• -Vagirux 10 µg ist eine lokale Estrogentherapie und kann sowohl bei hysterektomierten Frauen als auch bei Frauen mit intaktem Uterus angewendet werden.
• +Vagirux 10 µg ist eine lokale Estrogentherapie und kann sowohl bei hysterektomierten Frauen als auch bei nichthysterektomierten Frauen angewendet werden.
• -·bekannte Thrombophilie (z.B. Protein C-, Protein S- Vagi oder Antithrombin-Mangel)
• +·bekannte Thrombophilie (z.B. Protein C-, Protein Soder Antithrombin-Mangel)
• -Eine Hormonersatztherapie (HRT) sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiko sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden, und eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.
• +Eine Hormonersatztherapie (HRT) sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausalen Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiko sollten in jedem Einzelfall mindestens einmal jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden, und eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.
• -Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer HRT ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschliesslich Unterleib und Brust) sollte sich an der Anamnese sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmässige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten sollten.
• +Jeder HRT sollte eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung (einschliesslich der Mammae) vorangehen. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Während der Behandlung werden regelmässige Kontrolluntersuchungen empfohlen, deren Art und Häufigkeit sich an der individuellen Risikosituation der Patientin orientieren sollten.
• -·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
• +·erstmaliges Auftreten migräneartiger, oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
• -Risiko von Endometriumhyperplasien und -karzinomen
• -Nicht-hysterektomierte Frauen haben ein erhöhtes Risiko für Endometriumhyperplasien und -karzinome, wenn Estrogene über einen längeren Zeitraum alleine verabreicht werden. Epidemiologische Studien fanden für die Altersgruppe 50-65 Jahre abhängig von Dauer und Dosis einer Estrogen-Monotherapie eine Erhöhung des absoluten Risikos für ein Endometriumkarzinom um 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierte Fälle pro 1'000 Frauen. Nach Absetzen der Behandlung bleibt das Risiko für zumindest 10 Jahre erhöht.
• -Während der Behandlung, insbesondere während der Initialphase mit täglicher Anwendung von Vagirux 10 µg, ist eine minimale systemische Resorption möglich. Da der Estradiolspiegel im Plasma aber gewöhnlich die normalen postmenopausalen Werte nicht übersteigt, wird die Gabe eines Gestagens nicht empfohlen.
• -Nicht-hysterektomierte Patientinnen mit abnormalen Blutungen unbekannter Ursache oder mit einer vorausgehenden oralen Estrogen-Monotherapie sind vor Beginn einer Vagirux 10 µg-Therapie sorgfältig zu untersuchen, um eine Hyperstimulation des Endometriums und ein Endometriumkarzinom auszuschliessen.
• +Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinom
• +Das Risiko für das Auftreten einer Endometriumhyperplasie bzw. eines Karzinoms bei nichthysterektomierten Frauen ist erhöht, wenn über einen längeren Zeitraum Estrogene alleine verabreicht werden. Epidemiologische Studien fanden für die Altersgruppe 50-65 Jahre abhängig von Dauer und Dosis einer Estrogen-Monotherapie eine Erhöhung des absoluten Risikos für ein Endometriumkarzinom um 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierte Fälle pro 1'000 Frauen. Nach Absetzen der Behandlung bleibt das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht.
• +Während der Behandlung, insbesondere während der Initialphase mit täglicher Anwendung von Vagirux 10 µg, ist eine minimale systemische Resorption möglich. Da der Estradiolspiegel im Plasma aber normalerweise die normalen postmenopausalen Werte nicht übersteigt, wird die Gabe eines Gestagens nicht empfohlen.
• +Nichthysterektomierte Patientinnen mit abnormalen Blutungen unbekannter Ursache oder mit einer vorausgehenden oralen Estrogen-Monotherapie sind vor Beginn einer Vagirux 10 µg-Therapie sorgfältig zu untersuchen, um ein Endometriumkarzinom oder eine Hyperstimulation des Endometriums auszuschliessen.
• -Ob eine vaginale Anwendung niedrig-dosierter Estrogene bei Patientinnen mit einem vorausgegangenen Mammakarzinom das Rezidivrisiko erhöhen könnte, ist bisher nicht bekannt. Bei Patientinnen mit einem Mammakarzinom in der Anamnese sollte Vagirux 10 μg daher nur unter besonders sorgfältiger Überwachung und nach Rücksprache mit dem behandelnden Onkologen angewendet werden.
• +Ob eine vaginale Anwendung niedrig-dosierter Estrogene bei Patientinnen mit einem vorausgegangenen Mammakarzinom das Rezidivrisiko erhöhen könnte, ist bisher nicht bekannt.
