• -Trastuzumab (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-
• -Zellen).
• +Trastuzumab (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).
• -Lhistidini hydrochloridum, Lhistidinum, α,αtrehalosum dihydricum, polysorbatum 20.
• +L-histidini hydrochloridum, L-histidinum, α,α-trehalosum dihydricum, polysorbatum 20.
• -Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, sollte der Markenname Herzuma in der Patientenakte deutlich vermerkt werden. Die Substitution durch ein anderes biologisches Arzneimittel bedarf der Zustimmung des verschreibenden Arztes.Herzuma zur Mehrfachdosierung (Benzylalkohol)
• +Herzuma zur Mehrfachdosierung (Benzylalkohol)
• - Membranreaktivität bei ≥10 einer schwachen/kaum
• - der Tumorzellen; die wahrnehmbaren Membranreakti
• + Membranreaktivität bei einer schwachen/kaum
• + ≥10% der Tumorzellen; die wahrnehmbaren Membranreakti
• - Membranreaktivität in ≥10% ,basolateralen oder
• + Membranreaktivität in ≥10% , basolateralen oder
• + 
• -2 "Full Analysis" -Population (intent-to-treat)
• +2 "Full Analysis" -Population (intent-to-treat)
• - Kein Trastuzumab, Trastuzumab,1 Jahr Kein Trastuzumab, Trastuzumab,1 Jahr
• + Kein Trastuzumab, Trastuzumab, 1 Jahr Kein Trastuzumab, Trastuzumab, 1 Jahr
• +Anzahl Patienten 219 (12,9%) 127 (7,5%) 570 (33,6%) 471 (27,7%)
• +mit Ereignis
• +Anzahl Patienten 1474 (87,1%) 1566 (92,5%) 1127 (66,4%) 1231 (72,3%)
• +ohne Ereignis
• +p-Wert vs. Nachbeoba <0,0001 <0,0001
• +chtung
• +Hazard Ratio vs. 0,54 0,76
• +Beobachtung
• +Rezidiv-freies
• +Überleben
• +Anzahl Patienten 208 (12,3%) 113 (6,7%) 506 (29,8%) 399 (23,4%)
• +mit Ereignis
• +Anzahl Patienten 1485 (87,7%) 1580 (93,3%) 1191 (70,2%) 1303 (76,6%)
• +ohne Ereignis
• +p-Wert vs. Nachbeoba <0,0001 <0,0001
• +chtung
• +Hazard Ratio vs. 0,51 0,73
• +Beobachtung
• +Überleben ohne
• +Erkrankung anderer
• +Organe
• +Anzahl Patienten 184 (10,9%) 99 (5,8%) 488 (28,8%) 399 (23,4%)
• +mit Ereignis
• +Anzahl Patienten 1508 (89,1%) 1594 (94,6%) 1209 (71,2%) 1303 (76,6%)
• +ohne Ereignis
• +p-Wert vs. Nachbeoba <0,0001 <0,0001
• +chtung
• +Hazard Ratio vs. 0,50 0,76
• +Beobachtung
• +Gesamtüberlebensrate
• + (Todesfälle)
• +Anzahl Patienten 40 (2,4%) 31 (1,8%) 350 (20,6%) 278 (16,3%)
• +mit Ereignis
• +Anzahl Patienten 1653 (97,65%) 1662 (98,2%) 1347 (79,4%) 1424 (83,7%)
• +ohne Ereignis
• +p-Wert vs. Nachbeoba 0,24 0,0005
• +chtung
• +Hazard Ratio vs. 0,75 0,76
• +Beobachtung
• +
• + 
• +* Der co-primäre Endpunkt krankheitsfreies Überleben nach einem Jahr versus Beobachtung lag innerhalb der vordefinierten statistischen Grenzen.
• +** Abschliessende Analyse (einschliesslich 52% der Patienten aus dem Beobachtungs-Arm, die zum Trastuzumab-Arm wechselten).
• +*** Es besteht eine Diskrepanz bezüglich der Gesamtprobengrösse, die darauf zurückzuführen ist, dass eine kleine Patientengruppe nach dem Stichtag der 12-monatigen medianen Nachbeobachtung randomisiert wurde.
• +In der Zwischenanalyse überschritten die Resultate bezüglich der Wirksamkeit die im Protokoll vordefinierten statistischen Grenzen für den Vergleich der einjährigen Therapie mit Trastuzumab versus Beobachtung. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten betrug die Hazard Ratio (HR) für das krankheitsfreie Überleben 0,54 (95% KI 0,44. 0,67), was ein absoluter Nutzen von 7,6 Prozentpunkten (85,8% vs. 78,2%) krankheitsfreies Überleben nach zwei Jahren zugunsten des Trastuzumab-Arms.
• +Eine nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren durchgeführte abschliessende Analyse zeigte, dass die Behandlung mit Trastuzumab über ein Jahr das Risiko verglichen mit der reinen Observationsgruppe (HR=0,76, 95% KI 0,67, 0,86) um 24% verringert. Dies kommt einem absoluten Nutzen von 6,4 Prozentpunkten krankheitsfreien Überlebens nach 8 Jahren zugunsten des Trastuzumab-Arms (einjährige Behandlung) gleich.
