• -Enthält 0,18 mg Natrium pro Hartkapsel.
• +Enthält 0,18 mg Natrium pro Hartkapsel.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Hartkapseln mit 100 mg Fedratinib (entsprechen 117,30 mg Fedratinibdihydrochlorid-Monohydrat).
• -·mit primärer Myelofibrose oder
• -·mit sekundärer Myelofibrose als Komplikation von Polycythaemia vera oder Essentieller Thrombozythämie
• -mit intermediärem oder hohem Risiko angewendet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Kriterien für das Versagen von und die Unverträglichkeit gegenüber Ruxolitinib sind in der Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen» beschrieben.
• +mit primärer Myelofibrose oder
• +mit sekundärer Myelofibrose als Komplikation von Polycythaemia vera oder Essentieller Thrombozythämie
• +mit intermediärem oder hohem Risiko angewendet (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die Kriterien für das Versagen von und die Unverträglichkeit gegenüber Ruxolitinib sind in der Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" beschrieben.
• -Folgende Blutuntersuchungen sind vor Beginn der Inrebic-Behandlung und in regelmässigen Abständen während der Behandlung sowie beim Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation durchzuführen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Thiamin (Vitamin B1)-Spiegel
• -·Vollständiges Blutbild mit Thrombozyten
• -·Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) und Kreatinin
• -·Leberwerte
• -·Amylase und Lipase
• -Bei Patienten mit Thiaminmangel darf nicht mit Inrebic begonnen werden; Thiamin muss vor dem Behandlungsbeginn supplementiert werden. Der Beginn einer Behandlung mit Inrebic wird bei Patienten mit einem Ausgangswert der Thrombozytenzahl von < 50 x 109/l und einer ANC von < 1,0 x 109/l nicht empfohlen.
• +Folgende Blutuntersuchungen sind vor Beginn der Inrebic-Behandlung und in regelmässigen Abständen während der Behandlung sowie beim Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation durchzuführen (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Thiamin (Vitamin B1)-Spiegel
• +-Vollständiges Blutbild mit Thrombozyten
• +-Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) und Kreatinin
• +-Leberwerte
• +-Amylase und Lipase
• +Bei Patienten mit Thiaminmangel darf nicht mit Inrebic begonnen werden; Thiamin muss vor dem Behandlungsbeginn supplementiert werden. Der Beginn einer Behandlung mit Inrebic wird bei Patienten mit einem Ausgangswert der Thrombozytenzahl von < 50 x 109/l und einer ANC von < 1,0 x 109/l nicht empfohlen.
• -Es wird empfohlen, in den ersten 8 Wochen der Behandlung prophylaktische Antiemetika gemäss lokaler Praxis zu verwenden und danach wie klinisch indiziert fortzusetzen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es wird empfohlen, in den ersten 8 Wochen der Behandlung prophylaktische Antiemetika gemäss lokaler Praxis zu verwenden und danach wie klinisch indiziert fortzusetzen (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Wenn die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4 Inhibitoren nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Inrebic auf 200 mg reduziert werden. Die Patienten sollten sorgfältig (z.B. mindestens wöchentlich) in Bezug auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden. In Fällen, in denen die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4 Inhibitors beendet wird, sollte die Inrebic-Dosis in den ersten zwei Wochen nach dem Absetzen des CYP3A4 Inhibitors auf 300 mg einmal täglich und anschliessend je nach Verträglichkeit auf 400 mg einmal täglich erhöht werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Wenn die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4 Inhibitoren nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Inrebic auf 200 mg reduziert werden. Die Patienten sollten sorgfältig (z.B. mindestens wöchentlich) in Bezug auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden. In Fällen, in denen die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4 Inhibitors beendet wird, sollte die Inrebic-Dosis in den ersten zwei Wochen nach dem Absetzen des CYP3A4 Inhibitors auf 300 mg einmal täglich und anschliessend je nach Verträglichkeit auf 400 mg einmal täglich erhöht werden (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• -Dosisänderungen für hämatologische Toxizitäten, nicht-hämatologische Toxizitäten und die Behandlung der Wernicke-Enzephalopathie (WE) sind in Tabelle 1 dargestellt. Bei Patienten, die eine Dosis von 200 mg täglich nicht vertragen, ist Inrebic abzusetzen. Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für andere Risikominderungsstrategien.
• +Dosisänderungen für hämatologische Toxizitäten, nicht-hämatologische Toxizitäten und die Behandlung der Wernicke-Enzephalopathie (WE) sind in Tabelle 1 dargestellt. Bei Patienten, die eine Dosis von 200 mg täglich nicht vertragen, ist Inrebic abzusetzen. Siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" für andere Risikominderungsstrategien.
• -Hämatologische Toxizität Dosisreduktion
• -Thrombozytopenie Grad 3 mit aktiver Blutung (Thrombozytenzahl < 50 x 109/l) oder Thrombozytopenie Grad 4 (Thrombozytenzahl < 25 x 109/l) Unterbruch der Behandlung mit Inrebic bis die Thrombozytopenie auf ≤ Grad 2 (Thrombozytenzahl < 75 x 109/l) oder den Ausgangswert zurückgekehrt ist. Wiederaufnahme der Behandlung mit einer täglichen Dosierung, die 100 mg unter der zuletzt verabreichten Dosis liegt.
• -Neutropenie Grad 4 (absolute Neutrophilenzahl [ANC] < 0,5 x 109/l) Unterbruch der Behandlung mit Inrebic bis die Neutropenie auf ≤ Grad 2 (ANC < 1,5 x 109/l) oder den Ausgangswert zurückgekehrt ist. Wiederaufnahme der Behandlung mit einer täglichen Dosierung, die 100 mg unter der zuletzt verabreichten Dosis liegt. Granulozyten-Wachstumsfaktoren können nach Ermessen des Arztes verwendet werden.
• -Anämie ≥ Grad 3, Transfusion angezeigt (Hämoglobinwert < 8,0 g/dl) Unterbruch der Behandlung mit Inrebic bis der Hämoglobinwert auf ≤ Grad 2 (Hämoglobinwert < 10,0 g/dl) oder den Ausgangswert zurückgekehrt ist. Wiederaufnahme der Behandlung mit einer täglichen Dosierung, die 100 mg unter der zuletzt verabreichten Dosis liegt.
• -Wiederauftreten einer hämatologischen Toxizität Grad 4 Abbruch der Behandlung mit Inrebic nach Ermessen des Arztes.
• -Nicht-hämatologische Toxizität Dosisreduktion
• -Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall (je ≥ Grad 3), die nicht innerhalb von 48 Stunden auf unterstützende Massnahmen reagieren. Unterbruch der Behandlung mit Inrebic bis zum Abklingen auf ≤ Grad 1 oder der Ausgangszustand erreicht ist. Wiederaufnahme der Behandlung mit einer täglichen Dosierung, die 100 mg unter der zuletzt verabreichten Dosis liegt.
• -ALT/ AST ≥ Grad 3 (> 5,0 bis 20,0 x ULN*) oder Bilirubin ≥ Grad 3 (> 3,0 bis 10,0 x ULN*) Unterbruch der Behandlung mit Inrebic bis die Werte von ALT/ AST oder Bilirubin auf ≤ Grad 1 (AST/ALT (> ULN*-3,0 x ULN*)) oder Bilirubin (> ULN*-1,5 x ULN*) oder den Ausgangswert zurückgekehrt ist. Wiederaufnahme der Behandlung mit einer täglichen Dosierung, die 100 mg unter der zuletzt verabreichten Dosis liegt. Überprüfung der Werte für ALT, AST oder Bilirubin (gesamt und direkt) alle 2 Wochen für mindestens 3 Monate nach der Dosisreduktion. Bei erneutem Anstieg auf ≥ Grad 3 ist die Behandlung mit Inrebic abzubrechen.
• -Amylase / Lipase ≥ Grad 3 (> 2,0 bis 5,0 x ULN*) Unterbruch der Behandlung mit Inrebic bis die Werte für Amylase / Lipase auf Grad 1 (> ULN* - 1,5 x ULN*) oder den Ausgangswert zurückgekehrt sind. Wiederaufnahme der Behandlung mit einer täglichen Dosierung, die 100 mg unter der zuletzt verabreichten Dosis liegt. Überprüfung der Werte für Amylase / Lipase alle 2 Wochen für mindestens 3 Monate nach der Dosisreduktion. Bei erneutem Anstieg auf ≥ Grad 3 ist die Behandlung mit Inrebic abzubrechen.
• -Andere nichthämatologische Toxizitäten ≥ Grad 3 Unterbruch der Behandlung mit Inrebic bis zum Abklingen auf ≤ Grad 1 oder der Ausgangszustand erreicht ist. Wiederaufnahme der Behandlung mit einer täglichen Dosierung, die 100 mg unter der zuletzt verabreichten Dosis liegt.
• -Management des Thiaminspiegels und der Wernicke Enzephalopathie Dosisreduktion
• -Bei Thiamin-Werten < Normbereich aber ≥30 nmol/l ohne Anzeichen oder Symptome von WE Unterbruch der Behandlung mit Inrebic. Täglich 100 mg Thiamin oral verabreichen, bis der Thiaminwert wieder im Normalbereich liegt. Wiederaufnahme der Behandlung mit Inrebic erwägen, wenn der Thiaminwert im Normalbereich liegt.
