• -Die Behandlung muss durch einen Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen hat.
• -Vocabria Injektionen sind stets in Kombination mit Rilpivirin Injektionen zur Behandlung der HIV-1 Infektion zu verabreichen. Beachten Sie daher immer auch die Fachinformation für Rilpivirin Injektionen.
• -Bevor mit der Injektion von Vocabria begonnen wird, sollte der behandelnde Arzt die Patienten sorgfältig auswählen, die mit dem erforderlichen Injektionsplan einverstanden sind, und die Patienten über die Wichtigkeit der Einhaltung der geplanten Dosierungstermine beraten, um die virale Suppression aufrechtzuerhalten und das Risiko eines viralen «Rebounds» und einer möglichen Resistenzentwicklung bei ausgelassenen Dosen zu verringern.
• +Die Behandlung muss durch einen Arzt erfolgen, der Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen hat.
• +Vocabria-Injektionen müssen von einer medizinischen Fachperson verabreicht werden.
• +Vocabria Injektionen sind stets in Kombination mit Rilpivirin Injektionen zur Behandlung der HIV-1 Infektion zu verabreichen. Daher sollte immer auch die Fachinformation für Rilpivirin Injektionen beachtet werden.
• +Vocabria-Injektionen können mit einer oralen Einleitungsbehandlung oder ohne (direkter Beginn mit Injektion) initiiert werden. Arzt und Patient können entscheiden, entweder die Cabotegravir-Tabletten in einer oralen Einleitungsbehandlung vor Beginn der Vocabria-Injektionen anzuwenden, um die Verträglichkeit von Cabotegravir zu beurteilen (siehe Tabelle 1) oder die Therapie direkt mit den Vocabria-Injektionen zu beginnen.
• +Vocabria-Injektionen können monatlich oder alle 2 Monate verabreicht werden (siehe Tabelle 2 für die monatliche und Tabelle 3 für die zweimonatliche Dosierungsempfehlung). Arzt und Patient sollten beide Dosierungsoptionen vor Beginn der Vocabria-Injektionen diskutieren und die für den Patienten geeignetste Dosierungsfrequenz wählen.
• +Bevor mit der Injektion von Vocabria begonnen wird, sollte der behandelnde Arzt die Patienten sorgfältig auswählen, die mit dem erforderlichen Injektionsplan einverstanden sind, und die Patienten über die Wichtigkeit der Einhaltung der geplanten Dosierungstermine beraten, um die virale Suppression aufrechtzuerhalten und das Risiko eines viralen «Rebounds» und einer möglichen Resistenzentwicklung bei ausgelassenen Dosen zu verringern.
• +Nach Absetzen der Vocabria- und Rilpivirin-Injektionstherapie ist es erforderlich, ein alternatives, vollständig suppressives antiretrovirales Regime innerhalb eines Monats nach der letzten Injektion von Vocabria bei einer monatlichen Dosierung und innerhalb von zwei Monaten nach der letzten Vocabria-Injektion bei einer zweimonatlichen Dosierung einzuführen.
• +
• -Um die Verträglichkeit von Cabotegravir zu testen, wird die orale Einnahme von Cabotegravir-Tabletten bei virologisch supprimierten Patienten für die Dauer von rund einem Monat (mindestens 28 Tage, maximal 2 Monate) vor Behandlungsbeginn mit Cabotegravir-Injektionen empfohlen. Eine Tablette Vocabria (30 mg) sollte mit einer Tablette Rilpivirin (25 mg) einmal täglich eingenommen werden. Bei Verabreichung mit Rilpivirin sollten Vocabria Tabletten zu einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Fachinformation zu Vocabria Tabletten).
• +Bei oraler Einleitungsbehandlung wird die orale Einnahme von Cabotegravir-Tabletten bei virologisch supprimierten Patienten für die Dauer von rund einem Monat (mindestens 28 Tage, maximal 2 Monate) vor Behandlungsbeginn mit Cabotegravir-Injektionen empfohlen, um die Verträglichkeit gegenüber Cabotegravir zu testen. Eine Tablette Vocabria (30 mg) sollte mit einer Tablette Rilpivirin (25 mg) einmal täglich eingenommen werden. Bei Verabreichung mit Rilpivirin sollten Vocabria Tabletten zu einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Fachinformation zu Vocabria Tabletten).
• +Tabelle 1: Dosierungsschema für die orale Einleitungsbehandlung bei Erwachsenen
• + ORALE EINLEITUNGS-BEHANDLUNG
• +Arzneimittel Während Monat 1 (mindestens 28 Tage, maximal 2 Monate) mit anschliessender Erstinjektiona
• +Vocabria 30 mg einmal täglich
• +Rilpivirin 25 mg einmal täglich
• +
• +a Siehe Dosierungsschema für monatliche Injektionen in Tabelle 2 und für Injektionen alle 2 Monate in Tabelle 3.
• +
• -Am letzten Tag der oralen Einleitungsbehandlung wird eine Erstinjektion von 3 ml (600 mg) Vocabria (intramuskulär) bei Erwachsenen empfohlen. Die Cabotegravir- und Rilpivirin-Injektionen sollten an separaten glutealen Injektionsstellen (gegenüberliegende Seiten) während desselben Termins verabreicht werden. Wenn gegenüberliegende Seiten nicht möglich sind, sollten die Injektionen in einem Abstand von mindestens 2 cm verabreicht werden.
• +Am letzten Tag der aktuellen antiretroviralen Therapie oder der oralen Einleitungsbehandlung wird bei Erwachsenen eine Erstinjektion von 3 ml (600 mg) Vocabria (intramuskulär) empfohlen (siehe «Art der Anwendung»).
• -Nach der Vocabria-Erstinjektion beträgt die empfohlene Dosis für die Folgeinjektionen bei Erwachsenen einmal monatlich eine einzelne 2 ml (400 mg) i.m. Injektion. Die Cabotegravir- und Rilpivirin-Injektionen sollten an separaten glutealen Injektionsstellen (gegenüberliegende Seiten) während desselben Besuchs verabreicht werden. Wenn gegenüberliegende Seiten nicht möglich sind, sollten die Injektionen in einem Abstand von mindestens 2 cm verabreicht werden. Ein 2 cm Abstand sollte auch zu früheren Injektionsstellen oder eventuellen Reaktionen an früheren Injektionsstellen eingehalten werden. Patienten können Injektionen bis zu 7 Tage vor oder nach dem Datum der geplanten Gabe der monatlichen 2 ml-Dosis erhalten.
• -Tabelle 1: Empfohlene orale Einleitung und Dosierungsschema für monatliche intramuskuläre Verabreichung bei Erwachsenen
• - ORALE EINLEITUNGSBEHANDLUNG ERSTINJEKTION i.m. FOLGEINJEKTIONEN i.m.