• +In dieser abschliessenden Analyse zeigte die Verlängerung der Trastuzumab-Behandlung auf zwei Jahre keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber der einjährigen Behandlung [HR krankheitsfreies Überleben mit der Absicht (intent to treat, ITT), die Population 2 Jahre vs. 1 Jahr zu behandeln = 0,99 (95% KI: 0,87, 1,13), p-Wert = 0,90 und HR Gesamtüberleben = 0,98 (0,83, 1,15); p-Wert = 0,78]. Die Rate asymptomatischer kardialer Dysfunktion war im 2-Jahres-Behandlungs-Arm erhöht (8,1% versus 4,6% im 1-Jahres-Behandlungsarm). Im 2-Jahres-Behandlungsarm erlebten mehr Patienten mindestens ein unerwünschtes Ereignis von Grad 3 oder Grad 4 (20,4%) als im 1-Jahres-Behandlungsarm (16,3%).
• +Die Studien NCCTG N9831 und NSAPB B-31, welche gemeinsam ausgewertet wurden, waren zur Untersuchung des klinischen Nutzens der Kombination einer Trastuzumab (H)-Behandlung mit Paclitaxel (P) im Anschluss an eine AC- (Doxorubicin plus Cyclophosphamid) Chemotherapie konzipiert. Die Studie NCCTG N9831 untersuchte zusätzlich die sequentielle Gabe von Trastuzumab zu einer Chemotherapie mit AC/Paclitaxel bei Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium im Anschluss an eine Operation.
• +In der gemeinsamen Auswertung der Studien NCCTG N9831 und NSAPB B-31 waren die Mammakarzinome im Frühstadium beschränkt auf Frauen mit operablen Tumoren mit hohem Risiko, definiert als HER2-positiv mit positiven axillären Lymphknoten oder HER2-positiv mit negativen axillären Lymphknoten bei Vorliegen von Hochrisikomerkmalen (Tumorgrösse >1 cm und ER-negativ oder Tumorgrösse >2 cm unabhängig vom hormonellen Zustand).
• +Trastuzumab wurde in Kombination mit Paclitaxel im Anschluss an eine AC-Chemotherapie verabreicht. Paclitaxel wurden wie folgt verabreicht:
• +-Paclitaxel intravenös - 80 mg/m2 in Form einer i.v. Dauerinfusion, verabreicht jede Woche während 12 Wochen
• +oder
• +-Paclitaxel intravenös - 175 mg/m2 in Form einer i.v. Dauerinfusion, verabreicht alle 3 Wochen über 4 Zyklen (Tag 1 jedes Zyklus).
• +Trastuzumab i.v. wurde in den Studien NCCTG 9831 und NSABP B-31 wöchentlich zusammen mit der Chemotherapie verabreicht: Initialdosis 4 mg/kg Körpergewicht als 90-minütige Infusion, gefolgt von 2 mg/kg Körpergewicht als 30-minütige Infusion. Die Behandlung mit Trastuzumab wurde über eine Dauer von 1 Jahr ab dem Zeitpunkt der ersten Gabe fortgesetzt.
• +Zum Zeitpunkt der Interimsanalyse betrug die mediane Dauer der Nachbeobachtung 1,8 Jahre für den AC→P Arm und 2,0 Jahre für den AC→PH Arm.
• +Zusammenfassung der Wirksamkeitsresultate der gemeinsamen Auswertung der Studien NCCTG 9831 und NSABP B-31 zum Zeitpunkt der endgültigen Auswertung des krankheitsfreien Überlebens*:
• +Parameter AC→P n=1679 AC→P+H n=1672 p-Wert Hazard ratio
• +Krankheitsfreies Überleben
• +-Patienten mit Ereignis 261 (15,5%) 133 (8,0%) <0,0001 0,48 (0,39-0,59)
• +-Patienten ohne Ereignis 1418 (84,5%) 1539 (92,0%)
• +Rezidiv
• +-Patienten mit Ereignis 235 (14,0%) 117 (7,0%) <0,0001 0,47 (0,37-0,58)
• +-Patienten ohne Ereignis 1444 (86,0%) 1555 (93,0%)
• +Fernrezidiv (Metastase)
• +-Patienten mit Ereignis 193 (11,5%) 96 (5,7%) <0,0001 0,47 (0,37-0,60)
• +-Patienten ohne Ereignis 1486 (88,5%) 1576 (94,3%)
• +Gesamtüberleben
• +-Patienten mit Ereignis 92 (5,5%) 62 (3,7%) 0,014** 0,67 (0,48-0,92)
• +-Patienten ohne Ereignis 1587 (94,5%) 1610 (96,3%)
• +
• + 
• +* bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 1,8 Jahren bei den Patienten im AC→P-Arm und 2,0 Jahren bei den Patienten im AC→PH-Arm.
• +** p-Wert für das Gesamtüberleben überschritt die im Voraus festgelegte statistische Grenze für den Vergleich zwischen AC→PH und AC→P nicht.
• +Hinsichtlich des primären Endpunkts, des krankheitsfreien Überlebens, resultierte der Zusatz von Trastuzumab zu einer Chemotherapie mit Paclitaxel in einer Verminderung des Risikos für Krankheitsrezidive um 52%. Bezüglich der Rate des krankheitsfreien 3-Jahresüberlebens widerspiegelt die Hazard Ratio einen absoluten Vorteil von 11,8 Prozentpunkten (87,2% vs. 75,4%) zugunsten des AC→PH (Trastuzumab)-Arms.