• -Bei Thiamin-Werten < 30 nmol/l ohne Anzeichen oder Symptome von WE Unterbruch der Behandlung mit Inrebic. Behandlung mit parenteralem Thiamin in therapeutischen Dosierungen einleiten, bis der Thiaminwert wieder im Normalbereich liegt. Wiederaufnahme der Behandlung mit Inrebic erwägen, wenn der Thiaminwert im Normalbereich liegt.
• -Bei Anzeichen oder Symptomen von WE unabhängig vom Thiaminwert Unterbruch der Behandlung mit Inrebic und sofortige Verabreichung von parenteralem Thiamin in therapeutischer Dosierung.
• +Hämatologische Dosisreduktion
• +Toxizität
• +Thrombozytopenie Unterbruch der Behandlung mit Inrebic bis die Thrombozytopenie auf ≤ Grad 2
• +Grad 3 mit aktiver (Thrombozytenzahl < 75 x 109/l) oder den Ausgangswert zurückgekehrt ist.
• +Blutung (Thrombozyte Wiederaufnahme der Behandlung mit einer täglichen Dosierung, die 100 mg
• +nzahl < 50 x 109/l) unter der zuletzt verabreichten Dosis liegt.
• +oder Thrombozytopeni
• +e Grad 4 (Thrombozyt
• +enzahl < 25 x 109/l)
• +Neutropenie Grad Unterbruch der Behandlung mit Inrebic bis die Neutropenie auf ≤ Grad 2 (ANC
• +4(absolute Neutrophi < 1,5 x 109/l) oder den Ausgangswert zurückgekehrt ist. Wiederaufnahme der
• +lenzahl [ANC] < 0,5 Behandlung mit einer täglichen Dosierung, die 100 mg unter der zuletzt
• +x 109/l) verabreichten Dosis liegt. Granulozyten-Wachstumsfaktoren können nach
• + Ermessen des Arztes verwendet werden.
• +Anämie ≥ Grad 3, Unterbruch der Behandlung mit Inrebic bis der Hämoglobinwert auf ≤ Grad 2
• +Transfusion angezeig (Hämoglobinwert < 10,0 g/dl) oder den Ausgangswert zurückgekehrt ist.
• +t (Hämoglobinwert < Wiederaufnahme der Behandlung mit einer täglichen Dosierung, die 100 mg
• +8,0 g/dl) unter der zuletzt verabreichten Dosis liegt.
• +Wiederauftreten Abbruch der Behandlung mit Inrebic nach Ermessen des Arztes.
• +einer hämatologische
• +n Toxizität Grad 4
• +Nicht-hämatologische Dosisreduktion
• + Toxizität
• +Übelkeit, Erbrechen Unterbruch der Behandlung mit Inrebic bis zum Abklingen auf ≤ Grad 1 oder
• +oder Durchfall (je der Ausgangszustand erreicht ist. Wiederaufnahme der Behandlung mit einer
• +≥ Grad 3), die täglichen Dosierung, die 100 mg unter der zuletzt verabreichten Dosis liegt.
• +nicht innerhalb von
• +48 Stunden auf
• +unterstützende
• +Massnahmen reagieren
• +.
• +ALT/ AST ≥ Grad 3 Unterbruch der Behandlung mit Inrebic bis die Werte von ALT/ AST oder
• +(> 5,0 bis 20,0 x Bilirubin auf ≤ Grad 1 (AST/ALT (> ULN*-3,0 x ULN*)) oder Bilirubin (>
• +ULN*) oder Bilirubin ULN*-1,5 x ULN*) oder den Ausgangswert zurückgekehrt ist. Wiederaufnahme der
• + ≥ Grad 3 (> 3,0 Behandlung mit einer täglichen Dosierung, die 100 mg unter der zuletzt
• +bis 10,0 x ULN*) verabreichten Dosis liegt. Überprüfung der Werte für ALT, AST oder Bilirubin
• + (gesamt und direkt) alle 2 Wochen für mindestens 3 Monate nach der
• + Dosisreduktion. Bei erneutem Anstieg auf ≥ Grad 3 ist die Behandlung mit
• + Inrebic abzubrechen.
• +Amylase / Lipase ≥ Unterbruch der Behandlung mit Inrebic bis die Werte für Amylase / Lipase auf
• +Grad 3 (> 2,0 bis Grad 1 (> ULN* - 1,5 x ULN*) oder den Ausgangswert zurückgekehrt sind.
• +5,0 x ULN*) Wiederaufnahme der Behandlung mit einer täglichen Dosierung, die 100 mg
• + unter der zuletzt verabreichten Dosis liegt. Überprüfung der Werte für
• + Amylase / Lipase alle 2 Wochen für mindestens 3 Monate nach der
• + Dosisreduktion. Bei erneutem Anstieg auf ≥ Grad 3 ist die Behandlung mit
• + Inrebic abzubrechen.
• +Andere nicht-hämatol Unterbruch der Behandlung mit Inrebic bis zum Abklingen auf ≤ Grad 1 oder
• +ogische Toxizitäten der Ausgangszustand erreicht ist. Wiederaufnahme der Behandlung mit einer
• +≥ Grad 3 täglichen Dosierung, die 100 mg unter der zuletzt verabreichten Dosis liegt.
• +Management des Dosisreduktion
• +Thiaminspiegels und
• +der Wernicke Enzepha
• +lopathie
• +Bei Thiamin-Werten Unterbruch der Behandlung mit Inrebic. Täglich 100 mg Thiamin oral
• +< Normbereich aber verabreichen, bis der Thiaminwert wieder im Normalbereich liegt.
• +≥30 nmol/l ohne Wiederaufnahme der Behandlung mit Inrebic erwägen, wenn der Thiaminwert im
• +Anzeichen oder Normalbereich liegt.
• +Symptome von WE
• +Bei Thiamin-Werten Unterbruch der Behandlung mit Inrebic. Behandlung mit parenteralem Thiamin
• +< 30 nmol/l ohne in therapeutischen Dosierungen einleiten, bis der Thiaminwert wieder im
• +Anzeichen oder Normalbereich liegt. Wiederaufnahme der Behandlung mit Inrebic erwägen, wenn
• +Symptome von WE der Thiaminwert im Normalbereich liegt.
• +Bei Anzeichen oder Unterbruch der Behandlung mit Inrebic und sofortige Verabreichung von
• +Symptomen von WE parenteralem Thiamin in therapeutischer Dosierung.
• +unabhängig vom
• +Thiaminwert
• + 
• +
• -Die Pharmakokinetik von Inrebic wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 3 x oberer Normalwert (ULN) und beliebigem AST-Wert) nicht untersucht. Die Anwendung von Inrebic ist bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion zu vermeiden (Child-Pugh Class C oder Gesamtbilirubin > 3-Fachen des ULNs und jegliche Erhöhung des AST Wertes). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Änderung der Ausgangsdosis erforderlich. Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Die Pharmakokinetik von Inrebic wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 3 x oberer Normalwert (ULN) und beliebigem AST-Wert) nicht untersucht. Die Anwendung von Inrebic ist bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion zu vermeiden (Child-Pugh Class C oder Gesamtbilirubin > 3-Fachen des ULNs und jegliche Erhöhung des AST Wertes). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Änderung der Ausgangsdosis erforderlich. Siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Keine Anpassung der Anfangsdosis wird bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (CLcr 30 ml/min bis 89 ml/min nach C-G) empfohlen. Aufgrund einer möglichen Verstärkung der Exposition ist bei Patienten mit vorbestehender mässiger Einschränkung der Nierenfunktion eine intensivere Sicherheitsüberwachung erforderlich und bei Bedarf sind Dosisanpassungen auf der Grundlage von unerwünschten Wirkungen vorzunehmen. Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Keine Anpassung der Anfangsdosis wird bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (CLcr 30 ml/min bis 89 ml/min nach C-G) empfohlen. Aufgrund einer möglichen Verstärkung der Exposition ist bei Patienten mit vorbestehender mässiger Einschränkung der Nierenfunktion eine intensivere Sicherheitsüberwachung erforderlich und bei Bedarf sind Dosisanpassungen auf der Grundlage von unerwünschten Wirkungen vorzunehmen. Siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Für ältere Patienten (> 65 Jahre) werden keine zusätzlichen Dosisanpassungen empfohlen. Die Erfahrung in der Altersgruppe von 75 Jahren und älter ist begrenzt. In klinischen Studien waren 13,8 % (28/203) der mit Inrebic behandelten Patienten 75 Jahre und älter, wobei schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten, häufiger auftraten.
• +Für ältere Patienten (> 65 Jahre) werden keine zusätzlichen Dosisanpassungen empfohlen. Die Erfahrung in der Altersgruppe von 75 Jahren und älter ist begrenzt. In klinischen Studien waren 13,8 % (28/203) der mit Inrebic behandelten Patienten 75 Jahre und älter, wobei schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten, häufiger auftraten.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inrebic bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inrebic bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -·Schwangerschaft
• -·Überempfindlichkeit gegenüber Fedratinib oder einem der Hilfsstoffe.
• +-Schwangerschaft
• +-Überempfindlichkeit gegenüber Fedratinib oder einem der Hilfsstoffe.
