• -Cryostor CS10 (DMSO; Dextran 40), Natriumchlorid, humanes Serumalbumin (Natriumchlorid, Nacetyl-DL-tryptophan, Caprylsäure, Wasser), 5% DMSO.
• -TECARTUS enthält 300 mg Natrium pro Infusionsbeutel.
• +Cryostor CS10 (DMSO; Dextran 40), Natriumchlorid, humanes Serumalbumin (Natriumchlorid, Nacetyl-DL-tryptophan, Caprylsäure, Wasser), 5% DMSO.
• +TECARTUS enthält 300 mg Natrium pro Infusionsbeutel.
• -Jeder patientenspezifischer Einzel-Infusionsbeutel enthält eine Dispersion von Anti-CD19-CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen in ca. 68 mL für eine Zieldosis von 2 × 106 Anti-CD19-CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen/kg Körpergewicht (Spanne: 1,0 × 106 – 2,0 × 106 Zellen/kg), mit maximal 2 × 108 Anti-CD19-CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen.
• +Jeder patientenspezifische Einzel-Infusionsbeutel enthält eine Dispersion von Anti-CD19-CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen in ca. 68 mL für eine Zieldosis von 2 × 106 Anti-CD19-CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen/kg Körpergewicht (Spanne: 1,0 × 106 – 2,0 × 106 Zellen/kg), mit maximal 2 × 108 Anti-CD19-CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen.
• -Jeder patientenspezifischer Einzel-Infusionsbeutel enthält eine Dispersion von Anti-CD19-CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen in ca. 68 mL für eine Zieldosis von 1 × 106 Anti-CD19-CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen/kg Körpergewicht, mit maximal 1 × 108 Anti-CD19-CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen.
• +Jeder patientenspezifische Einzel-Infusionsbeutel enthält eine Dispersion von Anti-CD19-CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen in ca. 68 mL für eine Zieldosis von 1 × 106 Anti-CD19-CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen/kg Körpergewicht, mit maximal 1 × 108 Anti-CD19-CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen.
• -Die Verfügbarkeit der Behandlung muss bestätigt werden, bevor das Behandlungsschema zur Lymphodepletion begonnen wird. Es gibt Gründe, die dazu führen können, dass ein Patient trotz erfolgter Leukapharese nicht mit TECARTUS behandelt werden kann (für Details siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Die Verfügbarkeit der Behandlung muss bestätigt werden, bevor das Behandlungsschema zur Lymphodepletion begonnen wird (d.h. anhand des Datums, an dem das Arzneimittel für den Versand verfügbar ist). Es gibt Gründe, die dazu führen können, dass ein Patient trotz erfolgter Leukapharese nicht mit TECARTUS behandelt werden kann (für Details siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Ein patientenspezifischer Einzel-Infusionsbeutel von TECARTUS mit einer Dispersion von Anti-CD19-CAR-T-Zellen in ca. 68 mL mit einer Zieldosis von 2 × 106 CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen/kg Körpergewicht (Spanne: 1,0 × 106 – 2,0 × 106 Zellen/kg), mit maximal 2 x 108 CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen für Patienten mit einem Körpergewicht von 100 kg und mehr.
• +Ein patientenspezifischer Einzel-Infusionsbeutel von TECARTUS mit einer Dispersion von Anti-CD19-CAR-T-Zellen in ca. 68 mL mit einer Zieldosis von 2 × 106 CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen/kg Körpergewicht (Spanne: 1,0 × 106 – 2,0 × 106 Zellen/kg), mit maximal 2 x 108 CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen für Patienten mit einem Körpergewicht von 100 kg und mehr.
• --Ein Chemotherapieschema zur Lymphodepletion, das aus Cyclophosphamid 500 mg/m2 intravenös und Fludarabin 30 mg/m2 intravenös besteht, sollte am 5., 4. und 3. Tag vor der Infusion von TECARTUS verabreicht werden. Vor der Einleitung der Chemotherapie zur Lymphodepletion werden eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1000/µL sowie eine Thrombozytenzahl ≥75'000/µL empfohlen.
• +-Ein Chemotherapieschema zur Lymphodepletion, das aus Cyclophosphamid 500 mg/m2 intravenös und Fludarabin 30 mg/m2 intravenös besteht, sollte am 5., 4. und 3. Tag vor der Infusion von TECARTUS verabreicht werden. Vor der Einleitung der Chemotherapie zur Lymphodepletion werden eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1000/µL sowie eine Thrombozytenzahl ≥75'000/µL empfohlen.
• -Eine Einzeldosis TECARTUS enthält eine Zielkonzentration von 1 × 106 CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen pro kg Körpergewicht oder maximal 1 × 108 CAR-positive, lebensfähige T-Zellen für Patienten mit einem Körpergewicht von 100 kg und mehr in ca. 68 mL Dispersion in einem Infusionsbeutel.
• +Eine Einzeldosis TECARTUS enthält eine Zielkonzentration von 1 × 106 CAR-positiven, lebensfähigen T-Zellen pro kg Körpergewicht oder maximal 1 × 108 CAR-positive, lebensfähige T-Zellen für Patienten mit einem Körpergewicht von 100 kg und mehr in ca. 68 mL Dispersion in einem Infusionsbeutel.
• --Ein Chemotherapieschema zur Lymphodepletion, das aus intravenösem Cyclophosphamid 900 mg/m2 über einen Zeitraum von 60 Minuten besteht, sollte am 2. Tag vor der Infusion von TECARTUS verabreicht werden, und intravenösem Fludarabin 25 mg/m² über einen Zeitraum von 30 Minuten sollte am 4., 3. und 2. Tag vor der Infusion von TECARTUS verabreicht werden.
• +-Ein Chemotherapieschema zur Lymphodepletion, das aus intravenösem Cyclophosphamid 900 mg/m2 über einen Zeitraum von 60 Minuten besteht, sollte am 2. Tag vor der Infusion von TECARTUS verabreicht werden, und intravenösem Fludarabin 25 mg/m² über einen Zeitraum von 30 Minuten sollte am 4., 3. und 2. Tag vor der Infusion von TECARTUS verabreicht werden.
• --Zur Verminderung potenzieller akuter Infusionsreaktionen wird empfohlen, dass die Patienten orales Paracetamol 500-1000 mg und intravenöses oder orales Diphenhydramin 12,5-25 mg (oder vergleichbarem Arzneimittel) ca. 1 Stunde vor der TECARTUS-Infusion erhalten.
• --Die prophylaktische Anwendung systemischer Steroide wird nicht empfohlen (siehe "Interaktionen" ).
• +-Zur Verminderung potenzieller akuter Infusionsreaktionen wird empfohlen, dass die Patienten orales Paracetamol 500-1000 mg und intravenöses oder orales Diphenhydramin 12,5-25 mg (oder vergleichbarem Arzneimittel) ca. 1 Stunde vor der TECARTUS-Infusion erhalten.
• +-Die prophylaktische Anwendung systemischer Steroide wird nicht routinemässig empfohlen (siehe "Interaktionen" ). Die prophylaktische Anwendung systemischer Kortikosteroide kann bei Patienten mit erhöhtem Risiko schwerer immunvermittelter unerwünschter Wirkungen in Betracht gezogen werden, wenn der potenzielle Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt, und sollte gemäss den lokalen Leitlinien der Einrichtungen und/oder den nationalen oder europäischen/internationalen Leitlinien erfolgen.
• -Die Patienten müssen in den ersten 7 Tagen nach der Infusion täglich in einem qualifizierten Behandlungszentrum auf Anzeichen und Symptome eines potenziellen CRS, auf neurologische Ereignisse und andere Toxizitäten überwacht werden.
• -Ärzte können eine Hospitalisierung für die ersten 7 Tage oder bei ersten Anzeichen/ Symptomen eines CRS und/oder neurologischer Ereignisse in Erwägung ziehen.
• -Nach Ablauf der ersten 7 Tage nach der Infusion sollte der Patient nach Ermessen des Arztes bzw. der Ärztin überwacht werden.
• -Patienten müssen sich nach der Infusion mindestens 4 Wochen lang in der Nähe einer qualifizierten klinischen Einrichtung (maximal 2 Stunden entfernt) aufhalten.
• +Die Patienten müssen nach der Infusion mindestens 7 Tage lang täglich auf Anzeichen und Symptome eines potenziellen CRS, auf neurologische Ereignisse und andere Toxizitäten überwacht werden.
• +Ärzte können eine Hospitalisierung für die ersten 7 Tage oder bei ersten Anzeichen/ Symptomen eines CRS und/oder neurologischer Ereignisse in Erwägung ziehen.
• +Nach Ablauf der ersten 7 Tage nach der Infusion sollte der Patient nach Ermessen des Arztes bzw. der Ärztin überwacht werden.
• +Patienten müssen sich nach der Infusion mindestens 2 Wochen lang in der Nähe eines qualifizierten Behandlungszentrums oder einer angemessen geschulten klinischen Einrichtung aufhalten. Wenn die Überwachung der Patienten nach der Infusion in einer angemessen geschulten klinischen Einrichtung stattfindet, bei der es sich nicht um das Behandlungszentrum handelt, muss sie dieselben Anforderungen wie das qualifizierte Behandlungszentrum im Hinblick auf die Verfügbarkeit von Notfallausrüstung und Tocilizumab erfüllen.
• -Für Patienten im Alter von 65 Jahren und älter ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.
• +Für Patienten im Alter von 65 Jahren und älter ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von TECARTUS bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von TECARTUS bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• --TECARTUS ist bei ca. 37°C unter Verwendung eines Wasserbads oder einer Methode zum trockenen Auftauen aufzutauen, bis im Infusionsbeutel kein Eis mehr sichtbar ist. Der Infusionsbeutelinhalt ist vorsichtig durchzumischen, um Klumpen von Zellmaterial aufzulösen. Wenn weiterhin Zellklumpen sichtbar sind, ist der Infusionsbeutelinhalt weiter vorsichtig durchzumischen. Kleine Klumpen von Zellmaterial sollten sich durch vorsichtiges manuelles Durchmischen auflösen lassen. TECARTUS darf vor der Infusion nicht gewaschen, zentrifugiert und/oder in einem neuen Medium resuspendiert werden. Das Auftauen sollte ca. 3 bis 5 Minuten dauern.
• --Nach dem Auftauen kann TECARTUS bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (20°C bis 25°C) aufbewahrt werden. Die TECARTUS-Infusion sollte jedoch innerhalb von 30 Minuten nach dem vollständigen Auftauen begonnen werden.
• +-TECARTUS ist bei ca. 37°C unter Verwendung eines Wasserbads oder einer Methode zum trockenen Auftauen aufzutauen, bis im Infusionsbeutel kein Eis mehr sichtbar ist. Der Infusionsbeutelinhalt ist vorsichtig durchzumischen, um Klumpen von Zellmaterial aufzulösen. Wenn weiterhin Zellklumpen sichtbar sind, ist der Infusionsbeutelinhalt weiter vorsichtig durchzumischen. Kleine Klumpen von Zellmaterial sollten sich durch vorsichtiges manuelles Durchmischen auflösen lassen. TECARTUS darf vor der Infusion nicht gewaschen, zentrifugiert und/oder in einem neuen Medium resuspendiert werden. Das Auftauen sollte ca. 3 bis 5 Minuten dauern.