• +Die im Voraus geplante abschliessende Analyse des Gesamtüberlebens im Rahmen der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 wurde nach Eintreten von 707 Todesfällen durchgeführt (mediane Nachbeobachtungsdauer 8,3 Jahre in der AC→PH-Gruppe). Die Behandlung mit AC→PH bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens im Vergleich zur Behandlung mit AC→P (stratifizierte HR=0,64; 95% KI [0,55, 0,74]; Log-Rank-p-Wert <0,0001). Nach 8 Jahren wurde die Überlebensrate auf 86,9% im AC→PH-Arm und 79,4% im AC→P-Arm geschätzt; dies entspricht einem absoluten Nutzen von 7,4% (95% KI 4,9%, 10,0%).
• +Die BCIRG 006 Studie untersuchte die Kombination von Trastuzumab und Docetaxel entweder im Anschluss an eine AC-Chemotherapie oder von Trastuzumab in Kombination mit Docetaxel und Carboplatin bei Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium im Anschluss an eine Operation.
• +In der Studie BCIRG 006 waren die HER2-positiven Mammakarzinome im Frühstadium entweder beschränkt auf Patienten mit positiven Lymphknoten oder auf Patienten mit negativen Lymphknoten bei hohem Risiko, definiert als negative (pN0) Lymphknotenbeteiligung und mindestens 1 der folgenden Faktoren: Tumorgrösse >2 cm, Östrogenrezeptor- und Progesteronrezeptor-negativ, histologischer und/oder nukleärer Grad 2-3 oder Alter <35 Jahre.
• +In der BCIRG 006 Studie wurde Trastuzumab entweder in Kombination mit Docetaxel im Anschluss an eine AC-Chemotherapie (AC-DH) oder in Kombination mit Docetaxel und Carboplatin (DCarbH) verabreicht.
• +Docetaxel wurde wie folgt verabreicht:
• +intravenös - 100 mg/m2 in Form einer i.v. Infusion über 1 Stunde, verabreicht alle 3 Wochen über 4 Zyklen (Tag 2 des Docetaxel-Zyklus 1, dann Tag 1 jedes weiteren Zyklus)
• +oder
• +intravenös - 75 mg/m2 in Form einer i.v. Infusion über 1 Stunde, verabreicht alle 3 Wochen über 6 Zyklen (Tag 2 des Zyklus 1, dann Tag 1 jedes weiteren Zyklus),
• +gefolgt von Carboplatin - bei einer Ziel-AUC von 6 mg/ml/min in Form einer i.v. Infusion über 30-60 Minuten, verabreicht alle 3 Wochen über insgesamt 6 Zyklen.
• +Trastuzumab i.v. wurde wöchentlich zusammen mit der Chemotherapie verabreicht: Initialdosis 4 mg/kg Körpergewicht als 90-minütige Infusion, gefolgt von 2 mg/kg Körpergewicht als 30-minütige Infusion. Nach Beendigung der Therapie mit Chemotherapie wurde Trastuzumab alle 3 Wochen verabreicht (Initialdosis 8 mg/kg Körpergewicht als 90-minütige Infusion, gefolgt von 6 mg/kg Körpergewicht als 30-minütige Infusion). Die Behandlung mit Trastuzumab wurde über eine Dauer von 1 Jahr ab dem Zeitpunkt der ersten Gabe fortgesetzt.
• +Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug im AC→D Arm 2,9 Jahre und im AC→DH Arm sowie im DCarbH Arm jeweils 3,0 Jahre.
• +Die Wirksamkeitsresultate der Studie BCIRG 006 sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst:
• +Übersicht Wirksamkeitsanalysen AC→D versus AC→DH (Studie BCIRG 006)
• +Parameter AC→D(n=1073) AC→DH(n=1074) p-Wert vs. AC→D(Log- Hazard Ratio vs.
• + Rank) AC→D(95% KI)
• +Krankheitsfreies
• +Überleben
• +-Anzahl Patienten 195 (18,2%) 134 (12,5%) <0,0001 0,61 (0,49-0,77)
• +mit Ereignis
• +-Anzahl Patienten 878 (81,8%) 940 (87,5%)
• +ohne Ereignis
• +Fernmetastasen
• +-Anzahl Patienten 144 (13,4%) 95 (8,8%) <0,0001 0,59 (0,46-0,77)
• +mit Ereignis
• +-Anzahl Patienten 929 (86,6%) 979 (91,2%)
• +ohne Ereignis
• +Tod (Ereignis
• +betreffend das
• +Gesamtüberleben)
• +-Anzahl Patienten 80 (7,5%) 49 (4,6%) 0,0024 0,58 (0,40-0,83)
• +mit Ereignis
• +-Anzahl Patienten 993 (92,5%) 1025 (95,4%)
• +ohne Ereignis
• +
• + 
• +AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; AC→DH = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel plus Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall
• +Übersicht Wirksamkeitsanalysen AC→D versus DCarbH (Studie BCIRG 006)
• +Parameter AC→D(n=1073) DCarbH(n=1075) p-Wert vs. AC→D(Log- Hazard Ratio vs.
