen (einschliesslich primärer Non-Responder). Die gleichzeitige Verabreichung von oralen Aminosalicylaten, Kortikosteroiden und/oder Immunmodulatoren in stabiler Dosierung war zulässig.
• +Patienten, die in Woche 6 ein klinisches Ansprechen auf die offene Behandlung mit intravenösem Vedolizumab zeigten, konnten randomisiert werden. Zur Auswertung der Endpunkte nach Woche 52 wurden 409 Patienten (64%) mittels doppelt verblindeter Randomisierung (2:1) der Behandlung mit 108 mg Vedolizumab subkutan alle (n = 275) oder Placebo subkutan alle 2 Wochen zugeteilt.
• +Die demographischen Ausgangsdaten waren bei den Patienten in der Vedolizumab- und der Placebogruppe vergleichbar. Der Ausgangswert des CDAI-Scores betrug bei rund 41% der gesamten Studienpopulation >330 (schwerer Morbus Crohn) und bei rund 59% ≤330 (mittelgradiger Morbus Crohn).
• +Ab Woche 6 wurde bei den Patienten, die klinisches Ansprechen gezeigt hatten (definiert als Rückgang des CDAI-Scores um ≥70 Punkte gegenüber dem Ausgangswert) und Kortikosteroide erhielten, mit dem Ausschleichen der Kortikosteroide begonnen. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten in klinischer Remission (CDAI-Score ≤150) nach Woche 52. Die sekundären Endpunkte waren der Anteil der Patienten mit verbessertem klinischem Ansprechen (Rückgang des CDAI um ≥100 Punkte gegenüber Studienbeginn) nach Woche 52, der Anteil der Patienten in Kortikosteroid-freier Remission (klinische Remission plus anhaltende Absetzung der zu Studienbeginn eingenommenen Kortikosteroide) nach Woche 52 sowie der Anteil der TNFα-Antagonisten-naiven Patienten mit klinischer Remission (CDAI-Score ≤150) nach Woche 52.
• +Tabelle 6. Wirksamkeit in Woche 52 in VISIBLE 2
• +Endpunkt Placebon = 134* Entyvio SC 108 mgalle 2
• + Wochenn = 275
• -n (%) 46 (34.3%) 132 (48.0%)
• -95% CI** (26.3, 43.0) (42.0, 54.1)
• -Schätzer der Behandlungsdifferenz (95% CI), Entyvio vs. Placebo# - 13.7 (3.8, 23.7)
• -p value# - 0.008
• -Verbessertes klinisches Ansprechen (enhanced clinical response)b
• -n (%) 60 (44.8%) 143 (52.0%)
• -95% CI** (36.2, 53.6) (45.9, 58.0)
• -Schätzer der Behandlungsdifferenz (95% CI), Entyvio vs. Placebo# - 7.3 (-3.0, 17.5)
• -p value# - 0.167 (NS)
• +n (%) 46 (34.3%) 132 (48.0%)
• +95% CI** (26.3, 43.0) (42.0, 54.1)
• +Schätzer der Behandlungsdifferenz (95% CI), - 13.7(3.8, 23.7)
• +Entyvio vs. Placebo#
• +p value# - 0.008
• +Verbessertes klinisches Ansprechen (enhanced
• +clinical response)b
• +n (%) 60 (44.8%) 143 (52.0%)
• +95% CI** (36.2, 53.6) (45.9, 58.0)
• +Schätzer der Behandlungsdifferenz (95% CI), - 7.3(-3.0, 17.5)
• +Entyvio vs. Placebo#
• +p value# - 0.167 (NS)
• -n (%) 8 (18.2%) 43 (45.3%)
• -95% CI** (8.2, 32.7) (35.0, 55.8)
• -Schätzer der Behandlungsdifferenz (95% CI), Entyvio vs. Placebo# - 27.1 (11.9, 42.3)
• -p value# - 0.002‡‡
• -Klinische Remission bei TNFα-Antagonist naiven Patientend
• -n (%) 27 (42.9%) 52 (48.6%)
• -95% CI** (30.5, 56.0) (38.8, 58.5)
• -Schätzer der Behandlungsdifferenz (95% CI), Entyvio vs. Placebo# - 4.3 (-11.6, 20.3)
• -p value# - 0.591‡‡
• +n (%) 8 (18.2%) 43 (45.3%)
• +95% CI** (8.2, 32.7) (35.0, 55.8)
• +Schätzer der Behandlungsdifferenz (95% CI), - 27.1 (11.9, 42.3)
• +Entyvio vs. Placebo#
• +p value# - 0.002‡‡
• +Klinische Remission bei TNFα-Antagonist
• +naiven Patientend
• +n (%) 27 (42.9%) 52 (48.6%)
• +95% CI** (30.5, 56.0) (38.8, 58.5)
• +Schätzer der Behandlungsdifferenz (95% CI), - 4.3(-11.6, 20.3)
• +Entyvio vs. Placebo#
• +p value# - 0.591‡‡
• -Die Endpunkte sind in der Reihenfolge aufgeführt, in der die Tests zur Kontrolle des Typ-1-Fehlers bei 5 % mit fester Sequenz durchgeführt wurden.