• +-Nach dem Auftauen kann TECARTUS bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (20°C bis 25°C) aufbewahrt werden. Die TECARTUS-Infusion sollte jedoch innerhalb von 30 Minuten nach dem vollständigen Auftauen begonnen werden.
• --Die Schläuche sind vor der Infusion mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/mL (0,9%) (0,154 mmol Natrium pro mL) vorzufüllen.
• --Es ist der gesamte Inhalt des TECARTUS-Infusionsbeutels innerhalb von 30 Minuten zu infundieren, entweder mittels Schwerkraft oder über eine peristaltische Pumpe.
• +-Die Schläuche sind vor der Infusion mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/mL (0,9%) (0,154 mmol Natrium pro mL) vorzufüllen.
• +-Es ist der gesamte Inhalt des TECARTUS-Infusionsbeutels innerhalb von 30 Minuten zu infundieren, entweder mittels Schwerkraft oder über eine peristaltische Pumpe.
• --Nachdem der gesamte Inhalt des Infusionsbeutels infundiert wurde, sind die Schläuche mit derselben Infusionsrate mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/mL (0,9%) (0,154 mmol Natrium pro mL) durchzuspülen, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis appliziert wurde.
• +-Nachdem der gesamte Inhalt des Infusionsbeutels infundiert wurde, sind die Schläuche mit derselben Infusionsrate mit Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/mL (0,9%) (0,154 mmol Natrium pro mL) durchzuspülen, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis appliziert wurde.
• -Die Rückverfolgbarkeitsanforderungen von zellbasierten Arzneimitteln für neuartige Therapien müssen gelten. Um die Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels, die Chargenbezeichnung und der Name des behandelten Patienten für einen Zeitraum von 30 Jahren aufbewahrt werden.
• +Die Rückverfolgbarkeitsanforderungen von zellbasierten Arzneimitteln für neuartige Therapien müssen gelten. Um die Rückverfolgbarkeit zu gewährleisten, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels, die Chargenbezeichnung und der Name des behandelten Patienten für einen Zeitraum von 30 Jahren aufbewahrt werden.
• -Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von TECARTUS bei Patienten mit aktiven ZNS-Lymphomen, definiert als mittels Bildgebung bestätigte Hirnmetastasen, vor. Bei ALL wurden asymptomatische Patienten, die maximal eine ZNS-2-Erkrankung hatten (definiert als Anzahl der weissen Blutzellen < 5/µL in der Cerebrospinalflüssigkeit mit Vorhandensein von Lymphoblasten) und keine klinisch offensichtlichen neurologischen Veränderungen aufwiesen, mit TECARTUS behandelt; allerdings sind die Daten in dieser Population begrenzt. Daher ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis von TECARTUS bei dieser Population bisher nicht bekannt.
• +Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von TECARTUS bei Patienten mit aktiven ZNS-Lymphomen, definiert als mittels Bildgebung bestätigte Hirnmetastasen, vor. Bei ALL wurden asymptomatische Patienten, die maximal eine ZNS-2-Erkrankung hatten (definiert als Anzahl der weissen Blutzellen < 5/µL in der Cerebrospinalflüssigkeit mit Vorhandensein von Lymphoblasten) und keine klinisch offensichtlichen neurologischen Veränderungen aufwiesen, mit TECARTUS behandelt; allerdings sind die Daten in dieser Population begrenzt. Daher ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis von TECARTUS bei dieser Population bisher nicht bekannt.
• -Bei fast allen Patienten ist zu einem gewissen Grad ein Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) aufgetreten. Im Zusammenhang mit TECARTUS wurde ein schweres CRS, das tödlich sein kann, beobachtet, wobei die Zeit bis zum Einsetzen des Syndroms im Median 3 Tage betrug (Spanne: 1 bis 13 Tage) (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten sind engmaschig auf Anzeichen oder Symptome dieser Ereignisse zu überwachen, wie z.B. hohes Fieber, Hypotonie, Hypoxie, Schüttelfrost, Tachykardie und Kopfschmerzen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Ein CRS sollte nach Ermessen des Arztes basierend auf dem klinischen Zustand des Patienten und entsprechend des in Tabelle 1 aufgeführten Behandlungsalgorithmus für CRS behandelt werden.
• +Bei fast allen Patienten ist zu einem gewissen Grad ein Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) aufgetreten. Im Zusammenhang mit TECARTUS wurde ein schweres CRS, das tödlich sein kann, beobachtet, wobei die Zeit bis zum Einsetzen des Syndroms im Median 3 Tage betrug (Spanne: 1 bis 13 Tage) (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten sind engmaschig auf Anzeichen oder Symptome dieser Ereignisse zu überwachen, wie z.B. hohes Fieber, Hypotonie, Hypoxie, Schüttelfrost, Tachykardie und Kopfschmerzen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Stellen Sie sicher, dass für jeden Patienten vor der TECARTUS-Infusion mindestens 4 Dosen Tocilizumab, ein Interleukin-6(IL-6)-Rezeptor-Blocker, verfügbar sind.
• -Es wurden Behandlungsalgorithmen entwickelt, um einige der CRS-Symptome, die bei Patienten unter TECARTUS aufgetreten sind, zu lindern. Diese schliessen die Anwendung von Tocilizumab bzw. Tocilizumab und Kortikosteroiden ein (siehe Zusammenfassung in Tabelle 1 unten). Patienten mit CRS Grad 2 oder höher (z.B. nicht auf Flüssigkeitsgabe ansprechende Hypotonie, oder Hypoxie, die eine ergänzende Sauerstoffgabe erfordert) sollten durch kontinuierliches telemetrisches Monitoring der Herzfrequenz sowie Pulsoximetrie überwacht werden. Bei Patienten mit schwerem CRS sollte die Durchführung eines Echokardiogramms zur Beurteilung der Herzfunktion erwogen werden. Bei schwerem oder lebensbedrohlichem CRS ist eine unterstützende intensiv-medizinische Behandlung in Erwägung zu ziehen.
• +Stellen Sie sicher, dass für jeden Patienten vor der TECARTUS-Infusion mindestens 4 Dosen Tocilizumab, ein Interleukin-6(IL-6)-Rezeptor-Blocker, verfügbar sind. Wenn die Überwachung der Patienten nach der Infusion in einer angemessen geschulten klinischen Einrichtung stattfindet, muss sie ausserdem dieselben Anforderungen im Hinblick auf die Verfügbarkeit von Tocilizumab erfüllen.
• +Die Behandlung der Patienten sollte auf der Grundlage des klinischen Bilds des Patienten und gemäss den geltenden klinischen Leitlinien der lokalen Einrichtung und/oder den nationalen oder europäischen/internationalen klinischen Leitlinien durchgeführt werden. Ärzten wird geraten, ihr klinisches Urteilsvermögen im Einklang mit diesen Standards anzuwenden.
• -Eine Untersuchung auf hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagen-Aktivierungssyndrom (HLH/MAS) ist bei Patienten mit schwerem oder nicht auf eine Behandlung ansprechenden CRS in Erwägung zu ziehen.
• -TECARTUS persistiert weiterhin nach Verabreichung von Tocilizumab und Kortikosteroiden. Tumornekrosefaktor (TNF)-Antagonisten werden nicht für die Behandlung eines mit TECARTUS assoziierten CRS empfohlen.
• -Tabelle 1: Einstufung und Behandlungsleitfaden für CRS
• -CRS-Schweregrad (a) Tocilizumab Kortikosteroide
• -Schweregrad 1 Symptome Wenn nach 24 Stunden keine Besserung n. v./n. z.
• -erfordern nur eine eintritt, Tocilizumab 8 mg/kg intravenös
• -symptomatische über 1 Stunde verabreichen (maximal 800
• -Behandlung (z.B. mg).
• -Fieber, Übelkeit,
• -Müdigkeit, Kopfschmerze
• -n, Myalgie, Unwohlsein)
• -.
• -Schweregrad 2 Symptome Tocilizumab (c) 8 mg/kg intravenös über Wenn innerhalb von 24 Stunden
• -erfordern eine 1 Stunde verabreichen (maximal 800 mg). nach Beginn der Behandlung
• -moderate Intervention Tocilizumab bei Bedarf alle 8 Stunden mit Tocilizumab keine
• -und sprechen auf diese erneut verabreichen, wenn kein Besserung eintritt, gemäss
• -an. Sauerstoffbedarf < Ansprechen auf intravenöse Schweregrad 3 behandeln. Bei
• -40% FiO2 oder Hypotonie Flüssigkeitsgabe oder auf eine Erhöhung Verbesserung Kortikosteroide
• -, die auf Flüssigkeiten der zusätzlichen Sauerstoffgabe erfolgt. ausschleichen und gemäss
• - oder einen Vasopressor Maximal 3 Dosen über 24 Stunden; maximal Schweregrad 1 behandeln.
• - in geringer Dosis 4 Dosen verabreichen, wenn keine
• -anspricht, oder klinische Besserung der Anzeichen und
• -Organtoxizität 2. Symptome des CRS eintritt. Wenn
• -Grades (b). Besserung eintritt, Tocilizumab absetzen.
• -Schweregrad 3 Symptome Gemäss Schweregrad 2 Wenn Besserung Methylprednisolon 1 mg/kg
• -erfordern eine eintritt, Tocilizumab absetzen. intravenös zweimal täglich
• -intensive Intervention oder äquivalente Dexamethason-
• -und sprechen auf diese Dosis (z.B. 10 mg intravenös
• -an. Sauerstoffbedarf alle 6 Stunden) verabreichen,
• -mindestens 40% FiO2 bis Schweregrad 1 erreicht
• -oder Hypotonie, die ist, dann Kortikosteroide
• -hoch dosierte oder ausschleichen. Wenn Besserung
• -mehrere Vasopressoren eintritt, gemäss Schweregrad
• -erfordert, oder 2 behandeln. Wenn keine
• -Organtoxizität 3. oder Besserung eintritt, gemäss
• -Transaminitis 4. Schweregrad 4 behandeln.
• -Grades.
• -Schweregrad 4 Lebensbed Gemäss Schweregrad 2 Wenn Besserung Methylprednisolon 1000 mg
• -rohliche Symptome. eintritt, Tocilizumab absetzen. über 3 Tage hinweg täglich
• -Notwendigkeit einer intravenös verabreichen. Bei
• -Unterstützung durch eintretender Besserung
• -mechanische Beatmung Kortikosteroide ausschleichen
• -oder einer kontinuierli und gemäss Schweregrad 3
• -chen venovenösen behandeln. Wenn keine
• -Hämodialyse oder Besserung eintritt,
• -Organtoxizität 4. alternative Immunsuppressiva
• -Grades (ausgenommen in Erwägung ziehen.
• -Transaminitis).
