• +Befristet zugelassene Indikation
• +Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen Dokumentation, wird diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine Zulassung ohne besondere Auflagen überführt werden.
• +Nicht befristet zugelassene Indikation
• +ZEPZELCA ist in Kombination mit Atezolizumab als Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom im extensiven Stadium (ES-SCLC) ohne ZNS Metastasen indiziert, bei deren Krankheit nach einer Erstlinien-Induktionstherapie mit Atezolizumab, Carboplatin und Etoposid keine Progression vorlag (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die empfohlene Dosis beträgt 3.2 mg/m2 als intravenöse Infusion über 1 Stunde alle 21 Tage bis zum Eintritt einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
• +Die empfohlene Dosis bei Monotherapie und bei Kombinationstherapie mit Atezolizumab beträgt 3.2 mg/m2 als intravenöse Infusion über 1 Stunde alle 21 Tage bis zum Eintritt einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
• +Bei Verabreichung von ZEPZELCA am gleichen Tag ist zuerst Atezolizumab zu verabreichen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die empfohlene Dosierung von intravenösem oder subkutanem Atezolizumab ist der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.
• +Wird Atezolizumab aufgrund eines schwerwiegenden unerwünschten immunologischen Ereignisses abgesetzt, kann die Behandlung mit Lurbinectedin als Monotherapie mit der gleichen Dosis fortgesetzt werden. Die Evidenz für eine Fortsetzung der Erhaltungstherapie mit Lurbinectedin als Monotherapie ist begrenzt (2 Patienten in der Zulassungsstudie IMforte). Falls die Immuntoxizität trotz Absetzen von Atezolizumab wieder auftritt, sollte die/der Teilnehmende auch Lurbinectedin absetzen.
• +Bei der Anwendung von ZEPZELCA mit Atezolizumab als Erhaltungstherapie bei kleinzelligem Lungenkarzinom im extensiven Stadium kann die Verabreichung einer Primärprophylaxe mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) (sofern nicht kontraindiziert) in Erwägung gezogen werden, um das Risiko einer febrilen Neutropenie zu verringern. Dabei sollen die einschlägigen Leitlinien zur Anwendung der Prophylaxe mit G-CSF beachtet werden. Es liegt keine vergleichende Evidenz für eine Prophylaxe mit G-CSF gegenüber einer bedarfsgesteuerten G-CSF Therapie bei der Anwendung von ZEPZELCA + Atezolizumab vor.
• +
• -In Tabelle 1 sind die empfohlenen Dosisverringerungen bei unerwünschten Wirkungen aufgelistet.
• +In Tabelle 1 sind die empfohlenen Dosisverringerungen von ZEPZELCA bei unerwünschten Wirkungen aufgelistet. Zu den empfohlenen Massnahmen hinsichtlich der Dosierung von Atezolizumab bei unerwünschten Wirkungen ist zusätzlich die jeweiligen Fachinformation zu konsultieren.
• -aNational Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.0.
• -bPatienten mit isolierter Neutropenie Grad 4 (Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3) können anstelle einer Verringerung der Lurbinectedin-Dosis eine Prophylaxe mit G-CSF erhalten.
• +a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.0.
• +b Patienten mit isolierter Neutropenie Grad 4 (Neutrophilenzahl unter 500 Zellen/mm3), und die G-CSF nicht als primäre Prophylaxe erhalten haben, können anstelle einer Verringerung der Lurbinectedin-Dosis eine Prophylaxe mit G-CSF erhalten.
• -In einer klinischen Studie an Patienten mit SCLC trat bei 71% der Patienten Neutropenie (alle Grade bei 47% Neutropenie Grad 3/4 und bei 5% febrile Neutropenie auf).
• +In einer klinischen Studie an Patienten mit SCLC, die ZEPZELCA als Monotherapie erhielten, trat bei 71% der Patienten Neutropenie (alle Grade bei 47% Neutropenie Grad 3/4 und bei 5% febrile Neutropenie auf).
• -Im Falle einer febrilen Neutropenie oder eine Neutropenie mit schwerer Infektionskomplikation wird die Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierendem Faktor (G-CSF) empfohlen.
• +In klinischen Studien mit 242 Patienten mit fortgeschrittenem ES-SCLC, die ZEPZELCA in Kombination mit Atezolizumab erhielten, traten bei 35.7% (Laborwerte) der Patienten Neutropenien (alle Grade), bei 17.8% (Laborwerte) der Patienten Neutropenien Grad 3/4 und bei 1.7% der Patienten febrile Neutropenien auf.
• +Im Falle einer febrilen Neutropenie oder eine Neutropenie mit schwerer Infektionskomplikation wird die Anwendung von Granulozyten-Koloniestimulierendem Faktor (G-CSF) empfohlen.
• -In einer Kohorte von 105 Patienten mit SCLC wurde eine ALT-Erhöhung bei 72% der Patienten (4% Grad ≥3) und eine AST-Erhöhung bei 45% der Patienten (2% Grad ≥3) gemeldet.
