• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Tabletten zu 50 mg Vildagliptin.
• -·als Monotherapie, wenn Diät und Bewegung nicht ausreichen
• -·als Zweifachkombination
• -·mit Metformin, wenn Diät, körperliche Bewegung und Metformin allein keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bieten
• -·mit einem Sulphonylharnstoff (SU), wenn Diät, körperliche Bewegung und ein Sulfonylharnstoff allein keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bieten
• -·mit einem Thiazolidindion (TZD), wenn Diät, körperliche Bewegung und ein Thiazolidindion allein keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bieten
• -·als Dreifachkombination
• -·mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff, wenn Diät und körperliche Bewegung plus die Zweifachkombination mit diesen Substanzen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bieten.
• +als Monotherapie, wenn Diät und Bewegung nicht ausreichen
• +als Zweifachkombination
• +mit Metformin, wenn Diät, körperliche Bewegung und Metformin allein keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bieten
• +mit einem Sulphonylharnstoff (SU), wenn Diät, körperliche Bewegung und ein Sulfonylharnstoff allein keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bieten
• +mit einem Thiazolidindion (TZD), wenn Diät, körperliche Bewegung und ein Thiazolidindion allein keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bieten
• +als Dreifachkombination
• +mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff, wenn Diät und körperliche Bewegung plus die Zweifachkombination mit diesen Substanzen keine ausreichende Blutzuckerkontrolle bieten.
• -Die empfohlene Vildagliptin Spirig HC-Dosis beträgt bei Verwendung als Monotherapie 50 mg einmal täglich oder zweimal täglich.
• +Die empfohlene Vildagliptin Spirig HC-Dosis beträgt bei Verwendung als Monotherapie 50 mg einmal täglich oder zweimal täglich.
• -In Kombination mit Insulin (mit oder ohne Metformin) beträgt die empfohlene Vildagliptin Spirig HC-Dosis 50 mg einmal oder zweimal täglich in Abhängigkeit von der Nierenfunktion (siehe «Patienten mit Nierenschädigungen»).
• -In Kombination mit Metformin oder in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff ist die empfohlene Dosis von Vildagliptin Spirig HC 50 mg zweimal täglich.
• -In Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder einem Thiazolidindion ist die empfohlene Dosis von Vildagliptin Spirig HC 50 mg einmal täglich.
• +In Kombination mit Insulin (mit oder ohne Metformin) beträgt die empfohlene Vildagliptin Spirig HC-Dosis 50 mg einmal oder zweimal täglich in Abhängigkeit von der Nierenfunktion (siehe "Patienten mit Nierenschädigungen" ).
• +In Kombination mit Metformin oder in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff ist die empfohlene Dosis von Vildagliptin Spirig HC 50 mg zweimal täglich.
• +In Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder einem Thiazolidindion ist die empfohlene Dosis von Vildagliptin Spirig HC 50 mg einmal täglich.
• -Eine Dosierung von mehr als 50 mg zweimal täglich ist nicht empfohlen.
• +Eine Dosierung von mehr als 50 mg zweimal täglich ist nicht empfohlen.
• -Keine Dosisanpassung von Vildagliptin Spirig HC ist erforderlich für Patienten mit leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥50 ml/min, entspricht einem Serumkreatininspiegel von ≤150 µmol/l bei Männern und ≤133 µmol/l bei Frauen). Die empfohlene Dosis bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung beträgt Vildagliptin Spirig HC 50 mg einmal täglich (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Keine Dosisanpassung von Vildagliptin Spirig HC ist erforderlich für Patienten mit leicht beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥50 ml/min, entspricht einem Serumkreatininspiegel von ≤150 µmol/l bei Männern und ≤133 µmol/l bei Frauen). Die empfohlene Dosis bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung beträgt Vildagliptin Spirig HC 50 mg einmal täglich (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Eine klinische Studie zu Vildagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA (New York Heart Association)-Funktionsklasse I-III zeigte, dass die Behandlung mit Vildagliptin im Vergleich zu Placebo nicht zu einer Änderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion oder einer Verschlechterung von vorbestehender kongestiver Herzinsuffizienz führte. Die klinische Erfahrung bei mit Vildagliptin behandelten Patienten der NYHA-Funktionsklasse III ist noch begrenzt und die Ergebnisse der oben erwähnten Studie sind nicht beweiskräftig (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Da keine Erfahrungen aus klinischen Studien zur Anwendung von Vildagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Funktionsklasse IV vorliegen, wird eine Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• +Eine klinische Studie zu Vildagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA (New York Heart Association)-Funktionsklasse I-III zeigte, dass die Behandlung mit Vildagliptin im Vergleich zu Placebo nicht zu einer Änderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion oder einer Verschlechterung von vorbestehender kongestiver Herzinsuffizienz führte. Die klinische Erfahrung bei mit Vildagliptin behandelten Patienten der NYHA-Funktionsklasse III ist noch begrenzt und die Ergebnisse der oben erwähnten Studie sind nicht beweiskräftig (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Da keine Erfahrungen aus klinischen Studien zur Anwendung von Vildagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Funktionsklasse IV vorliegen, wird eine Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• -In nicht-klinischen toxikologischen Studien wurden Hautläsionen wie Blasenbildung und Ulzera an Extremitäten von Affen berichtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Obwohl in klinischen Studien keine erhöhte Inzidenz von Hautläsionen beobachtet wurde, gibt es nur begrenzte Erfahrung bei Patienten mit diabetischen Hautkomplikationen. Daher wird eine Überwachung von Hauterkrankungen hinsichtlich Blasenbildung und Ulzera, wie es bei diabetischen Patienten Routine ist, empfohlen.