• -Bei Patienten, die mit Inrebic behandelt wurden, traten schwerwiegende und tödliche Fälle von Enzephalopathien, einschliesslich Wernicke-Enzephalopathie, auf.
• -Die Wernicke-Enzephalopathie ist ein neurologischer Notfall, der durch einen Mangel an Thiamin (Vitamin B1) hervorgerufen wird. Anzeichen und Symptome einer Wernicke-Enzephalopathie sind u.a. Ataxie, Veränderungen des psychischen Zustandes und Ophthalmoplegie (z.B. Nystagmus, Diplopie). Jede Veränderung des psychischen Zustandes, Verwirrtheit oder Gedächtnisstörungen sollten den Verdacht auf eine mögliche Enzephalopathie, einschliesslich Wernicke-Enzephalopathie, nahelegen und Anlass zu einer vollständigen Abklärung mit neurologischer Untersuchung, Messung der Thiaminspiegel und Untersuchung mittels bildgebender Verfahren sein (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Thiaminspiegel und der Ernährungszustand sind bei allen Patienten vor Beginn der Inrebic-Behandlung, in regelmässigen Abständen während der Behandlung (z.B. monatlich während der ersten 3 Monate und danach alle 3 Monate) sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation zu bestimmen. Bei Patienten mit Thiaminmangel darf keine Inrebic-Behandlung begonnen werden. Der Thiaminmangel muss vor Beginn der Behandlung behoben werden. Wenn der Verdacht auf eine Enzephalopathie besteht, ist Inrebic sofort abzusetzen und eine parenterale Thiamin-Behandlung einzuleiten. Der Patient ist bis zum Abklingen oder bis zur Besserung der Symptome und bis zur Normalisierung des Thiaminspiegels zu überwachen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• +Bei Patienten, die mit Inrebic behandelt wurden, traten schwerwiegende und tödliche Fälle von Enzephalopathien, einschliesslich Wernicke-Enzephalopathie, auf.
• +Die Wernicke-Enzephalopathie ist ein neurologischer Notfall, der durch einen Mangel an Thiamin (Vitamin B1) hervorgerufen wird. Anzeichen und Symptome einer Wernicke-Enzephalopathie sind u.a. Ataxie, Veränderungen des psychischen Zustandes und Ophthalmoplegie (z.B. Nystagmus, Diplopie). Jede Veränderung des psychischen Zustandes, Verwirrtheit oder Gedächtnisstörungen sollten den Verdacht auf eine mögliche Enzephalopathie, einschliesslich Wernicke-Enzephalopathie, nahelegen und Anlass zu einer vollständigen Abklärung mit neurologischer Untersuchung, Messung der Thiaminspiegel und Untersuchung mittels bildgebender Verfahren sein (siehe die Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Die Thiaminspiegel und der Ernährungszustand sind bei allen Patienten vor Beginn der Inrebic-Behandlung, in regelmässigen Abständen während der Behandlung (z.B. monatlich während der ersten 3 Monate und danach alle 3 Monate) sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation zu bestimmen. Bei Patienten mit Thiaminmangel darf keine Inrebic-Behandlung begonnen werden. Der Thiaminmangel muss vor Beginn der Behandlung behoben werden. Wenn der Verdacht auf eine Enzephalopathie besteht, ist Inrebic sofort abzusetzen und eine parenterale Thiamin-Behandlung einzuleiten. Der Patient ist bis zum Abklingen oder bis zur Besserung der Symptome und bis zur Normalisierung des Thiaminspiegels zu überwachen (siehe Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Eigenschaften/Wirkungen" , Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Vollständige Blutbilder sollten bei Behandlungsbeginn, in regelmässigen Abständen während der Behandlung und nach klinischer Indikation erstellt werden (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Vollständige Blutbilder sollten bei Behandlungsbeginn, in regelmässigen Abständen während der Behandlung und nach klinischer Indikation erstellt werden (siehe die Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Eine Anämie tritt in der Regel innerhalb der ersten 3 Behandlungsmonate auf. Patienten mit einem Hämoglobinspiegel unter 10,0 g/dl zu Behandlungsbeginn entwickeln während der Behandlung eher eine Anämie ≥ Grad 3 und sollten sorgfältig überwacht werden (z.B. einmal wöchentlich). Patienten, die eine Anämie entwickeln, benötigen unter Umständen Bluttransfusionen. Bei Patienten, die eine Anämie entwickeln, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten, die auf Erythrozytentransfusionen angewiesen sind (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Eine Anämie tritt in der Regel innerhalb der ersten 3 Behandlungsmonate auf. Patienten mit einem Hämoglobinspiegel unter 10,0 g/dl zu Behandlungsbeginn entwickeln während der Behandlung eher eine Anämie ≥ Grad 3 und sollten sorgfältig überwacht werden (z.B. einmal wöchentlich). Patienten, die eine Anämie entwickeln, benötigen unter Umständen Bluttransfusionen. Bei Patienten, die eine Anämie entwickeln, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten, die auf Erythrozytentransfusionen angewiesen sind (siehe die Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Eine Thrombozytopenie tritt in der Regel innerhalb der ersten 3 Behandlungsmonate auf. Patienten mit niedrigen Thrombozytenwerten (< 100 x 109/l) zu Behandlungsbeginn entwickeln während der Behandlung mit höherer Wahrscheinlichkeit eine Thrombozytopenie ≥ Grad 3 und sollten sorgfältig überwacht werden (z.B. einmal wöchentlich) (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Die Thrombozytopenie ist im Allgemeinen reversibel und wird in der Regel durch unterstützende Behandlung wie Dosisunterbrechungen, Dosisreduktion und/oder falls erforderlich Thrombozytentransfusionen behandelt. Die Patienten sollten auf das mit einer Thrombozytopenie verbundene erhöhte Blutungsrisiko aufmerksam gemacht werden (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Inrebic wurde nicht bei Patienten, die eine Thrombozytenzahl < 50 x 109/l bei Behandlungsbeginn hatten, untersucht.
• +Eine Thrombozytopenie tritt in der Regel innerhalb der ersten 3 Behandlungsmonate auf. Patienten mit niedrigen Thrombozytenwerten (< 100 x 109/l) zu Behandlungsbeginn entwickeln während der Behandlung mit höherer Wahrscheinlichkeit eine Thrombozytopenie ≥ Grad 3 und sollten sorgfältig überwacht werden (z.B. einmal wöchentlich) (siehe die Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Thrombozytopenie ist im Allgemeinen reversibel und wird in der Regel durch unterstützende Behandlung wie Dosisunterbrechungen, Dosisreduktion und/oder falls erforderlich Thrombozytentransfusionen behandelt. Die Patienten sollten auf das mit einer Thrombozytopenie verbundene erhöhte Blutungsrisiko aufmerksam gemacht werden (siehe die Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ). Inrebic wurde nicht bei Patienten, die eine Thrombozytenzahl < 50 x 109/l bei Behandlungsbeginn hatten, untersucht.