• -Arzneimittel Einmal täglich (für mindestens 28 Tage, bis maximal 2 Monate), gefolgt von der Erstinjektion Nach oraler Einleitungsbehandlung: Einmalig Einen Monat nach der Erstinjektion und danach monatlich
• -Vocabria 30 mg 3 ml (600 mg) 2 ml (400 mg)
• -Rilpivirin 25 mg 3 ml (900 mg) 2 ml (600 mg)
• +Nach der Vocabria-Erstinjektion beträgt die empfohlene Dosis für die Folgeinjektionen bei Erwachsenen einmal monatlich eine einzelne 2 ml (400 mg) i.m. Injektion (siehe «Art der Anwendung»). Patienten können Injektionen bis zu 7 Tage vor oder nach dem Datum der geplanten Gabe der monatlichen 2 ml-Dosis erhalten.
• +Tabelle 2: Dosierungsschema für monatliche intramuskuläre Verabreichung bei Erwachsenen
• + ERSTINJEKTION i.m. FOLGEINJEKTIONEN i.m.
• +Arzneimittel Therapiebeginn direkt mit der Injektion: Monat 1 oder nach oraler Einleitungsbehandlung: Einmalig Einen Monat nach der Erstinjektion und danach monatlich
• +Vocabria 3 ml (600 mg) 2 ml (400 mg)
• +Rilpivirin 3 ml (900 mg) 2 ml (600 mg)
• -Am letzten Tag der oralen Einleitungsbehandlung beträgt die empfohlene initiale intramuskuläre Vocabria Einleitungsinjektion 3 ml (600 mg) bei Erwachsenen. Einen Monat später sollte eine zweite intramuskuläre Vocabria Einleitungsinjektion von 3 ml (600 mg) verabreicht werden. Die Patienten können diese zweite Einleitungsinjektion bis zu 7 Tage vor oder nach dem geplanten Verabreichungsdatum erhalten.
• +Am letzten Tag der aktuellen antiretroviralen Therapie oder der oralen Einleitungsbehandlung beträgt die empfohlene initiale intramuskuläre Vocabria Einleitungsinjektion 3 ml (600 mg) bei Erwachsenen. Einen Monat später sollte eine zweite intramuskuläre Vocabria Einleitungsinjektion von 3 ml (600 mg) verabreicht werden. Die Patienten können diese zweite Einleitungsinjektion bis zu 7 Tage vor oder nach dem geplanten Verabreichungsdatum erhalten.
• -Tabelle 2: Empfohlene orale Einleitungsbehandlung und Dosierungsschema für intramuskuläre Verabreichung alle 2 Monate bei Erwachsenen
• - ORALE EINLEITUNGSBEHANDLUNG EINLEITUNGSINJEKTIONEN i.m. FOLGEINJEKTIONEN i.m.
• -Arzneimittel Einmal täglich (für mindestens 28 Tage, bis maximal 2 Monate), gefolgt von den Einleitungsinjektionen Nach oraler Einleitungsbehandlung sowie 1 Monat danach Zwei Monate nach der letzten Einleitungsinjektion und danach alle 2 Monate
• -Vocabria 30 mg 3 ml (600 mg) 3 ml (600 mg)
• -Rilpivirin 25 mg 3 ml (900 mg) 3 ml (900 mg)
• +Tabelle 3: Dosierungsschema für intramuskuläre Verabreichung alle 2 Monate bei Erwachsenen
• + EINLEITUNGSINJEKTIONEN i.m. FOLGEINJEKTIONEN i.m.
• +Arzneimittel Therapiebeginn direkt mit der Injektion: Monate 1 + 2 oder nach oraler Einleitungsbehandlung sowie 1 Monat danach Zwei Monate nach der letzten Einleitungsinjektion und danach alle 2 Monate
• +Vocabria 3 ml (600 mg) 3 ml (600 mg)
• +Rilpivirin 3 ml (900 mg) 3 ml (900 mg)
• +Änderung in der Dosierungshäufigkeit:
• +
• -Patienten, die von einem Schema mit Folgeinjektionen jeden Monat zu einem Dosierungsschema mit Folgeinjektionen alle 2 Monate wechseln, sollten einen Monat nach der letzten Folgeinjektion von 2 ml (400 mg) eine einzelne intramuskuläre Injektion von 3 ml (600 mg) Vocabria und danach alle 2 Monate 3 ml (600 mg) erhalten.
• +Patienten, die von einem Schema mit Folgeinjektionen alle Monate zu einem Dosierungsschema mit Folgeinjektionen alle 2 Monate wechseln, sollten einen Monat nach der letzten Folgeinjektion von 2 ml (400 mg) eine einzelne intramuskuläre Injektion von 3 ml (600 mg) Vocabria und danach alle 2 Monate 3 ml (600 mg) erhalten.
• -Es wird dringend empfohlen, das Dosierungsschema der Injektionen einzuhalten. Wenn Patienten einen Injektionstermin versäumen, ist in einer klinischen Neubeurteilung zu prüfen, ob die Wiederaufnahme der Therapie angemessen ist (siehe Tabelle 3 und 4).
• +Es wird dringend empfohlen, das Dosierungsschema der Injektionen einzuhalten. Wenn Patienten einen Injektionstermin versäumen, ist in einer klinischen Neubeurteilung zu prüfen, ob die Wiederaufnahme der Therapie angemessen ist (siehe Tabelle 4 und 5).
• -Wenn eine Verzögerung um mehr als 7 Tage von einem Injektionstermin nicht zu vermeiden ist, können bis zu zwei aufeinanderfolgende monatliche Injektionen durch die Einnahme von Vocabria Tabletten (30 mg einmal täglich) in Kombination mit Rilpivirin Tabletten (25 mg einmal täglich) ersetzt werden. Die erste Dosis der oralen Therapie muss einen Monat (+/- 7 Tage) nach der letzten Cabotegravir- bzw. Rilpivirin-Injektion eingenommen werden, und die Injektionstherapie wird am letzten Tag der oralen Therapie wiederaufgenommen (siehe Tabelle 3). Falls mehr als zwei aufeinanderfolgende monatliche Injektionen ausgelassen werden und ersetzt werden müssen, sollte einen Monat nach der letzten Injektion von Vocabria eine alternative orale Behandlung eingeleitet werden.
• -Tabelle 3: Empfohlenes Dosierungsschema für die Wiederaufnahme der monatlichen Injektionen nach versäumter Injektion oder nach oraler Überbrückungsbehandlung
• +Wenn eine Verzögerung um mehr als 7 Tage von einem Injektionstermin nicht zu vermeiden ist, können bis zu zwei aufeinanderfolgende monatliche Injektionen durch die Einnahme von Vocabria Tabletten (30 mg einmal täglich) in Kombination mit Rilpivirin Tabletten (25 mg einmal täglich) ersetzt werden. Für orale Therapien von mehr als zweimonatiger Dauer wird ein alternatives orales Regime empfohlen.