• +In nicht-klinischen toxikologischen Studien wurden Hautläsionen wie Blasenbildung und Ulzera an Extremitäten von Affen berichtet (siehe Abschnitt "Präklinische Daten" ). Obwohl in klinischen Studien keine erhöhte Inzidenz von Hautläsionen beobachtet wurde, gibt es nur begrenzte Erfahrung bei Patienten mit diabetischen Hautkomplikationen. Daher wird eine Überwachung von Hauterkrankungen hinsichtlich Blasenbildung und Ulzera, wie es bei diabetischen Patienten Routine ist, empfohlen.
• -·Einschränkung der Nierenfunktion
• -·Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• -·Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• -·Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• -·Alkoholabhängigkeit
• -·Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• -·Weibliches Geschlecht
• +-Einschränkung der Nierenfunktion
• +-Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• +-Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• +-Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• +-Alkoholabhängigkeit
• +-Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• +-Weibliches Geschlecht
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro zwei Tabletten, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro zwei Tabletten, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Da Vildagliptin CYP 450 Enzyme weder hemmt noch induziert, ist es unwahrscheinlich, dass es mit Begleitmedikamenten interagiert, welche über CYP450 metabolisiert werden oder als Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme wirken.
• +Da Vildagliptin CYP 450 Enzyme weder hemmt noch induziert, ist es unwahrscheinlich, dass es mit Begleitmedikamenten interagiert, welche über CYP450 metabolisiert werden oder als Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme wirken.
• -Daten zur Beurteilung der Sicherheit liegen für insgesamt 3784 Patienten vor, die in kontrollierten Studien von mindestens 12-wöchiger Dauer Vildagliptin in einer Tagesdosis von 50 mg (einmal täglich) oder 100 mg (50 mg zweimal täglich oder 100 mg einmal täglich) erhielten. Von diesen Patienten bekamen 2264 Patienten Vildagliptin in Monotherapie und 1520 Patienten in Kombination mit einem anderen Wirkstoff. 2682 Patienten wurden mit einer Tagesdosis von 100 mg Vildagliptin (entweder 50 mg zweimal täglich oder 100 mg einmal täglich) und 1102 Patienten mit 50 mg Vildagliptin einmal täglich behandelt.
• +Daten zur Beurteilung der Sicherheit liegen für insgesamt 3784 Patienten vor, die in kontrollierten Studien von mindestens 12-wöchiger Dauer Vildagliptin in einer Tagesdosis von 50 mg (einmal täglich) oder 100 mg (50 mg zweimal täglich oder 100 mg einmal täglich) erhielten. Von diesen Patienten bekamen 2264 Patienten Vildagliptin in Monotherapie und 1520 Patienten in Kombination mit einem anderen Wirkstoff. 2682 Patienten wurden mit einer Tagesdosis von 100 mg Vildagliptin (entweder 50 mg zweimal täglich oder 100 mg einmal täglich) und 1102 Patienten mit 50 mg Vildagliptin einmal täglich behandelt.
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (kann mit den verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden). Innerhalb einer Frequenzgruppe sind unerwünschte Wirkungen in der Folge abnehmender Bedeutung aufgelistet.
• +"Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1000, <1/100), "selten" (≥1/10'000, <1/1000), "sehr selten" (<1/10'000), nicht bekannt (kann mit den verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden). Innerhalb einer Frequenzgruppe sind unerwünschte Wirkungen in der Folge abnehmender Bedeutung aufgelistet.
