• -Hydroxypropylcellulose,MagnesiumstearatFilmüberzug:Poly(vinylalkohol),Macrogola, Talkum, Titandioxid (E 171), Eisenoxid gelb (E 172)
• +Hydroxypropylcellulose, MagnesiumstearatFilmüberzug: Poly(vinylalkohol), Macrogola, Talkum, Titandioxid (E 171), Eisenoxid gelb (E 172)
• -SUNOSI wird zur Verbesserung des Wachzustandes und zur Reduktion übermässiger Schläfrigkeit während des Tages bei erwachsenen Patienten mitobstruktiver Schlafapnoe (OSA)angewendet, derenübermässige Schläfrigkeit während des Tages mit der primären Behandlung der obstrukiven Schlafapnoe nicht zufriedenstellend behandelt werden konnte.
• +SUNOSI wird zur Verbesserung des Wachzustandes und zur Reduktion übermässiger Schläfrigkeit während des Tages bei erwachsenen Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe (OSA) angewendet, deren übermässige Schläfrigkeit während des Tages mit der primären Behandlung der obstrukiven Schlafapnoe nicht zufriedenstellend behandelt werden konnte.
• -SUNOSI wird zur Behandlung der zurgrunde liegenden Atemwegsobstruktion bei Patienten mit OSAnicht empfohlen. In diesen Patienten soll die primäre OSA-Therapiebeibehalten werden.
• +SUNOSI wird zur Behandlung der zurgrunde liegenden Atemwegsobstruktion bei Patienten mit OSA nicht empfohlen. In diesen Patienten soll die primäre OSA-Therapie beibehalten werden.
• -Vor Beginn der Behandlung mit SUNOSI sollte der Blutdruck gemessen und eine allfällige Hypertonie unter Kontrolle gebracht werden. Während der Behandlung ist der Blutdruck regelmässig zu kontrollieren und eine neu aufgetretene Hypertonie sowie Exazerbationen einer vorbestehenden Hypertonie sind zu behandeln. Bei der Behandlung von Patienten mit einem erhöhten Risiko schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (major adverse cardiovascularevents, MACE), insbesondere Patienten mit bekannten kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen, Patienten mit vorbestehender Hypertonie und älteren Patienten, ist Vorsicht geboten. Bei der Anwendung zusammen mit anderen Arzneimitteln, die den Blutdruck und die Herzfrequenz erhöhen, ist Vorsicht geboten (siehe "Interaktionen" ).
• +Vor Beginn der Behandlung mit SUNOSI sollte der Blutdruck gemessen und eine allfällige Hypertonie unter Kontrolle gebracht werden. Während der Behandlung ist der Blutdruck regelmässig zu kontrollieren und eine neu aufgetretene Hypertonie sowie Exazerbationen einer vorbestehenden Hypertonie sind zu behandeln. Bei der Behandlung von Patienten mit einem erhöhten Risiko schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (major adverse cardiovascular events, MACE), insbesondere Patienten mit bekannten kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen, Patienten mit vorbestehender Hypertonie und älteren Patienten, ist Vorsicht geboten. Bei der Anwendung zusammen mit anderen Arzneimitteln, die den Blutdruck und die Herzfrequenz erhöhen, ist Vorsicht geboten (siehe "Interaktionen" ).
• -In einer Langzeitstudie zur Sicherheit und Wirksamkeitserhaltung wurden die Wirkungen eines abrupten Absetzens von SUNOSI nach mindestens 6-monatiger SUNOSI-Therapie bei Patienten mit Narkolepsie oder OSA untersucht. Die Wirkungen eines abrupten Absetzens von SUNOSI wurden zudem in den 2-wöchigen Sicherheitsnachbeobachtungszeiträumen der Phase-3-Studien untersucht. Es ergaben sich keine Hinweise darauf, dass das abrupte Absetzen von SUNOSI bei einzelnen Studienteilnehmern zu einem konsistenten Muster unerwünschter Ereignisse führte, das auf eine körperliche Abhängigkeit oder Entzugserscheinungen schliessenliess.