• +Die erste Dosis der oralen Therapie muss einen Monat (+/- 7 Tage) nach der letzten Cabotegravir- bzw. Rilpivirin-Injektion eingenommen werden, und die Injektionstherapie wird am letzten Tag der oralen Therapie wiederaufgenommen (siehe Tabelle 4). Falls mehr als zwei aufeinanderfolgende monatliche Injektionen ausgelassen werden und ersetzt werden müssen, sollte einen Monat nach der letzten Injektion von Vocabria eine alternative orale Behandlung eingeleitet werden.
• +Tabelle 4: Empfohlenes Dosierungsschema für die Wiederaufnahme der monatlichen Injektionen nach versäumter Injektion oder nach oraler Überbrückungsbehandlung
• ->2 Monate: Wiederaufnahme mit Einmalinjektion von 3 ml (600 mg), anschliessend Fortsetzung des Dosierungsschemas mit 2 ml (400 mg) Injektionen einmal monatlich
• +> 2 Monate: Wiederaufnahme mit Einmalinjektion von 3 ml (600 mg), anschliessend Fortsetzung des Dosierungsschemas mit 2 ml (400 mg) Injektionen einmal monatlich
• -Wenn eine Verzögerung vom geplanten Injektionstermin um mehr als 7 Tage nicht zu vermeiden ist, können Vocabria-Tabletten (30 mg) in Kombination mit Rilpivirin-Tabletten (25 mg) einmal täglich als Ersatz für einen 2-Monats-Injektionstermin verwendet werden. Die erste Dosis der oralen Therapie muss zwei Monate (+/- 7 Tage) nach der letzten Vocabria- bzw. Rilpivirin-Injektion eingenommen werden und die Injektionstherapie wird am letzten Tag der oralen Therapie wiederaufgenommen (siehe Tabelle 4).
• -Tabelle 4: Empfohlenes Dosierungsschema für die Wiederaufnahme der Injektionen alle 2 Monate nach versäumten Injektionen oder nach oraler Überbrückungsbehandlung
• +Wenn eine Verzögerung vom geplanten Injektionstermin um mehr als 7 Tage nicht zu vermeiden ist, können Vocabria-Tabletten (30 mg) in Kombination mit Rilpivirin-Tabletten (25 mg) einmal täglich als Ersatz für einen 2-Monats-Injektionstermin verwendet werden. Für orale Therapien von mehr als zweimonatiger Dauer wird ein alternatives orales Regime empfohlen.
• +Die erste Dosis der oralen Therapie muss zwei Monate (+/- 7 Tage) nach der letzten Vocabria- bzw. Rilpivirin-Injektion eingenommen werden und die Injektionstherapie wird am letzten Tag der oralen Therapie wiederaufgenommen (siehe Tabelle 5).
• +Tabelle 5: Empfohlenes Dosierungsschema für die Wiederaufnahme der Injektionen alle 2 Monate nach versäumten Injektionen oder nach oraler Überbrückungsbehandlung
• -Injektion 2 (Monat 3) ≤2 Monate: Möglichst rasche Wiederaufnahme der 3 ml (600 mg) Injektion und Fortsetzung des Dosierungsschemas mit Injektionen alle 2 Monate.
• +Injektion 2 ≤2 Monate: Möglichst rasche Wiederaufnahme der 3 ml (600 mg) Injektion und Fortsetzung des Dosierungsschemas mit Injektionen alle 2 Monate.
• -Injektion 3 oder später (ab Monat 5) ≤3 Monate: Möglichst rasche Wiederaufnahme der 3 ml (600 mg) Injektion und Fortsetzung des Dosierungsschemas mit Injektionen alle 2 Monate.
• +Injektion 3 oder später ≤3 Monate: Möglichst rasche Wiederaufnahme der 3 ml (600 mg) Injektion und Fortsetzung des Dosierungsschemas mit Injektionen alle 2 Monate.
• -Die Cabotegravir- und Rilpivirin-Injektionen sollten an separaten glutealen Injektionsstellen (gegenüberliegende Seiten) während desselben Besuchs verabreicht werden. Wenn gegenüberliegende Seiten nicht möglich sind, sollten die Injektionen in einem Abstand von mindestens 2 cm verabreicht werden. Ein 2 cm Abstand sollte auch zu früheren Injektionsstellen oder eventuellen Reaktionen an früheren Injektionsstellen eingehalten werden.
• -Die detaillierte Schritt-für-Schritt-Anleitung für die Injektion in der Gebrauchsanweisung in der Packung ist zu beachten.
• -Die Vocabria-Injektion muss von einer medizinischen Fachperson verabreicht werden.
• +Die Cabotegravir- und Rilpivirin-Injektionen sollten an separaten glutealen Injektionsstellen (auf gegenüberliegenden Seiten) während desselben Besuchs verabreicht werden. Wenn gegenüberliegende Seiten nicht möglich sind, sollten die Injektionen in einem Abstand von mindestens 2 cm verabreicht werden. Ein 2 cm Abstand sollte auch zu früheren Injektionsstellen oder eventuellen Reaktionen an früheren Injektionsstellen eingehalten werden.
• +Die detaillierte Schritt-für-Schritt-Anleitung für die Injektion in der Gebrauchsanweisung in der Packung ist zu beachten.
• +Vocabria-Injektionen müssen von einer medizinischen Fachperson verabreicht werden.
• -In Verbindung mit anderen Integrase-Inhibitoren wurden Überempfindlichkeitsreaktionen gemeldet. Diese Reaktionen waren gekennzeichnet durch Ausschlag, konstitutionelle Auffälligkeiten sowie bisweilen Organdysfunktionen einschliesslich Leberschäden. In Verbindung mit Cabotegravir wurden bisher keine derartigen Reaktionen beobachtet. Dennoch müssen Ärzte aufmerksam sein und Cabotegravir bzw. andere verdächtige Wirkstoffe sofort absetzen, falls Zeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten (u.a. schwerer oder mit Fieber einhergehender Hautausschlag, allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie oder Angioödem). In diesem Fall ist der klinische Status des Patienten einschliesslich Leber-Aminotransferasen zu überwachen und ggf. eine geeignete Behandlung einzuleiten. Um Patienten mit erhöhtem Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion zu identifizieren, wird eine orale Einleitungsbehandlung empfohlen (siehe Abschnitte Dosierung und Anwendung, Kontraindikationen sowie Langwirkende Eigenschaften einer Cabotegravir-Injektion).
• +In Verbindung mit anderen Integrase-Inhibitoren wurden Überempfindlichkeitsreaktionen gemeldet. Diese Reaktionen waren gekennzeichnet durch Ausschlag, konstitutionelle Auffälligkeiten sowie bisweilen Organdysfunktionen einschliesslich Leberschäden. Zur Identifizierung von Patienten, bei denen das Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion besteht, wurde in klinischen Studien eine orale Einleitungsbehandlung mit Cabotegravir durchgeführt. In Verbindung mit Cabotegravir wurden bisher keine derartigen Reaktionen beobachtet. Dennoch müssen Ärzte aufmerksam sein und Cabotegravir bzw. andere verdächtige Wirkstoffe sofort absetzen, falls Zeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten (u.a. schwerer oder mit Fieber einhergehender Hautausschlag, allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie oder Angioödem). In diesem Fall ist der klinische Status des Patienten einschliesslich Leber-Aminotransferasen zu überwachen und ggf. eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe Abschnitte Dosierung und Anwendung, Kontraindikationen, Langwirkende Eigenschaften einer Cabotegravir-Injektion, Klinische Wirksamkeit).
