• -Wirkstoff
• +Wirkstoff:
• -Hilfsstoffe
• +Hilfsstoffe:
• -Die pharmakologische Wirkung von 5-FU auf die dysplastischen Zellen der aktinischen Keratose ist mit der Ausbildung einer Entzündungsreaktion verbunden. Das klinische Ansprechen ist durch lokale Hautreaktionen wie Erythem, Abschuppung, Schorfbildung, Pruritus, Brennen, Ödem und Erosionen charakterisiert (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Diese lokalen Reaktionen sind überwiegend von leichter bis mittelschwerer Ausprägung und 4 Wochen nach Behandlungsbeginn am stärksten. Die Reaktionen sind vorübergehend und klingen innerhalb von 2-4 Wochen nach dem Ende der Behandlung wieder ab (siehe auch das normale Ansprechmuster in Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen»).
• -Treten während der Behandlung starke Beschwerden auf oder halten die Hautreaktionen länger als 4 Wochen an, sollte eine symptomatische Behandlung (z.B. Emollientien oder topische Corticosteroide) angeboten werden.
• +Die pharmakologische Wirkung von 5‑FU auf die dysplastischen Zellen der aktinischen Keratose ist mit der Ausbildung einer Entzündungsreaktion verbunden. Das klinische Ansprechen ist durch lokale Hautreaktionen wie Erythem, Abschuppung, Schorfbildung, Pruritus, Brennen, Ödem und Erosionen charakterisiert (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Diese lokalen Reaktionen sind überwiegend von leichter bis mittelschwerer Ausprägung und 4 Wochen nach Behandlungsbeginn am stärksten. Die Reaktionen sind vorübergehend und klingen innerhalb von 2‑4 Wochen nach dem Ende der Behandlung wieder ab (siehe auch das normale Ansprechmuster in Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen»).
• +Treten während der Behandlung starke Beschwerden auf oder halten die Hautreaktionen länger als 4 Wochen an, sollte eine symptomatische Behandlung (z. B. Emollientien oder topische Corticosteroide) angeboten werden.
• -·bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -·bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Erdnuss oder Soja.
• -·während der Schwangerschaft (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -·während der Stillzeit (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -·zusammen mit Brivudin, Sorivudin und Analoga, da diese zu einer starken Erhöhung der Plasmakonzentration von 5-FU und der damit einhergehenden Toxizität führen. Die antiviralen Nukleoside Brivudin und Sorivudin sind starke Hemmstoffe des 5-FU abbauenden Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Interaktionen»).
• +·Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +·Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Erdnuss oder Soja.
• +·Während der Schwangerschaft (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +·Während der Stillzeit (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +·Zusammen mit Brivudin, Sorivudin und Analoga, da diese zu einer starken Erhöhung der Plasmakonzentration von 5‑FU und der damit einhergehenden Toxizität führen. Die antiviralen Nukleoside Brivudin und Sorivudin sind starke Hemmstoffe des 5‑FU abbauenden Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Interaktionen»).
• -Bei topischer Anwendung von 5-FU sind Hornhaut- und Bindehauterkrankungen aufgetreten. Die Applikation auf den periokulären Bereich ist zu vermeiden. Damit das Arzneimittel während und nach der Applikation nicht in Augen und/oder auf Kontaktlinsen sowie den periokulären Bereich gelangt, sollten die Patienten sich nach der Anwendung von Tolak gründlich die Hände waschen. Bei versehentlicher Exposition sollte der Patient das Auge/die Augen mit reichlich Wasser spülen.
• +Bei topischer Anwendung von 5‑FU sind Hornhaut- und Bindehauterkrankungen aufgetreten. Die Applikation auf den periokulären Bereich ist zu vermeiden. Damit das Arzneimittel während und nach der Applikation nicht in Augen und/oder auf Kontaktlinsen sowie den periokulären Bereich gelangt, sollten die Patienten sich nach der Anwendung von Tolak gründlich die Hände waschen. Bei versehentlicher Exposition sollte der Patient das Auge/die Augen mit reichlich Wasser spülen.