• + Rank) AC→D(95% KI)
• +Krankheitsfreies
• +Überleben
• +-Anzahl Patienten 195 (18,2%) 145 (13,5%) 0,0003 0,67 (0,54-0,83)
• +mit Ereignis
• +-Anzahl Patienten 878 (81,8%) 930 (86,5%)
• +ohne Ereignis
• +Fernmetastasen
• +-Anzahl Patienten 144 (13,4%) 103 (9,6%) 0,0008 0,65 (0,50-0,84)
• +mit Ereignis
• +-Anzahl Patienten 929 (86,6%) 972 (90,4%)
• +ohne Ereignis
• +Tod (Ereignis
• +betreffend das
• +Gesamtüberleben)
• +-Anzahl Patienten 80 (7,5%) 56 (5,2%) 0,0182 0,66 (0,47-0,93)
• +mit Ereignis
• +-Anzahl Patienten 993 (92,5%) 1019 (94,8%)
• +ohne Ereignis
• + 
• +AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; DCarbH = Docetaxel, Carboplatin und Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall
• +Hinsichtlich des primären Endpunktes, des krankheitsfreien Überlebens, widerspiegelt die Hazard Ratio in der BCIRG 006 Studie einen absoluten Vorteil im krankheitsfreien 3-Jahresüberleben von 5,8 Prozentpunkten (86,7 vs. 80,9%) zugunsten des AC→DH (Trastuzumab)-Arms und von 4,6 Prozentpunkten (85,5 vs. 80,9%) zugunsten des DCarbH (Trastuzumab)-Arms verglichen mit AC→D.
• +Hinsichtlich des sekundären Endpunkts, des Gesamtüberlebens, verminderte die Behandlung mit AC→DH das Sterberisiko um 42% im Vergleich zu AC→D; bei den Patienten, die mit DCarbH behandelt wurden, war das Sterberisiko im Vergleich zu AC→D um 34% reduziert.
• +In der Studie BCIRG 006 hatten 213/1075 Patienten im DCarbH Arm, 221/1074 Patienten im AC→DH Arm und 217/1073 im AC→D Arm einen Karnofsky-Index von ≤90 (entweder 80 oder 90). Es wurde kein Vorteil für krankheitsfreies Überleben in dieser Patientensubgruppe festgestellt (Hazard Ratio = 1,16, 95% KI [0,73, 1,83] für DCarbH vs. AC→D; Hazard Ratio 0,97, 95% KI [0,60, 1,55] für AC→DH vs. AC→D).
• +Neoadjuvante/adjuvante Behandlung
• +In Studie MO16432 (NOAH) wurde die Verabreichung von Trastuzumab zusammen mit insgesamt 10 Zyklen einer neoadjuvanten Chemotherapie, die sowohl ein Anthracyclin als auch ein Taxan beinhaltete (Doxorubicin (A) und Paclitaxel (P) plus Trastuzumab (H), gefolgt von P+H, gefolgt von Cyclophosphamid/Methotrexat/Fluorouracil (CMF) plus H, gefolgt von adjuvantem Trastuzumab bis zu einer Gesamtbehandlungsdauer von 1 Jahr) bei Patienten mit neu diagnostiziertem lokal fortgeschrittenem (Stadium III) oder entzündlichem HER-2 positivem Mammakarzinom untersucht.
• +Die mediane Dauer der Nachbeobachtung im Trastuzumab-Arm betrug 3,8 Jahre. Pathologische Komplettremission ist definiert als Abwesenheit von invasivem Tumor sowohl in der Brust als auch in den axillären Lymphknoten.
• +Parameter Chemotherapie + Alleinige Chemothera
• + Trastuzumab(n=115) pie(n=116)
• +Ereignisfreies Überleben Hazard-Ratio(IC à
• + 95%)
• +Anzahl der Patienten mit einem 46 59 0,65 (0,44, 0,96)p=0
• +Ereignis ,0275
• +Pathologische Komplettremission 40%(31,0, 49,6) 20.7%(13,7, 29,2) p=0,0014
• +Insgesamt (95% KI)
• +
• + 
• +Hinsichtlich des primären Endpunktes, des ereignisfreien Überlebens, resultierte die Zugabe von Trastuzumab zu der neoadjuvanten Chemotherapie gefolgt von adjuvantem Trastuzumab während einer Gesamtdauer von 52 Wochen in einer Verminderung des Risikos für ein Rezidiv/Progression der Erkrankung um 35% (Hazard Ratio: 0,65 [95% KI: 0,44-0,96]; p<0,0275). Nach 3 Jahren waren 65% der Patienten im Trastuzumab-Arm und 52% im Kontrollarm ohne Ereignis. Dies spiegelt eine Verbesserung von 13% zugunsten des Trastuzumab-Arms wider.
• +ZNS Metastasen
• +In der HERA-Studie wurde bezüglich der Lokalisation von Erstrezidiven in der Gruppe Trastuzumab ein Unterschied von 0.3% in Bezug auf ZNS-Metastasen festgestellt (1,2% der Patienten verglichen mit 0,9% der Patienten der Kontrollgruppe). Insgesamt war jedoch die Inzidenz von ZNS-Metastasen (Erst-und Folgerezidive) in den zwei Therapiegruppen ähnlich (23 Patienten in der Beobachtungsgruppe gegenüber 25 in der Gruppe Trastuzumab). Dies weist auf die Wahrscheinlichkeit hin, dass am Ende der adjuvanten Chemotherapie in den zwei Behandlungsgruppen etwa gleich häufig Mikrometastasen im ZNS vorhanden waren.
• +Laut der gemeinsamen Auswertung der Studien NCCTG N9831 und NSAPB B-31 kamen isolierte Hirnmetastasen als Erstereignis in der Gruppe Trastuzumab häufiger vor als in der Kontrollgruppe (21 gegenüber 11 in der Studie B-31 und 12 gegenüber 4 in der Studie N9831). Die Patienten der Studie B-31 wurden nach Auftreten der ersten Fernmetastasen bezüglich weiterer Rezidive nachbeobachtet. Insgesamt wurden in dieser Studie Hirnmetastasen als Erst- oder Folgeereignis bei 28 Patienten der Gruppe Trastuzumab und 35 Patienten der Kontrollgruppe diagnostiziert (Hazard Ratio 0,79, p=0,35).