• -* Die Placebogruppe umfasst auch diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Vedolizumab intravenös und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.
• -# Schätzung der Behandlungsdifferenz und des p-Wertes für alle Endpunkte nach der Cochrane-Mantel-Haenszel-Methode.
• + 
• +Die Endpunkte sind in der Reihenfolge aufgeführt, in der die Tests zur Kontrolle des Typ-1-Fehlers bei 5% mit fester Sequenz durchgeführt wurden.
• +* Die Placebogruppe umfasst auch diejenigen Teilnehmer, die in Woche 0 und Woche 2 Vedolizumab intravenös und von Woche 6 bis Woche 52 nach Randomisierung Placebo erhielten.
• +# Schätzung der Behandlungsdifferenz und des p-Wertes für alle Endpunkte nach der Cochrane-Mantel-Haenszel-Methode.
• -a Klinische Remission: CDAI-Score ≤150 nach Woche 52
• -b Verbessertes klinisches Ansprechen: Rückgang des CDAI-Score um ≥100 Punkte gegenüber Studienbeginn (Woche 0), in Woche 52 c Abheilung der Schleimhaut: Mayo-Subscore für den endoskopischen Befund ≤1 Punkt
• -e Kortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden und zu diesem Zeitpunkt keine Kortikosteroide mehr nahmen. Die Zahl der Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen, betrug in der Placebogruppe n = 44 und in der mit Vedolizumab subkutan behandelten Gruppe n = 95.
• -d Klinische Remission (CDAI-Score ≤150 nach Woche 52) bei TNFα-Antagonisten-naiven Patienten (Placebo n = 63; Vedolizumab subkutan n = 107)
• +a Klinische Remission: CDAI-Score ≤150 nach Woche 52
• +b Verbessertes klinisches Ansprechen: Rückgang des CDAI-Score um ≥100 Punkte gegenüber Studienbeginn (Woche 0), in Woche 52
• +c Kortikosteroid-freie klinische Remission: Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen und sich nach Woche 52 in klinischer Remission befanden und zu diesem Zeitpunkt keine Kortikosteroide mehr nahmen. Die Zahl der Patienten, die zu Studienbeginn orale Kortikosteroide einnahmen, betrug in der Placebogruppe n = 44 und in der mit Vedolizumab subkutan behandelten Gruppe n = 95.
• +d Klinische Remission (CDAI-Score ≤150 nach Woche 52) bei TNFα-Antagonisten-naiven Patienten (Placebo n = 63; Vedolizumab subkutan n = 107)
• -n.s. = nicht signifikant (2-seitiger p-Wert >0,05).
• -Patienten, die die Studie VISIBLE 2 abschlossen, konnten in eine laufende, offene Extensionsstudie übertreten, in der die Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit von Vedolizumab subkutan bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn untersucht wird.
• +NS = nicht signifikant (2-seitiger p-Wert >0,05).
• +Patienten, die die Studie VISIBLE 2 abschlossen, konnten in eine laufende, offene Extensionsstudie übertreten, in der die Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit von Vedolizumab subkutan bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn untersucht wird.