• -Bei topisch angewendeten 5-FU enthaltenden Arzneimitteln wurde allergische Kontaktdermatitis (verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion) bemerkt. Bei schwerem Pruritus oder Ekzem an der Applikationsstelle oder einem anderen Körperbereich sollte eine verzögerte Überempfindlichkeit in Betracht gezogen werden.
• -Obwohl die Möglichkeit einer verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion auf 5-FU besteht, kann ein Epikutantest zur Bestätigung der Überempfindlichkeit ergebnislos sein.
• +Bei topisch angewendeten 5‑FU enthaltenden Arzneimitteln wurde allergische Kontaktdermatitis (verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion) bemerkt. Bei schwerem Pruritus oder Ekzem an der Applikationsstelle oder einem anderen Körperbereich sollte eine verzögerte Überempfindlichkeit in Betracht gezogen werden.
• +Obwohl die Möglichkeit einer verzögerten Überempfindlichkeitsreaktion auf 5‑FU besteht, kann ein Epikutantest zur Bestätigung der Überempfindlichkeit ergebnislos sein.
• -Topisch angewendetes 5-FU ist mit Lichtempfindlichkeitsreaktionen verbunden. Während der Behandlung mit Tolak sollte die Exposition gegenüber UV-Strahlung (z.B. Sonnenlicht, UV-Lampe, Sonnenstudio) vermieden werden.
• +Topisch angewendetes 5‑FU ist mit Lichtempfindlichkeitsreaktionen verbunden. Während der Behandlung mit Tolak sollte die Exposition gegenüber UV-Strahlung (z. B. Sonnenlicht, UV-Lampe, Sonnenstudio) vermieden werden.
• -·Methyl-4-hydroxybenzoat (E 218) und Propyl-4-hydroxybenzoat können allergische Reaktionen,, auch Spätreaktionen, hervorrufen.
• +·Methyl‑4-hydroxybenzoat (E 218) und Propyl‑4-hydroxybenzoat können allergische Reaktionen,, auch Spätreaktionen, hervorrufen.
• -Die antiviralen Nukleosidanaloga Brivudin und Sorivudin sind starke Hemmstoffe des 5-FU abbauenden Enzyms DPD. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel und Tolak ist kontraindiziert.
• +Die antiviralen Nukleosidanaloga Brivudin und Sorivudin sind starke Hemmstoffe des 5‑FU abbauenden Enzyms DPD. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel und Tolak ist kontraindiziert.
• -Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen zur topischen Anwendung von 5-FU bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass 5-FU teratogen ist (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen zur topischen Anwendung von 5‑FU bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass 5‑FU teratogen ist (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Aufgrund des genotoxischen Potenzials von 5-FU, Frauen im gebärfähigen Alter dürfen während der Therapie mit topisch angewendetem 5-FU nicht schwanger werden und müssen während und in den 6 Monaten nach1, 2 der Behandlung mit 5-FU eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Kommt es während der Behandlung zu einer Schwangerschaft, sollte die Patientin über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen auf das Kind aufgeklärt werden; eine genetische Beratung wird empfohlen.
• -Männer müssen während der Behandlung mit 5-FU und in den 3 Monaten nach der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden und dürfen in dieser Zeit kein Kind zeugen. 1, 2
• +Aufgrund des genotoxischen Potenzials von 5-FU, Frauen im gebärfähigen Alter dürfen während der Therapie mit topisch angewendetem 5‑FU nicht schwanger werden und müssen während und in den 6 Monaten nach der Behandlung mit 5‑FU eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Kommt es während der Behandlung zu einer Schwangerschaft, muss die Behandlung unterbrochen werden und die Patientin über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen auf das Kind aufgeklärt werden; eine genetische Beratung wird empfohlen.
• +Männer müssen während der Behandlung mit 5-FU und in den 3 Monaten nach der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden und dürfen in dieser Zeit kein Kind zeugen.
• -Es liegen keine Informationen vor, ob 5-FU in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass 5-FU teratogen ist (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher darf Tolak während der Stillzeit nicht angewendet werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Ist die Anwendung während der Stillzeit unbedingt notwendig, so muss abgestillt werden.
• +Es liegen keine Informationen vor, ob 5‑FU in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass 5‑FU teratogen ist (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher darf Tolak während der Stillzeit nicht angewendet werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Ist die Anwendung während der Stillzeit unbedingt notwendig, so muss abgestillt werden.