• +Somit war die Inzidenz der Hirnmetastasen in der Trastuzumab Gruppe nicht höher als in der Kontrollgruppe. Die unterschiedliche Häufigkeit des Auftretens von Hirnmetastasen als Erstereignis bei Patienten in der Kontrollgruppe kann wahrscheinlich auf einen früheren Rückfall in einem anderen Organsystem zurückgeführt werden.
• +Metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs:
• +Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie BO18255 sind in der nachfolgenden Tabelle im Überblick dargestellt. An der Studie nahmen Patienten teil, die noch keine Behandlung gegen ein metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs erhalten hatten. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Zum Zeitpunkt der Analyse waren insgesamt 349 der randomisierten Patienten verstorben: 182 Patienten (62,8%) im Kontrollarm und 167 Patienten (56,8%) im Behandlungsarm. Die Ursachen der meisten Todesfälle standen in Zusammenhang mit der zugrundeliegenden Krebserkrankung.
• +Im Trastuzumab + Capecitabin/5-FU und Cisplatin Arm war das Gesamtüberleben signifikant besser als im Arm mit Capecitabin/5-FU und Cisplatin (p = 0,0046, Log-Rank-Test). Die mittlere Überlebensdauer ag bei 11,1 Monaten, wenn mit Capecitabin/5-FU und Cisplatin behandelt wurde, und bei 13,8 Monaten unter Trastuzumab + Capecitabin/5-FU und Cisplatin. Das Sterberisiko der Patienten im Trastuzumab Arm verringerte sich gegenüber den Patienten im Capecitabin/5-FU Arm um 26% (Hazard Ratio [HR] 0,74 95% KI [0,60-0,91]).
• +Post-hoc-Analysen der Untergruppen ergaben, dass die Behandlung von Tumoren mit höheren Konzentrationen an HER2-Protein (IHC 2+/FISH+ und IHC 3+/unabhängig vom FISH-Status) zu einem ausgeprägteren Behandlungseffekt führte. Das mittlere Gesamtüberleben der Gruppe mit stärkerer Expression von HER2 betrug 11,8 Monate gegenüber 16 Monaten, HR 0,65 (95% KI 0,51-0,83) und das mittlere progressionsfreie Überleben betrug 5,5 Monate gegenüber 7,6 Monaten, HR 0,64 (95% KI 0,51-0,79) für Capecitabin/5-FU und Cisplatin respektive für Trastuzumab + Capecitabin/5-FU und Cisplatin.
• +Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten (Studie BO18255):
• +Population/Parameter FPn=290 H+FPn=294 HR(95% KI) p-Wert
• +Gesamtpopulation:
• +Medianes Gesamtüberleben (in Monaten) 11,1 13,8 0,74(0,60-0,91) 0,0046
• +Medianes progressionsfreies Überleben (in Monaten) 5,5 6,7 0,71(0,59-0,85) 0,0002
• +Gesamtansprechrate, % 34,5% 47,3% 1,70a(1,22; 2,38) 0,0017
• +IHC3+ (n= 287)
• +Medianes Gesamtüberleben (in Monaten) 12,5 17,9 0,59(0,43-0,81) n.a.b
• +Medianes progressionsfreies Überleben (in Monaten) 5,7% 8,4% 0,59(0,45-0,78) n.a. b
• +IHC2+ und FISH+ (n= 159)
• +Medianes Gesamtüberleben (in Monaten) 10,8 12,3 0,75(0,51-1,11) n.a.b
• +Medianes progressionsfreies Überleben (in Monaten) 5,0 5,7 0,73(0,53-1,03) n.a.b
• +Magenkarzinom
• +Medianes Gesamtüberleben (in Monaten) 11,1 14,6 0,76(0,60-0,96) n.a.b
• +Medianes progressionsfreies Überleben (in Monaten) 5,4 6,3 0,73(0,60-0,90) n.a.b
• +Gastroösophagealer Übergang
• +Medianes Gesamtüberleben (in Monaten) 8,6 10,9 0,67(0,42-1,08) n.a.b
• +Medianes progressionsfreies Überleben (in Monaten) 5,6 7,6 0,61(0,40-0,93) n.a.b
• +
• + 
• +FP: Fluoropyrimidin/Cisplatin.
• +H+FP: Fluoropyrimidin/Cisplatin+ Trastuzumab.
• +a Odds-Ratio.
• +b p-Werte für Subgruppen werden nicht aufgeführt, da die Power nicht ausreichend ist, um Unterschiede zwischen den Studienarmen aufzuzeigen.
• +Pharmakokinetik
• +Die Pharmakokinetik von Trastuzumab wurde in einer Modellanalyse der Populationspharmakokinetik beurteilt, für die gepoolte Daten von 1'582 Probanden aus 18 Studien der Phase I, II und III, die intravenöses Trastuzumab erhalten hatten, herangezogen wurden.
• +Absorption
• +Nicht zutreffend.
• +Distribution
• +In den folgenden Tabellen sind die populationsbezogenen PK-Expositionsprognosen (mit dem 5. - 95. Perzentil) und die PK-Parameterwerte bei klinisch relevanten Konzentrationen (Cmax und Cmin) bei Brustkrebs- und bei AGC-Patienten gezeigt, die mit den zugelassenen Dosierungsregimes q1w und q3w behandelt wurden.