• +In einer Langzeitstudie zur Sicherheit und Wirksamkeitserhaltung wurden die Wirkungen eines abrupten Absetzens von SUNOSI nach mindestens 6-monatiger SUNOSI-Therapie bei Patienten mit Narkolepsie oder OSA untersucht. Die Wirkungen eines abrupten Absetzens von SUNOSI wurden zudem in den 2-wöchigen Sicherheitsnachbeobachtungszeiträumen der Phase-3-Studien untersucht. Es ergaben sich keine Hinweise darauf, dass das abrupte Absetzen von SUNOSI bei einzelnen Studienteilnehmern zu einem konsistenten Muster unerwünschter Ereignisse führte, das auf eine körperliche Abhängigkeit oder Entzugserscheinungen schliessen liess.
• -Abgesehen von einer schwachen CYP2D6-Hemmung (IC50 von 360 µM) ist Solriamfetol kein Substrat oder Inhibitor eines der wichtigen CYP-Enzyme (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) und bewirkt keine Induktion der CYP-Enzyme 1A2, 2B6,3A4 oder UGT1A1 in klinisch relevanten Konzentrationen. Solriamfetol scheint kein Substrat oder Inhibitor von Membrantransportern wie Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 oder OAT3 zu sein. Solriamfetol wird vorwiegend unverändert im Urin ausgeschieden und ist ein Substrat mit geringer Affinität von mehreren renalen kationischen Wirkstofftransportern ohne eine starke Affinität für einen der untersuchten einzelnen Transporter (OCT2, MATE1, OCTN1 und OCTN2). Solriamfetol ist kein Inhibitor der renalen Transporter OCT1, MATE2-K, OCTN1 oder OCTN2 und nur ein schwacher Inhibitor von OCT2 (IC50 von 146 µM) und MATE1 (IC50 von 211 µM). Diese Ergebnisse lassen insgesamt darauf schliessen, dass klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen bei Patienten, die Solriamfetol einnehmen, unwahrscheinlich sind.
• +Abgesehen von einer schwachen CYP2D6-Hemmung (IC50 von 360 µM) ist Solriamfetol kein Substrat oder Inhibitor eines der wichtigen CYP-Enzyme (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) und bewirkt keine Induktion der CYP-Enzyme 1A2, 2B6, 3A4 oder UGT1A1 in klinisch relevanten Konzentrationen. Solriamfetol scheint kein Substrat oder Inhibitor von Membrantransportern wie Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 oder OAT3 zu sein. Solriamfetol wird vorwiegend unverändert im Urin ausgeschieden und ist ein Substrat mit geringer Affinität von mehreren renalen kationischen Wirkstofftransportern ohne eine starke Affinität für einen der untersuchten einzelnen Transporter (OCT2, MATE1, OCTN1 und OCTN2). Solriamfetol ist kein Inhibitor der renalen Transporter OCT1, MATE2-K, OCTN1 oder OCTN2 und nur ein schwacher Inhibitor von OCT2 (IC50 von 146 µM) und MATE1 (IC50 von 211 µM). Diese Ergebnisse lassen insgesamt darauf schliessen, dass klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen bei Patienten, die Solriamfetol einnehmen, unwahrscheinlich sind.
• -Frauen im gebärfähigen Alter und deren männliche Partner müssen während der Einnahme vonSolriamfetol eine wirksame Empfängnisverhütung praktizieren.
• -Es gibt keine oder keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Solriamfetol bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien traten maternale sowieEmbryo- und Fetotoxizitätund teratogeneWirkungen bei Ratten und Kaninchenauf(siehe "Präklinische Daten" ). Da das potenzielle Risiko für den Menschen nicht bekannt ist, darf SUNOSI während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden.
• +Frauen im gebärfähigen Alter und deren männliche Partner müssen während der Einnahme von Solriamfetol eine wirksame Empfängnisverhütung praktizieren.