• -
• - 
• -n. v./n. z.=nicht verfügbar/nicht zutreffend
• -(a) Lee et al 2014
• -(b) Behandlung neurologischer unerwünschter Wirkungen, siehe Tabelle 2
• -(c) Genauere Informationen siehe Fachinformation von Tocilizumab
• -Neurologische unerwünschte Wirkungen
• -Bei mit TECARTUS behandelten Patienten wurden schwere neurologische unerwünschte Wirkungen (Enzephalopathie, Verwirrtheitszustände oder Delirium, Bewusstseinseinschränkung, Krampfanfälle, Aphasie), auch bekannt als Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS)) beobachtet, die tödlich oder lebensbedrohlich verlaufen können. Im Median traten diese Ereignisse nach 7 Tagen auf (Spanne: 1 bis 262 Tage) (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Fälle von Status epilepticus sind unter TECARTUS beobachtet worden. Für Patienten mit ZNS-Erkrankungen wie Krampfanfällen oder zerebrovaskulärer Ischämie in der Anamnese besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko. Bei Patienten, die mit TECARTUS behandelt wurden, sind auch schwerwiegende Fälle von Hirnödemen, die tödlich verlaufen können, aufgetreten. Patienten müssen auf Anzeichen und Symptomen unerwünschter neurologischer Wirkungen/ICANS überwacht werden (Tabelle 2).
• -Patienten mit neurologischen Toxizitäten/ICANS vom Schweregrad 2 oder höher sollten durch kontinuierliches telemetrisches Monitoring des Herzens und Pulsoximetrie überwacht werden. Bei schweren oder lebensbedrohlichen neurologischen Toxizitäten/ICANS ist eine intensiv-medizinische unterstützende Behandlung anzuwenden. Je nach klinischer Indikation sind nicht sedierende Antikonvulsiva bei unerwünschten Wirkungen 2. oder höheren Grades in Erwägung zu ziehen. Es wurden Behandlungsalgorithmen entwickelt, um die bei mit TECARTUS behandelten Patienten auftretenden neurologischen unerwünschten Wirkungen zu mildern. Diese schliessen die Anwendung von Tocilizumab (bei gleichzeitig auftretendem CRS) und/oder Kortikosteroiden für mässige, schwerwiegende oder lebensbedrohliche neurologische unerwünschte Wirkungen ein (siehe Zusammenfassung in Tabelle 2).
• -Tabelle 2: Einstufung und Behandlungsleitfaden für neurologische unerwünschte Wirkungen/ICANS
• -Einstufung Bewertung Gleichzeitiges CRS Kein gleichzeitiges CRS
• -Schweregrad 2 Tocilizumab gemäss Tabelle 1 zur Behandlung von Dexamethason 10 mg alle 6
• - CRS mit Schweregrad 2 verabreichen. Wenn Stunden intravenös
• - innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der verabreichen, bis das
• - Behandlung mit Tocilizumab keine Besserung Ereignis Grad 1 oder
• - eintritt, Dexamethason 10 mg alle 6 Stunden geringer erreicht. Wenn
• - intravenös verabreichen, bis das Ereignis Grad Besserung eintritt,
• - 1 oder geringer erreicht; dann Kortikosteroide Kortikosteroide ausschleiche
• - ausschleichen. Wenn Besserung eintritt, n.
• - Tocilizumab absetzen. Wenn weiterhin keine
• - Besserung eintritt, gemäss Schweregrad 3
• - behandeln.
• -Nicht sedierende
• -Antikonvulsiva zur
• -Vorbeugung von
• -Krampfanfällen
• -(z.B. Levetiracetam)
• - in Erwägung ziehen.
• -Schweregrad 3 Tocilizumab gemäss Tabelle 1 zur Behandlung von Dexamethason 10 mg alle 6
• - CRS mit Schweregrad 2 verabreichen. Zusätzlich Stunden intravenös
• - Dexamethason 10 mg intravenös mit der ersten verabreichen. Anwendung von
• - Dosis Tocilizumab verabreichen und Dosis alle 6 Dexamethason fortführen,
• - Stunden wiederholen. Anwendung von Dexamethason bis das Ereignis Grad 1
• - fortführen, bis das Ereignis Grad 1 oder oder geringer erreicht;
• - geringer erreicht; anschliessend anschliessend Kortikosteroid
• - Kortikosteroide ausschleichen. Wenn Besserung e ausschleichen. Wenn keine
• - eintritt, Tocilizumab absetzen und gemäss Besserung eintritt, gemäss
• - Schweregrad 2 behandeln. Wenn weiterhin keine Schweregrad 4 behandeln.
• - Besserung eintritt, gemäss Schweregrad 4
• - behandeln.
• -Nicht sedierende
• -Antikonvulsiva
• -(z.B. Levetiracetam)
• - zur Vorbeugung von
• -Krampfanfällen in
• -Erwägung ziehen.
• -Schweregrad 4 Tocilizumab gemäss Tabelle 1 zur Behandlung von Methylprednisolon 1000 mg
• - CRS mit Schweregrad 2 verabreichen. über 3 Tage hinweg täglich
• - Methylprednisolon 1000 mg täglich intravenös intravenös verabreichen.
• - zusammen mit der ersten Dosis Tocilizumab Wenn eine Besserung
• - verabreichen und Methylprednisolon 1000 mg eintritt, gemäss Schweregrad
• - täglich intravenös über 2 weitere Tage 3 behandeln. Wenn keine
• - fortführen. Wenn eine Besserung eintritt, Besserung eintritt,
• - gemäss Schweregrad 3 behandeln. Wenn keine alternative Immunsuppressiva
• - Besserung eintritt, alternative in Erwägung ziehen.
• - Immunsuppressiva in Erwägung ziehen.
• -Nicht sedierende
• -Antikonvulsiva
• -(z.B. Levetiracetam)
• - zur Vorbeugung von
• -Krampfanfällen in
• -Erwägung ziehen.
• -
• - 
• -
• +Eine Untersuchung auf hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagen-Aktivierungssyndrom (HLH/MAS) ist bei Patienten mit schwerem oder nicht auf eine Behandlung ansprechenden CRS in Erwägung zu ziehen. HLH/MAS sollte gemäss den klinischen Leitlinien der lokalen Einrichtung und/oder den nationalen oder europäischen/internationalen klinischen Leitlinien behandelt werden.
• +TECARTUS persistiert weiterhin nach Verabreichung von Tocilizumab und Kortikosteroiden. Tumornekrosefaktor (TNF)-Antagonisten werden nicht für die Behandlung eines mit TECARTUS assoziierten CRS empfohlen.Neurologische unerwünschte Wirkungen
• +Bei mit TECARTUS behandelten Patienten wurden schwere neurologische unerwünschte Wirkungen (Enzephalopathie, Verwirrtheitszustände oder Delirium, Bewusstseinseinschränkung, Krampfanfälle, Aphasie), auch bekannt als Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS)) beobachtet, die tödlich oder lebensbedrohlich verlaufen können. Im Median traten diese Ereignisse nach 7 Tagen auf (Spanne: 1 bis 262 Tage) (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Fälle von Status epilepticus sind unter TECARTUS beobachtet worden. Für Patienten mit ZNS-Erkrankungen wie Krampfanfällen oder zerebrovaskulärer Ischämie in der Anamnese besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko. Bei Patienten, die mit TECARTUS behandelt wurden, sind auch schwerwiegende Fälle von Hirnödemen, die tödlich verlaufen können, aufgetreten.
• +Die Behandlung der Patienten sollte auf der Grundlage des klinischen Bilds des Patienten und gemäss den geltenden klinischen Leitlinien der lokalen Einrichtung und/oder den nationalen oder europäischen/internationalen klinischen Leitlinien durchgeführt werden. Ärzten wird geraten, ihr klinisches Urteilsvermögen im Einklang mit diesen Standards anzuwenden.
• -Nach der Chemotherapie zur Lymphodepletion und der TECARTUS-Infusion können die Patienten über mehrere Wochen Zytopenien entwickeln und diese müssen gemäss den Standardleitlinien behandelt werden. Nach der TECARTUS-Infusion traten sehr häufig länger anhaltende Zytopenien 3. oder höheren Grades auf, einschliesslich Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Das Blutbild des Patienten muss nach der TECARTUS-Infusion überwacht werden.
• +Nach der Chemotherapie zur Lymphodepletion und der TECARTUS-Infusion können die Patienten über mehrere Wochen Zytopenien entwickeln und diese müssen gemäss den Standardleitlinien behandelt werden. Nach der TECARTUS-Infusion traten sehr häufig länger anhaltende Zytopenien 3. oder höheren Grades auf, einschliesslich Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Das Blutbild des Patienten muss nach der TECARTUS-Infusion überwacht werden.
• -Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der TECARTUS-Therapie wurde nicht untersucht. Die Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird mindestens 6 Wochen lang vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphodepletion, während der TECARTUS-Therapie und bis zur Wiederherstellung des Immunsystems nach der Behandlung mit TECARTUS nicht empfohlen.
• +Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen während oder nach der TECARTUS-Therapie wurde nicht untersucht. Die Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird mindestens 6 Wochen lang vor Beginn der Chemotherapie zur Lymphodepletion, während der TECARTUS-Therapie und bis zur Wiederherstellung des Immunsystems nach der Behandlung mit TECARTUS nicht empfohlen.
• -TECARTUS enthält 300 mg Natrium pro Infusion, entsprechend 15% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +TECARTUS enthält 300 mg Natrium pro Infusion, entsprechend 15% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Die prophylaktische Anwendung systemischer Kortikosteroide kann die Aktivität von TECARTUS beeinflussen und wird daher vor der Infusion nicht empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Es wurde nicht nachgewiesen, dass die Gabe von Kortikosteroiden gemäss den Leitlinien zur Behandlung von Toxizitäten die Expansion und Persistenz der CAR-T-Zellen beeinflusst.
• -
• +Die prophylaktische Anwendung systemischer Kortikosteroide kann potenziell die Aktivität von TECARTUS beeinflussen und wird daher vor der Infusion nicht routinemässig empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Aufgrund des Potenzials für neurologische Ereignisse, einschliesslich Bewusstseinsveränderungen oder Krampfanfälle, sollten Patienten mindestens 8 Wochen nach der Infusion oder bis zum Abklingen neurologischer unerwünschter Wirkungen vom Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen absehen.
• +Aufgrund des Potenzials für neurologische Ereignisse, einschliesslich Bewusstseinsveränderungen oder Krampfanfälle, sollten Patienten mindestens 2 Wochen nach der Infusion oder bis zum vollständigen Abklingen neurologischer unerwünschter Wirkungen vom Führen eines Fahrzeugs oder dem Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen absehen.
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten reflektieren die TECARTUS-Exposition in ZUMA-2, einer Phase-2-Studie, in der insgesamt 82 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MCL mit einer Einzeldosis CAR-positiver lebensfähiger T-Zellen (2 x 106 oder 0,5 × 106 Anti-CD19 CAR T-Zellen/kg) behandelt wurden. Die empfohlene verabreichte Dosis basierte auf dem Körpergewicht.
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten reflektieren die TECARTUS-Exposition in ZUMA-2, einer Phase-2-Studie, in der insgesamt 82 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MCL mit einer Einzeldosis CAR-positiver lebensfähiger T-Zellen (2 x 106 oder 0,5 × 106 Anti-CD19 CAR T-Zellen/kg) behandelt wurden. Die empfohlene verabreichte Dosis basierte auf dem Körpergewicht.
• -Die häufigsten hämatologischen unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades waren unter anderem Neutropenie (99%), Leukopenie (98%), Lymphopenie (96%), Thrombozytopenie (65%) und Anämie (56%).
• +Die häufigsten hämatologischen unerwünschten Wirkungen 3. oder höheren Grades waren unter anderem Neutropenie (99%), Leukopenie (98%), Lymphopenie (96%), Thrombozytopenie (65%) und Anämie (56%).