• -Von den 554 mit ZEPZELCA in der empfohlenen Dosis und dem empfohlenen Anwendungsschema behandelten Patienten wiesen 6% bzw. 3% eine ALT- bzw. AST-Erhöhung Grad 3 und 0.4% bzw. 0.5% der Patienten eine ALT- bzw. AST-Erhöhung Grad 4 auf. Kein Patient erfüllte die Kriterien für ein hohes Risiko einer tödlichen arzneimittelinduzierten Leberschädigung, bestehend aus einer ALT/AST-Erhöhung >3× obere Normgrenze (ULN) und einer Gesamtbilirubin-Erhöhung (Total Bilirubin, TBL) >2× ULN bei fehlendem Ausgangsbefund einer Cholestase (d. h., keine Erhöhung der alkalischen Phosphatase [ALP] auf >2× ULN) oder anderer Ursachen, die die Kombination von ALT- und TBL-Erhöhung erklären.
• +In einer Kohorte von 105 Patienten mit SCLC, die ZEPZELCA als Monotherapie erhielten, wurde eine ALT-Erhöhung bei 72% der Patienten (4% Grad ≥3) und eine AST-Erhöhung bei 45% der Patienten (2% Grad ≥3) gemeldet.
• +Von den 554 mit ZEPZELCA als Monotherapie alle 21 Tage behandelten Patienten wiesen 6% bzw. 3% eine ALT- bzw. AST-Erhöhung Grad 3 und 0.4% bzw. 0.5% der Patienten eine ALT- bzw. AST-Erhöhung Grad 4 auf. Kein Patient erfüllte die Kriterien für ein hohes Risiko einer tödlichen arzneimittelinduzierten Leberschädigung, bestehend aus einer ALT/AST-Erhöhung >3× obere Normgrenze (ULN) und einer Gesamtbilirubin-Erhöhung (Total Bilirubin, TBL) >2× ULN bei fehlendem Ausgangsbefund einer Cholestase (d. h., keine Erhöhung der alkalischen Phosphatase [ALP] auf >2× ULN) oder anderer Ursachen, die die Kombination von ALT- und TBL-Erhöhung erklären.
• +In klinischen Studien mit 242 Patienten mit fortgeschrittenem ES-SCLC, die ZEPZELCA in Kombination mit Atezolizumab erhielten, wurde ein ALT-Anstieg bei 25.3% (Laborwerte) der Patienten (3.3% ≥ Grad 3, Laborwerte) und ein AST-Anstieg bei 24.2% (Laborwerte) der Patienten (2.5% ≥ Grad 3, Laborwerte) berichtet.
• +
• -Die Leberfunktionswerte einschliesslich ALT, AST und Bilirubin sind zu überwachen.
• -Möglicherweise sind Dosisanpassungen erforderlich.
• +Die Leberfunktionswerte einschliesslich ALT, AST und Bilirubin sind zu überwachen. Möglicherweise sind Dosisanpassungen erforderlich.
• -Bei Patienten, die mit ZEPZELCA behandelt wurden, ist über Rhabdomyolyse berichtet worden. Kontrollieren Sie die Kreatinphosphokinase (CPK) vor Beginn und regelmässig während der Behandlung mit ZEPZELCA je nach klinischer Indikationsstellung. Je nach Schweregrad ist die Gabe auszusetzen oder die Dosis zu verringern [siehe «Dosierung/Anwendung»].
• +Bei Patienten, die mit ZEPZELCA behandelt wurden, ist über Rhabdomyolyse berichtet worden. Kontrollieren Sie die Kreatinphosphokinase (CPK) vor Beginn und regelmässig während der Behandlung mit ZEPZELCA je nach klinischer Indikationsstellung. Je nach Schweregrad ist die Gabe auszusetzen oder die Dosis zu verringern (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie (n=8) mit Bosentan, einem mässigen CYP3A4-Induktor, war die systemische Lurbinectedin-Gesamtexposition um etwa 20% (AUC0-∞) vermindert und die Gesamt-Plasmaclearance um 25% erhöht, wenn Lurbinectedin gleichzeitig mit Bosentan (2-mal täglich 125 mg über 5 Tage) verabreicht wurde. Angesichts des Ausmasses dieser Veränderungen ist keine klinisch bedeutsame Auswirkung der gleichzeitigen Anwendung von mässigen CYP3A4-Induktoren (z. B. Bosentan, Cenobamat, Dabrafenib, Efavirenz, Etravirin, Lorlatinib, Phenobarbital, Primidon, Sotorasib) auf die Lurbinectedin-Exposition zu erwarten, und es war keine Dosisanpassung erforderlich.
• +In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie (n=8) mit Bosentan, einem mässigen CYP3A4-Induktor, waren die systemische Lurbinectedin-Gesamtexposition um etwa 20% (AUC0-∞) vermindert und die Gesamt-Plasmaclearance um 25% erhöht, wenn Lurbinectedin gleichzeitig mit Bosentan (2-mal täglich 125 mg über 5 Tage) verabreicht wurde. Angesichts des Ausmasses dieser Veränderungen ist keine klinisch bedeutsame Auswirkung der gleichzeitigen Anwendung von mässigen CYP3A4-Induktoren (z. B. Bosentan, Cenobamat, Dabrafenib, Efavirenz, Etravirin, Lorlatinib, Phenobarbital, Primidon, Sotorasib) auf die Lurbinectedin-Exposition zu erwarten, und es war keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Anwendung von Lurbinectedin als Monotherapie
• +
• -Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen und Laborwertabweichungen aus klinischen Studien
• -Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/‘1000, <1/100); selten (≥1/10‘000, <1/1‘000); sehr selten (<1/10‘000).