• -In vitro war Cabotegravir kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3 oder OCT1.
• +In vitro war Cabotegravir kein Substrat von OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 oder OCT1.
• -Für Cabotegravir als Injektion wurden keine Arzneimittelinteraktionsstudien durchgeführt. Die Daten zu Arzneimittelinteraktionen in Tabelle 5 stammen aus Studien mit oralem Cabotegravir.
• -Tabelle 5: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
• +Für Cabotegravir als Injektion wurden keine Arzneimittelinteraktionsstudien durchgeführt. Die Daten zu Arzneimittelinteraktionen in Tabelle 6 stammen aus Studien mit oralem Cabotegravir.
• +Tabelle 6: Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
• -Die unter Cabotegravir allein oder einer Kombinationstherapie von Cabotegravir plus Rilpivirin aufgetretenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) (monatliche Dosierung oder Dosierung alle 2 Monate) sind in Tabelle 6 aufgeführt. Die Tabelle zeigt alle unerwünschten Wirkungen, die den oralen und injizierbaren Formulierungen von Cabotegravir und Rilpivirin zuzurechnen sind.
• -Die Häufigkeiten wurden aus den klinischen Phase-III-Studien berechnet und wenn sie sich zwischen dem monatlichen Schema und dem Behandlungsschema alle 2 Monate unterschieden, wird die höchste Häufigkeitskategorie in Tabelle 6 angegeben.
• +Die unter Cabotegravir allein oder einer Kombinationstherapie von Cabotegravir plus Rilpivirin aufgetretenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) (monatliche Dosierung oder Dosierung alle 2 Monate) sind in Tabelle 7 aufgeführt. Die Tabelle zeigt alle unerwünschten Wirkungen, die den oralen und injizierbaren Formulierungen von Cabotegravir und Rilpivirin zuzurechnen sind.
• +Die Häufigkeiten wurden aus den klinischen Phase-III-Studien berechnet und wenn sie sich zwischen dem monatlichen Schema und dem Behandlungsschema alle 2 Monate unterschieden, wird die höchste Häufigkeitskategorie in Tabelle 7 angegeben.
• -Tabelle 6: Unerwünschte Wirkungen
• -MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeit UAW der Kombinationstherapie Cabotegravir plus Rilpivirin
• +Tabelle 7: Unerwünschte Wirkungen
• +MedDRA-Systemorganklasse Häufigkeit* UAW der Kombinationstherapie Cabotegravir plus Rilpivirin
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Häufig Ausschlag2
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig Ausschlag2
• +* Die Häufigkeit der identifizierten unerwünschten Wirkungen basiert auf allen gemeldeten Ereignissen und ist nicht auf diejenigen beschränkt, die vom Prüfer zumindest als möglicherweise zusammenhängend angesehen werden.
• +
• -3 Der Begriff Pyrexie beinhaltet die folgenden bevorzugten Bezeichnungen gemäss MedDRA-Terminologie: Pyrexie, erhöhte Körpertemperatur, Hitzegefühl.
• +3 Der Begriff Pyrexie beinhaltet die folgenden bevorzugten Bezeichnungen gemäss MedDRA-Terminologie: Pyrexie, erhöhte Körpertemperatur, Hitzegefühl. Die Mehrzahl der Pyrexie-Ereignisse wurde innerhalb einer Woche nach den Injektionen berichtet.
• +Das allgemeine Sicherheitsprofil in Woche 96 und Woche 124 der FLAIR-Studie entsprach dem in Woche 48 beobachteten Profil, wobei keine neuen Sicherheitsbefunde festgestellt wurden. In der Verlängerungsphase der FLAIR-Studie in Woche 124 ergaben sich bei der direkten Einführung von Rilpivirin- plus Cabotegravir-Injektionen ohne orale Einleitungsbehandlung keine neuen Sicherheitsbedenken im Zusammenhang mit dem Weglassen der oralen Einleitungsbehandlung.
• +Das allgemeine Sicherheitsprofil in der Woche 96 der ATLAS-2M-Studie entsprach dem in der Woche 48 beobachteten Profil, wobei keine neuen Sicherheitsbefunde festgestellt wurden.
• -Tabelle 7: Systemische unerwünschte Wirkungen, die bei ≥1% der virologisch supprimierten Patienten mit HIV-1-Infektion in den gepoolten FLAIR- und ATLAS-Studien berichtet wurden (Woche 48)
• +Tabelle 8: Systemische unerwünschte Wirkungen, die bei ≥1% der virologisch supprimierten Patienten mit HIV-1-Infektion in den gepoolten FLAIR- und ATLAS-Studien berichtet wurden (Woche 48)
• -Laut gepoolter Analyse der Studien FLAIR und ATLAS betrug in Woche 48 die mediane Gewichtszunahme 1.5 kg bei den mit Cabotegravir plus Rilpivirin behandelten Patienten respektive 1.0 kg in der CAR-Gruppe (CAR = current antiretroviral regimen). Einzeln betrachtet betrug die mediane Gewichtszunahme in den Studien FLAIR und ATLAS im Behandlungsarm mit Cabotegravir plus Rilpivirin 1.3 kg respektive 1.8 kg sowie im CAR-Arm 1.5 kg respektive 0.3 kg. In der ATLAS-2M Studie betrug zu Woche 48 die mediane Gewichtszunahme in den CAB+RPV Armen sowohl mit monatlicher Dosierung als auch mit Dosierung alle 2 Monate 1.0 kg.
• +Laut gepoolter Analyse der Studien FLAIR und ATLAS betrug in Woche 48 die mediane Gewichtszunahme 1.5 kg bei den mit Cabotegravir plus Rilpivirin behandelten Patienten respektive 1,0 kg in der CAR-Gruppe (CAR = current antiretroviral regimen). Einzeln betrachtet betrug die mediane Gewichtszunahme in den Studien FLAIR und ATLAS im Behandlungsarm mit Cabotegravir plus Rilpivirin 1.3 kg respektive 1.8 kg sowie im CAR-Arm 1.5 kg respektive 0.3 kg. In der ATLAS-2M Studie betrug zu Woche 48 die mediane Gewichtszunahme in den CAB+RPV Armen sowohl mit monatlicher Dosierung als auch mit Dosierung alle 2 Monate 1.0 kg.
• +In klinischen Studien mit Cabotegravir plus Rilpivirin wurden erhöhte Lipase-Werte festgestellt. Im Vergleich zur CAR-Gruppe kam es bei Cabotegravir plus Rilpivirin verstärkt zu Lipase-Anstiegen vom Grad 3–4. Die erhöhten Lipase-Werte waren in der Regel asymptomatisch und führten nicht zum Behandlungsabbruch.