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten reflektieren die TECARTUS-Exposition in ZUMA-3, einer Phase-1/2-Studie, in der insgesamt 100 Patienten mit rezidivierter/refraktärer B-Zell-ALL mit einer Einzeldosis CAR-positiver lebensfähiger T-Zellen (0,5 × 106, 1 × 106 oder 2 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg) behandelt wurden. Die empfohlene verabreichte Dosis basierte auf dem Körpergewicht.
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten reflektieren die TECARTUS-Exposition in ZUMA-3, einer Phase-1/2-Studie, in der insgesamt 100 Patienten mit rezidivierter/refraktärer B-Zell-ALL mit einer Einzeldosis CAR-positiver lebensfähiger T-Zellen (0,5 × 106, 1 × 106 oder 2 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg) behandelt wurden. Die empfohlene verabreichte Dosis basierte auf dem Körpergewicht.
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Wirkungen wurden bei insgesamt 182 Patienten in zwei multizentrischen pivotalen Studien festgestellt, die TECARTUS im Rahmen von ZUMA-2 (n = 82) und ZUMA-3 (n = 100) erhielten. Diese unerwünschten Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Wirkungen wurden bei insgesamt 182 Patienten in zwei multizentrischen pivotalen Studien festgestellt, die TECARTUS im Rahmen von ZUMA-2 (n = 82) und ZUMA-3 (n = 100) erhielten. Diese unerwünschten Wirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Ein CRS trat bei 91% der Patienten auf. Bei 20% der Patienten trat ein CRS 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 3 Tage (Spanne: 1 bis 13 Tage) und die mediane Dauer betrug 9 Tage (Spanne: 1 bis 63 Tage). 97% der Patienten erholten sich vom CRS.
• +Ein CRS trat bei 91% der Patienten auf. Bei 20% der Patienten trat ein CRS 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 3 Tage (Spanne: 1 bis 13 Tage) und die mediane Dauer betrug 9 Tage (Spanne: 1 bis 63 Tage). 97% der Patienten erholten sich vom CRS.
• -Neurologische unerwünschte Wirkungen traten bei 69% der Patienten auf. Bei 32% der Patienten traten unerwünschte Wirkungen 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 7 Tage (Spanne: 1 bis 262 Tage). Neurologische Ereignisse klangen bei 113 von 125 Patienten wieder ab, mit einer medianen Dauer von 12 Tagen (Spanne: 1 bis 708 Tage). Drei Patienten hatten zum Zeitpunkt ihres Todes andauernde neurologische Ereignisse, darunter ein Patient, bei dem eine schwerwiegende Enzephalopathie berichtet wurde und ein anderer Patient, bei dem ein schwerer Verwirrungszustand berichtet wurde. Die verbleibenden bestehenden neurologischen Ereignisse waren von Grad 2. Bei 94% aller behandelten Patienten trat das erste CRS oder neurologische Ereignis innerhalb der ersten 7 Tage nach der TECARTUS-Infusion auf.
• +Neurologische unerwünschte Wirkungen traten bei 69% der Patienten auf. Bei 32% der Patienten traten unerwünschte Wirkungen 3. oder höheren Grades (schwer oder lebensbedrohlich) auf. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen betrug 7 Tage (Spanne: 1 bis 262 Tage). Neurologische Ereignisse klangen bei 113 von 125 Patienten wieder ab, mit einer medianen Dauer von 12 Tagen (Spanne: 1 bis 708 Tage). Drei Patienten hatten zum Zeitpunkt ihres Todes andauernde neurologische Ereignisse, darunter ein Patient, bei dem eine schwerwiegende Enzephalopathie berichtet wurde und ein anderer Patient, bei dem ein schwerer Verwirrungszustand berichtet wurde. Die verbleibenden bestehenden neurologischen Ereignisse waren von Grad 2. Bei 94% aller behandelten Patienten trat das erste CRS oder neurologische Ereignis innerhalb der ersten 7 Tage nach der TECARTUS-Infusion auf.
• -Febrile Neutropenie wurde bei 12% der Patienten nach Infusion von TECARTUS beobachtet. Infektionen traten bei 48% der 182 in ZUMA-2 und ZUMA-3 mit TECARTUS behandelten Patienten auf. Infektionen 3. oder höheren Grades (schwerwiegend, lebensbedrohlich oder tödlich) traten bei 31% der Patienten auf, darunter nicht spezifizierte Erreger, bakterielle Infektionen, Pilz- und Virusinfektionen bei jeweils 23%, 8%, 2% bzw. 4% der Patienten. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• +Febrile Neutropenie wurde bei 12% der Patienten nach Infusion von TECARTUS beobachtet. Infektionen traten bei 48% der 182 in ZUMA-2 und ZUMA-3 mit TECARTUS behandelten Patienten auf. Infektionen 3. oder höheren Grades (schwerwiegend, lebensbedrohlich oder tödlich) traten bei 31% der Patienten auf, darunter nicht spezifizierte Erreger, bakterielle Infektionen, Pilz- und Virusinfektionen bei jeweils 23%, 8%, 2% bzw. 4% der Patienten. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Überwachung und Behandlung siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Länger anhaltende (an Tag 30 oder darüber hinaus andauernde oder an Tag 30 oder später einsetzende) Zytopenien 3. oder höheren Grades traten bei 48% der Patienten auf, darunter Neutropenie (34%), Thrombozytopenie (27%) und Anämie (15%). Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• +Länger anhaltende (an Tag 30 oder darüber hinaus andauernde oder an Tag 30 oder später einsetzende) Zytopenien 3. oder höheren Grades traten bei 48% der Patienten auf, darunter Neutropenie (34%), Thrombozytopenie (27%) und Anämie (15%). Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Eine Hypogammaglobulinämie trat bei 12% der Patienten auf. Hypogammaglobulinämie 3. oder höheren Grades trat bei 1% der Patienten auf. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• +Eine Hypogammaglobulinämie trat bei 12% der Patienten auf. Hypogammaglobulinämie 3. oder höheren Grades trat bei 1% der Patienten auf. Hinsichtlich eines Leitfadens zur Behandlung siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Die Immunogenität von TECARTUS wurde mittels eines enzymgekoppelten Immunadsorptionstests (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA) zum Nachweis von bindenden Antikörpern gegen FMC63, dem Antikörper, der ursprünglich Anti-CD19-CAR zugrunde liegt, untersucht. Bis dato wurde keine Anti-CD19-CAR-T-Zell-Antikörper vermittelte Immunogenität bei MCL-Patienten beobachtet. In einem initial durchgeführten Screening-Assay wurden 17 Patienten in ZUMA-2 zu einem beliebigen Zeitpunkt positiv auf Antikörper getestet. Ein konfirmatorischer orthogonaler zellbasierter Assay zur Bestätigung zeigte jedoch, dass alle 17 Patienten in ZUMA-2 zu allen untersuchten Zeitpunkten negativ auf Antikörper waren. In einem initial durchgeführten Screening-Assay wurden 16 Patienten in ZUMA-3 zu einem beliebigen Zeitpunkt positiv auf Antikörper getestet. Unter den Patienten mit beurteilbaren Proben für konfirmatorische Tests wurden zwei Patienten nach der Behandlung positiv auf Antikörper getestet. Einer der zwei Patienten hatte in Monat 6 ein bestätigtes positives Antikörpertestergebnis. Der zweite Patient hatte an Tag 28 und in Monat 3 der erneuten Behandlung ein bestätigtes positives Antikörpertestergebnis. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Kinetik der anfänglichen Expansion, CAR-T-Zellfunktion und Persistenz von TECARTUS oder die Sicherheit oder Wirksamkeit von TECARTUS bei diesen Patienten beeinflusst wurden.
• +Die Immunogenität von TECARTUS wurde mittels eines enzymgekoppelten Immunadsorptionstests (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA) zum Nachweis von bindenden Antikörpern gegen FMC63, dem Antikörper, der ursprünglich Anti-CD19-CAR zugrunde liegt, untersucht. Bis dato wurde keine Anti-CD19-CAR-T-Zell-Antikörper vermittelte Immunogenität bei MCL-Patienten beobachtet. In einem initial durchgeführten Screening-Assay wurden 17 Patienten in ZUMA-2 zu einem beliebigen Zeitpunkt positiv auf Antikörper getestet. Ein konfirmatorischer orthogonaler zellbasierter Assay zur Bestätigung zeigte jedoch, dass alle 17 Patienten in ZUMA-2 zu allen untersuchten Zeitpunkten negativ auf Antikörper waren. In einem initial durchgeführten Screening-Assay wurden 16 Patienten in ZUMA-3 zu einem beliebigen Zeitpunkt positiv auf Antikörper getestet. Unter den Patienten mit beurteilbaren Proben für konfirmatorische Tests wurden zwei Patienten nach der Behandlung positiv auf Antikörper getestet. Einer der zwei Patienten hatte in Monat 6 ein bestätigtes positives Antikörpertestergebnis. Der zweite Patient hatte an Tag 28 und in Monat 3 der erneuten Behandlung ein bestätigtes positives Antikörpertestergebnis. Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Kinetik der anfänglichen Expansion, CAR-T-Zellfunktion und Persistenz von TECARTUS oder die Sicherheit oder Wirksamkeit von TECARTUS bei diesen Patienten beeinflusst wurden.
• -TECARTUS, eine gegen CD19 gerichtete genetisch modifizierte autologe T-Zell-Immuntherapie, bindet an CD19 exprimierende Krebszellen und normale B-Zellen. Nach der Bindung der Anti-CD19-CAR-T-Zellen an die CD19 exprimierenden Zielzellen aktivieren die kostimulierende Domäne CD28 und die Signaldomäne CD3-zeta nachgeschaltete Signalkaskaden, die bei den T-Zellen zu Aktivierung, Proliferation, Akquisition von Effektorfunktionen und Sekretion von inflammatorischen Zytokinen und Chemokinen führen. Diese Abfolge von Ereignissen führt zum Absterben der CD19 exprimierenden Zellen.
• +TECARTUS, eine gegen CD19 gerichtete genetisch modifizierte autologe T-Zell-Immuntherapie, bindet an CD19 exprimierende Krebszellen und normale B-Zellen. Nach der Bindung der Anti-CD19-CAR-T-Zellen an die CD19 exprimierenden Zielzellen aktivieren die kostimulierende Domäne CD28 und die Signaldomäne CD3-zeta nachgeschaltete Signalkaskaden, die bei den T-Zellen zu Aktivierung, Proliferation, Akquisition von Effektorfunktionen und Sekretion von inflammatorischen Zytokinen und Chemokinen führen. Diese Abfolge von Ereignissen führt zum Absterben der CD19 exprimierenden Zellen.
• -Sowohl in ZUMA-2 als auch in ZUMA-3 wurde das pharmakodynamische Ansprechen nach der TECARTUS-Infusion über einen 4wöchigen Zeitraum untersucht, indem der vorübergehende Anstieg der Zytokine, Chemokine und anderer Moleküle im Blut gemessen wurde. Die Konzentrationen der Zytokine und Chemokine wie IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNFα, Interferon-gamma (IFNγ) und IL-2-Rezeptor-alpha wurden analysiert. Der maximale Anstieg wurde im Allgemeinen innerhalb der ersten 8 Tage nach der Infusion beobachtet, und die Konzentrationen erreichten in der Regel innerhalb von 28 Tagen wieder den Ausgangswert.