• +Pouchitis
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von intravenösem Vedolizumab zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer Pouchitis wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (EARNEST) untersucht, bei der die Wirksamkeit in Woche 14 (primärer Endpunkt) und Woche 34 (sekundärer Endpunkt) ausgewertet wurde. Die in die Studie aufgenommenen Patienten hatten sich mindestens ein Jahr vor der Randomisierung wegen Colitis ulcerosa einer Proktokolektomie mit ileoanaler Pouchanastomose (ileal pouch anal anastomosis, IPAA) unterzogen und waren an einer aktiven chronischen Pouchitis erkrankt (definiert als Antibiotika-abhängig (rezidivierend) oder Antibiotika-refraktär), mit einem Ausgangswert des modifizierten Pouchitis Disease Activity Index (mPDAI) von ≥5 und einem endoskopischen Subscore von ≥2. Alle Patienten erhielten vom Beginn der Behandlung bis Woche 4 eine begleitende Antibiotikabehandlung mit zweimal täglich 500 mg Ciprofloxacin per os. Die Patienten erhielten während der Studie je nach Bedarf zusätzliche Antibiotikagaben, auch bei einem Aufflammen der Pouchitis.
• +Die Patienten (n = 102) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 300 mg Vedolizumab intravenös oder Placebo intravenös; zur Einleitung der Behandlung, nach 2 und 6 Wochen und danach alle 8 Wochen bis Woche 30. Der primäre Endpunkt war als klinische Remission (ein mPDAI Score <5 und eine Verringerung des gesamten mPDAI Scores um ≥2 Punkte gegenüber dem Ausgangswert) bis Woche 14 definiert. Tabelle 7 zeigt die Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte bis Woche 14 und Tabelle 8 zeigt die Ergebnisse der sekundären Endpunkte bis Woche 34.
• +Tabelle 7. Wirksamkeitsergebnisse der EARNEST Studie nach 14 Wochen
• +Endpunkt Placebon = 51 Vedolizumab i.v.n = DifferenzVedolizumab
• + 51 – Placebo (95%
• + CI)[Prozentpunkte]
• +Klinische Remission* 9.8% 31.4%† 21.6 (4.9; 37.5)
• +PDAI-Remission‡ 9.8% 35.3% 25.5 (8.0; 41.4)
• +Klinisches Ansprechen§ 33.3% 62.7%§ 29.4 (8.0; 47.6)
• +* Klinische Remission ist als
• +mPDAI-Score < 5 und eine
• +Verringerung des gesamten
• +mPDAI-Scores um ≥2 Punkte
• +gegenüber dem Ausgangswert
• +definiert.† p <0,05‡ PDAI-Remissio
• +n ist als PDAI-Score <7 und eine
• +Verringerung des PDAI-Scores um
• +≥3 Punkte gegenüber dem
• +Ausgangswert definiert. Dieser
• +sekundäre Endpunkt war nicht für
• +multiples Testen kontrolliert.§
• +Klinisches Ansprechen ist als
• +eine Verringerung des
• +mPDAI-Scores um ≥2 Punkte
• +gegenüber dem Ausgangswert
• +definiert. Dieser sekundäre
• +Endpunkt war nicht für multiples
• +Testen kontrolliert.
• +
• + 
• +Tabelle 8. Wirksamkeitsergebnisse der EARNEST Studie nach 34 Wochen
• +Endpunkt Placebon = 51 Vedolizumab IVn = 51 DifferenzVedolizumab
• + – Placebo (95%
• + CI)[Prozentpunkte]
• +Klinische Remission* 17.6% 35.3% 17.6 (0.3; 35.1)
• +PDAI-Remission‡ 17.6% 37.3%† 19.6 (1.9; 37.0)
• +Klinisches Ansprechen§ 29.4% 51.0%† 21.6 (1.9; 39.8)
• +* Klinische Remission ist als
• +mPDAI-Score <5 und eine
• +Verringerung des gesamten
• +mPDAI-Scores um ≥2 Punkte
• +gegenüber dem Ausgangswert
• +definiert Dieser sekundäre
• +Endpunkt war nicht für multiples
• +Testen kontrolliert.‡
• +PDAI-Remission ist als PDAI-Score
• +<7 und eine Verringerung des
• +PDAI-Scores um ≥3 Punkte
• +gegenüber dem Ausgangswert
• +definiert. Dieser sekundäre
• +Endpunkt war nicht für multiples
• +Testen kontrolliert.§ Klinisches
• +Ansprechen ist als eine
• +Verringerung des mPDAI-Scores um
• +≥2 Punkte gegenüber dem
• +Ausgangswert definiert. Dieser
• +sekundäre Endpunkt war nicht für
• +multiples Testen kontrolliert.