• +Populationsbezogene PK-Expositionsprognosen in Zyklus 1 (mit dem median 5. - 95. Perzentil) für intravenöse Regimes bei Brustkrebs- und AGC-Patienten
• +Dosierung Primärer Tumortyp N Cmin(µg/ml) Cmax(µg/ml) AUC(µg.Tag/ml)
• +8 mg/kg + 6 mg/kg MBC/EBC 1195 29,4(5,8-59,5) 178(117-291) 1373(736-2245)
• +q3w
• +AGC 274 23,1(6,1-50,3) 132(84,2-225) 1109(588-1938)
• +4 mg/kg +2 mg/kg qw MBC/EBC 1195 37,7(12,3-70,9) 88,3(58-144) 1066(586-1754)
• +
• + 
• +Populationsbezogene PK-Expositionsprognosen im Steady-State (mit dem 5. - 95. Perzentil) für intravenöse Regimes bei Brustkrebs- und AGC-Patienten
• +Dosierung Primärer Tumortyp N Cmin,ss(µg/ml) Cmax,ss(µg/ml) AUCss(µg.Tag/ml) Zeit bis Steady-Stat Gesamt-CL-Bereich
• + e (Woche) im Steady-State
• + (l/Tag)
• +8 mg/kg + 6 mg/kg MBC/EBC 1195 47,4(5-115) 179(107-309) 1794(673-3618) 12 0,173-0,283
• +q3w
• +AGC 274 32,9(6,1-88,9) 131(72,5-251) 1338(557-2875) 9 0,189-0,337
• +4 mg/kg + 2 mg/kg qw MBC/EBC 1195 66,1(14,9-142) 109(51,0-209) 1765(647-3578) 12 0,201-0,244
• +
• + 
• +Metabolismus
• +Nicht zutreffend.
• +Elimination
• +Auswaschen von Trastuzumab: Der Zeitraum des Auswaschens von Trastuzumab wurde unter Verwendung der jeweiligen Populations-PK-Modelle nach intravenöser und subkutaner Verabreichung beurteilt. Die Ergebnisse dieser Simulationen deuten darauf hin, dass mindestens 95% der Patienten 7 Monate nach der letzten Dosis Trastuzumab-Serumkonzentrationen <1 µg/ml erreicht haben (ca. 3% der populationsbezogenen prognostizierten Cmin,ss bzw. etwa 97% Auswaschung).
• +Zirkulierendes HER2-Antigen
• +Brustkrebs: Messbare Konzentrationen der zirkulierenden extrazellulären Domäne des HER2-Rezeptors ( "shed antigen" ) wurden im Serum von 64% der Patienten mit HER2-überexprimierenden Brusttumoren nachgewiesen (bis zu 1880 ng/ml; median = 11 ng/ml). Patienten mit höheren Ausgangswerten von zirkulierendem HER2-Antigen hatten eher niedrigere minimale Serumkonzentrationen von Trastuzumab. Die meisten Patienten mit erhöhten zirkulierenden Antigen-Werten erreichten im Zuge der wöchentlichen Dosierung die angestrebten Serumkonzentrationen für Trastuzumab bis zur Woche 6. Es konnte keine signifikante Beziehung zwischen dem Ausgangswert des zirkulierenden Antigens und der klinischen Wirkung beobachtet werden.
• +Bei Patienten mit Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs liegen keine Daten zu den Mengen an zirkulierendem HER2-Antigen vor.
• +Linearität/Nicht Linearität
• +Ein Zwei-Kompartiment-Modell mit paralleler linearer und nicht-linearer Elimination aus dem zentralen Kompartiment beschrieb das Konzentrations-Zeit-Profil von Trastuzumab. Aufgrund der nicht-linearen Elimination erhöhte sich die Gesamtclearance mit abnehmenden Konzentrationen. Die lineare Clearance betrugt bei Brustkrebs (MBC/EBC) 0,127 l/Tag und bei AGC 0,176 l/Tag. Die maximale Eliminationsrate (Vmax) betrug bei nicht-linearer Elimination 8,81 mg/Tag und die Michaelis-Menten-Konstante (Km) betrug 8,92 mg/l. Das Volumen im zentralen Kompartiment belief sich bei Patienten mit Brustkrebs auf 2,62 l und bei Patienten mit AGC auf 3,63 l.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberfunktionsstörungen
• +Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. In einer Populationspharmakokinetischen Analyse wurde gezeigt, dass sich eine Nierenfunktionsstörung nicht auf die Disposition von Trastuzumab auswirkt.
• +Es wurde kein Einfluss von Serum-Kreatinin auf die pharmakologische Disposition von Trastuzumab gefunden.
• +Ältere Patienten
• +Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Das Alter der Patienten hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab.
• +Präklinische Daten
• +Sicherheitspharmakologie/Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• +Trastuzumab wurde von Mäusen (nicht bindende Spezies) und Cynomolgus-Affen (bindende Spezies) in Einzeldosis-Toxizitätsstudien bzw. Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen mit einer Dauer von bis zu 6 Monaten gut vertragen. Es wurden keine Anzeichen für eine akute oder chronische Toxizität identifiziert.
• +Zwei nicht-klinische Toxizitätsstudien zur Abklärung zu kardiotoxischen Wirkungen von Trastuzumab wurden mit Javaneraffen (Cynomolgus-Affen) durchgeführt.
• +Die Wirkungen von Trastuzumab wurden bei Tieren untersucht, die an einer durch die Vorbehandlung mit Doxorubicin verursachten manifesten Herzschädigung litten. Nach Abschluss der Behandlung mit Trastuzumab traten keine Veränderungen von Parametern auf, die auf eine Herzmuskelzellnekrose hinweisen. Die Ergebnisse zeigten Veränderungen bei einem Parameter, Abstand E-Punkt der Mitralklappenbewegung zum Septum (EPSS), nicht aber bei zwei weiteren Parametern – Verkürzungsfraktion (FS) und zirkumferentiale Faserverkürzung (Vcf) – auf, die auf eine Beeinträchtigung der Herzfunktion hingewiesen hätten.