• -Aufgrund der on-target, off-tumour Wirkung von TECARTUS kann es nach der Behandlung für einen gewissen Zeitraum zu einer B-Zell-Aplasie kommen. Von 25 Patienten mit MCL, welche beurteilbare Proben bei Baseline bei der 24-Monats Folgeanalyse hatten, und mit anhaltendem Ansprechen, hatten 80% nachweisbare B-Zellen, während bei 20% der Patienten die beobachtete B-Zell-Aplasie auf frühere Therapien zurückzuführen war. Nach der TECARTUS-Behandlung sank der Anteil von Patienten mit anhaltendem Ansprechen und nachweisbaren B-Zellen auf 39,1% der beurteilbaren Patienten, bei denen im Monat 3 B-Zellen nachgewiesen wurden. Bei 15% konnten B-Zellen im Monat 6 und bei 41,7% im Monat 12 nachgewiesen werden. Im Monat 24 lagen bei 53,3% der beurteilbaren Patienten mit anhaltendem Ansprechen nachweisbare B-Zellen vor.
• -Von 49 Patienten mit ALL, bei denen beurteilbare Proben bei Baseline vorlagen und die ein anhaltendes Ansprechen zeigten, hatten 96% nachweisbare B-Zellen, während bei 4% der Patienten die beobachtete B-Zell-Aplasie auf frühere Therapien zurückzuführen war. Nach der TECARTUS-Behandlung sank der Anteil von Patienten mit anhaltendem Ansprechen und nachweisbaren B-Zellen auf 25% der beurteilbaren Patienten, bei denen an Tag 28 B-Zellen nachgewiesen wurden. Bei 62,5% konnten B-Zellen im Monat 3, bei 93% im Monat 6, bei 100% im Monat 12 und bei 80% im Monat 15 nachgewiesen werden. Im Monat 18 hatten 100% der beurteilbaren Patienten mit anhaltendem Ansprechen nachweisbare B-Zellen.
• +Sowohl in ZUMA-2 als auch in ZUMA-3 wurde das pharmakodynamische Ansprechen nach der TECARTUS-Infusion über einen 4wöchigen Zeitraum untersucht, indem der vorübergehende Anstieg der Zytokine, Chemokine und anderer Moleküle im Blut gemessen wurde. Die Konzentrationen der Zytokine und Chemokine wie IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNFα, Interferon-gamma (IFNγ) und IL-2-Rezeptor-alpha wurden analysiert. Der maximale Anstieg wurde im Allgemeinen innerhalb der ersten 8 Tage nach der Infusion beobachtet, und die Konzentrationen erreichten in der Regel innerhalb von 28 Tagen wieder den Ausgangswert.
• +Aufgrund der on-target, off-tumour Wirkung von TECARTUS kann es nach der Behandlung für einen gewissen Zeitraum zu einer B-Zell-Aplasie kommen. Von 25 Patienten mit MCL, welche beurteilbare Proben bei Baseline bei der 24-Monats Folgeanalyse hatten, und mit anhaltendem Ansprechen, hatten 80% nachweisbare B-Zellen, während bei 20% der Patienten die beobachtete B-Zell-Aplasie auf frühere Therapien zurückzuführen war. Nach der TECARTUS-Behandlung sank der Anteil von Patienten mit anhaltendem Ansprechen und nachweisbaren B-Zellen auf 39,1% der beurteilbaren Patienten, bei denen im Monat 3 B-Zellen nachgewiesen wurden. Bei 15% konnten B-Zellen im Monat 6 und bei 41,7% im Monat 12 nachgewiesen werden. Im Monat 24 lagen bei 53,3% der beurteilbaren Patienten mit anhaltendem Ansprechen nachweisbare B-Zellen vor.
• +Von 49 Patienten mit ALL, bei denen beurteilbare Proben bei Baseline vorlagen und die ein anhaltendes Ansprechen zeigten, hatten 96% nachweisbare B-Zellen, während bei 4% der Patienten die beobachtete B-Zell-Aplasie auf frühere Therapien zurückzuführen war. Nach der TECARTUS-Behandlung sank der Anteil von Patienten mit anhaltendem Ansprechen und nachweisbaren B-Zellen auf 25% der beurteilbaren Patienten, bei denen an Tag 28 B-Zellen nachgewiesen wurden. Bei 62,5% konnten B-Zellen im Monat 3, bei 93% im Monat 6, bei 100% im Monat 12 und bei 80% im Monat 15 nachgewiesen werden. Im Monat 18 hatten 100% der beurteilbaren Patienten mit anhaltendem Ansprechen nachweisbare B-Zellen.
• -Die Wirksamkeit von TECARTUS bei erwachsenen Patienten mit einem rezidivierten oder refraktären MCL, die zuvor eine Anthracyclin- oder Bendamustin-haltige Chemotherapie, einen Anti-CD20-Antikörper und einen Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) (Ibrutinib oder Acalabrutinib) erhalten hatten, wurde in einer einarmigen, multizentrischen, offenen Phase-2-Studie untersucht. Geeignete Patienten zeigten eine Krankheitsprogression nach dem letzten Behandlungsschema oder waren refraktär gegenüber der zuletzt verabreichten Behandlung. Patienten mit aktiven oder schwerwiegenden Infektionen, einer vorangegangenen allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT), im Liquor nachweisbaren Krebszellen oder Hirnmetastasen sowie Patienten mit einem Lymphom des zentralen Nervensystems oder anderen ZNS-Erkrankungen in der Vorgeschichte waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Zudem wurden Patienten mit einem Serumkreatinin > 1,5 mg/dL, kardialer Auswurffraktion von weniger als 50% oder einer Sauerstoffsättigung bei Raumluft von weniger als 92% sowie Autoimmunerkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, ausgeschlossen. In ZUMA-2 wurden insgesamt 74 Patienten eingeschlossen (d.h. der Leukapherese unterzogen) und 68 dieser Patienten (modified intent to treat, mITT Analyse Set) wurden mit TECARTUS behandelt. Drei Patienten erhielten kein TECARTUS, weil es nicht hergestellt werden konnte. Zwei weitere Patienten wurden aufgrund einer Krankheitsprogression (Tod) nach der Leukapherese nicht behandelt. Ein Patient wurde nach Erhalt der Chemotherapie zur Lymphodepletion aufgrund eines anhaltenden aktiven Vorhofflimmerns nicht mit TECARTUS behandelt. Das vollständige Analyseset (Full Analysis Set, FAS) wurde definiert als Anzahl aller Patienten, die einer Leukapherese unterzogen wurden. Eine Zusammenfassung der Baseline-Merkmale der Patienten ist in Tabelle 3 dargestellt.
• -Tabelle 3: Zusammenfassung der Baseline-Merkmale für ZUMA-2
• -Kategorie Alle Leukapheresierten (FAS) (n=74)
• +Die Wirksamkeit von TECARTUS bei erwachsenen Patienten mit einem rezidivierten oder refraktären MCL, die zuvor eine Anthracyclin- oder Bendamustin-haltige Chemotherapie, einen Anti-CD20-Antikörper und einen Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) (Ibrutinib oder Acalabrutinib) erhalten hatten, wurde in einer einarmigen, multizentrischen, offenen Phase-2-Studie untersucht. Geeignete Patienten zeigten eine Krankheitsprogression nach dem letzten Behandlungsschema oder waren refraktär gegenüber der zuletzt verabreichten Behandlung. Patienten mit aktiven oder schwerwiegenden Infektionen, einer vorangegangenen allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT), im Liquor nachweisbaren Krebszellen oder Hirnmetastasen sowie Patienten mit einem Lymphom des zentralen Nervensystems oder anderen ZNS-Erkrankungen in der Vorgeschichte waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Zudem wurden Patienten mit einem Serumkreatinin > 1,5 mg/dL, kardialer Auswurffraktion von weniger als 50% oder einer Sauerstoffsättigung bei Raumluft von weniger als 92% sowie Autoimmunerkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, ausgeschlossen. In ZUMA-2 wurden insgesamt 74 Patienten eingeschlossen (d.h. der Leukapherese unterzogen) und 68 dieser Patienten (modified intent to treat, mITT Analyse Set) wurden mit TECARTUS behandelt. Drei Patienten erhielten kein TECARTUS, weil es nicht hergestellt werden konnte. Zwei weitere Patienten wurden aufgrund einer Krankheitsprogression (Tod) nach der Leukapherese nicht behandelt. Ein Patient wurde nach Erhalt der Chemotherapie zur Lymphodepletion aufgrund eines anhaltenden aktiven Vorhofflimmerns nicht mit TECARTUS behandelt. Das vollständige Analyseset (Full Analysis Set, FAS) wurde definiert als Anzahl aller Patienten, die einer Leukapherese unterzogen wurden. Eine Zusammenfassung der Baseline-Merkmale der Patienten ist in Tabelle 1 dargestellt.
• +Tabelle 1: Zusammenfassung der Baseline-Merkmale für ZUMA-2
• + Kategorie Alle Leukapheresierten (FAS) (n=74)
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• -TECARTUS wurde den Patienten als intravenöse Einzel-Infusion mit einer Zieldosis von 2 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg (zulässige Maximaldosis: 2 × 108 Zellen) im Anschluss an ein Chemotherapie-Schema zur Lymphodepletion von 500 mg/m2 intravenösem Cyclophosphamid und 30 mg/m2 intravenösem Fludarabin verabreicht; die Lymphodepletion mit diesen beiden Substanzen erfolgte am 5., 4. und 3. Tag vor der Behandlung mit TECARTUS. Eine Bridging-Therapie zwischen der Leukapherese und der Chemotherapie zur Lymphodepletion war zulässig, um die Krankheitslast zu kontrollieren.
• -Die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Freigabe des Arzneimittels betrug bei Patienten, die mit TECARTUS behandelt wurden, 13 Tage (Spanne: 9 bis 20 Tage), und die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur TECARTUS-Infusion betrug 27 Tage (Spanne: 19 bis 74 Tage, mit Ausnahme eines Sonderfalls von 134 Tagen). Die mediane Dosis betrug 2,0 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg. Alle Patienten erhielten die TECARTUS-Infusion an Tag 0 und blieben mindestens 7 Tage stationär im Spital.
• +TECARTUS wurde den Patienten als intravenöse Einzel-Infusion mit einer Zieldosis von 2 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg (zulässige Maximaldosis: 2 × 108 Zellen) im Anschluss an ein Chemotherapie-Schema zur Lymphodepletion von 500 mg/m2 intravenösem Cyclophosphamid und 30 mg/m2 intravenösem Fludarabin verabreicht; die Lymphodepletion mit diesen beiden Substanzen erfolgte am 5., 4. und 3. Tag vor der Behandlung mit TECARTUS. Eine Bridging-Therapie zwischen der Leukapherese und der Chemotherapie zur Lymphodepletion war zulässig, um die Krankheitslast zu kontrollieren.
• +Die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Freigabe des Arzneimittels betrug bei Patienten, die mit TECARTUS behandelt wurden, 13 Tage (Spanne: 9 bis 20 Tage), und die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur TECARTUS-Infusion betrug 27 Tage (Spanne: 19 bis 74 Tage, mit Ausnahme eines Sonderfalls von 134 Tagen). Die mediane Dosis betrug 2,0 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg. Alle Patienten erhielten die TECARTUS-Infusion an Tag 0 und blieben mindestens 7 Tage stationär im Spital.