• +
• -Cabotegravir zeigte an peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) und 293T-Zellen eine antivirale Wirkung gegen Laborstämme des Wildtyp-HIV-1, wobei zu einer 50%igen Reduktion der viralen Replikation durchschnittliche Konzentrationen (EC50) von 0,22 nM bis 1,4 nM erforderlich waren. Beim Test in Zellkulturen gegen ein Panel von 24 klinischen HIV-1-Isolaten (drei in jeder Gruppe der M-Subtypen A, B, C, D, E, F und G, sowie drei in Gruppe O) zeigte Cabotegravir eine antivirale Aktivität mit EC50-Werten zwischen 0,02 nM und 1,06 nM. Beim Test gegen vier klinische HIV-2-Isolate lagen die EC50-Werte zwischen 0,10 nM und 0,14 nM.
• +Cabotegravir zeigte eine antivirale Wirkung gegen Laborstämme des Wildtyp-HIV-1, wobei zu einer 50%igen Reduktion der viralen Replikation durchschnittliche Konzentrationen (EC50) von 0,22 nM in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs), 0.74 nM in 293T-Zellen und 0.57 nM in MT-4 Zellen erforderlich waren. Beim Test in Zellkulturen gegen ein Panel von 24 klinischen HIV-1-Isolaten (drei in jeder Gruppe der M-Subtypen A, B, C, D, E, F und G, sowie drei in Gruppe O) zeigte Cabotegravir eine antivirale Aktivität mit EC50-Werten zwischen 0,02 nM und 1,06 nM. Beim Test gegen drei klinische HIV-2-Isolate lagen die EC50-Werte zwischen 0,10 nM und 0,14 nM. Bei Patienten mit HIV-2 liegen keine klinischen Daten vor.
• -Unter den multiplen Mutanten war der höchste Fold-Change bei den Q148K- oder Q148R- enthaltenden Mutanten zu beobachten. E138K/Q148H bewirkte eine 0,92-fache Verringerung, E138K/Q148K dagegen eine 81-fache Verringerung der Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir. G140C/Q148R, G140S/Q148R und N155H/Q148R führten zu einer 22-, 12- respektive 61-fachen Verringerung der Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir. N155H veränderte die Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir nicht mehr als 6-fach für andere N155H Doppel-Mutanten.
• +Unter den multiplen Mutanten war der höchste Fold-Change bei den Q148K- oder Q148R- enthaltenden Mutanten zu beobachten. E138K/Q148H bewirkte eine 0,92fache Verringerung, E138K/Q148K dagegen eine 81-fache Verringerung der Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir. G140C/Q148R, G140S/Q148R und N155H/Q148R führten zu einer 22-, 12- respektive 61-fachen Verringerung der Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir. N155H veränderte die Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir nicht mehr als 6-fach für andere N155H Doppel-Mutanten.
• -Die drei CVF in Studie 201585 (ATLAS) wiesen die Subtypen A, A1 und AG auf. Die zwei CVF mit den Subtypen A und A1 hatten beide eine IN-Substitution L74I, und zwar in PBMC HIV-1-DNA zu Studienbeginn und zum Zeitpunkt SVF in der HIV-1-RNA. Ferner zeigte ein Drittel der CVF die INI-Resistenz-assoziierte Substitution N155H zum Zeitpunkt SVF. Alle drei CVF zeigten behandlungsbedingte Rilpivirin-Resistenz-assoziierte Substitutionen (E138A, E138E/K oder E138K) sowie eine reduzierte phänotypische Suszeptibilität gegenüber Rilpivirin, während ein Drittel auch eine reduzierte phänotypische Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir aufwies. Bei zwei Dritteln der CVF wurden die bei SVF festgestellten Rilpivirin-Resistenz-assoziierten Substitutionen auch zu Studienbeginn in der HIV-1-DNA von PBMC nachgewiesen.
• +Die drei CVF in Studie 201585 (ATLAS) wiesen die Subtypen A, A1 und AG auf. Die zwei CVF mit den Subtypen A und A1 hatten beide eine IN-Substitution L74I, und zwar in PBMC HIV-1-DNA zu Studienbeginn und zum Zeitpunkt SVF in der HIV-1-RNA. Ferner zeigte ein Drittel der CVF die INI-Resistenz-assoziierte Substitution N155H zum Zeitpunkt SVF. Alle drei CVF zeigten behandlungsbedingte Rilpivirin-Resistenz-assoziierte Substitutionen (E138A, E138E/K oder E138K) sowie eine reduzierte phänotypische Suszeptibilität gegenüber Rilpivirin, während ein Drittel auch eine phänotypische Suszeptibilität gegenüber Cabotegravir aufwies. Bei zwei Dritteln der CVF wurden die bei SVF festgestellten Rilpivirin-Resistenz-assoziierten Substitutionen auch zu Studienbeginn in der HIV-1-DNA von PBMC nachgewiesen.
• -In der Phase 3b Studie ATLAS-2M (siehe auch Abschnitt Klinische Wirksamkeit) erfüllten bis Woche 48 10 Patienten die CVF-Kriterien: 8 Patienten (1,5%) im Q8W-Arm und 2 Patienten (0,4%) im Q4W-Arm. 8 Teilnehmer erfüllten die CVF-Kriterien zum oder vor dem Zeitpunkt Woche 24.
• -Zu Studienbeginn hatten im Q8W-Arm 5 Patienten RPV-Resistenz-assoziierte Mutationen Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A oder E138E/A und 1 Patient wies Cabotegravir-Resistenz-Mutation G140G/R (zusätzlich zur oben genannten Y181Y/C + H221H/Y RPV Resistenz-assoziierten Mutation) auf. Zum Zeitpunkt SVF wiesen im Q8W Arm 6 Patienten RPV Resistenz-assoziierte Mutationen auf, wobei bei 2 Patienten zwischen Studienbeginn und Zeitpunkt SVF K101E und bei einem Patienten E138E/K dazu kamen. Der RPV-Fold Change (FC) lag bei 7 Patienten über dem klinischen Cut-off im Bereich zwischen 2.4 bis 15. Fünf der 6 Patienten mit Rilpivirin-Resistenz-assoziierter Substitution hatten auch INSTI-Resistenz-assoziierte Substitutionen, N155H (2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (2). Die INSTI-Substitution L74I wurde bei 4 von 7 Patienten beobachtet.
• -Der Integrase Genotyp- und Phänotyp-Assay schlug bei einem Patienten fehl, für einen anderen Patienten lag der Cabotegravir-Phänotyp nicht vor. Für diese Patienten lagen die Cabotegravir FCs (Fold Change im IC50) zwischen 1.8 und 9.1. Alle Patienten blieben sensitiv gegenüber Dolutegravir und Bictegravir.