• -Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von topisch angewendetem 5-FU auf die Fertilität beim Menschen vor.
• -Untersuchungen an verschiedenen Tierarten ergaben eine Beeinträchtigung der Fertilität und der Reproduktionsleistung durch systemisch angewendetes 5-FU. Die Anwendung von topisch verabreichtem 5-FU kann die weibliche und männliche Fertilität beeinträchtigen. Topisch angewendetes 5-FU wird nicht empfohlen für Frauen und Männer, die beabsichtigen, schwanger zu werden bzw. ein Kind zu zeugen.
• +Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von topisch angewendetem 5‑FU auf die Fertilität beim Menschen vor.
• +Untersuchungen an verschiedenen Tierarten ergaben eine Beeinträchtigung der Fertilität und der Reproduktionsleistung durch systemisch angewendetes 5‑FU. Die Anwendung von topisch verabreichtem 5‑FU kann die weibliche und männliche Fertilität beeinträchtigen. Topisch angewendetes 5‑FU wird nicht empfohlen für Frauen und Männer, die beabsichtigen, schwanger zu werden bzw. ein Kind zu zeugen.
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten, die Tolak in den klinischen Primärstudien erhielten, waren Reaktionen an der Applikationsstelle. In den klinischen Primärstudien wurde die Verträglichkeit an der Applikationsstelle untersucht. Lokale Reaktionen im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von 5-FU hinsichtlich der Verträglichkeit umfassten Erythem, Abschuppung/Trockenheit, Ödem, Schorfbildung, Erosionen, Stechen/Brennen und Pruritus mit einer Inzidenz von 62 bis 99 %, je nach Symptom. Diese lokalen Reaktionen waren leicht mit einer Häufigkeit von 17 bis 37 %, je nach Symptom, mittelschwer mit einer Häufigkeit von 22 bis 44 %, je nach Symptom, und schwer mit einer Häufigkeit von 6 bis 38 %, je nach Symptom, ausgeprägt. Die Reaktionen waren vorübergehend und nach 4 Behandlungswochen am umfangreichsten. Sie klangen innerhalb von 2-4 Wochen nach dem Ende der Behandlung wieder ab.
• +Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten, die Tolak in den klinischen Primärstudien erhielten, waren Reaktionen an der Applikationsstelle. In den klinischen Primärstudien wurde die Verträglichkeit an der Applikationsstelle untersucht. Lokale Reaktionen im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von 5-FU hinsichtlich der Verträglichkeit umfassten Erythem, Abschuppung/Trockenheit, Ödem, Schorfbildung, Erosionen, Stechen/Brennen und Pruritus mit einer Inzidenz von 62 bis 99 %, je nach Symptom. Diese lokalen Reaktionen waren leicht mit einer Häufigkeit von 17 bis 37 %, je nach Symptom, mittelschwer mit einer Häufigkeit von 22 bis 44 %, je nach Symptom, und schwer mit einer Häufigkeit von 6 bis 38 %, je nach Symptom, ausgeprägt. Die Reaktionen waren vorübergehend und nach 4 Behandlungswochen am umfangreichsten. Sie klangen innerhalb von 2‑4 Wochen nach dem Ende der Behandlung wieder ab.
• -Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100; < 1/10); gelegentlich (≥1/1.000; < 1/100); selten (≥1/10.000; < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), unbestimmt (kann nicht anhand der verfügbaren Daten geschätzt werden).
• +Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100; < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1 000; < 1/100); selten (≥ 1/10 000; < 1/1.000), sehr selten (< 1/10 000), unbestimmt (kann nicht anhand der verfügbaren Daten geschätzt werden).
• -Gelegentlich: Schwellung des Auges, verstärkte Tränensekretion
• +Gelegentlich: Schwellung des Auges, Periorbitalödem, verstärkte Tränensekretion
• -Gelegentlich: Periorbitalödem, Ausschlag, Blutungen, Erosion, Dermatitis, Trockenheit, Parästhesie, Lichtempfindlichkeitsreaktion
• +Gelegentlich: Ausschlag, Blutungen, Erosion, Dermatitis, Trockenheit, Parästhesie, Lichtempfindlichkeitsreaktion
• -Auch wenn dies in den klinischen Primärstudien zu Tolak nicht berichtet wurde, sind von topisch angewendeten 5-FU enthaltenden Arzneimitteln und seit der ersten Marktzulassung von Tolak Fälle allergischer Kontaktdermatitis (Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ) gemeldet worden.