• -Für die primäre Analyse wurde ein Analyseset a priori definiert, das die ersten 60 mit TECARTUS behandelten Patienten umfasste, die 6 Monate nach der Krankheitsbeurteilung in Woche 4 nach der TECARTUS-Infusion bezüglich ihres Ansprechens ausgewertet wurden. In diesem Analyseset mit 60 Patienten betrug die ORR 93% bei einer Rate der vollständigen Remission (Complete Remission, CR) von 67%. Die ORR war signifikant höher als die vorab festgelegte historische Vergleichsrate von 25%, bei einem einseitigen Signifikanzniveau von 0,025 (p < 0,0001).
• +Für die primäre Analyse wurde ein Analyseset a priori definiert, das die ersten 60 mit TECARTUS behandelten Patienten umfasste, die 6 Monate nach der Krankheitsbeurteilung in Woche 4 nach der TECARTUS-Infusion bezüglich ihres Ansprechens ausgewertet wurden. In diesem Analyseset mit 60 Patienten betrug die ORR 93% bei einer Rate der vollständigen Remission (Complete Remission, CR) von 67%. Die ORR war signifikant höher als die vorab festgelegte historische Vergleichsrate von 25%, bei einem einseitigen Signifikanzniveau von 0,025 (p < 0,0001).
• -Die FAS-Ergebnisse sowohl aus der Ad-hoc-Analyse als auch aus der 24-Monats-Folgeanalyse werden in Tabelle 4 dargestellt.
• -Tabelle 4: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse für ZUMA-2
• -Kategorie Alle Leukapheresiertena
• +Die FAS-Ergebnisse sowohl aus der Ad-hoc-Analyse als auch aus der 24-Monats-Folgeanalyse werden in Tabelle 2 dargestellt.
• +Tabelle 2: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse für ZUMA-2
• + Kategorie Alle Leukapheresiertena
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• -a. Von den 74 eingeschlossenen (d.h. leukapheresierten) Patienten erhielten 69 Patienten die vorbereitende Chemotherapie und 68 Patienten erhielten TECARTUS.
• -b. Bei allen ansprechenden Patienten. Die DOR wird vom Zeitpunkt des ersten objektiven Ansprechens bis zu Zeitpunkt der Progression oder des Todes gemessen.
• -c. Ein + Zeichen weist auf einen zensierten Wert hin.
• -d. Bei Data-Cutoff. Prozentuale Angaben wurden anhand der Gesamtanzahl von Patienten im Analyseset als Nenner berechnet.
• -e. Die tatsächliche Nachbeobachtunszeit nach der TECARTUS-Infusion wird berechnet als die Zeit ab der ersten Dosis TECARTUS bis zum Datum des Todes bzw. dem letzten bekannten Datum, an dem der Patient noch lebte (Sterbedatum oder letztes bekanntes Datum, an dem der Patient noch lebte – TECARTUS-Behandlunsdatum +1)/(365, 25/12).
• +a. Von den 74 eingeschlossenen (d.h. leukapheresierten) Patienten erhielten 69 Patienten die vorbereitende Chemotherapie und 68 Patienten erhielten TECARTUS.
• +b. Bei allen ansprechenden Patienten. Die DOR wird vom Zeitpunkt des ersten objektiven Ansprechens bis zu Zeitpunkt der Progression oder des Todes gemessen.
• +c. Ein + Zeichen weist auf einen zensierten Wert hin.
• +d. Bei Data-Cutoff. Prozentuale Angaben wurden anhand der Gesamtanzahl von Patienten im Analyseset als Nenner berechnet.
• +e. Die tatsächliche Nachbeobachtunszeit nach der TECARTUS-Infusion wird berechnet als die Zeit ab der ersten Dosis TECARTUS bis zum Datum des Todes bzw. dem letzten bekannten Datum, an dem der Patient noch lebte (Sterbedatum oder letztes bekanntes Datum, an dem der Patient noch lebte – TECARTUS-Behandlunsdatum +1)/(365, 25/12).
• -In einer offenen, multizentrischen Phase-2-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von TECARTUS bei erwachsenen Patienten mir r/r B-Vorläuferzell-ALL untersucht. Rezidiviert oder refraktär war definiert als eines der Folgenden: primär refraktär; erstes Rezidiv nach einer Remission, die ≤12 Monate dauerte; rezidiviert oder refraktär nach Zweitlinien- oder höherer Therapie; rezidiviert oder refraktär nach allogener Stammzelltransplantation (Allo-SZT) (vorausgesetzt, die Transplantation erfolgte ≥100 Tage vor der Aufnahme in die Studie und ≤4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie wurden keine Immunsuppressiva angewendet/eingenommen). Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiven oder schwerwiegenden Infektionen, aktiver Graft-vs-Host-Reaktion und beliebigen ZNS-Erkrankungen in der Anamnese. Patienten mit ZNS-2-Erkrankung ohne klinisch erkennbaren neurologischen Veränderungen wurden aufgenommen. In Phase 2 von ZUMA-3 wurden insgesamt 71 Patienten aufgenommen (d.h. leukapherisiert), und 55 Patienten wurden mit TECARTUS behandelt. Sechs Patienten erhielten TECARTUS aufgrund eines Herstellungsfehlers nicht. Acht andere Patienten wurden nicht behandelt, hauptsächlich aufgrund von unerwünschten Nebenwirkungen nach der Leukapherese. Zwei Patienten, die der Leukapherese unterzogen wurden und eine Chemotherapie zur Lymphodepletion erhielten, wurden nicht mit TECARTUS behandelt; bei einem Patienten traten Bakteriämie und neutropenisches Fieber auf, und der andere Patient erfüllte nach der Chemotherapie zur Lymphodepletion die Eignungskriterien nicht. Von den 55 mit TECARTUS behandelten Patienten, haben 45 Patienten TECARTUS nach zwei oder mehr systemischen Therapien erhalten. Das FAS umfasste alle Patienten, die einer Leukapherese unterzogen wurden, und das modifizierte Intent-to-treat (mITT)-Analyseset umfasste alle Patienten, die in Phase 2 leukapherisiert und mit TECARTUS nach zwei oder mehr systemischen Therapien behandelt wurden. Dieses mITT-Analyseset ist schweizspezifisch und auf die Schweizer ALL-Indikation abgestimmt. Eine Zusammenfassung der Patientenmerkmale bei Baseline ist in Tabelle 5 enthalten.
• -Tabelle 5: Zusammenfassung der Baseline-Merkmale von ZUMA-3
• -Kategorie Alle Leukapherisierten Alle Behandelten
• +In einer offenen, multizentrischen Phase-2-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von TECARTUS bei erwachsenen Patienten mir r/r B-Vorläuferzell-ALL untersucht. Rezidiviert oder refraktär war definiert als eines der Folgenden: primär refraktär; erstes Rezidiv nach einer Remission, die ≤12 Monate dauerte; rezidiviert oder refraktär nach Zweitlinien- oder höherer Therapie; rezidiviert oder refraktär nach allogener Stammzelltransplantation (Allo-SZT) (vorausgesetzt, die Transplantation erfolgte ≥100 Tage vor der Aufnahme in die Studie und ≤4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie wurden keine Immunsuppressiva angewendet/eingenommen). Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiven oder schwerwiegenden Infektionen, aktiver Graft-vs-Host-Reaktion und beliebigen ZNS-Erkrankungen in der Anamnese. Patienten mit ZNS-2-Erkrankung ohne klinisch erkennbaren neurologischen Veränderungen wurden aufgenommen. In Phase 2 von ZUMA-3 wurden insgesamt 71 Patienten aufgenommen (d.h. leukapherisiert), und 55 Patienten wurden mit TECARTUS behandelt. Sechs Patienten erhielten TECARTUS aufgrund eines Herstellungsfehlers nicht. Acht andere Patienten wurden nicht behandelt, hauptsächlich aufgrund von unerwünschten Nebenwirkungen nach der Leukapherese. Zwei Patienten, die der Leukapherese unterzogen wurden und eine Chemotherapie zur Lymphodepletion erhielten, wurden nicht mit TECARTUS behandelt; bei einem Patienten traten Bakteriämie und neutropenisches Fieber auf, und der andere Patient erfüllte nach der Chemotherapie zur Lymphodepletion die Eignungskriterien nicht. Von den 55 mit TECARTUS behandelten Patienten, haben 45 Patienten TECARTUS nach zwei oder mehr systemischen Therapien erhalten. Das FAS umfasste alle Patienten, die einer Leukapherese unterzogen wurden, und das modifizierte Intent-to-treat (mITT)-Analyseset umfasste alle Patienten, die in Phase 2 leukapherisiert und mit TECARTUS nach zwei oder mehr systemischen Therapien behandelt wurden. Dieses mITT-Analyseset ist schweizspezifisch und auf die Schweizer ALL-Indikation abgestimmt. Eine Zusammenfassung der Patientenmerkmale bei Baseline ist in Tabelle 3 enthalten.
• +Tabelle 3: Zusammenfassung der Baseline-Merkmale von ZUMA-3
• + Kategorie Alle Leukapherisierten Alle Behandelten
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• -Nach der Chemotherapie zur Lymphodepletion wurde den Patienten TECARTUS als intravenöse Einzelinfusion mit einer Zieldosis von 1 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg (zulässige Höchstdosis: 1 × 108 Zellen) verabreicht. Das Schema zur Lymphodepletion bestand aus Cyclophosphamid 900 mg/m2 intravenös über einen Zeitraum von 60 Minuten am 2. Tag vor der TECARTUS-Infusion und Fludarabin 25 mg/m2 intravenös über einen Zeitraum von 30 Minuten am 4., 3. und 2. Tag vor der TECARTUS-Infusion. Von den 45 behandelten Patienten, die TECARUTS nach zwei oder mehr systemischen Therapien erhalten haben, erhielten 41 zwischen der Leukapherese und der Chemotherapie zur Lymphodepletion eine Bridging-Therapie, um die Krankheitslast zur kontrollieren.
• -Die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Lieferung des Arzneimittels betrug 16 Tage (Spanne: 11 bis 42 Tage), und die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur TECARTUS-Infusion betrug 29 Tage (Spanne: 20 bis 60 Tage). Die mediane Dosis betrug 1,0 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg. Alle Patienten erhielten die TECARTUS-Infusion an Tag 0 und blieben mindestens 7 Tage stationär im Spital.