• -Im Q4W Arm zeigte keiner der beiden Patienten mit CVF RPV- oder INSTI-Resistenz-assoziierte Substitutionen zu Studienbeginn. Ein Patient wies eine NNRTI Substitution auf, G190Q in Kombination mit dem NNRTI Polymorphismus V189I. Zum Zeitpunkt SVF wies ein Patient unter Behandlung die Rilpivirin-Resistenz-assoziierte Mutationen K101E + M230L auf und der andere Patient behielt die NNRTI-Substitutionen G190Q + V189I bei mit Zusatz von V179V/I. Beide Patienten zeigten reduzierte Suszeptibilität gegenüber Rilpivirin. Beide Patienten hatten auch INSTI-Resistenz assoziierte Mutationen, entweder Q148R + E138E/K oder N155N/H beim SVF und 1 Patient hatte eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Cabotegravir. Keiner der beiden Patienten wies die INSTI-Substitution L74I auf. Alle Patienten blieben sensitiv gegenüber Dolutegravir und Bictegravir.
• +In der Phase 3b Studie ATLAS-2M (siehe auch Abschnitt Klinische Wirksamkeit) erfüllten bis Woche 48 10 Patienten die CVF-Kriterien: 8 Patienten (1,5%) im Q8W-Arm und 2 Patienten (0,4%) im Q4W-Arm. 8 Teilnehmer erfüllten die CVF-Kriterien zum oder vor dem Zeitpunkt Woche 24. Zum Zeitpunkt SVF wiesen die 10 CVFs HIV-1 Subtyp A (n=2), A1 (n=2), B (n=4), C (n=1) oder Komplex (n=1) auf.
• +Zu Studienbeginn hatten im Q8W-Arm 5 Patienten RPV-Resistenz-assoziierte Mutationen Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A oder E138E/A und 1 Patient wies Cabotegravir-Resistenz-Mutation G140G/R (zusätzlich zur oben genannten Y188Y/F/H/L RPV Resistenz-assoziierten Mutation) auf. Zum Zeitpunkt SVF wiesen im Q8W Arm 6 Patienten RPV Resistenz-assoziierte Mutationen auf, wobei bei 2 Patienten zwischen Studienbeginn und Zeitpunkt SVF K101E und bei einem Patienten E138E/K dazu kamen. Der RPV-Fold Change (FC) lag bei 7 Patienten über dem biologischen Cut-off im Bereich zwischen 2.4 bis 15. Fünf der 6 Patienten mit Rilpivirin-Resistenz-assoziierter Substitution hatten auch INSTI-Resistenz-assoziierte Substitutionen, N155H (2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (2). Die INSTI-Substitution L74I wurde bei 4 von 7 Patienten beobachtet.
• +Der Integrase Genotyp- und Phänotyp-Assay schlug bei einem Patienten fehl, für einen anderen Patienten lag der Cabotegravir-Phänotyp nicht vor. Die Fold-Changes für die Q8W-Patienten reichten von 0.6 bis 9.1 für Cabotegravir, 0.8 bis 2.2 für Dolutegravir und 0.8 bis 1.7 für Bictegravir.
• +Im Q4W Arm zeigte keiner der beiden Patienten mit CVF RPV- oder INSTI-Resistenz-assoziierte Substitutionen zu Studienbeginn. Ein Patient wies eine NNRTI Substitution auf, G190Q in Kombination mit dem NNRTI Polymorphismus V189I. Zum Zeitpunkt SVF wies ein Patient unter Behandlung die Rilpivirin-Resistenz-assoziierte Mutationen K101E + M230L auf und der andere Patient behielt die NNRTI-Substitutionen G190Q + V189I bei mit Zusatz von V179V/I. Beide Patienten zeigten reduzierte Suszeptibilität gegenüber RPV. Zum Zeitpunkt SVF wiesen beide Patienten auch INSTI-Resistenz-assoziierte Mutationen auf, entweder Q148R + E138E/K oder N155N/H. 1 Patient hatte eine reduzierte Suszeptibilität gegenüber CAB. Keiner der beiden Patienten wies die INSTI-Substitution L74I auf. Die Fold-Changes für die Q4W Patienten betrugen 1.8 und 4.6 für Cabotegravir, 1.0 und 1.4 für Dolutegravir und 1.1 und 1.5 für Bictegravir.
• -Tabellen 8 und 9 zeigen für FLAIR und ATLAS den primären Endpunkt und weitere Ergebnisse zu Woche 48, einschliesslich der Ergebnisse in Bezug auf wichtige Ausgangsmerkmale («Baseline»-Faktoren) der Patienten.
• -Tabelle 8: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in FLAIR und ATLAS nach 48 Wochen (Snapshot-Analyse)
• +Tabellen 9 und 10 zeigen für FLAIR und ATLAS den primären Endpunkt und weitere Ergebnisse zu Woche 48, einschliesslich der Ergebnisse in Bezug auf wichtige Ausgangsmerkmale («Baseline»-Faktoren) der Patienten.
• +Tabelle 9: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in FLAIR und ATLAS nach 48 Wochen (Snapshot-Analyse)
• -Tabelle 9: Anteil Patienten mit ≥50 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma zu Woche 48 nach wichtigen Ausgangsmerkmalen der Patienten («Baseline»-Faktoren) (Snapshot-Ergebnisse)
• -Ausgangsmerkmale der Patienten («Baseline»-Faktoren) Gepoolte Daten aus FLAIR und ATLAS
• +Tabelle 10: Anteil Patienten mit ≥50 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma zu Woche 48 nach wichtigen Ausgangsmerkmalen der Patienten(«Baseline»-Faktoren) (Snapshot-Ergebnisse)
• +Ausgangsmerkmale («Baseline»-Faktoren) Gepoolte Daten aus FLAIR und ATLAS
• - Asiatisch/ Sonstige 0/52 0/48
• + Asiatisch/Sonstige 0/52 0/48
• +Woche 96 FLAIR
• +Woche 124 FLAIR, – Therapiestart direkt mit der Injektion (DTI)
• +In der FLAIR-Studie wurden zu Woche 124 die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten beurteilt, die sich in der Verlängerungsphase (zu Woche 100) für eine Umstellung von Abacavir/Dolutegravir/Lamivudin auf Vocabria plus Rilpivirin entschieden hatten. Den Patienten wurde die Möglichkeit gegeben, mit oder ohne orale Einleitungsphase zu wechseln, wodurch eine Gruppe mit oraler Einleitungsphase («Oral Lead-in» (OLI)- Gruppe) (n = 121) und eine Gruppe, die direkt mit den Injektionen begann («Direct to Injection» (DTI)-Gruppe) (n = 111), gebildet wurde.
• +Zu Woche 124 lag der Anteil an Patienten mit HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml bei 0,8 % für die Gruppe mit oraler Einleitungsphase bzw. 0,9 % für die Gruppe, die direkt mit den Injektionen begann.
• +Ausserdem wurden in Woche 124 vergleichbare Virussuppressionsraten (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml) in der DTI-Gruppe (110/111 [99,1 %]) und der OLI-Gruppe (113/121 [93,4 %]) verzeichnet.