• -Über die folgenden unerwünschten Arzneimittelreaktionen wurde nach der Markteinführung via Spontanberichte und in der Literatur berichtet. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population unbekannter Grösse gemeldet werden, ist es nicht möglich ihre Häufigkeit zuverlässig zu schätzen. Die Häufigkeit wird daher als «nicht bekannt» kategorisiert.
• -·Hepatitis, die nach dem Absetzen von Vildagliptin wieder verschwand (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Urtikaria, bullöse Exantheme, lokale Hautexfoliationen oder Bläschenbildung auf der Haut, inklusive bullöses Pemphigoid.
• -·Kutane Vaskulitis
• -·Pankreatitis.
• -·Rhabdomyolyse (Beobachtung aus dem Postmarketing. Häufigkeit unbekannt.).
• +Über die folgenden unerwünschten Arzneimittelreaktionen wurde nach der Markteinführung via Spontanberichte und in der Literatur berichtet. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population unbekannter Grösse gemeldet werden, ist es nicht möglich ihre Häufigkeit zuverlässig zu schätzen. Die Häufigkeit wird daher als "nicht bekannt" kategorisiert.
• +-Hepatitis, die nach dem Absetzen von Vildagliptin wieder verschwand (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Urtikaria, bullöse Exantheme, lokale Hautexfoliationen oder Bläschenbildung auf der Haut, inklusive bullöses Pemphigoid.
• +-Kutane Vaskulitis
• +-Pankreatitis.
• +-Rhabdomyolyse (Beobachtung aus dem Postmarketing. Häufigkeit unbekannt.).
• -Die Häufigkeit von Hypoglykämien war in den durchgeführten kontrollierten klinischen Studien in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (14.0% der Patienten unter Vildagliptin versus 16.4% der Patienten unter Placebo). Schwere Hypoglykämien ereigneten sich bei n=2 Patienten unter Vildagliptin versus n=6 unter Placebo. Der Einfluss auf das mittlere Gewicht war in beiden Behandlungsgruppen insgesamt gering (+ 0.6 kg unter Vildagliptin versus +/- 0 kg unter Placebo).
• +Die Häufigkeit von Hypoglykämien war in den durchgeführten kontrollierten klinischen Studien in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (14.0% der Patienten unter Vildagliptin versus 16.4% der Patienten unter Placebo). Schwere Hypoglykämien ereigneten sich bei n=2 Patienten unter Vildagliptin versus n=6 unter Placebo. Der Einfluss auf das mittlere Gewicht war in beiden Behandlungsgruppen insgesamt gering (+ 0.6 kg unter Vildagliptin versus +/- 0 kg unter Placebo).
• -Hypoglykämie war bei beiden Behandlungsgruppen häufig (5.1% für Vildagliptin + Metformin + Glimepirid vs. 1.9% für Placebo + Metformin + Glimepirid). Über ein schweres Ereignis von Hypoglykämie wurde in der Vildagliptin-Gruppe berichtet. Am Ende der Studie war die Auswirkung auf das mittlere Körpergewicht gering (+ 0.6 kg bei der Vildagliptin-Gruppe und – 0.1 kg bei der Placebo-Gruppe).
• -Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die Vildagliptin 50 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (n=157) einnahmen:
• +Hypoglykämie war bei beiden Behandlungsgruppen häufig (5.1% für Vildagliptin + Metformin + Glimepirid vs. 1.9% für Placebo + Metformin + Glimepirid). Über ein schweres Ereignis von Hypoglykämie wurde in der Vildagliptin-Gruppe berichtet. Am Ende der Studie war die Auswirkung auf das mittlere Körpergewicht gering (+ 0.6 kg bei der Vildagliptin-Gruppe und – 0.1 kg bei der Placebo-Gruppe).
• +Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die Vildagliptin 50 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (n=157) einnahmen:
• -In klinischen Studien waren Ödeme und Muskelschmerzen dosislimitierend. Bei 600 mg erlitt eine Versuchsperson Ödeme an Händen und Füssen sowie einen übermässigen Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK), begleitet von erhöhten Werten der Aspartataminotransferase (AST), des C-reaktiven Proteins und von Myoglobin. Drei weitere Versuchspersonen in dieser Gruppe erlitten Ödeme an beiden Füssen, in zwei Fällen begleitet von einer Parästhesie. Alle Symptome und Laborwerte normalisierten sich nach Absetzen des Studienmedikamentes.