• +Auch wenn dies in den klinischen Primärstudien zu Tolak nicht berichtet wurde, sind von topisch angewendeten 5‑FU enthaltenden Arzneimitteln und seit der ersten Marktzulassung von Tolak Fälle allergischer Kontaktdermatitis (Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ) gemeldet worden.
• -Topisch angewendetes 5-FU ist mit Lichtempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich schwerem Sonnenbrand verbunden. In den klinischen Primärstudien zu Tolak wurde bei einem Patienten von einer Lichtempfindlichkeitsreaktion berichtet. Es sollte beachtet werden, dass eine Lichtempfindlichkeitsreaktion auch von einem Patienten in der Placebo-Gruppe berichtet wurde.
• +Topisch angewendetes 5‑FU ist mit Lichtempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich schwerem Sonnenbrand verbunden. In den klinischen Primärstudien zu Tolak wurde bei einem Patienten von einer Lichtempfindlichkeitsreaktion berichtet. Es sollte beachtet werden, dass eine Lichtempfindlichkeitsreaktion auch von einem Patienten in der Placebo-Gruppe berichtet wurde.
• -Bei Auftragen auf die Haut wie empfohlen ist eine systemische 5-FU-Vergiftung unwahrscheinlich. Die Applikation von erheblich grösseren als den empfohlenen Dosen kann zu vermehrten und stärkeren Reaktionen an der Applikationsstelle führen. Bei grossflächiger Anwendung, besonders auf geschädigter Epidermis, kann man die von systemisch verabreichtem 5-FU bekannten Nebenwirkungen nicht ausschliessen.
• -Es ist kein klinischer Fall einer versehentlichen Einnahme von Tolak bekannt, ggf. sind Anzeichen einer Überdosierung von 5-FU jedoch Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Stomatitis.
• +Bei Auftragen auf die Haut wie empfohlen ist eine systemische 5‑FU-Vergiftung unwahrscheinlich. Die Applikation von erheblich grösseren als den empfohlenen Dosen kann zu vermehrten und stärkeren Reaktionen an der Applikationsstelle führen. Bei grossflächiger Anwendung, besonders auf geschädigter Epidermis, kann man die von systemisch verabreichtem 5‑FU bekannten Nebenwirkungen nicht ausschliessen.
• +Es ist kein klinischer Fall einer versehentlichen Einnahme von Tolak bekannt, ggf. sind Anzeichen einer Überdosierung von 5‑FU jedoch Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Stomatitis.
• -Die Wirksamkeit von Tolak wurden in zwei multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Primärstudien (Trial 1 und Trial 2) bei Patienten mit mindestens 5 erkennbaren AK-Läsionen an Gesicht, Kopfhaut und/oder Ohr (nicht grösser als 1 cm) beurteilt. In Trial 1 wurde Tolak mit einem bereits zugelassenen Vergleichspräparat (5-FU 5 %) (zweimal täglich) und einer negativen Placebokontrolle (Vehikel) verglichen. Trial 2 war eine placebokontrollierte Studie. Die Anwendung des Arzneimittels (einmal täglich für 4 Wochen) umfasste die Feldbehandlung des gesamten Bereichs von Gesicht und/oder Ohren und/oder Kopfhaut, in dem zu Studienbeginn Läsionen der aktinischen Keratose festgestellt wurden. Ein hoher Anteil der Patienten in diesen Studien trug Tolak-Creme auf eine grosse Hautfläche zwischen 240 cm2 und 961 cm2 auf. Alle Wirksamkeitsendpunkte wurden 4 Wochen nach der Behandlung beurteilt. Die Patienten waren ausnahmslos kaukasischer Abstammung und hatten ein Durchschnittsalter von ca. 68 Jahren (33-89 Jahre). Die mittlere Anzahl an aktinischen Keratosen in der Tolak- und der Placebogruppe betrug 14,4 bzw. 16,2 (Trial 1) sowie 19,2 bzw. 23,2 (Trial 2).