• +
• + 
• +Etwa zwei Drittel der Patienten hatten zuvor eine Behandlung (der Colitis ulcerosa oder Pouchitis) mit TNFα-Antagonisten erhalten (33/51 in der Vedolizumab-Gruppe und 31/51 in der Placebo-Gruppe). Von diesen Patienten hatten 33.3% in der Vedolizumab-Gruppe eine klinische Remission erreicht im Vergleich zu 9.7% in der Placebo-Gruppe.
• +
• -Die Pharmakokinetik von Vedolizumab nach ein- und mehrmaliger Anwendung ist bei gesunden Probanden und bei Patienten mit mittel- bis hochgradig aktiver Colitis-ulcerosa- oder Morbus-Crohn-Erkrankung untersucht worden. Das pharmakokinetische Profil von Vedolizumab und die Auswirkungen verschiedener Kovariablen wurden in einem populationskinetischen Modell charakterisiert.
• -Bei den Patientenpopulationen mit Colitis ulcerosa und mit Morbus Crohn wurden vergleichbare pharmakokinetische Eigenschaften beobachtet. IV-Vedolizumab zeigt bei Serumkonzentrationen über 1 mcg/ml eine lineare Pharmakokinetik. Bei den Patienten, denen in Woche 0 und 2 je 300 mg Vedolizumab als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht wurden, betrug der mittlere Serum-Talspiegel nach Woche 6 bei Colitis ulcerosa 27.9 mcg/ml (SD ± 15.51) und bei Morbus Crohn 26.8 mcg/ml (SD ± 17.45). Ab Woche 6 erhielten die Patienten 300 mg IV-Vedolizumab alle acht oder vier Wochen. Bei den Patienten mit Colitis ulcerosa betrug der mittlere Serum-Talspiegel im Gleichgewichtszustand 11.2 mcg/ml (SD ± 7.24) bzw. 38.3 mcg/ml (SD ± 24.3). Bei den Patienten mit Morbus Crohn betrug der mittlere Serum-Talspiegel im Gleichgewichtszustand 13.0 mcg/ml (SD ± 9.08) bzw. 34.8 mcg/ml (SD ± 22.55).
• +Die Pharmakokinetik von Vedolizumab nach ein- und mehrmaliger Anwendung ist bei gesunden Probanden und bei Patienten mit mittel- bis hochgradig aktiver Colitis-ulcerosa- oder Morbus-Crohn-Erkrankung untersucht worden. Die Pharmakokinetik von Vedolizumab ist bei Patienten mit Pouchitis nicht untersucht worden. Das pharmakokinetische Profil von Vedolizumab und die Auswirkungen verschiedener Kovariablen wurden in einem populationskinetischen Modell charakterisiert.
• +Bei den Patientenpopulationen mit Colitis ulcerosa und mit Morbus Crohn wurden vergleichbare pharmakokinetische Eigenschaften beobachtet. IV-Vedolizumab zeigt bei Serumkonzentrationen über 1 mcg/ml eine lineare Pharmakokinetik. Bei den Patienten, denen in Woche 0 und 2 je 300 mg Vedolizumab als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht wurden, betrug der mittlere Serum-Talspiegel nach Woche 6 bei Colitis ulcerosa 27.9 mcg/ml (SD ± 15.51) und bei Morbus Crohn 26.8 mcg/ml (SD ± 17.45). Ab Woche 6 erhielten die Patienten 300 mg IV-Vedolizumab alle acht oder vier Wochen. Bei den Patienten mit Colitis ulcerosa betrug der mittlere Serum-Talspiegel im Gleichgewichtszustand 11.2 mcg/ml (SD ± 7.24) bzw. 38.3 mcg/ml (SD ± 24.3). Bei den Patienten mit Morbus Crohn betrug der mittlere Serum-Talspiegel im Gleichgewichtszustand 13.0 mcg/ml (SD ± 9.08) bzw. 34.8 mcg/ml (SD ± 22.55).
• +Genotoxizität
• +Nicht-klinische Studien zur Untersuchung des mutagenen Potentials von Vedolizumab wurden nicht durchgeführt.