• +
• -Tabelle 10: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in ATLAS-2M nach 48 Wochen (Snapshot-Analyse)
• +Tabelle 11: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in ATLAS-2M nach 48 Wochen (Snapshot-Analyse)
• -Tabelle 11: Anteil Patienten mit ≥50 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma zu Woche 48 nach wichtigen Ausgangsmerkmalen der Patienten (Snapshot-Ergebnisse)
• +Tabelle 12: Anteil Patienten mit ≥50 Kopien/ml HIV-1-RNA im Plasma zu Woche 48 nach wichtigen Ausgangsmerkmalen der Patienten (Snapshot-Ergebnisse)
• +Die Ergebnisse zur Wirksamkeit in Woche 96 stimmen mit den Ergebnissen des primären Endpunkts in Woche 48 überein. Vocabria plus Rilpivirin-Injektionen, die alle zwei Monate verabreicht wurden, waren Vocabria plus Rilpivirin, die jeden Monat verabreicht wurden, nicht unterlegen. Der Anteil der Patienten mit einer Plasma-HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml in Woche 96 betrug 2.1% mit Vocabria plus Rilpivirin mit Dosierung alle 2 Monate (n=522) und 1.1% bei Vocabria plus Rilpivirin mit monatlicher Dosierung (n=523) (bereinigter Behandlungsunterschied zwischen Vocabria plus Rilpivirin mit Dosierung alle 2 Monate und monatlicher Dosierung; 1,0 [95% KI: -0,6, 2,5]). Der Anteil der Patienten, die in Woche 96 eine Plasma-HIV-1-RNA <50 Kopien/ml aufwiesen, lag bei Vocabria plus Rilpivirin mit Dosierung alle 2 Monate bei 91% und bei Vocabria plus Rilpivirin mit monatlicher Dosierung bei 90,2% (bereinigter Behandlungsunterschied zwischen Vocabria plus Rilpivirin bei Dosierung alle 2 Monate und monatlicher Dosierung: 0,8 [95 % KI: -2,8, 4,3]).
• +
• -Vier Kovariaten waren signifikant (P<0,05 für jede adjustierte Odds Ratio) mit einem erhöhten Risiko für CVF assoziiert: Rilpivirin-Resistenzmutationen bei Studienbeginn, die durch einen proviralen DNA-Genotyp-Assay identifiziert wurden, HIV-1-Subtyp A6/A1 (assoziiert mit dem Integrase-L74I-Polymorphismus), Rilpivirin-Talkonzentration 4 Wochen nach der ersten Injektionsdosis, Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2 (assoziiert mit der Pharmakokinetik von Cabotegravir). Andere Variablen wie Q4W- oder Q8W-Dosierung, weibliches Geschlecht oder andere virale Subtypen (nicht A6/A1) hatten keinen signifikanten Zusammenhang mit CVF. Keiner der Ausgangsfaktoren war für sich allein genommen prädiktiv für ein virologisches Versagen. Allerdings war eine Kombination von mindestens zwei der folgenden Ausgangsfaktoren mit einem erhöhten Risiko für CVF verbunden: Rilpivirin-Resistenzmutationen, HIV-1-Subtyp A6/A1 oder BMI ≥30 kg/m2 (siehe Tabelle 12).
• -Tabelle 12: Ergebnisse der Woche 48 nach Vorhandensein der wichtigsten Ausgangs-Faktoren von Rilpivirin-Resistenz-assoziierten Mutationen, Subtyp A6/A11 und BMI ≥30 kg/m2
• +Vier Kovariaten waren signifikant (P<0,05 für jede adjustierte Odds Ratio) mit einem erhöhten Risiko für CVF assoziiert: Rilpivirin-Resistenzmutationen bei Studienbeginn, die durch einen proviralen DNA-Genotyp-Assay identifiziert wurden, HIV-1-Subtyp A6/A1 (assoziiert mit dem Integrase-L74I-Polymorphismus), Rilpivirin-Talkonzentration 4 Wochen nach der ersten Injektionsdosis, Body-Mass-Index von mindestens 30 kg/m2 (assoziiert mit der Pharmakokinetik von Cabotegravir). Andere Variablen wie Q4W- oder Q8W-Dosierung, weibliches Geschlecht oder andere virale Subtypen (nicht A6/A1) hatten keinen signifikanten Zusammenhang mit CVF. Keiner der Ausgangsfaktoren war für sich allein genommen prädiktiv für ein virologisches Versagen. Allerdings war eine Kombination von mindestens zwei der folgenden Ausgangsfaktoren mit einem erhöhten Risiko für CVF verbunden: Rilpivirin-Resistenzmutationen, HIV-1-Subtyp A6/A1 oder BMI ≥30 kg/m2 (siehe Tabelle 13).
• +Tabelle 13: Ergebnisse der Woche 48 nach Vorhandensein der wichtigsten Ausgangs-Faktoren von Rilpivirin-Resistenz-assoziierten Mutationen, Subtyp A6/A11 und BMI ≥30 kg/m2
• -Die Pharmakokinetik von Cabotegravir ist bei gesunden und HIV-infizierten Personen ähnlich. Cabotegravir weist eine mittlere bis hohe pharmakokinetische Varianz auf. Der interindividuelle CVb% für Ctau lag bei HIV-infizierten Personen, die in den Phase III Studien teilnahmen, zwischen 39% und 48%. Bei Einmalgabe einer langwirkenden Cabotegravir-Injektion wurde eine höhere interindividuelle Varianz von 65% bis 76% ermittelt.
• +Die Pharmakokinetik von Cabotegravir ist bei gesunden und HIV-infizierten Personen ähnlich. Cabotegravir weist eine mittlere bis hohe pharmakokinetische Varianz auf. Der interindividuelle CVb% für Ctau lag bei HIV-infizierten Personen, die in den Phase III Studien teilnahmen, zwischen 39% und 48%. Bei Einmalgabe einer langwirkenden Cabotegravir-Injektion wurde eine höhere interindividuelle Varianz von 41% bis 89% ermittelt.
• +Tabelle 14: Pharmakokinetische Parameter nach einmal täglicher oraler Einnahme von Cabotegravir und initial monatlichen und anschliessend zweimonatlichen intramuskulären Injektionen
• +Verabreichungsphase Dosierungsschema Geometrisches Mittel ( 5./95. Perzentile)a
• +AUC(0-tau)b (µ•h/ml) Cmax (µ/ml) Ctau (µ/ml)
• +Orale Einleitungc einmal täglich 30 mg 145 (93,5; 224) 8,0 (5,3; 11,9) 4,6 (2,8; 7,5)
• +Erstinjektiond 600 mg i.m. Initialdosis 1591 (714; 3245) 8,0 (5,3; 11,9) 1,5 (0,65; 2,9)
• +Monatliche Injektione 400 mg i.m. monatlich 2415 (1494; 3645) 4,2 (2,5; 6,5) 2,8 (1,7; 4,6)
• +Injektion alle 2 Monatee 600 mg i.m. alle 2 Monate 3764 (2431; 5857) 4,0 (2,3; 6,8) 1,6 (0,8; 3,0)
• +
• +a Die Werte der pharmakokinetischen (PK-)Parameter basieren auf individuellen Post-hoc-Schätzungen aus Populations-PK-Modellen für das orale Regime sowie das initiale monatliche Regime (in FLAIR und ATLAS) bzw. das Regime mit Dosierung alle 2 Monate (in ATLAS-2M).