• +Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen und Laborwertabweichungen aus klinischen Studien (Lurbinectedin-Monotherapie)
• +Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• - Alle Patienten (n=554)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Pneumonie a Häufig
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Febrile Neutropenie/Neutropenische Sepsis Leukopenie k Anämie k Thrombozytopenie k Neutropenie k Lymphopenie k Häufig Sehr häufig (29.6%) Sehr häufig (17.3%) Häufig Sehr häufig (40.6%) Sehr häufig (33.6%)
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Verminderter Appetit Sehr häufig (24.9%)
• -Dehydratation Häufig
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Schlaflosigkeit Häufig
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Periphere Neuropathie b Häufig
• -Kopfschmerzen Häufig
• -Geschmacksstörung Häufig
• -Schwindelgefühl Häufig
• -Gefässerkrankungen
• -Hypotonie Gelegentlich
• -Phlebitis Gelegentlich
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Dyspnoe Häufig
• -Epistaxis Häufig
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Übelkeit Sehr häufig (57.0%)
• -Erbrechen Sehr häufig (30.3%)
• -Obstipation Sehr häufig (32.1%)
• -Diarrhoe Sehr häufig (19.0%)
• -Abdominalschmerz c Häufig
• -Stomatitis d Häufig
• -Dyspepsie Häufig
• -Gastroösophageale Refluxerkrankung Häufig
• -Mundtrockenheit Gelegentlich
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Bilirubinwert im Blut erhöht k Häufig
• -Alaninaminotransferase (ALT) erhöht k Häufig
• -Aspartataminotransferase (AST) erhöht k Häufig
• -Alkalische Phosphatase (AP) erhöht k Häufig
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Ausschlag e Häufig
• -Alopezie Häufig
• -Trockene Haut Häufig
• -Pruritus f Häufig
• -Hauthyperpigmentierung Gelegentlich
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Kreatininwert im Blut erhöht k Häufig
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems g Häufig
• -Arthralgie Häufig
• -Muskelspasmen Gelegentlich
• -Muskelschwäche Gelegentlich
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Ermüdung h Sehr häufig (63.2%)
• -Schleimhautentzündung Häufig
• -Fieber Häufig
• -Ödem i Häufig
• -Unwohlsein Häufig
• -Reaktion an der Injektionsstelle j Häufig
• -Untersuchungen
• -Gewicht erniedrigt Häufig
• -Gewicht erhöht Gelegentlich
• +Alle Patienten (n=554)
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Pneumonie a Häufig
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Febrile Neutropenie/Neutropenische Sepsis Häufig
• +Leukopenie k Sehr häufig (29.6%)
• +Anämie k Sehr häufig (17.3%)
• +Thrombozytopenie k Häufig
• +Neutropenie k Sehr häufig (40.6%)
• +Lymphopenie k Sehr häufig (33.6%)
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Verminderter Appetit Sehr häufig (24.9%)
• +Dehydratation Häufig
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Schlaflosigkeit Häufig
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Periphere Neuropathie b Häufig
• +Kopfschmerzen Häufig
• +Geschmacksstörung Häufig
• +Schwindelgefühl Häufig
• +Gefässerkrankungen
• +Hypotonie Gelegentlich
• +Phlebitis Gelegentlich
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Dyspnoe Häufig
• +Epistaxis Häufig
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Übelkeit Sehr häufig (57.0%)
• +Erbrechen Sehr häufig (30.3%)
• +Obstipation Sehr häufig (32.1%)
• +Diarrhoe Sehr häufig (19.0%)
• +Abdominalschmerz c Häufig
• +Stomatitis d Häufig
• +Dyspepsie Häufig
• +Gastroösophageale Refluxerkrankung Häufig
• +Mundtrockenheit Gelegentlich
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Bilirubinwert im Blut erhöht k Häufig
• +Alaninaminotransferase (ALT) erhöht k Häufig
• +Aspartataminotransferase (AST) erhöht k Häufig
• +Alkalische Phosphatase (AP) erhöht k Häufig
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Ausschlag e Häufig
• +Alopezie Häufig
• +Trockene Haut Häufig
• +Pruritus f Häufig
• +Hauthyperpigmentierung Gelegentlich
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Kreatininwert im Blut erhöht k Häufig
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems g Häufig
• +Arthralgie Häufig
• +Muskelspasmen Gelegentlich
• +Muskelschwäche Gelegentlich
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Ermüdung h Sehr häufig (63.2%)
• +Schleimhautentzündung Häufig
• +Fieber Häufig
• +Ödem i Häufig
• +Unwohlsein Häufig
• +Reaktion an der Injektionsstelle j Häufig
• +Untersuchungen
• +Gewicht erniedrigt Häufig
• +Gewicht erhöht Gelegentlich
• -Ein tödlicher Fall von Pneumonitis wurde bei einem Patienten aus der Basket studie gemeldet.