• +In klinischen Studien waren Ödeme und Muskelschmerzen dosislimitierend. Bei 600 mg erlitt eine Versuchsperson Ödeme an Händen und Füssen sowie einen übermässigen Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK), begleitet von erhöhten Werten der Aspartataminotransferase (AST), des C-reaktiven Proteins und von Myoglobin. Drei weitere Versuchspersonen in dieser Gruppe erlitten Ödeme an beiden Füssen, in zwei Fällen begleitet von einer Parästhesie. Alle Symptome und Laborwerte normalisierten sich nach Absetzen des Studienmedikamentes.
• -Durch Erhöhung der endogenen Spiegel dieser Inkretinhormone verstärkt Vildagliptin die Empfindlichkeit der Betazellen gegenüber Glukose, was zu einer verbesserten glukoseabhängigen Insulinsekretion führt. Die Behandlung mit täglich 50-100 mg Vildagliptin führte bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu einer signifikanten Verbesserung der Betazellenfunktionsmarker, einschliesslich des HOMA-β (Homeostasis Model Assessment–β), des Proinsulin/Insulin-Verhältnisses und der Messgrössen für die Betazellenempfindlichkeit des oft angewendeten Mahlzeiten-Toleranztests. Bei nicht-diabetischen (normoglykämischen) Personen führt Vildagliptin weder zu einer Stimulation der Insulinsekretion noch zu einer Reduktion der Glukosespiegel.
• +Durch Erhöhung der endogenen Spiegel dieser Inkretinhormone verstärkt Vildagliptin die Empfindlichkeit der Betazellen gegenüber Glukose, was zu einer verbesserten glukoseabhängigen Insulinsekretion führt. Die Behandlung mit täglich 50-100 mg Vildagliptin führte bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu einer signifikanten Verbesserung der Betazellenfunktionsmarker, einschliesslich des HOMA-β (Homeostasis Model Assessment–β), des Proinsulin/Insulin-Verhältnisses und der Messgrössen für die Betazellenempfindlichkeit des oft angewendeten Mahlzeiten-Toleranztests. Bei nicht-diabetischen (normoglykämischen) Personen führt Vildagliptin weder zu einer Stimulation der Insulinsekretion noch zu einer Reduktion der Glukosespiegel.
• -Es wurden zwei 24-wöchige doppelblinde, plazebokontrollierte Studien mit behandlungsnaiven Patienten mit Typ-2-Diabetes durchgeführt. Diese Studien ergaben für einmal täglich verabreichte 50 mg Vildagliptin statistisch signifikante mittlere Veränderungen des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert (-0.8% bzw. -0.5%) und gegenüber Plazebo.
• +Es wurden zwei 24-wöchige doppelblinde, plazebokontrollierte Studien mit behandlungsnaiven Patienten mit Typ-2-Diabetes durchgeführt. Diese Studien ergaben für einmal täglich verabreichte 50 mg Vildagliptin statistisch signifikante mittlere Veränderungen des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert (-0.8% bzw. -0.5%) und gegenüber Plazebo.
• -In einer zweijährigen Langzeitstudie wurde Vildagliptin 50 mg 2×/d mit Gliclazid bis zu 320 mg/d verglichen. Nach zwei Jahren hatte das HbA1c im Durchschnitt unter Vildagliptin um 0.5% und unter Gliclazid um 0.6% abgenommen. Unter Vildagliptin zeigten sich eine geringere Zunahme des Körpergewichts (0.75 kg) und weniger hypoglykämische Episoden (0.7%) als unter Gliclazid (1.6 kg bzw. 1.7%).
• +In einer zweijährigen Langzeitstudie wurde Vildagliptin 50 mg 2×/d mit Gliclazid bis zu 320 mg/d verglichen. Nach zwei Jahren hatte das HbA1c im Durchschnitt unter Vildagliptin um 0.5% und unter Gliclazid um 0.6% abgenommen. Unter Vildagliptin zeigten sich eine geringere Zunahme des Körpergewichts (0.75 kg) und weniger hypoglykämische Episoden (0.7%) als unter Gliclazid (1.6 kg bzw. 1.7%).
• -In der Kombinationsstudie mit Metformin wurden nur Patienten mit einer Ausgangsdosis von 2'000 mg oder höher eingeschlossen. Vildagliptin 50 mg 1×/d oder 50 mg 2×/d in der Kombination mit Metformin 2'000 mg war wirksamer als Metformin alleine, die Differenz der Kombinationstherapien war mit -0.73% und -1.1% signifikant. Auch in der kleineren Phase II Studie 2'204 war die Kombination Vildagliptin 50 mg 1×/d kombiniert mit Metformin 1'000 mg mit -0.65% signifikant besser als Metformin alleine.