• -Die Neutropenie war im Allgemeinen reversibel und wurde durch einen vorübergehenden Behandlungsunterbruch von Inrebic bewältigt (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Neutropenie war im Allgemeinen reversibel und wurde durch einen vorübergehenden Behandlungsunterbruch von Inrebic bewältigt (siehe die Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die meisten Ereignisse sind Grad 1 oder 2 und treten typischerweise innerhalb der ersten 2 Wochen der Behandlung auf. Während der Inrebic-Behandlung sollte eine prophylaktische Therapie mit Antiemetika (z.B. 5 HT3-Rezeptorantagonisten) in Erwägung gezogen werden. Durchfall sollte beim ersten Auftreten sofort mit Antidiarrhoika behandelt werden. Bei Fällen von Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe, welche je ≥ Grad 3 sind und nicht innerhalb von 48 Stunden auf unterstützende Massnahmen ansprechen, sollte die Behandlung mit Inrebic unterbrochen werden, bis die Beschwerden auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangszustand abgeklungen sind. Die Behandlung mit Inrebic sollte mit einer täglichen Dosierung, 100 mg unter der zuletzt verabreichten Dosis, wieder aufgenommen werden. Die Thiaminspiegel sollten überwacht und bei Bedarf wieder aufgefüllt werden (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die meisten Ereignisse sind Grad 1 oder 2 und treten typischerweise innerhalb der ersten 2 Wochen der Behandlung auf. Während der Inrebic-Behandlung sollte eine prophylaktische Therapie mit Antiemetika (z.B. 5 HT3-Rezeptorantagonisten) in Erwägung gezogen werden. Durchfall sollte beim ersten Auftreten sofort mit Antidiarrhoika behandelt werden. Bei Fällen von Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe, welche je ≥ Grad 3 sind und nicht innerhalb von 48 Stunden auf unterstützende Massnahmen ansprechen, sollte die Behandlung mit Inrebic unterbrochen werden, bis die Beschwerden auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangszustand abgeklungen sind. Die Behandlung mit Inrebic sollte mit einer täglichen Dosierung, 100 mg unter der zuletzt verabreichten Dosis, wieder aufgenommen werden. Die Thiaminspiegel sollten überwacht und bei Bedarf wieder aufgefüllt werden (siehe die Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei ALT- und/oder AST-Erhöhungen von ≥ Grad 3 (grösser als 5 × ULN) ist die Behandlung mit Inrebic zu unterbrechen, bis ALT und AST Werte auf ≤ Grad 1 oder die Ausgangswerte gesunken sind. Die Behandlung mit Inrebic sollte mit einer täglichen Dosierung, 100 mg unter der zuletzt verabreichten Dosis, wieder aufgenommen werden. Bei erneutem Anstieg der ALT/AST-Werte ≥ Grad 3 ist die Behandlung mit Inrebic abzubrechen (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei ALT- und/oder AST-Erhöhungen von ≥ Grad 3 (grösser als 5 × ULN) ist die Behandlung mit Inrebic zu unterbrechen, bis ALT und AST Werte auf ≤ Grad 1 oder die Ausgangswerte gesunken sind. Die Behandlung mit Inrebic sollte mit einer täglichen Dosierung, 100 mg unter der zuletzt verabreichten Dosis, wieder aufgenommen werden. Bei erneutem Anstieg der ALT/AST-Werte ≥ Grad 3 ist die Behandlung mit Inrebic abzubrechen (siehe die Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die Amylase- und Lipasespiegel sind vor Behandlungsbeginn mindestens monatlich in den ersten 3 Monaten und danach in regelmässigen Abständen während der Behandlung sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation zu kontrollieren. Bei Amylase- und/oder Lipase-Anstiegen auf ≥ Grad 3 ist die Behandlung mit Inrebic zu unterbrechen, bis sich die Anstiege auf ≤ Grad 1 oder bis zum Ausgangswert zurückgebildet haben. Anschliessend kann die Behandlung mit einer täglichen Dosis, die 100 mg unter der zuletzt angewendeten Dosis liegt, wiederaufgenommen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Amylase- und Lipasespiegel sind vor Behandlungsbeginn mindestens monatlich in den ersten 3 Monaten und danach in regelmässigen Abständen während der Behandlung sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation zu kontrollieren. Bei Amylase- und/oder Lipase-Anstiegen auf ≥ Grad 3 ist die Behandlung mit Inrebic zu unterbrechen, bis sich die Anstiege auf ≤ Grad 1 oder bis zum Ausgangswert zurückgebildet haben. Anschliessend kann die Behandlung mit einer täglichen Dosis, die 100 mg unter der zuletzt angewendeten Dosis liegt, wiederaufgenommen werden (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• -Unter Behandlung mit Inrebic wurde von Anstiegen des Kreatininwerts berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Der Kreatininwert der Patienten ist vor Behandlungsbeginn mindestens monatlich in den ersten 3 Monaten und danach in regelmässigen Abständen während der Behandlung sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation zu kontrollieren. Bei schwerer Niereninsuffizienz (CLcr 15 ml/min bis 29 ml/min nach C-G) werden Dosisänderungen empfohlen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Unter Behandlung mit Inrebic wurde von Anstiegen des Kreatininwerts berichtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Der Kreatininwert der Patienten ist vor Behandlungsbeginn mindestens monatlich in den ersten 3 Monaten und danach in regelmässigen Abständen während der Behandlung sowie bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation zu kontrollieren. Bei schwerer Niereninsuffizienz (CLcr 15 ml/min bis 29 ml/min nach C-G) werden Dosisänderungen empfohlen (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Inrebic mit starken CYP3A4 Inhibitoren erhöht die Inrebic Exposition. Eine erhöhte Exposition mit Inrebic kann das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöhen. Anstelle von starken CYP3A4 Inhibitoren sollten alternative Therapien, die die CYP3A4 Aktivität nicht stark hemmen, in Betracht gezogen werden. Wenn starke CYP3A4 Inhibitoren nicht ersetzt werden können, sollte die Dosis von Inrebic bei Verabreichung mit starken CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Ritonavir) reduziert werden. Die Patienten sollten sorgfältig (z.B. mindestens wöchentlich) in Bezug auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Die längere gleichzeitige Verabreichung eines mässigen CYP3A4 Inhibitors kann eine engmaschige Überwachung und, falls notwendig, Dosisanpassungen aufgrund von unerwünschten Wirkungen erfordern (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Inrebic mit starken CYP3A4 Inhibitoren erhöht die Inrebic Exposition. Eine erhöhte Exposition mit Inrebic kann das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöhen. Anstelle von starken CYP3A4 Inhibitoren sollten alternative Therapien, die die CYP3A4 Aktivität nicht stark hemmen, in Betracht gezogen werden. Wenn starke CYP3A4 Inhibitoren nicht ersetzt werden können, sollte die Dosis von Inrebic bei Verabreichung mit starken CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Ritonavir) reduziert werden. Die Patienten sollten sorgfältig (z.B. mindestens wöchentlich) in Bezug auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Die längere gleichzeitige Verabreichung eines mässigen CYP3A4 Inhibitors kann eine engmaschige Überwachung und, falls notwendig, Dosisanpassungen aufgrund von unerwünschten Wirkungen erfordern (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" und "Interaktionen" ).
• -Arzneimittel, die CYP3A4 stark oder mässig induzieren (z.B. Phenytoin, Rifampicin, Efavirenz), können die Exposition gegenüber Inrebic verringern und sollten bei Patienten, die Inrebic erhalten, vermieden werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Arzneimittel, die CYP3A4 stark oder mässig induzieren (z.B. Phenytoin, Rifampicin, Efavirenz), können die Exposition gegenüber Inrebic verringern und sollten bei Patienten, die Inrebic erhalten, vermieden werden (siehe Rubrik "Interaktionen" ).
• -Wenn Inrebic zusammen mit Wirkstoffen verabreicht werden soll, die über den organischen Kationentransporter (OCT)2 und Multidrug and Toxin Extrusion (MATE)1/2-K ausgeschieden werden (z.B. Metformin), ist Vorsicht geboten und die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden (siehe Abschnitt «Wechselwirkungen»).
• +Wenn Inrebic zusammen mit Wirkstoffen verabreicht werden soll, die über den organischen Kationentransporter (OCT)2 und Multidrug and Toxin Extrusion (MATE)1/2-K ausgeschieden werden (z.B. Metformin), ist Vorsicht geboten und die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen" ).
• -Verschreibende Ärzte sollen Patienten vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung regelmässig im Hinblick auf Risikofaktoren für VTE / LE beurteilen. Untersuchen Sie Patienten mit Anzeichen und Symptomen eines VTE / LE Ereignisses sofort und beenden Sie die Behandlung mit Inrebic bei Patienten mit Verdacht auf ein VTE/ LE Ereignis, unabhängig von der Dosis oder Indikation.
• +Verschreibende Ärzte sollen Patienten vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung regelmässig im Hinblick auf Risikofaktoren für VTE / LE beurteilen. Untersuchen Sie Patienten mit Anzeichen und Symptomen eines VTE / LE Ereignisses sofort und beenden Sie die Behandlung mit Inrebic bei Patienten mit Verdacht auf ein VTE/ LE Ereignis, unabhängig von der Dosis oder Indikation.
• -In einer grossen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie mit einem anderen JAK-Inhibitor bei RA-Patienten im Alter von 50 Jahren und älter mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde eine erhöhte Inzidenz maligner Erkrankungen insbesondere Lungenkarzinome und Lymphome im Vergleich zu mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten beobachtet. In dieser Studie zeigte sich bei Patienten über 65 Jahren und bei Patienten, die aktuell rauchen oder in der Vergangenheit geraucht haben, ein zusätzlich erhöhtes Risiko für maligne Tumorerkrankungen.
• +In einer grossen randomisierten, aktiv kontrollierten Studie mit einem anderen JAK-Inhibitor bei RA-Patienten im Alter von 50 Jahren und älter mit mindestens einem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor wurde eine erhöhte Inzidenz maligner Erkrankungen insbesondere Lungenkarzinome und Lymphome im Vergleich zu mit TNF-Inhibitoren behandelten Patienten beobachtet. In dieser Studie zeigte sich bei Patienten über 65 Jahren und bei Patienten, die aktuell rauchen oder in der Vergangenheit geraucht haben, ein zusätzlich erhöhtes Risiko für maligne Tumorerkrankungen.
• -·Patienten über 65 Jahre,
• -·Patienten, die gegenwärtig rauchen oder früher geraucht haben,
• -·Patienten mit anderen Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z.B. aktuelle maligne Erkrankung oder solche in der Vorgeschichte mit Ausnahme eines erfolgreich behandelten nicht-melanozytären Hautkrebses).
• +-Patienten über 65 Jahre,
• +-Patienten, die gegenwärtig rauchen oder früher geraucht haben,
• +-Patienten mit anderen Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z.B. aktuelle maligne Erkrankung oder solche in der Vorgeschichte mit Ausnahme eines erfolgreich behandelten nicht-melanozytären Hautkrebses).
• -·Patienten über 65 Jahre,
• -·Patienten, die gegenwärtig rauchen oder früher geraucht haben,
• -·Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren.
• +-Patienten über 65 Jahre,
• +-Patienten, die gegenwärtig rauchen oder früher geraucht haben,
• +-Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist fast «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist fast "natriumfrei" .