• +b tau bezeichnet folgende Verabreichungsintervalle: 24 Std. für die orale Einnahme sowie 1 Monat für die monatliche (bzw. 2 Monate für die zweimonatliche) i.m. Injektion einer Suspension mit verzögerter Wirkstofffreisetzung.
• +c Die Werte der pharmakokinetischen Parameter der oralen Einleitungsbehandlung bilden den Steady State ab.
• +d Die Cmax-Werte bei Erstinjektion sind primär auf die orale Einleitungsbehandlung zurückzuführen (da die initiale Injektion am Tag der letzten oralen Dosis erfolgte), während die Werte AUC(0-tau) und Ctau auf die initiale Injektion zurückgehen. Bei Verabreichung ohne OLI (DTI n=110) lag das geometrische Mittel (5./95. Perzentile) der CAB Cmax (1 Woche nach der initialen Injektion) bei 1,89 µg/ml (0,438; 5,69) bzw. von CAB Ctau bei 1,43 µg/ml (0,403; 3,90).
• +e Die Werte der pharmakokinetische Parameter bei monatlicher Injektion und bei Injektion alle 2 Monate basieren auf den Daten von Woche 48.
• -Die mittlere scheinbare terminale Halbwertszeit von Cabotegravir wird von der Resorptionsrate limitiert und beträgt nach einmaliger intramuskulärer Injektion schätzungsweise 5,6 bis 11,5 Wochen. Die signifikant längere scheinbare Halbwertszeit gegenüber der oralen Verabreichung widerspiegelt die Absorption aus der Injektionsstelle in den Blutkreislauf. Die scheinbare CL/F betrug 0,151 l/Std basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse.
• +Die mittlere scheinbare terminale Halbwertszeit von Cabotegravir wird von der Resorptionsrate limitiert und beträgt nach einmaliger IM-Injektion schätzungsweise 5,6 bis 11,5 Wochen. Die signifikant längere scheinbare Halbwertszeit gegenüber der oralen Verabreichung widerspiegelt die Absorption aus der Injektionsstelle in den Blutkreislauf. Die scheinbare CL/F betrug 0,151 l/Std basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse.
• -Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss des BMI auf die Cabotegravir-Exposition, so dass keine Dosisanpassung aufgrund des BMI erforderlich ist.
• +Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss des BMI auf die Cabotegravir-Exposition, so dass keine Dosisanpassung aufgrund des BMI erforderlich ist (siehe Klinische Wirksamkeit).
• -Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL <30 ml/min, nicht dialysepflichtig) und entsprechenden nierengesunden Personen beobachtet. Bei Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung ist daher keine Dosisanpassung erforderlich. Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Cabotegravir nicht untersucht.
• +Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCL <30 ml/min, nicht dialysepflichtig) und entsprechenden nierengesunden Personen beobachtet. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist daher keine Dosisanpassung erforderlich. Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Cabotegravir nicht untersucht.
• -In einer 3-monatigen Studie mit Ratten wurde Cabotegravir als einmal monatliche subkutane Injektion (bis 100 mg/kg/Dosis), einmal monatliche intramuskuläre Injektion (bis 75 mg/kg/Dosis) oder einmal wöchentliche subkutane Injektion (100 mg/kg/Dosis) verabreicht (>30-Faches der humanen Exposition bei MRHD von 400 mg i.m.). Dabei wurden keine systemischen unerwünschten Wirkungen und keine Zielorgan-Toxizität festgestellt. Bei Tieren, denen 75 mg/kg/Dosis (monatliche i.m.-Injektionen, >30-Faches der humanen Exposition bei MRHD von 400 mg i.m.) verabreicht wurden, wurden lokale Entzündungsreaktionen (Erytheme und Ödeme, die als sehr leicht bis schwer eingestuft wurden) festgestellt. Die behandlungsbedingten histologischen Befunde beschränkten sich auf granulomatöse Entzündungen und gemischte entzündliche Zellinfiltrationen an den entsprechenden Injektionsstellen mit korrelierenden makroskopischen Veränderungen.
• +In einer 3-monatigen Studie mit Ratten wurde Cabotegravir als einmal monatliche subkutane Injektion (bis 100 mg/kg/Dosis), einmal monatliche intramuskuläre Injektion (bis 75 mg/kg/Dosis) oder einmal wöchentliche subkutane Injektion (100 mg/kg/Dosis) verabreicht (>30-Faches der humanen Exposition bei MRHD von 400 mg IM). Dabei wurden keine systemischen unerwünschten Wirkungen und keine Zielorgan-Toxizität festgestellt. Bei Tieren, denen 75 mg/kg/Dosis (monatliche IM-Injektionen, >30-Faches der humanen Exposition bei MRHD von 400 mg IM) verabreicht wurden, wurden lokale Entzündungsreaktionen (Erytheme und Ödeme, die als sehr leicht bis schwer eingestuft wurden) festgestellt. Die behandlungsbedingten histologischen Befunde beschränkten sich auf granulomatöse Entzündungen und gemischte entzündliche Zellinfiltrationen an den entsprechenden Injektionsstellen mit korrelierenden makroskopischen Veränderungen.
• -Mai 2021
• +Juni 2022
• -8. Spritze aufsetzen ·Halten Sie Adapter und Durchstechflasche wie in der Abbildung gezeigt. ·Schrauben Sie die Spritze fest auf den Durchstechflaschenadapter. ·Drücken Sie den Kolben ganz herunter, um die Luft in die Durchstechflasche zu drücken. (image)
• -9. Dosis langsam aufziehen ·Drehen Sie Spritze und die Durchstechflasche um und ziehen Sie so viel Flüssigkeit wie möglich in die Spritze. Ggf. enthält die Durchstech-flasche mehr Flüssigkeit als der Dosis entspricht. (image)
• +8. Spritze aufsetzen ·Halten Sie Adapter und Durchstechflasche wie in der Abbildung gezeigt. ·Schrauben Sie die Spritze fest auf den Durchstechflaschen-adapter. ·Drücken Sie den Kolben ganz herunter, um die Luft in die Durchstechflasche zu drücken. (image)
• +9. Dosis langsam aufziehen ·Drehen Sie Spritze und die Durchstechflasche um und ziehen Sie so viel Flüssigkeit wie möglich in die Spritze. Ggf. enthält die Durchstechflasche mehr Flüssigkeit als der Dosis entspricht. (image)
• -Nach der Injektion
• +Nach der Injektion