• -In der Kombinationsstudie mit Glimepirid wurden Patienten eingeschlossen, welche eine inadäquate Blutzuckereinstellung unter Sulfonylharnstoffen-Behandlung hatten. Dokumentiert ist, dass sie mindestens die jeweilige normale Dosis erhalten hatten (ein grosser Teil war mit Glimepirid 4 mg vorbehandelt). Die Kombinationen Vildagliptin 50 mg 1×/d mit Glimepirid 4 mg war signifikant besser als Glimepirid 4 mg alleine mit einer HbA1c-Differenz von -0.64%.
• -In der Kombinationsstudie mit Glitazonen vorbehandelten Patienten war Vildagliptin 50 mg 1×/d oder 50 mg 2×/d kombiniert mit Pioglitazon 45 mg signifikant besser als Pioglitazon 45 mg allein. Die HbA1c-Differenz betrug -0.46 und -0.67.
• -In einer 24-wöchigen Studie wurde bei Patienten, deren Blutzucker unter Metformin ungenügend eingestellt war, Vildagliptin 50 mg 2×/d mit Pioglitazon 30 mg 1×/d verglichen. Gegenüber dem Ausgangswert von 8.4% HbA1c betrug die mittlere Senkung zusätzlich zu Metformin 0.9% unter Vildagliptin und 1.0% unter Pioglitazon. Bei einem HbA1c-Ausgangswert >9.0% war die Abnahme in beiden Behandlungsgruppen grösser, nämlich 1.5%. Bei Patienten, die Pioglitazon zusätzlich zu Metformin erhielten, nahm das Gewicht um 1.9 kg zu und bei denjenigen die Vildagliptin zusätzlich zu Metformin erhielten, betrug die Zunahme 0.3 kg.
• -In einer bis zu zwei Jahre dauernden Langzeitstudie wurde Vildagliptin 50 mg 2×/d mit Glimepirid bis zu 6 mg 1×/d bei Patienten unter Behandlung mit Metformin verglichen. Nach 2 Jahren hatte das HbA1c im Durchschnitt unter der Kombination Vildagliptin/Metformin um 0.06% und unter Glimepirid/Metformin um 0.14% abgenommen. Die Änderung des Körpergewichts betrug unter Vildagliptin-0.2 kg und unter Glimepirid+1.2 kg. Die Inzidenz hypoglykämischer Episoden war in der Gruppe mit Vildagliptin signifikant geringer (2.3%) als in derjenigen mit Glimepirid (18.2%).
• -In einer Studie wurde während 52 Wochen Vildagliptin (50 mg 2×/Tag) mit Gliclazid (durchschnittliche Tagesdosis: 229.5 mg) an Patienten verglichen, die mit Metformin ungenügend behandelt wurden (Metformin Dosis zu Beginn der Behandlung: 1928 mg/Tag). Nach einem Jahr betrug die durchschnittliche HbA1c-Reduktion -0.81% mit Vildagliptin in Kombination mit Metformin (durchschnittlicher HbA1c-Wert zu Beginn der Behandlung 8.4%) und -0.85% mit Gliclazid in Kombination mit Metformin (durchschnittlicher HbA1c-Wert zu Beginn der Behandlung 8.5%), womit statistisch Nicht-Unterlegenheit erreicht wurde (95% CI -0.11 -0.20). Körpergewichtänderungen unter Vildagliptin betrugen +0.1 kg verglichen mit +1.4 kg mit Gliclazid.
• -In einer 24-wöchigen Studie mit Vildagliptin (50 mg 1×/Tag) betrug die durchschnittliche HbA1c-Reduktion -0.74% bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (durchschnittlicher HbA1c-Wert zu Beginn der Behandlung 7.9%) und -0.88% bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (durchschnittlicher HbA1c-Wert zu Beginn der Behandlung 7.7%). Placebo senkte den HbA1c-Wert um 0.21% bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung und um 0.32% bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (bei jeweils ähnlichen durchschnittlichen HbA1c-Werten zu Beginn der Behandlung). Die HbA1c-Senkung unter Vildagliptin war statistisch signifikant grösser als unter Placebo. 68.6% der Patienten mit mittelschwerer und 80.5% der Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurden zusätzlich mit Insulin behandelt. Die mittleren Tagesdosen betrugen 56 Einheiten bzw. 51.6 Einheiten.
• +In der Kombinationsstudie mit Metformin wurden nur Patienten mit einer Ausgangsdosis von 2'000 mg oder höher eingeschlossen. Vildagliptin 50 mg 1×/d oder 50 mg 2×/d in der Kombination mit Metformin 2'000 mg war wirksamer als Metformin alleine, die Differenz der Kombinationstherapien war mit -0.73% und -1.1% signifikant. Auch in der kleineren Phase II Studie 2'204 war die Kombination Vildagliptin 50 mg 1×/d kombiniert mit Metformin 1'000 mg mit -0.65% signifikant besser als Metformin alleine.