• +Die Wirksamkeit von Tolak wurden in zwei multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Primärstudien (Trial 1 und Trial 2) bei Patienten mit mindestens 5 erkennbaren AK-Läsionen an Gesicht, Kopfhaut und/oder Ohr (nicht grösser als 1 cm) beurteilt. In Trial 1 wurde Tolak mit einem bereits zugelassenen Vergleichspräparat (5‑FU 5 %) (zweimal täglich) und einer negativen Placebokontrolle (Vehikel) verglichen. Trial 2 war eine placebokontrollierte Studie. Die Anwendung des Arzneimittels (einmal täglich für 4 Wochen) umfasste die Feldbehandlung des gesamten Bereichs von Gesicht und/oder Ohren und/oder Kopfhaut, in dem zu Studienbeginn Läsionen der aktinischen Keratose festgestellt wurden. Ein hoher Anteil der Patienten in diesen Studien trug Tolak-Creme auf eine grosse Hautfläche zwischen 240 cm2 und 961 cm2 auf. Alle Wirksamkeitsendpunkte wurden 4 Wochen nach der Behandlung beurteilt. Die Patienten waren ausnahmslos kaukasischer Abstammung und hatten ein Durchschnittsalter von ca. 68 Jahren (33‑89 Jahre). Die mittlere Anzahl an aktinischen Keratosen in der Tolak- und der Placebogruppe betrug 14,4 bzw. 16,2 (Trial 1) sowie 19,2 bzw. 23,2 (Trial 2).
• -In Trial 1 betrug die Differenz in der «100%igen vollständigen Clearance Rate» von Tolak (5-FU 4%; einmal täglich) (54,4%) abzüglich des Vergleichspräparates (5-FU 5%; zweimal täglich) (57,9%) 3,5% mit einem niedrigerem 97,5% Konfidenzlimit von -11,11%. Die Differenz in der «75%igen vollständigen Clearance-Rate» von Tolak (80,5%) abzüglich des aktiven Vergleichspräparates (80,2%) betrug 0,3% bei einem unteren 97,5% Konfidenzlimit von -5,94% in der Intention-to-Treat-Population (mit ähnlichen Ergebnissen in der protokollbasierten Population).
• +In Trial 1 betrug die Differenz in der "100%igen vollständigen Clearance Rate" von Tolak (5-FU 4%; einmal täglich) (54,4%) abzüglich des Vergleichspräparates (5-FU 5%; zweimal täglich) (57,9%) 3,5% mit einem niedrigerem 97,5% Konfidenzlimit von -11,11%. Die Differenz in der "75%igen vollständigen Clearance-Rate" von Tolak (80,5%) abzüglich des aktiven Vergleichspräparates (80,2%) betrug 0,3% bei einem unteren 97,5% Konfidenzlimit von -5,94% in der Intentionto-Treat-Population (mit ähnlichen Ergebnissen in der protokollbasierten Population).
• - Tolak Creme % (5-FU 4% einmal täglich) Vehikel % (n/N) Vergleichspräparat (5-FU 5% zweimal täglich)
• - Anteil Patienten mit vollständigem Verschwinden der AK-Läsionen
• + Tolak Creme % (5-FU 4% einmal täglich) Vehikel % (n/N) Vergleichspräparat (5‑FU 5% zweimal täglich)
• +Anteil Patienten mit vollständigem Verschwinden der AK-Läsionen
• -Nach Abschluss der beiden klinischen Primärstudien wurden die mit Tolak behandelten Patienten 12 Monate lang auf läsionsbezogene Rezidive nachbeobachtet. Von den 184 in die Rezidivanalyse eingeschlossenen Patienten waren 83 (45,1 %) 12 Monate nach der Behandlung weiterhin frei von Läsionen, während bei 101 (54,9 %) Patienten innerhalb von 12 Monaten erneut Läsionen auftraten.
• +Nach Abschluss der beiden klinischen Primärstudien wurden die mit Tolak behandelten Patienten 12 Monate lang auf läsionsbezogene Rezidive nachbeobachtet. Von den 184 in die Rezidivanalyse eingeschlossenen Patienten waren 83 (45,1 %) 12 Monate nach der Behandlung weiterhin frei von Läsionen, während bei 101 (54,9 %) Patienten innerhalb von 12 Monaten erneut Läsionen auftraten.