• -Aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien gibt es keine Hinweise, dass eine Estrogen-Monotherapie oder eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie Frauen mit oder ohne vorbestehende KHK vor einer koronaren Herzkrankheit schützt. Bei Frauen im Alter über 60 Jahren, welche eine kombinierte Estrogen-Gestagen-HRT anwendeten, fand sich in der WHI-Studie eine leichte Erhöhung des Risikos für eine koronare Herzkrankheit.
• +Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS II Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen durch eine HRT.
• +Bei Frauen im Alter über 60 Jahren, welche eine kombinierte Estrogen-Gestagen-HRT anwendeten, fand sich in der WHI-Studie eine leichte Erhöhung des Risikos für eine koronare Herzkrankheit.
• -In der WHI-Studie war das VTE-Risiko bei Frauen, die täglich konjugierte equine Estrogene erhielten, gegenüber dem Placebo-Arm erhöht. Dies galt tendenziell auch für jene Behandlungsgruppe, welche eine Estrogen-Monotherapie erhielt. Hier lag das relative Risiko für eine tiefe Venenthrombose bei 1.47 [95% CI 0.87-2.47] und für eine Lungenembolie bei 1.34 [95% CI 0.70-2.55]. Bei Frauen, welche eine Estrogen-Monotherapie erhielten, traten 30 VTEs pro 10'000 Frauenjahre auf gegenüber 22 Fällen bei unbehandelten Frauen.
• +In der WHI-Studie war das VTE-Risiko bei Frauen, die täglich konjugierte equine Estrogene erhielten, gegenüber dem Placebo-Arm erhöht. Dies galt tendenziell auch für jene Behandlungsgruppe, welche eine Estrogen-Monotherapie erhielt. Hier lag das relative Risiko für eine tiefe Venenthrombose bei 1.47 [95% CI 0.87-2.47] für eine Lungenembolie bei 1.34 [95% CI 0.70-2.55]. Bei Frauen, welche eine Estrogen-Monotherapie erhielten, traten 30 VTEs pro 10'000 Frauenjahre auf gegenüber 22 Fällen bei unbehandelten Frauen.
• -Das VTE-Risiko kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung sowie nach schwerem Trauma oder grösseren operativen Eingriffen. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist grösste Bedeutung auf prophylaktische Massnahmen zu legen, um venöse Thromboembolien nach einem chirurgischen Eingriff zu vermeiden. Insbesondere bei Operationen an den unteren Extremitäten oder im abdominellen Bereich sollte eine Unterbrechung der HRT erwogen werden, bei geplanten Operationen möglichst 4-6 Wochen vor dem Eingriff. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.
• +Das VTE-Risiko kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung sowie nach schwerem Trauma oder grösseren operativen Eingriffen. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach einem chirurgischen Eingriff zu vermeiden. Insbesondere bei Operationen an den unteren Extremitäten oder im abdominellen Bereich sollte eine Unterbrechung der HRT erwogen werden, bei geplanten Operationen möglichst 4-6 Wochen vor dem Eingriff. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.
• -Bei Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie (insbesondere bei familiären Formen) wurde unter einer Estrogentherapie in seltenen Fällen über einen starken Anstieg der Plasma-Triglyzeride berichtet, welcher mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko einhergehen kann. Solche Patientinnen sollten daher unter einer HRT sorgfältig überwacht werden.
• -Es gibt keine Hinweise auf eine Verbesserung kognitiver Funktionen durch eine HRT. Aus der WHI-Studie gibt es Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die nach dem 65. Lebensjahr mit einer kombinierten systemischen HRT (konjugierte equine Estrogene plus Medroxyprogesteronacetat) behandelt wurden. Es ist nicht bekannt, inwieweit diese Ergebnisse auch auf jüngere postmenopausale Frauen oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen übertragbar sind.
• -Vaginale Infektionen sollten vor Beginn der Vagirux 10 µg-Therapie behandelt werden.
• +Exogen verabreichte Estrogene können Symptome eines hereditären und erworbenen Angioödems auslösen oder verschlimmern. Es gibt keine Hinweise auf eine Verbesserung kognitiver Funktionen durch eine HRT. Aus der WHI-Studie gibt es Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die nach dem 65. Lebensjahr mit einer kombinierten systemischen HRT (konjugierte equine Estrogene plus Medroxyprogesteronacetat) behandelt wurden. Es ist nicht bekannt, inwieweit diese Ergebnisse auch auf jüngere postmenopausale Frauen oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen übertragbar sind.