• +In der Kombinationsstudie mit Glimepirid wurden Patienten eingeschlossen, welche eine inadäquate Blutzuckereinstellung unter Sulfonylharnstoffen-Behandlung hatten. Dokumentiert ist, dass sie mindestens die jeweilige normale Dosis erhalten hatten (ein grosser Teil war mit Glimepirid 4 mg vorbehandelt). Die Kombinationen Vildagliptin 50 mg 1×/d mit Glimepirid 4 mg war signifikant besser als Glimepirid 4 mg alleine mit einer HbA1c-Differenz von -0.64%.
• +In der Kombinationsstudie mit Glitazonen vorbehandelten Patienten war Vildagliptin 50 mg 1×/d oder 50 mg 2×/d kombiniert mit Pioglitazon 45 mg signifikant besser als Pioglitazon 45 mg allein. Die HbA1c-Differenz betrug -0.46 und -0.67.
• +In einer 24-wöchigen Studie wurde bei Patienten, deren Blutzucker unter Metformin ungenügend eingestellt war, Vildagliptin 50 mg 2×/d mit Pioglitazon 30 mg 1×/d verglichen. Gegenüber dem Ausgangswert von 8.4% HbA1c betrug die mittlere Senkung zusätzlich zu Metformin 0.9% unter Vildagliptin und 1.0% unter Pioglitazon. Bei einem HbA1c-Ausgangswert >9.0% war die Abnahme in beiden Behandlungsgruppen grösser, nämlich 1.5%. Bei Patienten, die Pioglitazon zusätzlich zu Metformin erhielten, nahm das Gewicht um 1.9 kg zu und bei denjenigen die Vildagliptin zusätzlich zu Metformin erhielten, betrug die Zunahme 0.3 kg.
• +In einer bis zu zwei Jahre dauernden Langzeitstudie wurde Vildagliptin 50 mg 2×/d mit Glimepirid bis zu 6 mg 1×/d bei Patienten unter Behandlung mit Metformin verglichen. Nach 2 Jahren hatte das HbA1c im Durchschnitt unter der Kombination Vildagliptin/Metformin um 0.06% und unter Glimepirid/Metformin um 0.14% abgenommen. Die Änderung des Körpergewichts betrug unter Vildagliptin-0.2 kg und unter Glimepirid+1.2 kg. Die Inzidenz hypoglykämischer Episoden war in der Gruppe mit Vildagliptin signifikant geringer (2.3%) als in derjenigen mit Glimepirid (18.2%).
• +In einer Studie wurde während 52 Wochen Vildagliptin (50 mg 2×/Tag) mit Gliclazid (durchschnittliche Tagesdosis: 229.5 mg) an Patienten verglichen, die mit Metformin ungenügend behandelt wurden (Metformin Dosis zu Beginn der Behandlung: 1928 mg/Tag). Nach einem Jahr betrug die durchschnittliche HbA1c-Reduktion -0.81% mit Vildagliptin in Kombination mit Metformin (durchschnittlicher HbA1c-Wert zu Beginn der Behandlung 8.4%) und -0.85% mit Gliclazid in Kombination mit Metformin (durchschnittlicher HbA1c-Wert zu Beginn der Behandlung 8.5%), womit statistisch Nicht-Unterlegenheit erreicht wurde (95% CI -0.11 -0.20). Körpergewichtänderungen unter Vildagliptin betrugen +0.1 kg verglichen mit +1.4 kg mit Gliclazid.
• +In einer 24-wöchigen Studie mit Vildagliptin (50 mg 1×/Tag) betrug die durchschnittliche HbA1c-Reduktion -0.74% bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (durchschnittlicher HbA1c-Wert zu Beginn der Behandlung 7.9%) und -0.88% bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (durchschnittlicher HbA1c-Wert zu Beginn der Behandlung 7.7%). Placebo senkte den HbA1c-Wert um 0.21% bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung und um 0.32% bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (bei jeweils ähnlichen durchschnittlichen HbA1c-Werten zu Beginn der Behandlung). Die HbA1c-Senkung unter Vildagliptin war statistisch signifikant grösser als unter Placebo. 68.6% der Patienten mit mittelschwerer und 80.5% der Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurden zusätzlich mit Insulin behandelt. Die mittleren Tagesdosen betrugen 56 Einheiten bzw. 51.6 Einheiten.