• +Es gibt keine oder keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Solriamfetol bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien traten maternale sowie Embryo- und Fetotoxizität und teratogene Wirkungen bei Ratten und Kaninchen auf (siehe "Präklinische Daten" ). Da das potenzielle Risiko für den Menschen nicht bekannt ist, darf SUNOSI während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht angewendet werden.
• -Der Wirkungsmechanismus von Solriamfetol zur Verbesserung der Wachheit bei Patienten mit übermässiger Tagesschläfrigkeit im Zusammenhang mit Narkolepsie oder obstruktiver Schlafapnoe ist nicht geklärt. Wahrscheinlich wird seine Wirksamkeit jedoch durch seine Aktivität als Dopamin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (dopamine and norepinephrinereuptakeinhibitor, DNRI) vermittelt.
• +Der Wirkungsmechanismus von Solriamfetol zur Verbesserung der Wachheit bei Patienten mit übermässiger Tagesschläfrigkeit im Zusammenhang mit Narkolepsie oder obstruktiver Schlafapnoe ist nicht geklärt. Wahrscheinlich wird seine Wirksamkeit jedoch durch seine Aktivität als Dopamin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (dopamine and norepinephrine reuptake inhibitor, DNRI) vermittelt.
• -Für die Aufnahme in diese Studie mussten die Patienten eine übermässige Schläfrigkeit während des Tages (einen Punktwert von 10 oder höher auf der EpworthSleepinessScale [ESS]) aufweisen und Schwierigkeiten haben, wach zu bleiben (mittlere Schlaflatenz von weniger als 25 Minuten), dokumentiert anhand des Mittelwerts der ersten 4 Tests des 40-minütigen Maintenance ofWakefulness Tests (MWT) bei Baseline.
• +Für die Aufnahme in diese Studie mussten die Patienten eine übermässige Schläfrigkeit während des Tages (einen Punktwert von 10 oder höher auf der Epworth Sleepiness Scale [ESS]) aufweisen und Schwierigkeiten haben, wach zu bleiben (mittlere Schlaflatenz von weniger als 25 Minuten), dokumentiert anhand des Mittelwerts der ersten 4 Tests des 40-minütigen Maintenance of Wakefulness Tests (MWT) bei Baseline.
• -Insgesamt 476 Patienten mit OSA wurden randomisiert einer Behandlung mit Solriamfetol (37,5 mg, 75 mg, 150 mg oder 300 mg) oder Placebo einmal täglich zugewiesen. In Woche 12 zeigten Patienten, die randomisiert den Behandlungsarmen mit 75 mg und 150 mg zugewiesen worden waren, statistisch signifikante Besserungen der co-primären Endpunkte MWT (Differenz des Behandlungseffekts: 8,9 Minuten bzw. 10,7 Minuten) und ESS (Differenz des Behandlungseffekts: 1,7 Punkte bzw. 4,5 Punkte) sowie des PGIc (wichtiger sekundärer Endpunkt) im Vergleich zu Placebo. Patienten, die auf eine Dosis von 37,5 mg Solriamfetol randomisiert worden waren, zeigten statistisch signifikante Besserungen des MWT (Differenz des Behandlungseffekts: 4,5 Minuten) und der ESS (Differenz des Behandlungseffekts: 1,9 Punkte) im Vergleich zu Placebo. Diese Wirkungen waren in Woche 1 zu beobachten, blieben über die Dauer der Studie hinweg erhalten und waren dosisabhängig. Die Veränderung des Prozentsatzes der Patienten mit einer Besserung gemässPGIc war bei den Dosierungen 75 mg und 150 mg im Vergleich zu Placebo ebenfalls statistisch signifikant. Es wurden dosisabhängige Besserungen der Fähigkeit zur Verrichtung von Alltagsaktivitäten beobachtet, die anhand des FOSQ-10 gemessen wurden.