• +Bei Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie (insbesondere bei familiären Formen) wurde unter einer Estrogentherapie in seltenen Fällen über einen starken Anstieg der Plasma-Triglyzeride berichtet, welcher mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko einhergehen kann. Solche Patientinnen sollten daher unter einer HRT sorgfältig überwacht werden. Vaginale Infektionen sollten vor Beginn der Vagirux 10 µg-Therapie behandelt werden.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Latexprodukten (z.B. Kondome) kann es wegen der enthaltenen Hilfsstoffe (z.B. Stearate) zur Verminderung der Funktionsfähigkeit und damit zur Beeinträchtigung der Sicherheit dieser Produkte kommen.
• -Exogen verabreichte Estrogene können Symptome eines hereditären und erworbenen Angioödems auslösen oder verschlimmern.
• -
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Latexprodukten (z.B. Kondome) kann es wegen der enthaltenen Hilfsstoffe (z.B. Stearate) zur Verminderung der Reissfestigkeit und damit zur Beeinträchtigung der Sicherheit dieser Produkte kommen.
• -Die Metabolisierung von Estrogenen kann jedoch durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen, die eine induzierende Wirkung auf Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, insbesondere auf Cytochrom P450 haben, beschleunigt werden. Hierzu gehören z.B. Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Griseofulvin, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie Johanniskraut (Hypericum perforatum).
• +Die Metabolisierung von Estrogenen kann jedoch durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen, die eine induzierende Wirkung auf Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, insbesondere auf Cytochrom P450 haben, beschleunigt werden, was ggf. zu einer reduzierten Wirksamkeit führen kann. Hierzu gehören z.B. Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Griseofulvin, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie Johanniskraut (Hypericum perforatum).
• -Die Anwendung von Vagirux 10 µg ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Wenn es während der Behandlung mit Vagirux 10 µg zu einer Schwangerschaft kommt oder eine solche vermutet wird, ist die Behandlung sofort abzubrechen und der Arzt oder die Ärztin zu konsultieren.
• +Die Anwendung von Vagirux 10 µg ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Falls es während der Behandlung mit Vagirux 10 µg zu einer Schwangerschaft kommt oder eine solche vermutet wird, ist die Behandlung sofort abzubrechen und der Arzt oder die Ärztin zu konsultieren.
• -In klinischen Studien wurden mehr als 673 Patientinnen mit Estradiol 10 µg Vaginaltablettene behandelt, davon über 497 Patientinnen über eine Dauer von bis zu 52 Wochen.
• +In klinischen Studien wurden mehr als 673 Patientinnen mit Estradiol 10 µg Vaginaltabletten behandelt, davon über 497 Patientinnen über eine Dauer von bis zu 52 Wochen.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt, die in den 3 klinischen Studien unter Estradiol 10 µg Vaginaltabletten beobachtet wurden.
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt, die in den 3 klinischen Studien und/oder während der Marktüberwachung unter Anwendung von Estradiol 10 µg Vaginaltabletten beobachtet wurden.
• -Häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• +Häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Gelegentlich: Pilzinfektionen der Vagina.
• +Gelegentlich: Pilzinfektionen der Vagina
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Nicht bekannt: Mammakarzinom
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Nicht bekannt: generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. anaphylaktische Reaktion/Schock)
• -Gelegentlich: Gewichtszunahme.
• +Gelegentlich: Gewichtszunahme
• +Nicht bekannt: Flüssigkeitsretention
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Nicht bekannt: Schlaflosigkeit
• +Nicht bekannt: Verschlimmerung einer Migräne
• -Gelegentlich: Hitzewallungen, Blutdruckanstieg.
• +Gelegentlich: Hitzewallungen, Blutdruckanstieg
• +Nicht bekannt: tiefe Venenthrombose
• -Häufig: Bauchschmerzen.
• -Gelegentlich: Übelkeit.
• +Häufig: Bauchschmerzen
• +Gelegentlich: Übelkeit
• +Nicht bekannt: Diarrhoe
• -Gelegentlich: Hautausschlag.
• +Gelegentlich: Hautausschlag
• +Nicht bekannt: Pruritus, Urtikaria
• -Häufig: Fluor vaginalis, vaginale Blutungen, andere vaginale Beschwerden.
• -Sehr selten: Spannungsgefühl in der Brust.
• +Häufig: Fluor vaginalis, vaginale Blutungen, andere vaginale Beschwerden
• +Sehr selten: Spannungsgefühl in der Brust
• +Nicht bekannt: lokale allergische Reaktionen (wie Erythem oder Hautausschlag), genitaler Pruritus, vulvovaginale Schmerzen / vulvovaginales Brennen; leichtgradiges durch den Applikator verursachtes lokales Trauma
• -Sehr selten: periphere Ödeme.