• -Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Midazolam (CYP3A4 Substrat: 2 mg), Omeprazol (CYP2C19 Substrat: 20 mg) und Metoprolol (CYP2D6 Substrat: 100 mg) erhöhte die AUC0-∞ von Midazolam, Omeprazol bzw. Metoprolol um das 4-, 3- bzw. 2-Fache. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Inrebic sind die Patienten auf unerwünschte Wirkungen zu überwachen und die Dosierungen von Arzneimitteln, die CYP3A4-, CYP2C19- oder CYP2D6 Substrate sind, sind ggf. anzupassen.
• +Die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis Midazolam (CYP3A4 Substrat: 2 mg), Omeprazol (CYP2C19 Substrat: 20 mg) und Metoprolol (CYP2D6 Substrat: 100 mg) erhöhte die AUC0-∞ von Midazolam, Omeprazol bzw. Metoprolol um das 4-, 3- bzw. 2-Fache. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Inrebic sind die Patienten auf unerwünschte Wirkungen zu überwachen und die Dosierungen von Arzneimitteln, die CYP3A4-, CYP2C19- oder CYP2D6 Substrate sind, sind ggf. anzupassen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (starker CYP3A4 Inhibitor: 200 mg zweimal täglich) und einer Einmaldosis von Fedratinib (300 mg) erhöhte die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von 0 bis unendlich (AUC0-∞) um ungefähr das 3-Fache. Basierend auf den physiologisch basierten pharmakokinetischen (PBPK) Simulationen wird für die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4 Inhibitors wie Ketoconazol (400 mg einmal täglich) und Inrebic 400 mg einmal täglich eine Erhöhung der Fedratinib-AUC im Steady State um das 2-Fache vorausgesagt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Basierend auf den PBPK Simulationen wird für die gleichzeitige Verabreichung eines mässigen CYP3A4 Inhibitors, Erythromycin (500 mg dreimal täglich) oder Diltiazem (120 mg zweimal täglich), und Fedratinib 400 mg einmal täglich eine Erhöhung der Fedratinib AUC im Steady State um das 1,2- bzw. 1,1-Fache vorausgesagt. Unerwünschte Wirkungen nach längerer gleichzeitiger Verabreichung eines mässigen CYP3A4 Inhibitors können nicht ausgeschlossen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (starker CYP3A4 Inhibitor: 200 mg zweimal täglich) und einer Einmaldosis von Fedratinib (300 mg) erhöhte die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von 0 bis unendlich (AUC0-∞) um ungefähr das 3-Fache. Basierend auf den physiologisch basierten pharmakokinetischen (PBPK) Simulationen wird für die gleichzeitige Verabreichung eines starken CYP3A4 Inhibitors wie Ketoconazol (400 mg einmal täglich) und Inrebic 400 mg einmal täglich eine Erhöhung der Fedratinib-AUC im Steady State um das 2-Fache vorausgesagt (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Basierend auf den PBPK Simulationen wird für die gleichzeitige Verabreichung eines mässigen CYP3A4 Inhibitors, Erythromycin (500 mg dreimal täglich) oder Diltiazem (120 mg zweimal täglich), und Fedratinib 400 mg einmal täglich eine Erhöhung der Fedratinib AUC im Steady State um das 1,2- bzw. 1,1-Fache vorausgesagt. Unerwünschte Wirkungen nach längerer gleichzeitiger Verabreichung eines mässigen CYP3A4 Inhibitors können nicht ausgeschlossen werden (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin (starker CYP3A4 Induktor: 600 mg einmal täglich) oder Efavirenz (mässiger CYP3A4 Induktor: 600 mg einmal täglich) und einer Einmaldosis von Fedratinib (500 mg) reduzierte die AUC0-∞ von Fedratinib um 80% respektive 50%.
• -Die Anwendung von Inrebic zusammen mit starken und mässigen CYP3A4 Induktoren ist zu vermeiden (Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin (starker CYP3A4 Induktor: 600 mg einmal täglich) oder Efavirenz (mässiger CYP3A4 Induktor: 600 mg einmal täglich) und einer Einmaldosis von Fedratinib (500 mg) reduzierte die AUC0-∞ von Fedratinib um 80% respektive 50%.
• +Die Anwendung von Inrebic zusammen mit starken und mässigen CYP3A4 Induktoren ist zu vermeiden (Siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Aufgrund der potenziell erhöhten Exposition gegenüber Inrebic kann bei Patienten, die gleichzeitig CYP3A4- und CYP2C19-Inhibitoren einnehmen, eine intensivere Sicherheitsüberwachung und nötigenfalls eine Dosisanpassung von Inrebic aufgrund von Nebenwirkungen erforderlich sein (siehe Rubrik «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).
• +Aufgrund der potenziell erhöhten Exposition gegenüber Inrebic kann bei Patienten, die gleichzeitig CYP3A4- und CYP2C19-Inhibitoren einnehmen, eine intensivere Sicherheitsüberwachung und nötigenfalls eine Dosisanpassung von Inrebic aufgrund von Nebenwirkungen erforderlich sein (siehe Rubrik "Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten" ).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Pantoprazol (Protonenpumpenhemmer: 40 mg einmal täglich) zusammen mit einer Einzeldosis Inrebic (500 mg) erhöhte die AUC∞ von Fedratinib um das 1,2-Fache. Daher kann davon ausgegangen werden, dass eine Erhöhung des gastrischen pH keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Fedratinib Exposition hat, so dass keine Anpassung der Fedratinib Dosierung erforderlich ist.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Pantoprazol (Protonenpumpenhemmer: 40 mg einmal täglich) zusammen mit einer Einzeldosis Inrebic (500 mg) erhöhte die AUC∞ von Fedratinib um das 1,2-Fache. Daher kann davon ausgegangen werden, dass eine Erhöhung des gastrischen pH keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Fedratinib Exposition hat, so dass keine Anpassung der Fedratinib Dosierung erforderlich ist.
• -Bei Wirkstoffen, die über OCT2 und MATE1/2-K renal ausgeschieden werden, ist Vorsicht geboten. Die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden. (Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Wirkstoffen, die über OCT2 und MATE1/2-K renal ausgeschieden werden, ist Vorsicht geboten. Die Dosis sollte bei Bedarf angepasst werden. (Siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es liegen keine Daten über die Anwendung von Inrebic bei Schwangeren vor, die eine Bewertung des Risikos für schwere Geburtsfehler, Fehlgeburten oder unerwünschte Wirkungen bei der Mutter und dem Fötus in Zusammenhang mit dem Arzneimittel ermöglichen würden. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien führte die orale Anwendung von Fedratinib bei trächtigen Ratten während der Organogenese in Dosen, die deutlich unter der für den Menschen empfohlenen Tagesdosis von 400 mg lagen, zu unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Inrebic darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Fedratinib aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.
• +Es liegen keine Daten über die Anwendung von Inrebic bei Schwangeren vor, die eine Bewertung des Risikos für schwere Geburtsfehler, Fehlgeburten oder unerwünschte Wirkungen bei der Mutter und dem Fötus in Zusammenhang mit dem Arzneimittel ermöglichen würden. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien führte die orale Anwendung von Fedratinib bei trächtigen Ratten während der Organogenese in Dosen, die deutlich unter der für den Menschen empfohlenen Tagesdosis von 400 mg lagen, zu unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ). Inrebic darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Fedratinib aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.
• -Fedratinib hatte in Dosen von bis zu 30 mg/kg keinen Einfluss auf Parameter des Östruszyklus, Paarungsverhalten, Fertilität, Trächtigkeitsrate oder Reproduktionsparameter von männlichen oder weiblichen Ratten. Die Exposition (AUC) beträgt unter der Dosis von 30 mg/kg/Tag ungefähr das 0,10- bis 0,13-Fache der klinischen Exposition unter der empfohlenen Tagesdosis. Es liegen daher keine Daten zu Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit bei Tieren bei klinisch relevanten Expositionswerten vor (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• +Fedratinib hatte in Dosen von bis zu 30 mg/kg keinen Einfluss auf Parameter des Östruszyklus, Paarungsverhalten, Fertilität, Trächtigkeitsrate oder Reproduktionsparameter von männlichen oder weiblichen Ratten. Die Exposition (AUC) beträgt unter der Dosis von 30 mg/kg/Tag ungefähr das 0,10- bis 0,13-Fache der klinischen Exposition unter der empfohlenen Tagesdosis. Es liegen daher keine Daten zu Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit bei Tieren bei klinisch relevanten Expositionswerten vor (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ).
• -In Studien an Patienten mit primärer Myelofibrose und sekundärer Myelofibrose, als Komplikation der Polycythaemia vera (PV) oder der Essentiellen Thrombozythämie (ET), die mit Inrebic 400 mg (N=203) behandelt wurden, einschliesslich Patienten, die zuvor mit Ruxolitinib behandelt wurden, betrug die mediane Expositionsdauer 35,6 Wochen (Bereich 0,7 bis 114,6 Wochen). Die mediane Anzahl der eingeleiteten Behandlungszyklen betrug 9. 63 % der Patienten waren mindestens 6 Monate lang Inrebic exponiert und 38 % 12 Monate oder länger.
• -Die häufigsten nicht-hämatologischen unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe (67,5 %), Übelkeit (61,6 %) und Erbrechen (44,8 %). Die häufigsten hämatologischen unerwünschten Wirkungen waren Anämie (99,0 %) und auf Laborwerten basierende Thrombozytopenie (68,5 %).