• +Ein tödlicher Fall von Pneumonitis wurde bei einem Patienten aus der Basket-Studie gemeldet.
• - Prozentualer Anteil und Häufigkeitskategorie
• - Alle Patienten (n=554)
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Hämatologische Abweichungen (Grad 3/4)
• -Neutropenie *
• -<1‘000 Zellen/mm3 (Grad 3/4) 40.6
• -<500 Zellen/mm3 (Grad 4) 22.0
• -Lymphopenie
• -<500 Zellen/mm3 (Grad 3/4) 33.6
• -Leukopenie
• -<2‘000 Zellen/mm3 (Grad 3/4) 29.6
• -<1‘000 Zellen/mm3 (Grad 4) 11.0
• -Anämie
• -<8 g/dl (Grad 3/4) oder Transfusionsindikation 17.3
• -Thrombozytopenie
• -<50‘000/mm3 (Grad 3/4) 9.7
• -Hepatobiliäre Erkrankungen (Grad 3/4)
• -ALT erhöht 6.4
• -AST erhöht 3.3
• -AP erhöht 4.5
• -Bilirubin erhöht 2.4
• +Kategorie Prozentualer Anteil
• +Alle Patienten (n=554)
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Hämatologische Abweichungen (Grad 3/4)
• +Neutropenie *
• +<1‘000 Zellen/mm3 (Grad 3/4) 40.6
• +<500 Zellen/mm3 (Grad 4) 22.0
• +Lymphopenie
• +<500 Zellen/mm3 (Grad 3/4) 33.6
• +Leukopenie
• +<2‘000 Zellen/mm3 (Grad 3/4) 29.6
• +<1‘000 Zellen/mm3 (Grad 4) 11.0
• +Anämie
• +<8 g/dl (Grad 3/4) oder Transfusionsindikation 17.3
• +Thrombozytopenie
• +<50‘000/mm3 (Grad 3/4) 9.7
• +Hepatobiliäre Erkrankungen (Grad 3/4)
• +ALT erhöht 6.4
• +AST erhöht 3.3
• +AP erhöht 4.5
• +Bilirubin erhöht 2.4
• -* Siehe «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen» im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»
• +* Siehe Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»
• +Anwendung von Lurbinectedin in Kombination mit Atezolizumab
• +Die Sicherheit von Lurbinectedin in Kombination mit Atezolizumab wurde in IMforte untersucht, einer randomisierten, multizentrischen, offenen Studie, in der 242 Patienten mit ES-SCLC ohne Progression der Erkrankung nach der Erstlinien-Induktionstherapie mit Atezolizumab, Carboplatin und Etoposid eine Erhaltungstherapie mit Lurbinectedin 3.2 mg/m2 i.v. und Atezolizumab 1200 mg i.v. an Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus bis zu einem Krankheitsfortschritt oder inakzeptabler Toxizität erhielten.
• +Bei den 242 Patienten, die ZEPZELCA mit Atezolizumab erhielten, betrug die mediane Dauer der Lurbinectedinexposition 4.4 Monate.
• +Die häufigsten Nebenwirkungen inkl. Laborwertabweichungen (≥20%) waren Lymphopenie (57.3%), Thrombozytopenie (54.8%), Anämie (48.5%), Leukopenie (38.6%), Übelkeit (37.6%), Neutropenie (37.2%), Ermüdung/Asthenie (34.3%), erhöhte alkalische Phosphatase (30.7%), verringertes Natrium (28.6%), erhöhte Alaninaminotransferase (28.2%), verringertes Kalzium (26.1%), erhöhte Aspartataminotransferase (25.8%), erhöhtes Kreatinin (Labor: 22.1%), verringertes Magnesium (20.6%) und verringertes Albumin (20.1%).
• +Bei 5% der Patienten, die ZEPZELCA mit Atezolizumab erhielten, traten tödliche Nebenwirkungen auf. Zu diesen zählten Herz-Kreislauf-Stillstand, Myokardinfarkt (jeweils 2 Patienten), COVID-19-Pneumonie, Pneumonie, virale Pneumonie, Sepsis, Neutropenie, Infektion des vaskulären Zugangssystems und febrile Neutropenie (jeweils 1 Patient).
• +Bei 34.1% der Patienten, die ZEPZELCA mit Atezolizumab erhielten, traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei über 2% auftraten, waren Pneumonie (2.9%), Atemwegsinfektion (2.1%), Dyspnoe (2.1%) und verminderte Thrombozytenzahl (2.1%).
• +Die Behandlung mit ZEPZELCA wurde bei 5.8% der Patienten, die ZEPZELCA in Kombination mit Atezolizumab erhielten, aufgrund von Nebenwirkungen permanent abgebrochen. Die häufigsten Nebenwirkungen, die ein permanentes Absetzen von ZEPZELCA erforderten, waren eine verringerte Neutrophilenzahl und Anämie (jeweils 1.2%).
• +Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung mit ZEPZELCA führten, traten bei 28.9% der Patienten auf, die ZEPZELCA zusammen mit Atezolizumab erhielten; die häufigsten Nebenwirkungen (≥2%), die zum Abbruch der Behandlung führten, waren Anämie (5.04%), Ermüdung/Asthenie (4.6%), verringerte Neutrophilenzahl (3.3%), verminderte Thrombozytenzahl (2.9%), COVID-19 und Neutropenie (jeweils 2.1%).