• -Im Zusammenhang mit einer systemischen Estrogen-Behandlung wurde darüber hinaus über folgende unerwünschte Wirkungen berichtet:
• -Libidoveränderungen, Krampfanfälle, wahrscheinliche Demenz (bei Anwendung einer HRT bei Frauen über 65 Jahren; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Apoplex, Verschlechterung eines Asthmas, Erkrankungen der Gallenblase, Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura, Grössenzunahme von Uterusmyomen.
• +Sehr selten: periphere Ödeme
• +Im Zusammenhang mit einer systemischen Estrogen-Behandlung wurde darüber hinaus über folgende unerwünschte Wirkungen berichtet (zu den schwerwiegenden Risiken einer HRT siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):
• +Endometriumhyperplasie, Libidoveränderungen, Depression, Krampfanfälle, wahrscheinliche Demenz (bei Anwendung einer HRT bei Frauen über 65 Jahren), Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Apoplex, Verschlechterung eines Asthmas, Blähungen, Dyspepsie, Erbrechen, Erkrankungen der Gallenblase, Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura, Empfindlichkeit der Brust, Brustschmerzen, Vergrösserung der Brüste, Grössenzunahme von Uterusmyomen.
• -Die endometriale Sicherheit von Estradiol 10 µg Vaginaltabletten wurde in der oben angegebenen Studie und einer zweiten offenen multizentrischen Studie evaluiert. Insgesamt wurden bei 386 Frauen Endometriumbiopsien zu Beginn und am Ende der 52 Wochen dauernden Behandlung durchgeführt. Hyperplasien und/oder Karzinome traten mit einer Häufigkeit von 0.52% [95% CI 0.06, 1.86%] auf, woraus sich kein erhöhtes Risiko ableiten lässt.
• +Die endometriale Sicherheit von Estradiol 10 µg Vaginaltabletten wurde in der oben angegebenen Studie und einer zweiten offenen multizentrischen Studie evaluiert. Insgesamt wurden bei 386 Frauen Endometriumbiopsien zu Beginn und am Ende einer 52 Wochen dauernden Behandlung durchgeführt. Hyperplasien und/oder Karzinome traten mit einer Häufigkeit von 0.52% [95% CI 0.06, 1.86%] auf, was nicht auf ein erhöhtes Risiko hindeutet.
• -Exogene Estrogene werden auf dieselbe Weise wie endogene Estrogene metabolisiert. Die metabolische Umwandlung findet hauptsächlich in der Leber statt. Estradiol wird reversibel in Estron umgewandelt, und beides kann in Estriol umgewandelt werden, welches der wichtigste Metabolit im Urin ist. Bei postmenopausalen Frauen liegt ein nicht unerheblicher Anteil des zirkulierenden Estrogens in Form von Sulfatkonjugaten, insbesondere als Estronsulfat vor, welches als zirkulierendes Reservoir für die Bildung weiterer aktiver Estrogene dient.
• +Exogene Estrogene werden auf dieselbe Weise wie endogene Estrogene metabolisiert. Die metabolische Umwandlung findet hauptsächlich in der Leber statt. Estradiol wird reversibel in seine aktiven Metaboliten Estron umgewandelt, und beides kann in Estriol umgewandelt werden, welches der wichtigste Metabolit im Urin ist. Bei postmenopausalen Frauen liegt ein nicht unerheblicher Anteil der zirkulierenden Estrogene in Form von Sulfatkonjugaten, insbesondere als Estronsulfat vor, welches als zirkulierendes Reservoir für die Bildung weiterer aktiver Estrogene dient.
• -17β-Estradiol ist eine gut bekannte Substanz beim Menschen. Präklinische Untersuchungen mit systemischer Exposition von Estradiol zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitätsrisiko nachgewiesen werden konnte. Bei Versuchstieren zeigte systemisch verabreichtes Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Menschen siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».
• -Es ist nicht bekannt, wie dies für eine lokale Therapie anwendbar ist.
• +Präklinische Untersuchungen mit systemischer Exposition von Estradiol zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen, wenn auch in epidemiologischen Studien sowie in Tierstudien mit Estradiol ein erhöhtes Karzinogenitätsrisiko nachgewiesen werden konnte. Bei Versuchstieren zeigte systemisch verabreichtes Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Menschen siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».
• +Es ist nicht bekannt, wie dies auf eine lokale Therapie übertragbar ist.
• -April 2023
• +Dezember 2023