• -Die häufigsten schwerwiegenden Ereignisse bei den mit der 400-mg-Dosis behandelten Myelofibrose-Patienten, die als unerwünschte Wirkungen eingestuft wurden, waren Anämie (2,5 %; basierend auf rapportierten Ereignissen und nicht auf Laborwerten) und Diarrhoe (1,5 %).
• -Bei 24 % der Patienten kam es aufgrund von unerwünschten Ereignissen unabhängig von der Kausalität zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch.
• +In Studien an Patienten mit primärer Myelofibrose und sekundärer Myelofibrose, als Komplikation der Polycythaemia vera (PV) oder der Essentiellen Thrombozythämie (ET), die mit Inrebic 400 mg (N=203) behandelt wurden, einschliesslich Patienten, die zuvor mit Ruxolitinib behandelt wurden, betrug die mediane Expositionsdauer 35,6 Wochen (Bereich 0,7 bis 114,6 Wochen). Die mediane Anzahl der eingeleiteten Behandlungszyklen betrug 9. 63 % der Patienten waren mindestens 6 Monate lang Inrebic exponiert und 38 % 12 Monate oder länger.
• +Die häufigsten nicht-hämatologischen unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe (67,5 %), Übelkeit (61,6 %) und Erbrechen (44,8 %). Die häufigsten hämatologischen unerwünschten Wirkungen waren Anämie (99,0 %) und auf Laborwerten basierende Thrombozytopenie (68,5 %).
• +Die häufigsten schwerwiegenden Ereignisse bei den mit der 400-mg-Dosis behandelten Myelofibrose-Patienten, die als unerwünschte Wirkungen eingestuft wurden, waren Anämie (2,5 %; basierend auf rapportierten Ereignissen und nicht auf Laborwerten) und Diarrhoe (1,5 %).
• +Bei 24 % der Patienten kam es aufgrund von unerwünschten Ereignissen unabhängig von der Kausalität zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch.
• -Sehr häufig: Harnwegsinfektion (10,8 %).
• +Sehr häufig: Harnwegsinfektion (10,8 %).
• -Sehr häufig: Anämiea,d (99,0 %), Thrombozytopeniea (68,5 %), Neutropenie (29,2 %), Blutungen (assoziiert mit Thrombozytopenie, die klinische Massnahmen erfordert) (10,8 %).
• +Sehr häufig: Anämiea,d (99,0 %), Thrombozytopeniea (68,5 %), Neutropenie (29,2 %), Blutungen (assoziiert mit Thrombozytopenie, die klinische Massnahmen erfordert) (10,8 %).
• -Sehr häufig: Lipase erhöhta (39,9 %), Amylase erhöhta (24,1 %).
• +Sehr häufig: Lipase erhöhta (39,9 %), Amylase erhöhta (24,1 %).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (14,3 %), Schwindel (14,3 %).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (14,3 %), Schwindel (14,3 %).
• -Häufig: Herzversagen.
• -Gelegentlich: Kardiogener Schock.
• +Häufig: Herzversagen.
• +Gelegentlich: Kardiogener Schock.
• -Häufig: Hypertonie.
• +Häufig: Hypertonie.
• -Sehr häufig: Diarrhoe (67,5 %), Übelkeit (61,6 %), Erbrechen (44,8 %), Obstipation (17.7%).
• -Häufig: Dyspepsie.
• +Sehr häufig: Diarrhoe (67,5 %), Übelkeit (61,6 %), Erbrechen (44,8 %), Obstipation (17.7%).
• +Häufig: Dyspepsie.
• -Sehr häufig: Alanin-Aminotransferase erhöhta (51,7 %), Aspartat-Aminotransferase erhöhta (59,1 %).
• +Sehr häufig: Alanin-Aminotransferase erhöhta (51,7 %), Aspartat-Aminotransferase erhöhta (59,1 %).
• -Sehr häufig: Muskelspasmen (11,8 %).
• -Häufig: Schmerzen in den Extremitäten, Knochenschmerzen.
• +Sehr häufig: Muskelspasmen (11,8 %).
• +Häufig: Schmerzen in den Extremitäten, Knochenschmerzen.
• -Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöhta (73,9 %).
• -Häufig: Dysurie.
• +Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöhta (73,9 %).
• +Häufig: Dysurie.
• -Sehr häufig: Fatigue/Asthenie (30,5 %).
• +Sehr häufig: Fatigue/Asthenie (30,5 %).
• -Häufig: Gewichtszunahme.
• +Häufig: Gewichtszunahme.
• -c Die Patienten, bei denen das Vorliegen einer Wernicke-Enzephalopathie bekannt ist, nahmen zum Zeitpunkt des Auftretens von Symptomen eine Dosis von 500 mg ein.
• -d Häufigkeit basiert nur auf Grad 3.
• +c Die Patienten, bei denen das Vorliegen einer Wernicke-Enzephalopathie bekannt ist, nahmen zum Zeitpunkt des Auftretens von Symptomen eine Dosis von 500 mg ein.
• +d Häufigkeit basiert nur auf Grad 3.
• -Schwerwiegende Fälle von Enzephalopathie, einschliesslich der Wernicke-Enzephalopathie, wurden bei 1,3 % (8/608) der Patienten berichtet, die in klinischen Studien mit Inrebic behandelt wurden. 7 Patienten nahmen vor dem Auftreten neurologischer Symptome Inrebic in einer täglichen Dosis von 500 mg ein und wiesen prädisponierende Faktoren wie Mangelernährung, gastrointestinale unerwünschte Wirkungen und andere Risikofaktoren auf, welche zu Thiaminmangel führen könnten. Bei einem Patienten, der mit 400 mg Inrebic behandelt wurde, wurde eine hepatische Enzephalopathie festgestellt. Die meisten Ereignisse klangen mit einigen neurologischen Restsymptomen wie Gedächtnisverlust, kognitive Beeinträchtigung und Schwindel ab, mit Ausnahme eines tödlichen Falles (1/608; 0,16 %, siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung).
• +Schwerwiegende Fälle von Enzephalopathie, einschliesslich der Wernicke-Enzephalopathie, wurden bei 1,3 % (8/608) der Patienten berichtet, die in klinischen Studien mit Inrebic behandelt wurden. 7 Patienten nahmen vor dem Auftreten neurologischer Symptome Inrebic in einer täglichen Dosis von 500 mg ein und wiesen prädisponierende Faktoren wie Mangelernährung, gastrointestinale unerwünschte Wirkungen und andere Risikofaktoren auf, welche zu Thiaminmangel führen könnten. Bei einem Patienten, der mit 400 mg Inrebic behandelt wurde, wurde eine hepatische Enzephalopathie festgestellt. Die meisten Ereignisse klangen mit einigen neurologischen Restsymptomen wie Gedächtnisverlust, kognitive Beeinträchtigung und Schwindel ab, mit Ausnahme eines tödlichen Falles (1/608; 0,16 %, siehe die Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung).
• -Übelkeit, Erbrechen und Durchfall gehören zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen bei mit Inrebic behandelten Patienten. Bei Myelofibrose-Patienten, die mit 400 mg Inrebic behandelt wurden, traten bei 68 % der Patienten Durchfall, bei 62 % Übelkeit und bei 45 % Erbrechen auf. Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen, jeweils Grad 3, traten bei 5 %, 0,5 % und 2 % der Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum Ausbruch von Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, jeweils jeden Grades, betrug 2 Tage, wobei 75 % der Fälle innerhalb von 3 Wochen nach Behandlungsbeginn auftraten. Dosisunterbrechungen und -reduktionen aufgrund von gastrointestinaler Toxizität wurden bei 14 % bzw. 9 % der Patienten berichtet. Dauerhafte Dosisunterbrechungen von 400 mg Inrebic traten aufgrund gastrointestinaler Toxizität bei 5 % der Patienten auf (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung).
• +Übelkeit, Erbrechen und Durchfall gehören zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen bei mit Inrebic behandelten Patienten. Bei Myelofibrose-Patienten, die mit 400 mg Inrebic behandelt wurden, traten bei 68 % der Patienten Durchfall, bei 62 % Übelkeit und bei 45 % Erbrechen auf. Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen, jeweils Grad 3, traten bei 5 %, 0,5 % und 2 % der Patienten auf. Die mediane Zeit bis zum Ausbruch von Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, jeweils jeden Grades, betrug 2 Tage, wobei 75 % der Fälle innerhalb von 3 Wochen nach Behandlungsbeginn auftraten. Dosisunterbrechungen und -reduktionen aufgrund von gastrointestinaler Toxizität wurden bei 14 % bzw. 9 % der Patienten berichtet. Dauerhafte Dosisunterbrechungen von 400 mg Inrebic traten aufgrund gastrointestinaler Toxizität bei 5 % der Patienten auf (siehe die Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung).
• -Bei Patienten mit primärer oder sekundärer Myelofibrose, die mit 400 mg Inrebic behandelt wurden, entwickelten 52 % der Patienten eine Anämie mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Anämie mit Grad 3 betrug etwa 60 Tage, wobei 75 % der Fälle innerhalb von 4 Monaten nach Behandlungsbeginn auftraten. Erythrozytentransfusionen erhielten 58 % der mit 400 mg Inrebic behandelten Patienten, und bei 1,5 % der Patienten kam es zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch aufgrund einer Anämie.