• +In einer Studie wurden die Nebenwirkungen der Kombinationstherapie mit Doxorubicin und Trastuzumab auf die Herzfunktion sowie auf Erythrozyten und Leukozyten mit den entsprechenden Nebenwirkungen der Monotherapie mit den jeweiligen Arzneimitteln verglichen. Die Nebenwirkungen der Kombinationstherapie hatten einen etwas höheren Schweregrad und eine längere Dauer als die Nebenwirkungen der Monotherapie mit Doxorubicin. Die Monotherapie mit Trastuzumab zeigte keinerlei unerwünschte Wirkungen.
• +Karzinogenität
• +Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt, um das karzinogene Potential von Trastuzumab zu untersuchen.
• +Reproduktionstoxizität
• +Reproduktionsstudien, die bei Cynomolgus-Affen mit Dosen von bis zu dem 25-fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Trastuzumab durchgeführt wurden, ergaben keine Anzeichen für eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität. Der Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere wurde nicht geprüft. Studien zur Teratogenität und Toxizität am Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine Reproduktionstoxizität.
• +Sonstige Hinweise
• +Inkompatibilitäten
• +Es wurde keine Inkompatibilität zwischen Herzuma und Beuteln aus Polyvinylchlorid, Polyethylen oder Polypropylen beobachtet.
• +Glucoselösung (5%) darf nicht verwendet werden, da sie eine Proteinaggregation auslöst.
• +Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf Herzuma nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden.
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit des rekonstituierten Konzentrats und der Infusionslösung
• +Alle verbleibenden Mengen der rekonstituierten Lösung und Infusionslösung, die nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen hergestellt wurden, sollten verworfen werden.
• + Herzuma 150 mg zur Einfachdosierun Herzuma 440 mg zur Mehrfachdosierung
• + g
• +Rekonstituierte Nach aseptischer Rekonstitution Der Inhalt einer Herzuma-Durchstechflasche
• +Lösung mit sterilem Wasser für , die mit dem mitgelieferten
• + Injektionszwecke, bleibt die bakteriostatischen Wasser für
• + chemische und physikalische Injektionszwecke rekonstituiert wurde,
• + Stabilität der rekonstituierten kann 28 Tage im Kühlschrank bei 2 - 8 ° C
• + Lösung für 48 Stunden bei 2 °C - aufbewahrt werden. Die rekonstituierte
• + 8 °C stabil (nicht einfrieren). Lösung enthält ein Konservierungsmittel
• + Aus mikrobiologischen Gründen und ist daher zur wiederholten Anwendung
• + sind die rekonstituierte Lösung geeignet. Alle Reste der rekonstituierten
• + und die Infusionslösung mit Lösung sollten nach 28 Tagen verworfen
• + Herzuma umgehend zu verwenden, es werden. Um Herzuma einem Patienten mit
• + sei denn, Rekonstitution und bekannter Überempfindlichkeit gegen
• + Verdünnung wurden unter Benzylalkohol zu verabreichen [siehe
• + kontrollierten und validierten „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen:
• + aseptischen Bedingungen Herzuma zur Mehrfachinjektion
• + durchgeführt. Das rekonstituierte (Benzylalkohol)“], muss Herzuma mit
• + Konzentrat nicht einfrieren. Wasser für Injektionszwecke
• + rekonstituiert werden und es sollte
• + jeweils eine Einzeldosis Herzuma aus der
• + Durchstechflasche entnommen werden. Die
• + rekonstituierte Lösung sollte sofort
• + verwendet werden. Nicht verwendete Reste
• + sollten entsorgt werden. Das
• + rekonstituierte Konzentrat nicht
• + einfrieren.
• +Herzuma Infusionslös Bei Temperaturen von nicht mehr
• +ung als 30 °C ist die Herzuma-Infusion
• + slösung in 250-ml-Polyvinylchlorid
• + -, Polyethylen- oder Polypropylenb
• + euteln mit 0,9%iger Natriumchlorid
• + lösung 48 Stunden lang
• + physikalisch und chemisch stabil.
• + Da die Herzuma Infusionslösung
• + kein Konservierungsmittel
• + enthält, sollte sie aus
• + mikrobiologischen Gründen sofort
• + verwendet werden. Wenn die
• + Zubereitung unter aseptischen
• + Bedingungen hergestellt wurde,
• + kann sie 24 Stunden bei 2-8 ° C
• + im Kühlschrank aufbewahrt werden.
• +
• + 
• +Hinweise zur Entsorgung
• +Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Hinweise für die Handhabung
• +Hinweise für die Handhabung von Herzuma 150 mg zur Einfachdosierung
• +Zubereitung zur Anwendung:
• +Die Durchstechflasche mit Herzuma wird mit 7,4 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke (nicht mitgeliefert) rekonstituiert. Andere Rekonstitutionsmittel dürfen nicht verwendet werden. Daraus ergeben sich eine Lösung, die 21 mg/ml Trastuzumab enthält und einen pH-Wert von ca. 6,0 aufweist, aus der 7,15 ml für eine Einfachdosierung entnommen werden können. Aufgrund der leichten Überfüllung ist ein Rückstand im Fläschchen möglich.
