• +1 Gramm Gel enthält 160 Mikrogramm Chlormethin (als Chlormethinhydrochlorid). Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• +LEDAGA ist zur topischen Behandlung von kutanem T-Zell-Lymphom (MF-CTCL) des Typs Mycosis fungoides bei Erwachsenen indiziert. Dosierung/Anwendung
• +Die Behandlung mit LEDAGA darf nur von einem entsprechend erfahrenen Arzt, bzw. Ärztin begonnen werden.
• +LEDAGA sollte einmal täglich dünn auf die betroffenen Hautpartien aufgetragen werden.
• +Die Behandlung mit LEDAGA sollte, unabhängig von deren Ausmass, bei Hautgeschwüren,
• +Blasenbildung oder mittelschwerer oder schwerer Dermatitis (z. B. deutliche Hautrötung mit Ödem)
• +abgebrochen werden. Nach einer Besserung kann die Behandlung mit LEDAGA mit einer reduzierten Häufigkeit von einmal alle 3 Tage wieder aufgenommen werden. Wird die Behandlung nach Wiederaufnahme mindestens eine Woche lang vertragen, kann die Häufigkeit der Anwendung für mindestens eine Woche auf einmal alle zwei Tage und dann auf einmal täglich gesteigert werden, wenn das vertragen wird.
• +Ältere Patienten
• +Die Dosierempfehlung für ältere Patienten (³ 65 Jahre) entspricht der für jüngere erwachsene Patienten.
• + 
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von LEDAGA bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Art der Anwendung
• +LEDAGA ist zur Anwendung auf der Haut bestimmt.
• +Patienten und Pflegekräfte sollten die folgenden Hinweise bei der Anwendung von LEDAGA beachten:
• +• Patienten müssen unmittelbar nach der Handhabung oder Anwendung von LEDAGA ihre Hände
• +gründlich mit Wasser und Seife waschen. Patienten sollten LEDAGA auf betroffene Hautpartien
• +auftragen. Bei einer Exposition nicht betroffener Hautpartien gegenüber LEDAGA sollten
• +Patienten die exponierte Hautpartie mit Seife und Wasser waschen.
• +• Pflegekräfte müssen bei der Anwendung von LEDAGA bei Patienten Einweghandschuhe aus
• +Nitril tragen. Pflegekräfte sollten die Handschuhe vorsichtig ausziehen (und sie dabei
• +umstülpen, um einen Kontakt mit LEDAGA zu vermeiden) und sich danach ihre Hände gründlich
• +mit Wasser und Seife waschen. Falls dabei versehentlich die Haut in Berührung mit LEDAGA
• +kommt, müssen die Pflegekräfte die exponierten Hautpartien sofort mindestens 15 Minuten lang
• +gründlich mit Wasser und Seife waschen. Kontaminierte Bekleidung ablegen und waschen.
• +• Die Öffnung der Tube ist mit einer Sicherheits-Folienversiegelung verschlossen. Zum Öffnen
• +der Versiegelung sollte die Verschlusskappe verwendet werden. Falls die Versiegelung fehlt,
• +zerstört oder abgenommen ist, darf die Tube nicht verwendet werden und man sollte sich an den
• +Apotheker bzw. der Apothekerin wenden.
• +• Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank sollte LEDAGA sofort oder innerhalb von 30 Minuten
• +angewendet werden. Die Tube sollte sofort nach jeder Anwendung zurück in den Kühlschrank
• +gelegt werden. Die Tube sollte mit sauberen Händen zurück in die Original-Verpackung gelegt
• +werden. Zur Lagerung im Kühlschrank sollte die Packung in den beiliegenden durchsichtigen,
• +verschliessbaren Plastikbeutel gelegt werden.
• +• LEDAGA sollte mindestens 4 Stunden vor oder 30 Minuten nach dem Duschen oder Waschen auf die vollständig trockene Haut aufgetragen werden. Patienten sollten die behandelten Hautpartien 5 bis 10 Minuten nach dem Auftragen trocknen lassen, bevor sie sich anziehen. Luft- oder wasserdichte Okklusivverbände sollten nicht auf mit LEDAGA behandelten Hautpartienverwendet werden.