• +Bei Patienten mit primärer oder sekundärer Myelofibrose, die mit 400 mg Inrebic behandelt wurden, entwickelten 52 % der Patienten eine Anämie mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Anämie mit Grad 3 betrug etwa 60 Tage, wobei 75 % der Fälle innerhalb von 4 Monaten nach Behandlungsbeginn auftraten. Erythrozytentransfusionen erhielten 58 % der mit 400 mg Inrebic behandelten Patienten, und bei 1,5 % der Patienten kam es zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch aufgrund einer Anämie.
• -Bei Patienten mit primärer oder sekundärer Myelofibrose, die mit 400 mg Inrebic behandelt wurden, entwickelten 14 % bzw. 9 % der Patienten eine Thrombozytopenie mit Grad 3 bzw. 4. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Thrombozytopenie mit Grad 3 bzw. 4 betrug etwa 70 Tage, wobei 75 % der Fälle innerhalb von 7 Monaten nach Behandlungsbeginn auftraten. Thrombozytentransfusionen erhielten 9 % der mit 400 mg Inrebic behandelten Patienten. Blutungen (in Verbindung mit Thrombozytopenie), die klinische Massnahmen erforderten, traten bei 11 % der Patienten auf. Ein dauerhafter Behandlungsabbruch aufgrund von Thrombozytopenie trat bei 3 % der Patienten auf (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung).
• +Bei Patienten mit primärer oder sekundärer Myelofibrose, die mit 400 mg Inrebic behandelt wurden, entwickelten 14 % bzw. 9 % der Patienten eine Thrombozytopenie mit Grad 3 bzw. 4. Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Thrombozytopenie mit Grad 3 bzw. 4 betrug etwa 70 Tage, wobei 75 % der Fälle innerhalb von 7 Monaten nach Behandlungsbeginn auftraten. Thrombozytentransfusionen erhielten 9 % der mit 400 mg Inrebic behandelten Patienten. Blutungen (in Verbindung mit Thrombozytopenie), die klinische Massnahmen erforderten, traten bei 11 % der Patienten auf. Ein dauerhafter Behandlungsabbruch aufgrund von Thrombozytopenie trat bei 3 % der Patienten auf (siehe die Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung).
• -Neutropenie mit Grad 4 trat bei 3,5 % der Patienten auf und Behandlungsunterbrüche aufgrund von Neutropenie wurden bei 0,5 % der Patienten berichtet (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung).
• +Neutropenie mit Grad 4 trat bei 3,5 % der Patienten auf und Behandlungsunterbrüche aufgrund von Neutropenie wurden bei 0,5 % der Patienten berichtet (siehe die Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung).
• -Anstiege der ALT- und AST-Werte (unabhängig vom Grad) traten bei 52 % bzw. 59 % auf, während die Anstiege auf Grad 3 oder 4 bei 3 % bzw. 2 % der Patienten, die mit 400 mg Inrebic behandelt wurden, auftraten. Die mediane Zeit bis zum Anstieg einer Transaminase jeglichen Grades betrug etwa 1 Monat, wobei 75 % der Anstiege innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn auftraten (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung).
• +Anstiege der ALT- und AST-Werte (unabhängig vom Grad) traten bei 52 % bzw. 59 % auf, während die Anstiege auf Grad 3 oder 4 bei 3 % bzw. 2 % der Patienten, die mit 400 mg Inrebic behandelt wurden, auftraten. Die mediane Zeit bis zum Anstieg einer Transaminase jeglichen Grades betrug etwa 1 Monat, wobei 75 % der Anstiege innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn auftraten (siehe die Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung).
• -Amylase- und/oder Lipase-Anstiege (unabhängig vom Grad) traten bei 24 % bzw. 40 % der mit Inrebic behandelten Myelofibrose-Patienten auf. Unter der 400 mg Dosis mit Inrebic handelte es sich bei den meisten dieser Ereignisse um Grad 1 oder 2, bei 2,5 % bzw. 12 % um Grad 3/4. Die mediane Zeit bis zu einem Amylase- oder Lipase-Anstieg jeglichen Grades betrug 16 Tage, wobei 75 % der Fälle innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn auftraten. Ein dauerhafter Behandlungsabbruch wegen erhöhter Amylase und/oder Lipase trat bei 1,0 % der Patienten auf, die mit 400 mg Inrebic behandelt wurden (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung).
• +Amylase- und/oder Lipase-Anstiege (unabhängig vom Grad) traten bei 24 % bzw. 40 % der mit Inrebic behandelten Myelofibrose-Patienten auf. Unter der 400 mg Dosis mit Inrebic handelte es sich bei den meisten dieser Ereignisse um Grad 1 oder 2, bei 2,5 % bzw. 12 % um Grad 3/4. Die mediane Zeit bis zu einem Amylase- oder Lipase-Anstieg jeglichen Grades betrug 16 Tage, wobei 75 % der Fälle innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn auftraten. Ein dauerhafter Behandlungsabbruch wegen erhöhter Amylase und/oder Lipase trat bei 1,0 % der Patienten auf, die mit 400 mg Inrebic behandelt wurden (siehe die Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung).
• -Erhöhungen des Kreatininwerts (unabhängig vom Grad) traten bei 74 % der Myelofibrose-Patienten auf, die 400 mg Inrebic einnahmen. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatische Ereignisse mit Grad 1 oder 2, wobei Erhöhungen des Grades 3 bei 3 % der Patienten beobachtet wurden. Die mediane Zeit bis zum anfänglichen Anstieg des Kreatininwerts betrug 27 Tage, wobei 75 % der Fälle innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn auftraten. Dosisunterbrechungen und reduktionen aufgrund erhöhter Kreatininwerte wurden bei 1 % bzw. 0,5 % der Patienten berichtet. Dauerhafte Behandlungsabbrüche aufgrund von erhöhtem Kreatinin traten bei 1,5 % von 400 mg der mit Inrebic behandelten Patienten auf (siehe die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung).
• +Erhöhungen des Kreatininwerts (unabhängig vom Grad) traten bei 74 % der Myelofibrose-Patienten auf, die 400 mg Inrebic einnahmen. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatische Ereignisse mit Grad 1 oder 2, wobei Erhöhungen des Grades 3 bei 3 % der Patienten beobachtet wurden. Die mediane Zeit bis zum anfänglichen Anstieg des Kreatininwerts betrug 27 Tage, wobei 75 % der Fälle innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn auftraten. Dosisunterbrechungen und reduktionen aufgrund erhöhter Kreatininwerte wurden bei 1 % bzw. 0,5 % der Patienten berichtet. Dauerhafte Behandlungsabbrüche aufgrund von erhöhtem Kreatinin traten bei 1,5 % von 400 mg der mit Inrebic behandelten Patienten auf (siehe die Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" für Empfehlungen zur Überwachung und Behandlung).
• -Die Erfahrung mit einer Überdosierung von Inrebic ist gering. Während der klinischen Studien mit Inrebic bei Myelofibrose-Patienten wurden die Dosierung auf bis zu 600 mg pro Tag erhöht, einschliesslich einer versehentlichen Überdosierung von 800 mg. Bei Dosen über 400 mg traten tendenziell häufiger gastrointestinale Beschwerden, Müdigkeit und Schwindel sowie Anämie und Thrombozytopenie auf. In gepoolten klinischen Studiendaten waren die Enzephalopathien einschliesslich der Wernicke-Enzephalopathie mit Dosen von 500 mg assoziiert.
• +Die Erfahrung mit einer Überdosierung von Inrebic ist gering. Während der klinischen Studien mit Inrebic bei Myelofibrose-Patienten wurden die Dosierung auf bis zu 600 mg pro Tag erhöht, einschliesslich einer versehentlichen Überdosierung von 800 mg. Bei Dosen über 400 mg traten tendenziell häufiger gastrointestinale Beschwerden, Müdigkeit und Schwindel sowie Anämie und Thrombozytopenie auf. In gepoolten klinischen Studiendaten waren die Enzephalopathien einschliesslich der Wernicke-Enzephalopathie mit Dosen von 500 mg assoziiert.
• -Fedratinib hemmte die zytokininduzierte STAT3-Phosphorylierung im Vollblut von Patienten mit Myelofibrose. Die Hemmung der STAT3-Phosphorylierung erreichte etwa 2 Stunden nach der ersten Dosis ihren Höhepunkt, wonach die Werte innerhalb von 24 Stunden wieder nahezu zu den Ausgangswerten zurückkehrten. Nach täglicher Anwendung von Fedratinib war die Stärke der Hemmung im PK-Steady-State vergleichbar mit der maximalen Hemmung, die nach der ersten Dosis von 300 mg (dem 0,75-Fachen der empfohlenen Dosis), 400 mg oder 500 mg (dem 1,25-Fachen der empfohlenen Dosis) Fedratinib erreicht wurde.