• -Vildagliptin wird rasch resorbiert und die maximale Plasmakonzentration wird nach ca. 1 h erreicht. Die Absorption wird nicht relevant durch Aufnahme von Nahrung beeinflusst. Die Nahrungsaufnahme beeinflusst die Gesamtexposition (AUC) nicht.
• +Vildagliptin wird rasch resorbiert und die maximale Plasmakonzentration wird nach ca. 1 h erreicht. Die Absorption wird nicht relevant durch Aufnahme von Nahrung beeinflusst. Die Nahrungsaufnahme beeinflusst die Gesamtexposition (AUC) nicht.
• -85% der Dosis werden in den Urin ausgeschieden und 15% der Dosis finden sich in den Fäces. Unverändertes Vildagliptin macht 23% der Dosis aus. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 3 h.
• +85% der Dosis werden in den Urin ausgeschieden und 15% der Dosis finden sich in den Fäces. Unverändertes Vildagliptin macht 23% der Dosis aus. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 3 h.
• -Die Exposition gegenüber Vildagliptin (100 mg) nach einer Einzeldosis von 100 mg war bei leichter und moderater Leberinsuffizienz nicht erhöht, bei schwerer Leberinsuffizienz um 22% (obere Grenze des CI 68%) erhöht.
• +Die Exposition gegenüber Vildagliptin (100 mg) nach einer Einzeldosis von 100 mg war bei leichter und moderater Leberinsuffizienz nicht erhöht, bei schwerer Leberinsuffizienz um 22% (obere Grenze des CI 68%) erhöht.
• -Verglichen mit gesunden Probanden war die AUC von Vildagliptin in einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance [CrCl] 50 bis <80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30 bis <50 ml/min) bzw. schwerer (CrCl <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung im Durchschnitt um das 1.4-, 1.7- bzw. 2-fache vergrössert. Die AUC des Metaboliten LAY151 vergrösserte sich um das 1.6-, 3.2- bzw. 7.3-fache und diejenige des Metaboliten BQS867 vergrösserte sich um das 1.4-, 2.7- und 7.3-fache bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung. Begrenzte Daten von Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) weisen darauf hin, dass die Vildagliptin-Exposition ähnlich hoch ist wie bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Die AUC von LAY151 bei ESRD-Patienten war 6.8-fach höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung erforderlich (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Vildagliptin wurde durch Hämodialyse in begrenztem Ausmass entfernt (3% durch eine 3- bis 4-stündige Hämodialyse, die 4 Stunden nach Verabreichung begann).
• +Verglichen mit gesunden Probanden war die AUC von Vildagliptin in einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance [CrCl] 50 bis <80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30 bis <50 ml/min) bzw. schwerer (CrCl <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung im Durchschnitt um das 1.4-, 1.7- bzw. 2-fache vergrössert. Die AUC des Metaboliten LAY151 vergrösserte sich um das 1.6-, 3.2- bzw. 7.3-fache und diejenige des Metaboliten BQS867 vergrösserte sich um das 1.4-, 2.7- und 7.3-fache bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung. Begrenzte Daten von Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) weisen darauf hin, dass die Vildagliptin-Exposition ähnlich hoch ist wie bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Die AUC von LAY151 bei ESRD-Patienten war 6.8-fach höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung erforderlich (s. "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Vildagliptin wurde durch Hämodialyse in begrenztem Ausmass entfernt (3% durch eine 3- bis 4-stündige Hämodialyse, die 4 Stunden nach Verabreichung begann).
• -Bei In-vitro-Konzentrationen und bei In-vivo-Plasmakonzentrationen im Hund, welche deutlich über den auf Cmax beruhenden Expositionswerten im Menschen bei 50 mg Vildagliptin lagen (80-260-fach bei den In-vitro-Befunden und 43-fach bei den In-vivo-Befunden), wurde eine Inhibitionswirkung auf die kardialen Natriumkanäle, eine verringerte Depolarisationsrate von Purkinjefasern, eine verlangsamte Leitung in isolierten Kaninchenherzen und eine QRS-Verbreiterung im EKG von Hunden beobachtet.
• +Bei In-vitro-Konzentrationen und bei In-vivo-Plasmakonzentrationen im Hund, welche deutlich über den auf Cmax beruhenden Expositionswerten im Menschen bei 50 mg Vildagliptin lagen (80-260-fach bei den In-vitro-Befunden und 43-fach bei den In-vivo-Befunden), wurde eine Inhibitionswirkung auf die kardialen Natriumkanäle, eine verringerte Depolarisationsrate von Purkinjefasern, eine verlangsamte Leitung in isolierten Kaninchenherzen und eine QRS-Verbreiterung im EKG von Hunden beobachtet.