• +• Emollientia (Feuchtigkeitsspender) oder andere topische Präparate können auf den behandelten
• +Hautpartien 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach der Anwendung von LEDAGA angewendet
• +werden.
• +• Feuer, offene Flammen und Rauchen sind zu vermeiden, bis LEDAGA getrocknet ist.
• +Überempfindlichkeit gegen Chlormethin oder einen der in Abschnitt "Zusammensetzung, Hilfsstoffe" genannten sonstigen Bestandteile. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• +Exposition von Schleimhaut oder Augen
• +Der Kontakt mit den Schleimhäuten, insbesondere der Augen, ist zu vermeiden. Eine Exposition der Schleimhäute wie der Mund- oder Nasenschleimhaut verursacht Schmerzen, Rötungen und
• +Geschwüre, die schwer ausfallen können. Ein direkter Augenkontakt mit Chlormethin verursacht
• +Schmerzen, Brennen, Entzündungen, Photophobie und Sehstörungen. Es können Erblindung und
• +schwere irreversible Augenschäden des vorderen Augenabschnitts auftreten.
• + 
• +Patienten sind darauf hinzuweisen, dass falls eine Exposition der Schleimhaut auftritt,
• +• sofort mindestens 15 Minuten lang mit reichlich Wasser gespült werden muss (bei einer
• +Exposition der Augen kann auch Natriumchloridlösung zur Injektion 9mg/ml (0,9%) oder eine
• +Balanced Salt Solution zur Spülung der Augen verwendet werden), und
• +• es sollte unverzüglich ein Arzt/eine Ärztin aufgesucht werden (bei Exposition der Augen sollte auch der Augenarzt/die Aufenärztin konsultiert werden).
• + 
• +Lokale Hautreaktionen
• +Während der Behandlung sollten Patienten auf Hautreaktionen wie Dermatitis (z. B. Rötungen,
• +Schwellungen, Entzündung), Pruritus, Blasenbildung, Geschwüre und Hautinfektionen untersucht
• +werden. Für Gesicht, Genitalien, Anus und intertriginöse Hautbereiche besteht ein erhöhtes Risiko für Hautreaktionen auf topisches Chlormethin.
• +Information zur Anpassung der Dosis bei Hautreaktionen, siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung.
• + 
• +Überempfindlichkeit
• +Über Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich isolierter Fälle von Anaphylaxie, nach Anwendung von topischen Formulierungen von Chlormethin ist in der Literatur berichtet worden (s. Abschnitte Kontraindikationen und unerwünschte Wirkungen).
• + 
• +Hautkrebs
• +Hauttherapien bei MF-CTCL werden mit sekundären Krebserkrankungen der Haut assoziiert, obwohl eine spezifische Beteiligung von Chlormethin nicht nachgewiesen wurde. Die Patienten sollten während und nach der Behandlung mit Chlormethin auf eine Entwicklung von Krebserkrankungen der Haut überwacht werden.
• + 
• +Sekundäre Exposition gegenüber LEDAGA
• +Personen, die nicht Patienten sind, sollten den direkten Hautkontakt mit LEDAGA vermeiden. Risiken einer sekundären Exposition können Hautreaktionen, Schleimhautschäden und Hautkrebs beinhalten.
• +Die empfohlenen Anwendungshinweise sind zu befolgen, um eine sekundäre Exposition zu vermeiden (siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung).
• + 
• +Sonstige Bestandteile
• +Das Arzneimittel enthält Propylenglycol und Butylhydroxytoluol, die Hautreizungen (z. B.
• +Kontaktdermatitis) hervorrufen können. Zudem wurde berichtet, dass Butylhydroxytoluol Reizungen der Augen und der Schleimhäute hervorruft. Interaktionen
• +Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Schwangerschaft, Stillzeit
• +Frauen im gebärfähigen Alter
• +Die Anwendung von LEDAGA bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht
• +empfohlen.
• + 
• +Schwangerschaft
• +Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Chlormethin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität nach systemischer Anwendung gezeigt (s. Abschnitt Präklinische Daten).
• +Die Anwendung von LEDAGA während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.