• +Zu einer Reduktion der ZEPZELCA-Dosis aufgrund von Nebenwirkungen kam es bei 16.1% der Patienten, die ZEPZELCA zusammen mit Atezolizumab erhielten. Zu den Nebenwirkungen, die eine Dosisreduktion erforderten und bei ≥2% der Patienten, die ZEPZELCA in Kombination mit Atezolizumab erhielten, gehörten eine verringerte Thrombozytenzahl (3.3%), Ermüdung/Asthenie (3.1%), Übelkeit (2.1%) und Erbrechen (2.1%).
• +Bei insgesamt 16.9% aller Patienten im mit Atezolizumab + Lurbinectedin behandelten Arm (n = 242) in der IMforte-Studie kam es zu (Thrombo-) Phlebitis/vaskulären Entzündungsereignissen jeden Grades verglichen mit 0.8% im Atezolizumab-Arm von IMforte (n = 240), 2.9% im Atezolizumab-Monotherapie-Pool (n = 3178) und 5.8% im Lurbinectedin-Monotherapie-Pool (n = 554). Die Mehrzahl aller Ereignisse im mit Atezolizumab + Lurbinectedin behandelten Arm wurde als prüfpräparatbedingt eingestuft, insbesondere in Bezug auf Lurbinectedin (absolut 9.5%/relativ 56%), und erforderte Behandlung (11.2%/66%). Die meisten Fälle im mit Atezolizumab + Lurbinectedin behandelten Arm betrafen Phlebitis und nicht weiter bestimmte Thrombophlebitis. Die Mehrzahl aller (Thrombo-)Phlebitis-/vaskulären Entzündungsereignisse im mit Atezolizumab + Lurbinectedin behandelten Arm war von Grad 1 bis 2 (absolut 15.7%/relativ 93%) sowie nicht schwerwiegend (15.2%/90%) und die Mehrzahl klang bis zum Datenstichtag ab (56.1%). Der mediane Zeitraum bis zum Auftreten betrug etwa 3 Monate und der mediane Zeitraum vom Auftreten bis zum Abklingen betrug 79 Tage, wobei Phlebitis und Thrombophlebitis als häufigste Fälle schneller abklangen (etwa 1 bis 1.5 Monate).
• +Die in den klinischen Studien berichteten unerwünschten Wirkungen werden nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit in Tabellen 5 und 6 angegeben.
• +Tabellarische Auflistung unerwünschter Wirkungen
• +Häufigkeiten werden definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und «Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)». Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die in IMforte mit Lurbinectedin und Atezolizumab behandelt wurden
• +Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Unerwünschte Wirkung
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig Infektion der oberen Atemwegea;(alle Grade: 10.3%; Grad 3–4: 0)
• +Häufig COVID-19b; Atemwegsinfektionc; Pneumonie; Harnwegsinfektiond
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig Anämiee (alle Grade: -48.5%; Grad 3–4: 12.0%); Thrombozytopeniee (alle Grade: 54.8%; Grad 3–4: 14.1%); Neutropeniee (alle Grade: 37.2%; Grad 3–4: 17.3%); Leukopeniee (alle Grade: 38.6%; Grade 3–4: 10.4%) Lymphopeniee (alle Grade: 57.3%; Grad 3–4: 18.3%)
• +Erkrankungen des endokrinen Systems
• +Häufig Hypothyreose
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig Appetitminderung (alle Grade: 18.2%; Grad 3–4: 0.8%); Hypomagnesiämiee (alle grade: 20.6%; grade 3-4: 1.3%); Hyponatriämiee (alle Grade: 28.6%; Grad 3–4: 4.1%); Hypokalzämiee (alle Grade: 26.1%; Grad 3–4: 4.2%)
• +Häufig Gewicht erniedrigt
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig Periphere Neuropathief; Schwindel; Kopfschmerz
• +Gefässerkrankungen
• +Sehr häufig Phlebitisg (alle Grade: 16.9%; Grad 3–4: 1.2%)
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig Dyspnoe (alle Grade: 10.7%; Grad 3–4: 2.5%)
• +Häufig Husten; Pneumonitis und immunvermittelte Pneumonitis
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig Übelkeit (alle Grade: 37.6%; Grad 3–4: 2.9%); Diarrhö (alle Grade: 15.7%; Grad 3–4: 0.4%); Erbrechen (alle Grade: 14.9%; Grad 3–4: 0.8%); Obstipation (alle Grade: 12.8%; Grad 3–4: 0)
• +Häufig Abdominalschmerzh
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig Pruritus, Ausschlag
• +Erkrankungen des Muskel-Skelett-Systems und des Bindegewebes
• +Sehr häufig Muskuloskelettale Schmerzeni (alle Grade: 15.7%; Grad 3–4: 0.8%)
• +Häufig Arthralgie
• +Allgemeine Störungen und Zustände im Bereich der Verabreichungsstelle
• +Sehr häufig Ermüdungj (alle Grade: 34.3%; Grad 3–4: 5.0%)
• +Häufig Ödemk; Fieber