• -5-FU wird nach dermaler Applikation geringfügig resorbiert. In einer Studie zur systemischen Resorption von topisch angewendetem Tolak lagen die 5-FU-Spiegel bei 8 von 21 Patienten unterhalb der Nachweisbarkeitsgrenze (< 1 ng/ml). Unter den Patienten mit messbaren 5-FU-Plasmaspiegeln wurden die höchsten Plasmakonzentrationen von 5-FU im Allgemeinen 1 Stunde nach der Dosisgabe beobachtet, wobei die Höchstwerte zwischen 1,1 und 7,4 ng/ml betrugen.
• -5-FU kann über katabole oder anabole Stoffwechselwege abgebaut werden, die denen von endogenem Uracil ähneln. Der geschwindigkeitsbegrenzende Schritt beim Abbau von 5-FU ist die Umwandlung zu 5-6-Dihydrofluorouracil durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD).
• +5‑FU wird nach dermaler Applikation geringfügig resorbiert. In einer Studie zur systemischen Resorption von topisch angewendetem Tolak lagen die 5‑FU-Spiegel bei 8 von 21 Patienten unterhalb der Nachweisbarkeitsgrenze (< 1 ng/ml). Unter den Patienten mit messbaren 5‑FU-Plasmaspiegeln wurden die höchsten Plasmakonzentrationen von 5‑FU im Allgemeinen 1 Stunde nach der Dosisgabe beobachtet, wobei die Höchstwerte zwischen 1,1 und 7,4 ng/ml betrugen.
• +5‑FU kann über katabole oder anabole Stoffwechselwege abgebaut werden, die denen von endogenem Uracil ähneln. Der geschwindigkeitsbegrenzende Schritt beim Abbau von 5-FU ist die Umwandlung zu 5-6-Dihydrofluorouracil durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD).
• -Es liegen keine experimentellen Daten zur akuten und subchronischen Toxizität von 5-FU nach topischer Anwendung vor.
• -Die systemische Verabreichung hoher Dosen 5-FU an Mäusen, Ratten, Hamstern und Affen ergab Hinweise auf ein teratogenes und embryotoxisches Potential.
• -Mit systemisch verabreichtem 5-FU durchgeführte Fertilitätsstudien zeigten eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität und bei weiblichen Nagetieren verminderte Trächtigkeitsraten.
• -5-FU verursacht weder in Bakterien noch in Säugerzellen in vitro oder in vivo Punktmutationen. 5-FU induzierte in mehreren Zelllinien in vitro Chromosomenaberrationen und/oder Mikronuklei und war bei Mäusen und Ratten nach i.p. oder oraler Verabreichung sowie bei Mäusen nach dermaler Anwendung klastogen. Trotz des genotoxischen Potentials von 5-FU, ergaben mehrere Studien an Ratten oder Mäusen keine Hinweise auf Karzinogenität nach intravenöser oder oraler Gabe.
• +Es liegen keine experimentellen Daten zur akuten und subchronischen Toxizität von 5‑FU nach topischer Anwendung vor.
• +Die systemische Verabreichung hoher Dosen 5‑FU an Mäusen, Ratten, Hamstern und Affen ergab Hinweise auf ein teratogenes und embryotoxisches Potential.
• +Mit systemisch verabreichtem 5‑FU durchgeführte Fertilitätsstudien zeigten eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität und bei weiblichen Nagetieren verminderte Trächtigkeitsraten.
• +5‑FU verursacht weder in Bakterien noch in Säugerzellen in vitro oder in vivo Punktmutationen. 5‑FU induzierte in mehreren Zelllinien in vitro Chromosomenaberrationen und/oder Mikronuklei und war bei Mäusen und Ratten nach i.p. oder oraler Verabreichung sowie bei Mäusen nach dermaler Anwendung klastogen. Trotz des genotoxischen Potentials von 5-FU, ergaben mehrere Studien an Ratten oder Mäusen keine Hinweise auf Karzinogenität nach intravenöser oder oraler Gabe.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Mai 2024
• +August 2025