• + 
• +Stillzeit
• +Es ist nicht bekannt, ob Chlormethin in die menschliche Muttermilch übergeht.
• +Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann wegen des Potentials für eine topische oder systemische Exposition des Säuglings gegenüber Chlormethin über den Kontakt mit der Haut der Mutter nicht ausgeschlossen werden.
• +Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit LEDAGA zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
• + 
• +Fertilität
• +Bei Tieren wurden Nebenwirkungen von Chlormethin auf die männliche Fertilität nach systemischer Anwendung dokumentiert (siehe Abschnitt Präklinische Daten). Die Relevanz für Menschen, die topisches Chlormethin erhalten, ist nicht bekannt. Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• +LEDAGA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Unerwünschte Wirkungen
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +In einer randomisierten, kontrollierten Studie (n=128 erhielten LEDAGA für eine mittlere Dauer von
• +52 Wochen) betrafen die häufigsten Nebenwirkungen die Haut: Dermatitis (54,7%; z. B.
• +Hautreizungen, Erythem, Hautausschlag, Urtikaria, Brennen und Schmerzen der Haut, Pruritus
• +(20,3%), Hautinfektionen (11,7%), Hautulzerationen und Blasenbildung (6,3%) sowie
• +Hyperpigmentation der Haut (5,5%). Bei 2,3% der behandelten Patienten wurden
• +Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut berichtet.
• +Auflistung der Nebenwirkungen
• +Die Nebenwirkungen, über die zu LEDAGA in einer aktiv kontrollierten Studie bei Patienten mit MF-CTCL berichtet wurde, werden unten angeführt. Die Häufigkeiten wurden folgendermaßen definiert:
• +sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10‘000, <1/1000); sehr selten (<1/10‘000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten
• +nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach
• +abnehmendem Schweregrad angegeben.
• + 
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig:Dermatitis, Hautinfektionen, Pruritus
• +Häufig: Hautulzerationen und Blasenbildung, Hyperpigmentation der Haut
• + 
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Häufig: Überempfindlichkeit
• + 
• +Ältere Patienten
• +In der kontrollierten klinischen Studie waren 31 % (79/255) der Studienpopulation 65 Jahre oder älter.
• +Das Sicherheitsprofil für die älteren Patienten stimmte mit dem Sicherheitsprofil für die gesamte
• +Patientenpopulation überein.
• + 
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Es wurden keine Fälle einer Überdosierung nach der Anwendung von LEDAGA auf der Haut während des klinischen Entwicklungsprogramms oder des Post-Marketing-Zeitraums berichtet. Der Umgang mit einer Überdosis besteht darin, den exponierten Bereich mit Wasser zu waschen. Eigenschaften/Wirkungen
• +ATC-Code
• +L01AA05
• +Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Stickstofflost-Analoga
• + 
• +Wirkungsmechanismus
• +Chlormethin ist ein bifunktionelles Alkylans, das schnell proliferierende Zellen hemmt.
• +Pharmakodynamik
• +Nicht anwendbar.
• + 
• +Klinische Wirksamkeit
• +Wirksamkeit und Sicherheit von LEDAGA wurden in einer randomisierten, multizentrischen,
• +Beobachter-verblindeten, aktiv kontrollierten Non-Inferiority-Studie (Studie 201) an 260 erwachsenen Patienten mit MF-CTCL im Stadium IA (141), IB (115) und IIA (4) untersucht, die zuvor mindestens mit einer Lokaltherapie für die Haut behandelt worden waren. Hierzu zählten topische Kortikosteroide, Phototherapie, topischesBexaroten sowie topisches Stickstofflost (Chlormethin). Es wurde nicht vorausgesetzt, dass Patienten auf vorausgehende Therapien nicht mehr ansprachen oder diese nicht vertrugen. Die Patienten wurden nach dem Erkrankungsstadium (IA vs. IB und IIA) stratifiziert und erhielten randomisiert entweder LEDAGA (entspricht 0,02% Chlormethin-HCl) oder das Vergleichsarzneimittel (eine 0,02% Chlormethin-HCl-Salbe auf Mineralölbasis).