• +Fedratinib hemmte die zytokininduzierte STAT3-Phosphorylierung im Vollblut von Patienten mit Myelofibrose. Die Hemmung der STAT3-Phosphorylierung erreichte etwa 2 Stunden nach der ersten Dosis ihren Höhepunkt, wonach die Werte innerhalb von 24 Stunden wieder nahezu zu den Ausgangswerten zurückkehrten. Nach täglicher Anwendung von Fedratinib war die Stärke der Hemmung im PK-Steady-State vergleichbar mit der maximalen Hemmung, die nach der ersten Dosis von 300 mg (dem 0,75-Fachen der empfohlenen Dosis), 400 mg oder 500 mg (dem 1,25-Fachen der empfohlenen Dosis) Fedratinib erreicht wurde.
• -Das Potenzial von Fedratinib zur Erzeugung einer QTc-Verlängerung wurde bei 31 Patienten mit soliden Tumoren untersucht. Bei Anwendung einer Tagesdosis von 500 mg Fedratinib (dem 1,25-Fachen der empfohlenen Dosis) über 14 Tage wurde keine grosse mittlere Zunahme des QTc-Intervalls (> 20 ms) festgestellt.
• +Das Potenzial von Fedratinib zur Erzeugung einer QTc-Verlängerung wurde bei 31 Patienten mit soliden Tumoren untersucht. Bei Anwendung einer Tagesdosis von 500 mg Fedratinib (dem 1,25-Fachen der empfohlenen Dosis) über 14 Tage wurde keine grosse mittlere Zunahme des QTc-Intervalls (> 20 ms) festgestellt.
• -JAKARTA2 war eine multizentrische, offene, einarmige Studie an Myelofibrose-Patienten, die zuvor mit Ruxolitinib behandelt wurden. Die Patienten hatten eine Myelofibrose mit intermediärem Risiko (Kategorie 1) mit Symptomen, intermediärem (Kategorie 2) oder hohem Risiko oder eine sekundäre Myelofibrose, als Komplikation der PV oder ET, mit Splenomegalie und Thrombozytenzahl ≥50 x 109/l. Insgesamt 97 Patienten, die stark vorbehandelt waren (79 % der Patienten hatten ≥2 vorherige Therapien und 13 % hatten ≥4 vorherige Therapien erhalten), wurden eingeschlossen und einmal täglich mit 400 mg Inrebic behandelt. Das Medianalter lag bei 67 Jahren (Bereich 38 bis 83 Jahre), wobei 58 % der Patienten älter als 65 Jahre und 13,4 % der Patienten älter als 75 Jahre und 55 % männlich waren. 55 % der Patienten hatten primäre Myelofibrose, andere Patienten hatten sekundäre Myelofibrose als Komplikation mit PV (26 %) oder ET (19 %). 16 % der Patienten hatten ein intermediäres Risiko (Kategorie 1) mit Symptomen, 49 % hatten ein intermediäres Risiko (Kategorie 2) und 35 % hatten ein hohes Krankheitsrisiko. Der mediane Hämoglobinwert betrug zu Studienbeginn 9,8 g/dl (zwischen 6,8 und 15,3 g/dl). Die mediane Thrombozytenanzahl betrug zu Studienbeginn 147,0 x 109/l (Bereich 48,0 bis 929,0 x 109/l); 34,0 % der Patienten hatten eine Thrombozytenzahl < 100 x 109/l, und 66,0 % der Patienten hatten eine Thrombozytenzahl ≥100 x 109/l. Die Patienten hatten zu Studienbeginn eine mediane palpierbare Milzlänge von 18 cm (Bereich 5 bis 36 cm) und ein mittels MRT oder CT gemessenes mittleres Milzvolumen von 2'893,5 ml (Bereich 737 bis 7'815 ml).
• +JAKARTA2 war eine multizentrische, offene, einarmige Studie an Myelofibrose-Patienten, die zuvor mit Ruxolitinib behandelt wurden. Die Patienten hatten eine Myelofibrose mit intermediärem Risiko (Kategorie 1) mit Symptomen, intermediärem (Kategorie 2) oder hohem Risiko oder eine sekundäre Myelofibrose, als Komplikation der PV oder ET, mit Splenomegalie und Thrombozytenzahl ≥50 x 109/l. Insgesamt 97 Patienten, die stark vorbehandelt waren (79 % der Patienten hatten ≥2 vorherige Therapien und 13 % hatten ≥4 vorherige Therapien erhalten), wurden eingeschlossen und einmal täglich mit 400 mg Inrebic behandelt. Das Medianalter lag bei 67 Jahren (Bereich 38 bis 83 Jahre), wobei 58 % der Patienten älter als 65 Jahre und 13,4 % der Patienten älter als 75 Jahre und 55 % männlich waren. 55 % der Patienten hatten primäre Myelofibrose, andere Patienten hatten sekundäre Myelofibrose als Komplikation mit PV (26 %) oder ET (19 %). 16 % der Patienten hatten ein intermediäres Risiko (Kategorie 1) mit Symptomen, 49 % hatten ein intermediäres Risiko (Kategorie 2) und 35 % hatten ein hohes Krankheitsrisiko. Der mediane Hämoglobinwert betrug zu Studienbeginn 9,8 g/dl (zwischen 6,8 und 15,3 g/dl). Die mediane Thrombozytenanzahl betrug zu Studienbeginn 147,0 x 109/l (Bereich 48,0 bis 929,0 x 109/l); 34,0 % der Patienten hatten eine Thrombozytenzahl < 100 x 109/l, und 66,0 % der Patienten hatten eine Thrombozytenzahl ≥100 x 109/l. Die Patienten hatten zu Studienbeginn eine mediane palpierbare Milzlänge von 18 cm (Bereich 5 bis 36 cm) und ein mittels MRT oder CT gemessenes mittleres Milzvolumen von 2'893,5 ml (Bereich 737 bis 7'815 ml).
• -Die mediane Dauer der vorherigen Behandlung mit Ruxolitinib betrug 10,7 Monate (Bereich 0,1 bis 62,4 Monate). 71% der Patienten hatten vor Studienbeginn eine Dosis von entweder 30 mg oder 40 mg Ruxolitinib täglich erhalten.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten, die ≥35 % Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert bis zum Ende des 6. Zyklus, gemessen mittels MRT oder CT, erreichten.
• +Die mediane Dauer der vorherigen Behandlung mit Ruxolitinib betrug 10,7 Monate (Bereich 0,1 bis 62,4 Monate). 71% der Patienten hatten vor Studienbeginn eine Dosis von entweder 30 mg oder 40 mg Ruxolitinib täglich erhalten.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten, die ≥35 % Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert bis zum Ende des 6. Zyklus, gemessen mittels MRT oder CT, erreichten.
• -Bei Patienten mit Myelofibrose liegt nach einer Dosis von 400 mg einmal täglich das geometrische Mittel (Variationskoeffizient, %CV) der Fedratinib-Cmax bei 1804 ng/ml (49 %) und die AUCtau bei 26'870 ng·hr/ml (43 %).
• +Bei Patienten mit Myelofibrose liegt nach einer Dosis von 400 mg einmal täglich das geometrische Mittel (Variationskoeffizient, %CV) der Fedratinib-Cmax bei 1804 ng/ml (49 %) und die AUCtau bei 26'870 ng·hr/ml (43 %).
• -Eine fett- und kalorienarme Mahlzeit (insgesamt 162 Kalorien: 6 % aus Fett, 78 % aus Kohlehydraten und 16 % aus Protein) oder eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit (insgesamt 815 Kalorien: 52 % aus Fett, 33 % aus Kohlehydraten und 15 % aus Protein) erhöhten die Fläche unter der Kurve bis unendlich (AUC∞) einer Einzeldosis von 500 mg Fedratinib um bis zu 24 % und die Cmax um bis zu 14 %.
• +Eine fett- und kalorienarme Mahlzeit (insgesamt 162 Kalorien: 6 % aus Fett, 78 % aus Kohlehydraten und 16 % aus Protein) oder eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit (insgesamt 815 Kalorien: 52 % aus Fett, 33 % aus Kohlehydraten und 15 % aus Protein) erhöhten die Fläche unter der Kurve bis unendlich (AUC∞) einer Einzeldosis von 500 mg Fedratinib um bis zu 24 % und die Cmax um bis zu 14 %.
• -Nach einer Einzeldosis von 300 mg Inrebic nahm die AUCinf von Fedratinib bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (CLcr 30 ml/min bis 59 ml/min gemäss C-G) um das 1,5-Fache und bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CLcr 15 ml/min bis 29 ml/min gemäss C-G) um das 1,9-Fache zu, verglichen mit nierengesunden Patienten (CLcr ≥90 ml/min gemäss C-G) (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Nach einer Einzeldosis von 300 mg Inrebic nahm die AUCinf von Fedratinib bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (CLcr 30 ml/min bis 59 ml/min gemäss C-G) um das 1,5-Fache und bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CLcr 15 ml/min bis 29 ml/min gemäss C-G) um das 1,9-Fache zu, verglichen mit nierengesunden Patienten (CLcr ≥90 ml/min gemäss C-G) (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• -Fedratinib erwies sich in einem 6-monatigen Test am Tg-rasH2-transgenen Mausmodell als nicht karzinogen.
• +Fedratinib erwies sich in einem 6-monatigen Test am Tg-rasH2-transgenen Mausmodell als nicht karzinogen.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behältnis mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behältnis mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.