• -Der primäre Endpunkt war die Rate der allgemeinen vollständigen Remission (Overall Complete Remission, OCR) (vollständige Remission [CR] + vollständige Remission und unvollständige hämatologische Erholung [Incomplete Hematologic Recovery, CRi]) bei mit TECARTUS behandelten Patienten, ermittelt anhand einer unabhängigen Prüfung. Bei den 45 behandelten Patienten (mITT), die TECARTUS nach zwei oder mehr systemischen Therapien erhielten, betrug die OCR-Rate 66,7%, mit einer CR-Rate von 51,1% (Tabelle 6), was signifikant höher war als die vorab festgelegte Kontrollrate von 40%. Bei den 30 Patienten, die eine CR oder CRi erreichten, betrug die mediane Dauer bis zum Ansprechen 1,1 Monate (Spanne: 0,85 bis 2,99 Monate). Unter allen beurteilbaren Subgruppen standen die OCR-Raten im Allgemeinen mit der für alle Patienten beobachteten OCR-Rate im Einklang, einschliesslich Patienten, die zuvor mit Blinatomumab (63%; 95% KI: 41,0; 81,0), Inotuzumab (67%; 95% KI: 35,0; 90,0); Allo-SZT (68%; 95% KI: 45,0; 86,0) behandelt wurden, Patienten, die Ph+ waren (77%; 95% KI: 46,0; 95,0), Patienten mit primärer refraktärer Erkrankung (71%; 95% KI: 42,0; 92,0) und Patienten, die ein erstes Rezidiv mit einer ersten Remission ≤12 Monate hatten (64%; 95% KI: 31,0; 89,0).
• -Alle behandelten Patienten hatten eine potentielle Nachbeobachtungszeit von ≥30 Monaten, mit einer tatsächlichen medianen Nachbeobachtungszeit von 20,5 Monaten (95% KI: 7,5; 34,7 Monate) und einer medianen Nachbeobachtungszeit im Hinblick auf das OS von 35,5 Monaten (95% KI: 31,0; 36,5).
• -Tabelle 6: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse für Phase 2 von ZUMA-3
• -Kategorie FAS (n=71) mITTa# (n=45)
• +Nach der Chemotherapie zur Lymphodepletion wurde den Patienten TECARTUS als intravenöse Einzelinfusion mit einer Zieldosis von 1 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg (zulässige Höchstdosis: 1 × 108 Zellen) verabreicht. Das Schema zur Lymphodepletion bestand aus Cyclophosphamid 900 mg/m2 intravenös über einen Zeitraum von 60 Minuten am 2. Tag vor der TECARTUS-Infusion und Fludarabin 25 mg/m2 intravenös über einen Zeitraum von 30 Minuten am 4., 3. und 2. Tag vor der TECARTUS-Infusion. Von den 45 behandelten Patienten, die TECARTUS nach zwei oder mehr systemischen Therapien erhalten haben, erhielten 41 zwischen der Leukapherese und der Chemotherapie zur Lymphodepletion eine Bridging-Therapie, um die Krankheitslast zu kontrollieren.
• +Die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur Lieferung des Arzneimittels betrug 16 Tage (Spanne: 11 bis 42 Tage), und die mediane Dauer von der Leukapherese bis zur TECARTUS-Infusion betrug 29 Tage (Spanne: 20 bis 60 Tage). Die mediane Dosis betrug 1,0 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg. Alle Patienten erhielten die TECARTUS-Infusion an Tag 0 und blieben mindestens 7 Tage stationär im Spital.
• +Der primäre Endpunkt war die Rate der allgemeinen vollständigen Remission (Overall Complete Remission, OCR) (vollständige Remission [CR] + vollständige Remission und unvollständige hämatologische Erholung [Incomplete Hematologic Recovery, CRi]) bei mit TECARTUS behandelten Patienten, ermittelt anhand einer unabhängigen Prüfung. Bei den 45 behandelten Patienten (mITT), die TECARTUS nach zwei oder mehr systemischen Therapien erhielten, betrug die OCR-Rate 66,7%, mit einer CR-Rate von 51,1% (Tabelle 4), was signifikant höher war als die vorab festgelegte Kontrollrate von 40%. Bei den 30 Patienten, die eine CR oder CRi erreichten, betrug die mediane Dauer bis zum Ansprechen 1,1 Monate (Spanne: 0,85 bis 2,99 Monate). Unter allen beurteilbaren Subgruppen standen die OCR-Raten im Allgemeinen mit der für alle Patienten beobachteten OCR-Rate im Einklang, einschliesslich Patienten, die zuvor mit Blinatomumab (63%; 95% KI: 41,0; 81,0), Inotuzumab (67%; 95% KI: 35,0; 90,0); Allo-SZT (68%; 95% KI: 45,0; 86,0) behandelt wurden, Patienten, die Ph+ waren (77%; 95% KI: 46,0; 95,0), Patienten mit primärer refraktärer Erkrankung (71%; 95% KI: 42,0; 92,0) und Patienten, die ein erstes Rezidiv mit einer ersten Remission ≤12 Monate hatten (64%; 95% KI: 31,0; 89,0).
• +Alle behandelten Patienten hatten eine potentielle Nachbeobachtungszeit von ≥30 Monaten, mit einer tatsächlichen medianen Nachbeobachtungszeit von 20,5 Monaten (95% KI: 7,5; 34,7 Monate) und einer medianen Nachbeobachtungszeit im Hinblick auf das OS von 35,5 Monaten (95% KI: 31,0; 36,5).
• +Tabelle 4: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse für Phase 2 von ZUMA-3
• + Kategorie FAS (n=71) mITTa# (n=45)
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• -a. Von den 71 eingeschlossenen (d.h. leukapheresierten) Patienten erhielten 57 Patienten die vorbereitende Chemotherapie und 45 Patienten erhielten TECARTUS nach zwei oder mehr systemischen Therapien.
• +a. Von den 71 eingeschlossenen (d.h. leukapheresierten) Patienten erhielten 57 Patienten die vorbereitende Chemotherapie und 45 Patienten erhielten TECARTUS nach zwei oder mehr systemischen Therapien.
• -Es wurde eine retrospektive abgeglichene Kohorten-Studie mit erwachsenen Patienten mit r/r B-ALL mit Stichproben aus historischen klinischen Studien durchgeführt, um eine Bestätigung der vorab festgelegten Kontroll-Ansprechrate von 40% und historischen Kontext für die Interpretation der Ergebnisse von ZUMA-3 zu liefern. Die Analyse umfasste Patienten mit r/r B-ALL, die mit den in ZUMA-3 aufgenommenen Patienten abgeglichen wurden. Es wurden das Ansprechen und das Überleben nach der Behandlung gemäss der verfügbaren Standardbehandlung untersucht. Die OCR-Rate betrug 35% [95% KI (15,4; 59,2)] bei Patienten, die zuvor nicht mit Blinatomumab oder Inotuzumab behandelten wurden, verglichen mit 85% [95% KI (62,1; 96,8)] bei den abgeglichenen ZUMA-3-Patienten. Das mediane OS bei mit der Standardbehandlung behandelten Patienten betrug für die Gesamtpopulation 5,49 Monate [95% KI (3,32; 9,23)]. Der Vergleich des OS zwischen den abgeglichenen Patienten aus ZUMA-3 und historischen Kontrollpatienten zeigte einen statistisch signifikanten Nutzen für die in ZUMA-3 behandelten Patienten (mOS 25,43 Monate vs. 5,49; HR 0,32; p < 0,0001).
• +Es wurde eine retrospektive abgeglichene Kohorten-Studie mit erwachsenen Patienten mit r/r B-ALL mit Stichproben aus historischen klinischen Studien durchgeführt, um eine Bestätigung der vorab festgelegten Kontroll-Ansprechrate von 40% und historischen Kontext für die Interpretation der Ergebnisse von ZUMA-3 zu liefern. Die Analyse umfasste Patienten mit r/r B-ALL, die mit den in ZUMA-3 aufgenommenen Patienten abgeglichen wurden. Es wurden das Ansprechen und das Überleben nach der Behandlung gemäss der verfügbaren Standardbehandlung untersucht. Die OCR-Rate betrug 35% [95% KI (15,4; 59,2)] bei Patienten, die zuvor nicht mit Blinatomumab oder Inotuzumab behandelten wurden, verglichen mit 85% [95% KI (62,1; 96,8)] bei den abgeglichenen ZUMA-3-Patienten. Das mediane OS bei mit der Standardbehandlung behandelten Patienten betrug für die Gesamtpopulation 5,49 Monate [95% KI (3,32; 9,23)]. Der Vergleich des OS zwischen den abgeglichenen Patienten aus ZUMA-3 und historischen Kontrollpatienten zeigte einen statistisch signifikanten Nutzen für die in ZUMA-3 behandelten Patienten (mOS 25,43 Monate vs. 5,49; HR 0,32; p < 0,0001).
• -Nach der TECARTUS Infusion von 2 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg in ZUMA-2 zeigte sich initial eine rapide Expansion von Anti-CD19-CAR-T-Zellen, gefolgt von einer Abnahme auf nahezu Ausgangswerte nach 3 Monaten. Die Spitzenkonzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen traten innerhalb der ersten 7 bis 15 Tage nach der TECARTUS-Infusion auf.
• +Nach der TECARTUS Infusion von 2 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg in ZUMA-2 zeigte sich initial eine rapide Expansion von Anti-CD19-CAR-T-Zellen, gefolgt von einer Abnahme auf nahezu Ausgangswerte nach 3 Monaten. Die Spitzenkonzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen traten innerhalb der ersten 7 bis 15 Tage nach der TECARTUS-Infusion auf.
• -Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-Spitzenwerte bei Respondern vs. Non-Respondern betrugen jeweils 97,52 Zellen/μL (Bereich: 0,24 bis 2589,47 Zellen/μL; n=62), und 0,39 Zellen/μL (Bereich: 0,16 bis 22,02 Zellen/μL, n=5; Wilcoxon-Rangsummentest p=0,0020). Die mediane AUC0-28 betrug bei Patienten mit einem objektiven Ansprechen 1386,28 Zellen/μL•Tage (Bereich: 3,83 bis 2,77E+04 Zellen/μL•Tage; n=62) vs. 5,51 Zellen/μL•Tage bei Non-Respondern (Bereich: 1,81 bis 293,86 Zellen/μL•Tage; Wilcoxon-Rangsummentest p=0,0013; n=5). Die mediane Tmax betrug sowohl bei Respondern als auch bei Non-Respondern 15 Tage.
• -Zur Behandlung von CRS- und neurologischen Toxizitäten/ICANS waren bei einigen Patienten Tocilizumab und Kortikosteroide erforderlich. Im Vergleich zu Patienten, die diese Arzneimittel nicht erhalten hatten (n=18), hatten Patienten, die Tocilizumab allein erhalten hatten (n=10), um 230% und 250% höhere Anti-CD19-CAR-T-Zell-Werte und Patienten, die Tocilizumab und Kortikosteroide erhalten hatten (n=38), hatten um 577% und 454% höhere Anti-CD19-CAR-T-Zell-Werte gemäss Messung nach Cmax und AUCTag 0-28.
• +Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-Spitzenwerte bei Respondern vs. Non-Respondern betrugen jeweils 97,52 Zellen/μL (Bereich: 0,24 bis 2589,47 Zellen/μL; n=62), und 0,39 Zellen/μL (Bereich: 0,16 bis 22,02 Zellen/μL, n=5; Wilcoxon-Rangsummentest p=0,0020). Die mediane AUC0-28 betrug bei Patienten mit einem objektiven Ansprechen 1386,28 Zellen/μL•Tage (Bereich: 3,83 bis 2,77E+04 Zellen/μL•Tage; n=62) vs. 5,51 Zellen/μL•Tage bei Non-Respondern (Bereich: 1,81 bis 293,86 Zellen/μL•Tage; Wilcoxon-Rangsummentest p=0,0013; n=5). Die mediane Tmax betrug sowohl bei Respondern als auch bei Non-Respondern 15 Tage.