• +Während der Rekonstitution von Herzuma und der Verdünnung zur Infusionslösung ist Schütteln und übermässige Schaumbildung zu vermeiden, um eventuelles Ausfällen und damit verbunden die Verringerung der gelösten Menge Herzumas zu verhindern. Ebenso ist rasches Herauspressen aus einer Spritze zu unterlassen.
• +Anleitung zur Rekonstitution:
• +1.Mit Hilfe einer sterilen Spritze langsam 7,4 ml steriles Wasser für Injektionszwecke auf das in der Durchstechflasche befindliche Herzuma Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats injizieren.
• +2.Durchstechflasche vorsichtig schwenken. NICHT SCHÜTTELN!
• +Eine leichte Schaumbildung während des Rekonstitutionsprozesses ist nicht ungewöhnlich. Die Durchstechflasche nach der Rekonstitution ungefähr 5 Minuten lang stehen lassen. Die Lösung sollte danach im Wesentlichen keine sichtbaren Partikel enthalten.
• +Das rekonstituierte Präparat ist eine farblose bis schwachgelbe durchsichtige Lösung.
• +Hinweise für die Handhabung von Herzuma 440 mg zur Mehrfachdosierung
• +Zubereitung zur Anwendung:
• +Es sollte ein geeignetes aseptisches Verfahren angewendet werden. Jede Durchstechflasche mit Herzuma wird mit 20 ml des beigefügten bakteriostatischen Wassers für Injektionszwecke enthaltend 1,1% Benzylalkohol rekonstituiert. Daraus ergibt sich eine Lösung zur Mehrfachdosierung von 21 mg/ml Trastuzumab mit einem pH von ca. 6,0. Der Gebrauch anderer Lösungen für die Rekonstitution sollte vermieden werden.
• +Zur Zubereitung einer Einzeldosis kann bei Überempfindlichkeit gegen Benzylalkohol auch Wasser für Injektionszwecke (nicht mitgeliefert) verwendet werden. Solche Zubereitungen müssen sofort verwendet werden und Rückstände verworfen werden. Der Gebrauch anderer Lösungsmittel ist zu vermeiden.
• +Während der Rekonstitution von Herzuma und der Verdünnung zur Infusionslösung ist Schütteln und übermässige Schaumbildung zu vermeiden, um eventuelles Ausfällen und damit verbunden die Verringerung der gelösten Menge Herzumas zu verhindern. Ebenso ist rasches Herauspressen aus einer Spritze zu unterlassen.
• +Anleitung zur Rekonstitution:
• +1.Mit Hilfe einer sterilen Spritze langsam 20 ml des bakteriostatischen Wassers auf das in der Durchstechflasche befindliche Herzuma Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats injizieren.
• +2.Durchstechflasche vorsichtig schwenken. NICHT SCHÜTTELN!
• +Eine leichte Schaumbildung während des Rekonstitutionsprozesses ist nicht ungewöhnlich. Die Durchstechflasche nach der Rekonstitution ungefähr 5 Minuten lang stehen lassen. Die Lösung sollte danach im Wesentlichen keine sichtbaren Partikel enthalten.
• +Das rekonstituierte Präparat ist eine farblose bis schwachgelbe durchsichtige Lösung.
• +Hinweise für die Handhabung der Herzuma-Durchstechflaschen zur Einfach- und Mehrfachdosierung
• +Verdünnen der rekonstituierten Lösung
• +Das für die Behandlung des betroffenen Patienten erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung wird folgendermassen bestimmt:
• +auf der Basis der Initialdosis von 4 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht bzw. der wöchentlich verabreichten Dosen von 2 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht:
• +(image)
• +auf der Basis einer Initialdosis von 8 mg Trastuzumab pro kg Körpergewicht bzw. der alle drei Wochen verabreichten weiteren Dosen von 6 mg Trastuzumab pro kg Körpergewicht:
• +(image)
• +Es sollte eine entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche (entweder aus 150 mg Einzeldosisbehältnis oder 440 mg Mehrfachdosenbehältnis) mittels einer sterilen Nadel und Spritze entnommen und einem Infusionsbeutel mit 250 ml einer 0,9 %igen Natriumchloridlösung zugefügt werden.
• +Keine Glucoselösung (5%) verwenden (siehe "Inkompatibilitäten" ). Der Beutel sollte vorsichtig gedreht werden, um die Lösung ohne Schaumbildung zu vermischen.
• +Bei der Zubereitung des Konzentrats sowie der fertigen zubereiteten Infusionslösung ist jeweils darauf zu achten, die Sterilität der Lösungen sicherzustellen.
• +Parenterale Arzneimittel sind vor Verabreichung durch Sichtprüfung auf Schwebepartikel und Verfärbung zu untersuchen.
• +Nach Zubereitung sollte die Infusion umgehend verwendet werden. Bei Verdünnung unter aseptischen Bedingungen kann sie für 24 Stunden gekühlt bei 2-8 °C aufbewahrt werden.
• +Zulassungsnummer
• +67892 (Swissmedic)
• +Packungen
• +150 mg Einzeldosierung:
• +1 Durchstechflasche mit Herzuma (Trastuzumab) [A]
• +440 mg Mehrfachdosierung:
• +Packung zu 1 Durchstechflasche mit Herzuma (Trastuzumab) und 1 Durchstechflasche mit Lösungsmittel [A]
• +Zulassungsinhaberin
• +iQone Healthcare Switzerland SA, Route de Suisse 162, 1290 Versoix
• +Stand der Information
• +Mai 2022