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Sehr häufig ALT erhöhtl (alle Grade: 28.2%; Grad 3–4: 3.3%); AST erhöhtl (alle Grade: 25.8%; Grad 3–4: 2.5%); alkalische Phosphatase im Blut erhöhtl (alle Grade: 30.7%; Grad 3–4: 1.3%); immunvermittelte Hepatitis (Diagnose und Laboranomalien – alle Grade: 11.2%; Grad 3–4: 3.7%); Albumin erniedrigt (alle Grade: 20.1%; Grad 3–4: 1.3%)
• +Häufig Gamma-GT erhöht (3.3%)
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Häufig Depression
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Sehr häufig Kreatinin im Blut erhöhtn (alle Grade: 22.1%; Grad 3–4: 2.5%)
• +Häufig Nierenversagen, akute Nierenschädigung, immunvermittelte Nephritis, und Nephropathie oder Nierenerkrankung oder Nierenfunktionsbeeinträchtigung
• +Die Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen basieren auf den Häufigkeiten unerwünschter Ereignisse jeglicher Ursache und auf Verschlechterungen von Laborwertabweichungen gegenüber dem Ausgangswert. UE, die bei ≥ 5 % der Patienten auftraten, sowie Laborwertabweichungen, die sich gegenüber dem Ausgangswert verschlechterten und bei ≥ 20 % der Patienten auftraten, sind eingeschlossen. Es wurden mehrere zusätzliche bevorzugte Begriffe aufgenommen, da die Häufigkeit der Beobachtung unter der Kombination aus Atezolizumab + Lurbinectedin höher als unter der Monotherapie mit Atezolizumab war. a Einschliesslich oberer Atemwegsinfektion, Nasopharyngitis, Pharyngitis, viraler oberer Atemwegsinfektion, und Katarrh. b Einschliesslich COVID-19, COVID-19-Pneumonie. c Einschliesslich Atemwegsinfektion, Bronchitis, Grippe, positiver Respirovirus-Tests. d Einschliesslich Harnwegsinfektion, Zystitis. e Laborwertabweichungen, die sich gegenüber dem Ausgangswert verschlechterten. f Einschliesslich Hypoästhesie, peripherer Neuropathie, Parästhesie, peripherer sensorischer Neuropathie. g Einschliesslich Phlebitis, Phlebitis an der Injektionsstelle, Thrombophlebitis, Thrombose, Arteriosklerose, tiefe Venenthrombose, Vena-Cava-superior-Syndrom, chemische Phlebitis, intermittierende Claudicatio, periphere arterielle Verschlusskrankheit, Vena-subclavia-Thrombose. h Einschliesslich abdominaler Beschwerden, abdominaler Distension, abdominaler Schmerzen, oberer abdominaler Schmerzen. i Einschliesslich Rückenschmerzen, muskuloskelettaler Brustschmerzen, muskuloskelettaler Schmerzen, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in Extremitäten. j Einschliesslich Asthenie, Ermüdung. k Einschliesslich Ödem, peripheres Ödem. l Laborwertabweichungen, die sich gegenüber dem Ausgangswert verschlechterten.
• +
• +Tabelle 6: Laborwertabweichungen, die sich gegenüber dem Ausgangswert verschlechterten und bei ≥20% der Patienten mit SCLC im extensiven Stadium auftraten, die in IMforte ZEPZELCA mit Atezolizumab erhielten
• +Laborwertabweichung ZEPZELCA mit Atezolizumab N = 242
• +Alle Grade (%) Grad 3–4 (%)
• +Hämatologie
• +Verminderte Lymphozyten 57.3 18.3
• +Verminderte Thrombozyten 54.8 14.1
• +Vermindertes Hämoglobin 48.5 12
• +Verminderte Leukozyten 38.6 10.4
• +Verminderte Neutrophile 37.2 17.3
• +Chemie
• +Erhöhte alkalische Phosphatase 30.7 1.3
• +Vermindertes Natrium 28.6 4.1
• +Erhöhte ALT 28.2 3.3
• +Erhöhte AST 25.8 2.5
• +Vermindertes Kalzium 26.1 4.2
• +Erhöhtes Kreatinin 22.1 2.5
• +Vermindertes Magnesium 20.6 1.3
• +Vermindertes Albumin 20.1 1.3
• +Grade gemäss NCI CTCAE v5.0
• +
• +Von den 242 Patienten mit ES-SCLC, denen ZEPZELCA und Atezolizumab in IMforte verabreicht wurde, waren 124 (51%) mindestens 65 Jahre alt und 29 (12%) mindestens 75 Jahre alt.
• +Tabelle 7: Vergleichende Zusammenfassung für Patienten <65 Jahren im Vergleich zu ≥65 Jahren, die Atezolizumab + Lurbinectedin erhielten
• + <65 Jahre (N = 118) ≥65 Jahre (N = 124)
• +Patienten mit ≥1 UE 112 (94.9%) 123 (99.2%)
• +UE Grad 3–4 38 (32.2%) 62 (50.0%)
• +UE Grad 5 7 (5.9%) 5 (4.0%)
• +Schwerwiegendes UE 34 (28.8%) 49 (39.5%)
• +Zum Abbruch von ZEPZELCA führendes UE 2 (1.7%) 12 (9.7%)
• +Zu Dosisveränderung/-unterbrechung von ZEPZELCA führendes UE 41 (34.7%) 49 (39.5%)
• +Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen basiert auf der Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse jeder Ursache.