• -Vildagliptin erwies sich in einer Reihe von Mutagenitätstests wie dem bakteriellen Rückmutations-Amestest und einem humanen Lymphozyten-Chromosomenaberrationstest als nicht mutagen. Ein oraler Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten und Mäusen zeigte kein klastogenes oder aneugenes Potential bei bis zu 2000 mg/kg oder dem ca. 2000-Fachen der Humandosis. Ein in-vivo Mausleber-Kometenassay mit der gleichen Dosierung war ebenfalls negativ.
• +Vildagliptin erwies sich in einer Reihe von Mutagenitätstests wie dem bakteriellen Rückmutations-Amestest und einem humanen Lymphozyten-Chromosomenaberrationstest als nicht mutagen. Ein oraler Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten und Mäusen zeigte kein klastogenes oder aneugenes Potential bei bis zu 2000 mg/kg oder dem ca. 2000-Fachen der Humandosis. Ein in-vivo Mausleber-Kometenassay mit der gleichen Dosierung war ebenfalls negativ.
• -Bei Ratten wurde eine Karzinogenitätsstudie über 2 Jahre mit oralen Dosen bis zu 900 mg/kg (ungefähr 370-mal die humane AUC-Exposition bei 50 mg) durchgeführt. Es wurde keine Zunahme der Tumorinzidenz aufgrund von Vildagliptin beobachtet. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie mit oralen Dosen bis zu 1000 mg/kg (bis zu 420-mal die humane AUC-Exposition bei der Dosierung von 50 mg) wurde bei Mäusen durchgeführt. Die Inzidenz von Mammatumoren bei weiblichen Mäusen war unter einer ungefähr 260-fach höheren Dosis als die Humandosis von 50 mg Vildagliptin erhöht; bei ungefähr der 100-fachen Humanexposition waren Mammatumoren nicht häufiger. Die Inzidenz von Hämangiosarkomen war bei männlichen Mäusen unter AUC-Expositionsspiegeln von ≥74-mal die Humandosis von 50 mg Vildagliptin und bei weiblichen Mäusen, die ungefähr dem 260-fachen der Humanexposition ausgesetzt waren, erhöht. Keine signifikante Zunahme der Inzidenz von Hämangiosarkomen wurde bei der ungefähr 27-fachen Humanexposition von Vildagliptin bei Männchen und bei der ungefähr 100-fachen Humanexposition bei Weibchen beobachtet.
• +Bei Ratten wurde eine Karzinogenitätsstudie über 2 Jahre mit oralen Dosen bis zu 900 mg/kg (ungefähr 370-mal die humane AUC-Exposition bei 50 mg) durchgeführt. Es wurde keine Zunahme der Tumorinzidenz aufgrund von Vildagliptin beobachtet. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie mit oralen Dosen bis zu 1000 mg/kg (bis zu 420-mal die humane AUC-Exposition bei der Dosierung von 50 mg) wurde bei Mäusen durchgeführt. Die Inzidenz von Mammatumoren bei weiblichen Mäusen war unter einer ungefähr 260-fach höheren Dosis als die Humandosis von 50 mg Vildagliptin erhöht; bei ungefähr der 100-fachen Humanexposition waren Mammatumoren nicht häufiger. Die Inzidenz von Hämangiosarkomen war bei männlichen Mäusen unter AUC-Expositionsspiegeln von ≥74-mal die Humandosis von 50 mg Vildagliptin und bei weiblichen Mäusen, die ungefähr dem 260-fachen der Humanexposition ausgesetzt waren, erhöht. Keine signifikante Zunahme der Inzidenz von Hämangiosarkomen wurde bei der ungefähr 27-fachen Humanexposition von Vildagliptin bei Männchen und bei der ungefähr 100-fachen Humanexposition bei Weibchen beobachtet.
• -Hautabschuppungen und -abblätterungen sowie Schorfbildung und Schwanzwunden in Verbindung mit histopathologischen Veränderungen wurden bei Dosen über 20 mg/kg/d (entspricht etwa der 5-fachen humanen AUC Exposition bei 50 mg Dose) beobachtet.
• +Hautabschuppungen und -abblätterungen sowie Schorfbildung und Schwanzwunden in Verbindung mit histopathologischen Veränderungen wurden bei Dosen über 20 mg/kg/d (entspricht etwa der 5-fachen humanen AUC Exposition bei 50 mg Dose) beobachtet.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Tabletten zu 50 mg: 28 und 112. [B]
• +Tabletten zu 50 mg: 28 und 112. [B]