• +
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Entyvio IV (Durchstechflasche mit 300 mg Vedolizumab): Die rekonstituierte bzw. verdünnte Lösung enthält keine Konservierungsmittel. Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten bzw. mit 0.9%tiger Natriumchloridlösung verdünnten Lösung ist für 12 Stunden bei Raumtemperatur (15–25 °C) und für 24 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen. Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten bzw. mit Laktat-Ringerlösung verdünnten Lösung ist für 8 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung möglichst sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders, dürfen jedoch insgesamt 24 Stunden nicht überschreiten. Die kumulative Lagerungszeit der rekonstituierten Lösung und der verdünnten Lösung (Infusionslösung) darf nicht 12 Stunden bei Raumtemperatur (15-25 °C) oder 24 Stunden bei 2-8 °C überschreiten. Die maximalen Lagerungszeiten sind unten detailliert aufgeführt.
• - Lagerbedingungen
• -2 °C bis 8 °C 15 °C bis 25 °C
• -Rekonstituierte Lösung in Durchstechflasche 8 Stunden Keine Lagerung
• -Verdünnte Lösung mit 0.9% Natrium-Chlorid-Lösung 24 Stunden 1, 2 12 Stunden1
• -Verdünnte Lösung mit Laktat-Ringerlösung 8 Stunden 1 Keine Lagerung
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Entyvio IV (Durchstechflasche mit 300 mg Vedolizumab): Die rekonstituierte bzw. verdünnte Lösung enthält keine Konservierungsmittel. Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten bzw. mit 0.9%iger Natriumchloridlösung verdünnten Lösung ist für 12 Stunden bei Raumtemperatur (15–25 °C) und für 24 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen. Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten bzw. mit Laktat-Ringerlösung verdünnten Lösung ist für 8 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung möglichst sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders, dürfen jedoch insgesamt 24 Stunden nicht überschreiten. Die kumulative Lagerungszeit der rekonstituierten Lösung und der verdünnten Lösung (Infusionslösung) darf nicht 12 Stunden bei Raumtemperatur (15-25 °C) oder 24 Stunden bei 2-8 °C überschreiten. Die maximalen Lagerungszeiten sind unten detailliert aufgeführt.
• + Lagerbedingungen
• +2 °C bis 8 °C 15 °C bis 25 °C
• +Rekonstituierte Lösung in Durchstechflasche 8 Stunden Keine Lagerung
• +Verdünnte Lösung mit 0.9% Natrium-Chlorid-Lösung 24 Stunden 1, 2 12 Stunden1
• +Verdünnte Lösung mit Laktat-Ringerlösung 8 Stunden 1 Keine Lagerung
• + 
• +
• -Zu den Lagerungsbedingungen nach der Rekonstitution des Arzneimittels siehe Rubrik «Haltbarkeit».
• +Zu den Lagerungsbedingungen nach der Rekonstitution des Arzneimittels siehe "Haltbarkeit" .
• -Die 5 ml (300 mg) rekonstituiertes Entyvio zu 250 ml steriler 0.9-%iger Natriumchloridlösung oder 250 ml Laktat-Ringerlösung zugeben und Infusionsbeutel vorsichtig mischen (es ist nicht notwendig, vor der Zugabe von 5 ml Entyvio, 5 ml der Infusionslösung aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen). Der gebrauchsfertigen Infusionslösung bzw. dem intravenösen Infusionsbesteck keine anderen Arzneimittel hinzufügen. Infusionslösung über einen Zeitraum verabreichen, der den empfohlenen Zeitraum nicht unterschreitet (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Die 5 ml (300 mg) rekonstituiertes Entyvio zu 250 ml steriler 0.9-%iger Natriumchloridlösung oder 250 ml Laktat-Ringerlösung zugeben und Infusionsbeutel vorsichtig mischen (es ist nicht notwendig, vor der Zugabe von 5 ml Entyvio, 5 ml der Infusionslösung aus dem Infusionsbeutel zu entnehmen). Der gebrauchsfertigen Infusionslösung bzw. dem intravenösen Infusionsbesteck keine anderen Arzneimittel hinzufügen. Infusionslösung über einen Zeitraum verabreichen, der den empfohlenen Zeitraum nicht unterschreitet (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Oktober 2020
• +Juni 2024