• +
• +UE jeden Schweregrads (alle Ereignisse), die bei älteren Patienten ≥10% häufiger auftraten, umfassten Anämie und Muskel-Skelett-Schmerzen. UE mit Grad ≥3, die bei älteren Patienten ≥2% häufiger auftraten, waren Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Arthralgie. Das bei älteren Patienten ≥2% häufiger auftretende schwerwiegende UE war Neutropenie. Das bei älteren Patienten ≥2% häufiger zum Behandlungsabbruch führende UE war Neutropenie.
• +Metastasiertes kleinzelliges Lungenkarzinom (ZEPZELCA als Monotherapie)
• -Der primäre Endpunkt war die durch den Prüfarzt nach RECIST v1.1 beurteilte Gesamtansprechrate (ORR), welche von einer unabhängigen Prüfkommission verifiziert wurde. Ein zusätzlicher Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechdauer. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt.
• -Tabelle 5: Wirksamkeit von ZEPZELCA bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom laut Beurteilung durch den Prüfarzt (PA) und durch eine unabhängige Prüfkommission (IRC; Independent Review Committee)
• +Der primäre Endpunkt war die durch den Prüfarzt nach RECIST v1.1 beurteilte Gesamtansprechrate (ORR), welche von einer unabhängigen Prüfkommission verifiziert wurde. Ein zusätzlicher Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechdauer. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt.
• +Tabelle 8: Wirksamkeit von ZEPZELCA bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom laut Beurteilung durch den Prüfarzt (PA) und durch eine unabhängige Prüfkommission (IRC; Independent Review Committee)
• -KI: Konfidenzintervall, CR: Komplette Remission, PR: Partielle Remission, PA: Beurteilung durch den Prüfarzt, IRC: Beurteilung durch eine unabhängige Prüfkommission (Independent Review Committee), CTFI: Chemotherapiefreies Intervall, n. e.: nicht erreicht; PFS: Progressionsfreies Überleben; OS: Gesamtüberleben
• -Befristete Zulassung
• -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage wird das Arzneimittel ZEPZELCA befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• +KI: Konfidenzintervall, CR: Komplette Remission, PR: Partielle Remission, PA: Beurteilung durch den Prüfarzt,IRC: Beurteilung durch eine unabhängige Prüfkommission (Independent Review Committee), PFS: Progressionsfreies Überleben; OS: Gesamtüberleben
• +Kleinzelliges Lungenkarzinom im extensiven Stadium (ZEPZELCA mit Atezolizumab)
• +Die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit ZEPZELCA und Atezolizumab wurde in IMforte, einer randomisierten, multizentrischen, offenen Studie mit 483 Patienten mit ES-SCLC in der Erstlinie, untersucht. Die Teilnehmenden kamen für die Randomisierung infrage, wenn bei ihrer Erkrankung nach Abschluss von 4 Zyklen Induktionstherapie mit Atezolizumab, Carboplatin und Etoposid keine Progression vorlag und sie einen ECOG Performance-Status von 0 oder 1 hatten. Diese Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder eine Erhaltungstherapie mit ZEPZELCA und Atezolizumab oder Atezolizumab allein. Sofern nicht kontraindiziert wurde die Primärprophylaxe mit G-CSF im Prüfplan für Patienten, die dem Arm mit Lurbinectedin und Atezolizumab zugewiesen wurden, insgesamt bei 84% der Patienten, verabreicht.
• +Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit ECOG Performance-Status >1, ZNS-Metastasen (in der Vorgeschichte oder aktuell), einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder Erhalt von systemischen Immunsuppressiva innerhalb von 1 Woche vor Studienbeginn, Patienten mit leptomeningealer Erkrankung, unzureichender hämatologischer und Endorganfunktion, mit geplanter konsolidierender Thoraxbestrahlung, unkontrolliertem Pleura- oder Perikarderguss/Aszites, mit Läsionen, die eine palliative Radiotherapie erforderten, sowie Patienten mit klinisch signifikanten Toxizitäten aus der Induktionstherapie von Grad >1. Die Randomisierung wurde nach ECOG Performance-Status (0 vs. 1), LDH (≤ULN vs. >ULN), Vorhandensein von Lebermetastasen (ja vs. nein) und vorheriger prophylaktischer kranialer Bestrahlung (ja vs. nein) stratifiziert.
• +Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 in einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert:
• +·ZEPZELCA 3.2 mg/m2 i.v. mit Atezolizumab 1200 mg i.v. einmal alle 3 Wochen bis zu einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität.
• +·Atezolizumab 1200 mg i.v. einmal alle 3 Wochen bis zu einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität.
• +Die primären Outcome-Parameter für die Wirksamkeit waren das OS und das von einer unabhängigen Beurteilungsinstanz bewertete PFS gemäss RECIST v1.1 in der randomisierten Population.