• +Die topische Behandlung erfolgte einmal täglich über zwölf Monate. Bei Hautreaktionen konnte die
• +Behandlung eingestellt oder eingeschränkt fortgesetzt werden. Die mittlere tägliche Dosis von LEDAGA betrug 1,8 g. Die höchste individuelle tägliche Dosis betrug in der Studie 10,5 g Gel (d.h., 2,1 mg Chlormethin-HCl).
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in der Studie 201 war die Ansprechrate auf der CAILS-Skala
• +(Composite Assessment of Index Lesion Severity). Die Untersuchung wurde von einem verblindeten Beobachter durchgeführt. Ein Ansprechen war definiert als eine Verbesserung des CAILS-Score von mindestens 50% des CAILS-score zu Studienbeginn, die bei einer Folgeuntersuchung wenigstens 4 Wochen später bestätigt wurde. Ein vollständiges Ansprechen wurde definiert als ein bestätigter CAILS-Score von 0. Ein teilweises Ansprechen wurde definiert als eine Reduktion von mindestens 50% gegenüber dem CAILS-Score zu Studienbeginn. Man ging davon aus, dass Noninferiority nachgewiesen wurde, wenn die untere Grenze des Konfidenzintervalls von 95% um die Ratio der Ansprechraten (LEDAGA/Vergleichsarzneimittel) herum größer oder gleich 0,75 waren. Der CAILS-Score wurde durch Entfernung des Pigmentierungsscores und Vereinfachung der Skala zur Plaquebewertung adjustiert.
• +Als wichtiger sekundärer Endpunkt wurden die Patienten mit dem SeverityWeighted Assessment
• +Tool (SWAT) basierend auf der Auswertung aller Läsionen untersucht. Die Kriterien für ein
• +Ansprechen waren dieselben wie für CAILS.
• +Die Wirksamkeit wurde in der EfficacyEvaluable (EE) Population bewertet, die alle 185 Patienten
• +umfasste, die mindestens 6 Monate ohne grössere Abweichungen vom Protokoll behandelt wurden [Tabelle 1], sowie in der Intent-To-Treat (ITT)-Population, die alle 260 randomisierten Patienten umfasste.
• + 
• +Tabelle 1: CAILS und SWAT-bestätigte Ansprechraten bei einer Studiendauer von 12 Monaten                    (EfficacyEvaluable Population)
• + Ansprechraten (%) Ratio 95% KI
• +LEDAGAN=90 Vergleichs-medikamen
• + tN=95
• +CAILS Overall 76,7%18,9%57,8% 58,9%14,7%44,2% 1,301 1,065–1,609
• +Response (CR+PR)Voll
• +ständiges Ansprechen
• + (CR)Teilweises
• +Ansprechen (PR)
• +SWAT Overall Respons 63,3%8,9%54,4% 55,8%4,2%51,6% 1,135 0,893–1,448
• +e (CR+PR)Vollständig
• +es Ansprechen
• +(CR)Teilweises
• +Ansprechen (PR)
• -Kontraindikationen
• -Überdosierung
• +CAILS = Composite Assessment of Index Lesion Severity; KI = Konfidenzintervall; CR = Complete Response; PR = Partial Response; SWAT = Severity Weighted Assessment Tool.
• + 
• +Die Ratio der Ansprechraten und der Konfidenzintervall von 95% in der ITT-Population waren 1,226 (0,974–1,552) für CAILS und 1,017 (0,783–1,321) für SWAT und daher konsistent mit denen der EE- Population für die Gesamtansprechrate sowohl für bei CAILS wie SWAT.
• +Bereits nach 4 Wochen wurde eine Reduktion in den mittleren CAILS-Scores beobachtet, wobei
• +weitere Reduktionen bei fortdauernder Behandlung beobachtet wurden.
• +In der EE-Population war der prozentuale Anteil der Patienten, die ein bestätigtes Ansprechen bei
• +CAILS erreichten, bei den Erkrankungsstadien IA (79,6 %) und IB–IIA (73,2%) ähnlich.