• +Zur Behandlung von CRS- und neurologischen Toxizitäten/ICANS waren bei einigen Patienten Tocilizumab und Kortikosteroide erforderlich. Im Vergleich zu Patienten, die diese Arzneimittel nicht erhalten hatten (n=18), hatten Patienten, die Tocilizumab allein erhalten hatten (n=10), um 230% und 250% höhere Anti-CD19-CAR-T-Zell-Werte und Patienten, die Tocilizumab und Kortikosteroide erhalten hatten (n=38), hatten um 577% und 454% höhere Anti-CD19-CAR-T-Zell-Werte gemäss Messung nach Cmax und AUCTag 0-28.
• -Nach der Infusion einer TECARTUS-Zieldosis von 1 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg in ZUMA-3 (Phase 2) zeigte sich initial eine rapide Expansion von Anti-CD19-CAR-T-Zellen, gefolgt von einer Abnahme auf nahezu Ausgangswerte nach 3 Monaten. Spitzenkonzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen wurden im Median innerhalb der ersten 15 Tage nach der TECARTUS-Infusion erreicht.
• -Unter Patienten mit ALL betrugen die medianen Spitzenkonzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Zeitverlauf nach dem besten Gesamtansprechen gemäss unabhängiger Prüfung 38,35 Zellen/µL (Spanne: 1,31 bis 1533,40 Zellen/µL; n=36) bei Patienten, die eine allgemeine vollständige Remission (CR+CRi) hatten, und 0,49 Zellen/µL (Spanne: 0,00 bis 183,50 Zellen/µl; n=14) bei Patienten ohne allgemeine vollständige Remission. Die mediane AUCTag 0-28 bei Patienten, die eine allgemeine vollständige Remission (CR+CRi) hatten, betrug 424,03 Zellen/µL•Tage (Spanne: 14,12 bis 19390,42 Zellen/µL•Tage; n=36) vs. 4,12 Zellen/µl•Tage bei Patienten ohne vollständige Remission (Spanne: 0,00 bis 642,25 Zellen/µL•Tage; n=14).
• +Nach der Infusion einer TECARTUS-Zieldosis von 1 × 106 Anti-CD19-CAR-T-Zellen/kg in ZUMA-3 (Phase 2) zeigte sich initial eine rapide Expansion von Anti-CD19-CAR-T-Zellen, gefolgt von einer Abnahme auf nahezu Ausgangswerte nach 3 Monaten. Spitzenkonzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen wurden im Median innerhalb der ersten 15 Tage nach der TECARTUS-Infusion erreicht.
• +Unter Patienten mit ALL betrugen die medianen Spitzenkonzentrationen von Anti-CD19-CAR-T-Zellen im Zeitverlauf nach dem besten Gesamtansprechen gemäss unabhängiger Prüfung 38,35 Zellen/µL (Spanne: 1,31 bis 1533,40 Zellen/µL; n=36) bei Patienten, die eine allgemeine vollständige Remission (CR+CRi) hatten, und 0,49 Zellen/µL (Spanne: 0,00 bis 183,50 Zellen/µl; n=14) bei Patienten ohne allgemeine vollständige Remission. Die mediane AUCTag 0-28 bei Patienten, die eine allgemeine vollständige Remission (CR+CRi) hatten, betrug 424,03 Zellen/µL•Tage (Spanne: 14,12 bis 19390,42 Zellen/µL•Tage; n=36) vs. 4,12 Zellen/µl•Tage bei Patienten ohne vollständige Remission (Spanne: 0,00 bis 642,25 Zellen/µL•Tage; n=14).
• -TECARTUS besteht aus menschlichen autologen T-Zellen, die erwarteten Stoffwechselprodukte sind typische zelluläre Abbauprodukte, die aus normalen zellulären Clearance-Mechanismen resultieren. Daher wird erwartet, dass die infundierten CAR-T-Zellen im Laufe der Zeit abgebaut werden. Anti-CD19-CAR-T-Zellwerte sanken bis 3 Monate auf nahezu Hintergrundniveau in ZUMA-2 (Bereich: < LLOQ bis 10,86 Zellen/μL) und ZUMA-3 (Bereich: 0,00 bis 1,73 Zellen/μL). In ZUMA-2 hatten 100% (30 von 30) der evaluierbaren Patienten mit anhaltendem Ansprechen, nachweisbare CAR im Monat 3, 88% (28 von 32) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 6, 85% (11 von 13) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 12 und 56% (5 von 9) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 24. In ZUMA-3 hatten 52% (16 von 31) der evaluierbaren Patienten nachweisbare CAR im Monat 3, 21% (6 von 28) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 6, 10% (2 von 21) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monate 12 und 0% (0 von 13) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 18. Es wurde keine sekundäre Expansion von CAR-T-Zellen ausserhalb des Spitzenausdehnungs-Fensters beobachtet.
• +TECARTUS besteht aus menschlichen autologen T-Zellen, die erwarteten Stoffwechselprodukte sind typische zelluläre Abbauprodukte, die aus normalen zellulären Clearance-Mechanismen resultieren. Daher wird erwartet, dass die infundierten CAR-T-Zellen im Laufe der Zeit abgebaut werden. Anti-CD19-CAR-T-Zellwerte sanken bis 3 Monate auf nahezu Hintergrundniveau in ZUMA-2 (Bereich: < LLOQ bis 10,86 Zellen/μL) und ZUMA-3 (Bereich: 0,00 bis 1,73 Zellen/μL). In ZUMA-2 hatten 100% (30 von 30) der evaluierbaren Patienten mit anhaltendem Ansprechen, nachweisbare CAR im Monat 3, 88% (28 von 32) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 6, 85% (11 von 13) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 12 und 56% (5 von 9) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 24. In ZUMA-3 hatten 52% (16 von 31) der evaluierbaren Patienten nachweisbare CAR im Monat 3, 21% (6 von 28) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 6, 10% (2 von 21) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monate 12 und 0% (0 von 13) der Patienten hatten nachweisbare CAR im Monat 18. Es wurde keine sekundäre Expansion von CAR-T-Zellen ausserhalb des Spitzenausdehnungs-Fensters beobachtet.
• -Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-Spitzenwerte betrugen 74,08 Zellen/μL bei MCL-Patienten im Alter von ≥65 Jahren (n=39) und 112,45 Zellen/μL bei MCL-Patienten im Alter von < 65 Jahren (n=28). Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-AUC-Werte betrugen 876,48 Zellen/μL•Tag bei MCL-Patienten im Alter von ≥65 Jahren und 1640,21 Zellen/μL•Tag bei MCL-Patienten im Alter von < 65 Jahren.
• -Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-Spitzenwerte betrugen 34,8 Zellen/μL bei ALL-Patienten im Alter von ≥65 Jahren (n=8) und 17,4 Zellen/μL bei ALL-Patienten im Alter von < 65 Jahren (n=47). Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-AUC-Werte betrugen 425,0 Zellen/μL bei ALL-Patienten im Alter von ≥65 Jahren und 137,7 Zellen/μL bei ALL-Patienten im Alter von < 65 Jahren.
• -Bei MCL- und ALL-Patienten hatte das Geschlecht keine signifikanten Auswirkungen auf die AUCTag 0-28 und die Cmax von TECARTUS.
• +Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-Spitzenwerte betrugen 74,08 Zellen/μL bei MCL-Patienten im Alter von ≥65 Jahren (n=39) und 112,45 Zellen/μL bei MCL-Patienten im Alter von < 65 Jahren (n=28). Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-AUC-Werte betrugen 876,48 Zellen/μL•Tag bei MCL-Patienten im Alter von ≥65 Jahren und 1640,21 Zellen/μL•Tag bei MCL-Patienten im Alter von < 65 Jahren.
• +Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-Spitzenwerte betrugen 34,8 Zellen/μL bei ALL-Patienten im Alter von ≥65 Jahren (n=8) und 17,4 Zellen/μL bei ALL-Patienten im Alter von < 65 Jahren (n=47). Die medianen Anti-CD19-CAR-T-Zell-AUC-Werte betrugen 425,0 Zellen/μL bei ALL-Patienten im Alter von ≥65 Jahren und 137,7 Zellen/μL bei ALL-Patienten im Alter von < 65 Jahren.
• +Bei MCL- und ALL-Patienten hatte das Geschlecht keine signifikanten Auswirkungen auf die AUCTag 0-28 und die Cmax von TECARTUS.
• -TECARTUS ist 1 Jahr lang stabil, wenn es gefroren in der Dampfphase von Flüssigstickstoff (≤ -150°C) aufbewahrt wird.
• -Nach dem Auftauen ist TECARTUS bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (20°C bis 25°C) stabil. Die TECARTUS-Infusion sollte jedoch innerhalb von 30 Minuten nach vollständigem Auftauen beginnen, und die Gesamtdauer der Infusion sollte 30 Minuten nicht überschreiten. Aufgetautes Arzneimittel darf nicht erneut eingefroren werden.
• +TECARTUS ist 1 Jahr lang stabil, wenn es gefroren in der Dampfphase von Flüssigstickstoff (≤ -150°C) aufbewahrt wird.
• +Nach dem Auftauen ist TECARTUS bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (20°C bis 25°C) stabil. Die TECARTUS-Infusion sollte jedoch innerhalb von 30 Minuten nach vollständigem Auftauen beginnen, und die Gesamtdauer der Infusion sollte 30 Minuten nicht überschreiten. Aufgetautes Arzneimittel darf nicht erneut eingefroren werden.
• -TECARTUS muss in der Dampfphase von Flüssigstickstoff (≤ -150°C) aufbewahrt werden und muss gefroren bleiben, bis der Patient für die Behandlung bereit ist, um zu gewährleisten, dass teilungsfähige, lebende autologe Zellen für die Verabreichung an den Patienten verfügbar sind.
• -TECARTUS kann einmal bei -80°C (± 10 °C) für bis zu 90 Tage gelagert werden. Nach der Lagerung bei -80°C (± 10°C) muss das Arzneimittel innerhalb des 90 Tage-Zeitraums oder bis zum angegebenen Verfalldatum angewendet werden, je nachdem, was zuerst eintritt. Nach diesen Zeitpunkten darf das Arzneimittel nicht mehr verwendet werden und muss entsorgt werden.
• +TECARTUS muss in der Dampfphase von Flüssigstickstoff (≤ -150°C) aufbewahrt werden und muss gefroren bleiben, bis der Patient für die Behandlung bereit ist, um zu gewährleisten, dass teilungsfähige, lebende autologe Zellen für die Verabreichung an den Patienten verfügbar sind.
• +TECARTUS kann einmal bei -80°C (± 10 °C) für bis zu 90 Tage gelagert werden. Nach der Lagerung bei -80°C (± 10°C) muss das Arzneimittel innerhalb des 90 Tage-Zeitraums oder bis zum angegebenen Verfalldatum angewendet werden, je nachdem, was zuerst eintritt. Nach diesen Zeitpunkten darf das Arzneimittel nicht mehr verwendet werden und muss entsorgt werden.
• -TECARTUS, eine Infusionsdispersion mit maximal 2 × 108 Zellen/68 mL [A]
• +TECARTUS, eine Infusionsdispersion mit maximal 2 × 108 Zellen/68 mL [A]
• -Dezember 2025
• +April 2026