• +Insgesamt wurden 483 Patienten randomisiert, davon 242 in den Arm mit ZEPZELCA und Atezolizumab und 241 in den Atezolizumab-Arm. Das mediane Alter lag bei 66 Jahren (Spanne: 35 bis 85 Jahre). Die Mehrzahl der Patienten war weiss (81.6%), 12.8% waren Asiaten, 6.6% waren hispanischer Abstammung und weniger als 1% waren schwarz. Die meisten Patienten waren männlich (62.5%) und 97.5% waren Raucher oder frühere Raucher. Der ECOG Performance-Status vor Therapiebeginn war 0 (42.9%) oder 1 (57.1%).
• +Zum Zeitpunkt der Primäranalyse betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 15 Monate. Für die Behandlung mit ZEPZELCA in Kombination mit Atezolizumab wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des OS (stratifizierte HR: 0.73 [95%-KI: 0.57, 0.95]; p = 0.0174, medianes OS: 13.2 Monate gegenüber 10.6 Monaten) und des IRF-bewerteten PFS (stratifizierte HR: 0.54 [95%-KI: 0.43, 0.67]; p <0.0001, medianes PFS: 5.4 Monate gegenüber 2.1 Monaten) im Vergleich zu Atezolizumab allein nachgewiesen. Die Wirksamkeitsergebnisse zum Zeitpunkt der Primäranalyse sind in Tabelle 9 dargestellt.
• +Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse aus IMforte (Primäranalyse)
• + Lurbinectedin mit Atezolizumab N=242 Atezolizumab N=241
• +Gesamtüberleben1
• +Todesfälle (%) 113 (46.7%) 136 (56.4%)
• +Median, Monate 13.2 10.6
• +(95-%-KI) (11.9, 16.4) (9.5, 12.2)
• +Hazard Ratio2 (95-%-KI) 0.73 (0.57, 0.95)
• +p-Wert3, 6 0.0174
• +OS-Rate nach 12 Monaten 56.3% 44.1%
• +Progressionsfreies Überleben1, 4, 6
• +Anzahl der Ereignisse (%) 174 (71.9%) 202 (83.8%)
• +Median, Monate 5.4 2.1
• +(95-%-KI) (4.2, 5.8) (1.6, 2.7)
• +Hazard Ratio2 (95-%-KI) 0.54 (0.43, 0.67)
• +p-Wert3, 7 <0.0001
• +PFS-Rate nach 6 Monaten 41.2% 18.7%
• +PFS-Rate nach 12 Monaten 20.5% 12%
• +1 Gemessen ab dem Zeitpunkt der Randomisierung 2 Stratifiziert nach ECOG Performance-Status, LDH-Wert, Vorhandensein von Lebermetastasen und vorgängiger prophylaktischer kranialer Bestrahlung 3 Basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test 4 Wie von der unabhängigen Beurteilungsinstanz bestimmt 5 Nach RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1) 6 Verglichen mit dem zugewiesenen Alpha von 0.0313 (zweiseitig) für diese OS-Zwischenauswertung. 7 Verglichen mit dem zugewiesenen Alpha von 0.001 (zweiseitig) für diese PFS-Endauswertung. KI = Konfidenzintervall; PFS = progressionsfreies Überleben; OS = Gesamtüberleben.
• +
• +In der deskriptiven OS-Analyse, ca. 6.5 Monate nach der Primäranalyse, betrug die Hazard Ratio (95-%-KI) 0.81 (0.65, 1.01) [Todesfälle 159 (65.7%) im Lurbinectedin mit Atezolizumab Arm und 169 (70.1%) im Atezolizumab Arm]. Die Ergebnisse der explorativen OS-Subgruppenanalyse waren generell konsistent mit denen der Studienpopulation (N=483).
• +Die OS Hazard Ratio (95-%-KI) in der Subgruppe von Patienten mit ECOG PS 0 zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses in die Phase der Induktionsbehandlung und zum Zeitpunkt der Randomisierung in die Phase der Erhaltungsbehandlung betrug jeweils 1.21 (0.84, 1.74) und 0.99 (0.70, 1.40), und betrug 1.03 (0.73, 1.46) bei Patienten <65 Jahre [Subgruppengrössen 40 - 43% der Studienpopulation].
• +Mehr Patienten im Lurbinectedin mit Atezolizumab Arm der IMforte Studie hatten zum Zeitpunkt der Primäranalyse eine Erstprogression im Gehirn (16.1%) im Vergleich zum Atezolizumab Arm (7.9%). Bei Patienten mit Erstprogression im Gehirn gab es keinen Hinweis auf eine schnellere Krankheitsprogression im Lurbinectedin mit Atezolizumab Arm. Eine Folgeradiotherapie des Gehirns wurde bei 24.0% im Lurbinectedin mit Atezolizumab Arm und bei 14.5% im Atezolizumab Arm erfasst und ein operativer Folgeeingriff am Gehirn bei 2.1% vs 0% der Patienten.
• +Aufgrund der geringen Patientenzahl und des explorativen Charakters dieser Analyse können jedoch keine endgültigen Schlussfolgerungen aus diesen Daten gezogen werden.
• +Nicht zutreffend.
• +
• -Februar 2024
• +September 2025