• +Ergebnisse für die anderen sekundären Endpunkte (Ansprechen in Prozent der betroffenen Bereiche der Körperoberfläche, Zeit bis zum ersten bestätigten Ansprechen gemäß CAILS, Dauer des ersten bestätigten Ansprechens gemäss CAILS und Zeit zum Fortschreiten der Erkrankung) waren konsistent mit denen bei CAILS und SWAT.
• +Eine geringe Anzahl an Probanden (6,3%, 8/128), die mit LEDAGA behandelt wurden, erhielt topische Kortikosteroide. Daher konnte die Sicherheit der Anwendung von LEDAGA in Kombination mit topischen Kortikosteroiden noch nicht nachgewiesen werden.
• + 
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für LEDAGA eine Freistellung von der Verpflichtung zur
• +Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei kutanem T-Zell-
• +Lymphom gewährt (siehe Abschnitt Dosieurung/Anwendung bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
• + 
• + 
• + 
• -Präklinische Daten
• -Chlormethin erwies sich in Bakterien-, Pflanzen und Säugetierzellen als genotoxisch. Chlormethin
• -erwies sich in Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen nach subkutaner und intravenöser
• -Anwendung als karzinogen.
• -Die dermale Anwendung von Chlormethin an Mäusen mit einer Dosis von 15 mg/kg bis zu
• -33 Wochen führte zu Hauttumoren (Plattenepithelkazinomen und Hautpapillomen). Es gab keine
• -Berichte über systemische Tumoren nach topischer Anwendung von Chlormethin.
• -Intravenös verabreichtes Chlormethin beeinträchtigte die männliche Fertilität bei Ratten bei einer
• -Dosis von ≥ 0,25 mg/kg einmal alle 2 Wochen für 24 Wochen. In der Literatur liegen keine spezifischen Tierstudien zu der Wirkung von Chlormethin auf die weibliche Fertilität vor.
• -
• +Chlormethin verursachte fetale Missbildungen bei Mäusen und Ratten, wenn es als Einzelinjektionen von 1–2,5 mg/kg verabreicht wurde. Weitere Ergebnisse bei Tieren umfassten embryonale Letalität und Wachstumsverzögerung bei Einzelinjektionen. Sonstige Hinweise
• +Inkompatibilitäten
• +Nicht zutreffend.
• + 
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• + 
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Tiefgekühlte, ungeöffnete Tube:im Gefrierschrank (–15 °C bis –25 °C) aufbewahren.
• + 
• +Aufgetaute Tube
• +Die Lagerung der Tube muss auch vor dem Anbruch bei dem Patienten im Kühlschrank (+2 °C bis +8 °C) erfolgen.60 Tage nach dem Auftauen entsorgen.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• + 
• +Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Aufbewahrung
• +LEDAGA darf erst unmittelbar vor der Anwendung aus dem Kühlschrank genommen werden und ist nach jeder Anwendung sofort wieder im Umkarton in dem kindergesicherten durchsichtigen
• +verschliessbaren Plastikbeutel zurück in den Kühlschrank zu legen.
• + 
• +Nach dem Auftauen
• +Kühl lagern und transportieren (+2 °C bis + 8 °C). Nicht erneut einfrieren.
• +Das aktualisierte Verfalldatum nach dem Auftauen soll auf dem Umkarton an der dazu vorgesehenen Stelle notiert werden.
• +60 Tage nach dem Auftauen entsorgen.
• + 
• +Hinweise für die Handhabung
• +LEDAGA ist ein zytotoxisches Arzneimittel.
• +Pflegekräfte müssen beim Umgang mit LEDAGA Nitril-Handschuhe tragen. Patienten und Pflegekräfte müssen sich nach dem Umgang mit LEDAGA die Hände waschen.
• +LEDAGA ist ein Alkoholbasiertes Arzneimittel und ist brennbar. Die empfohlenen Anwendungshinweise sind zu befolgen (siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung).
• +Nicht verwendetes gekühltes LEDAGA ist nach 60 Tagen zusammen mit dem Plastikbeutel zu entsorgen.
• +Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial, einschliesslich des Plastikbeutels und der zum
• +Auftragen benutzten Nitril-Handschuhe, ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
• + 
• + 
• + 
• +