• +Insgesamt 476 Patienten mit OSA wurden randomisiert einer Behandlung mit Solriamfetol (37,5 mg, 75 mg, 150 mg oder 300 mg) oder Placebo einmal täglich zugewiesen. In Woche 12 zeigten Patienten, die randomisiert den Behandlungsarmen mit 75 mg und 150 mg zugewiesen worden waren, statistisch signifikante Besserungen der co-primären Endpunkte MWT (Differenz des Behandlungseffekts: 8,9 Minuten bzw. 10,7 Minuten) und ESS (Differenz des Behandlungseffekts: 1,7 Punkte bzw. 4,5 Punkte) sowie des PGIc (wichtiger sekundärer Endpunkt) im Vergleich zu Placebo. Patienten, die auf eine Dosis von 37,5 mg Solriamfetol randomisiert worden waren, zeigten statistisch signifikante Besserungen des MWT (Differenz des Behandlungseffekts: 4,5 Minuten) und der ESS (Differenz des Behandlungseffekts: 1,9 Punkte) im Vergleich zu Placebo. Diese Wirkungen waren in Woche 1 zu beobachten, blieben über die Dauer der Studie hinweg erhalten und waren dosisabhängig. Die Veränderung des Prozentsatzes der Patienten mit einer Besserung gemäss PGIc war bei den Dosierungen 75 mg und 150 mg im Vergleich zu Placebo ebenfalls statistisch signifikant. Es wurden dosisabhängige Besserungen der Fähigkeit zur Verrichtung von Alltagsaktivitäten beobachtet, die anhand des FOSQ-10 gemessen wurden.
• -Studie 4 war eine 52-wöchige, unverblindete Studie bei 638 Patienten mit Narkolepsie oder OSA, die bereits eine frühere Studie abgeschlossen hatten. Während einer 2-wöchigen, unverblindeten Titrationsphase wurde die SUNOSI-Therapie der Patienten mit einer Dosis von 75 mg einmal täglich begonnen und auf die maximal tolerierte Dosis (zwischen 75 mg und 300 mg pro Tag) erhöht. Diese Dosis nahmen die Patienten in einer anschliessenden unverblindeten Behandlungsphase über 38 (Patienten, die zuvor an Studie 1 und 2 teilgenommen hatten) oder 50 (alle anderen Patienten) Wochen ein. Die Studie umfasste auch eine 2-wöchige randomisierte Entzugsphase. Nach 6 Monaten der Behandlung mit stabiler Dosis wurden 282 Patienten (79 mit Narkolepsie und 203 mit OSA) in die randomisierte Entzugsphase aufgenommen. Die Patienten wurden randomisiert im Verhältnis 1:1 entweder der weiteren Behandlung mit SUNOSI in der Dosierung, die sie in der Erhaltungsphase erhalten hatten, oder der Umstellung auf Placebo zugewiesen.Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des ESS-Punktwerts vom Anfang bis zum Ende der randomisierten Entzugsphase. Die mit SUNOSI behandelten Patienten zeigten eine anhaltende Besserung, während sich bei den mit Placebo behandelten Patienten während der randomisierten Entzugsphase nach mindestens 6 Monaten unverblindeter Behandlung eine Verschlechterung einstellte (LS-Mittelwert-Unterschied von -3,7 auf der ESS; p < 0,0001). Von den mit SUNOSI behandelten Patienten meldeten weniger eine Verschlechterung des PGIc (prozentualer Unterschied von -36,2 %; p < 0,0001).
• -Die Ergebnisse von Studie 4 belegten eine langfristige Erhaltung der Wirksamkeit durch die Fortsetzung der SUNOSI-Behandlung sowie eine Umkehr des Behandlungsnutzens bei Absetzen dieser Behandlung.Bei den Patienten, die zu Beginn der Studie eine Primärtherapie gegen OSA anwendeten, wurde keine Änderung in Bezug auf die Anwendung der OSA-Primärtherapie während der Langzeitstudie vorgenommen.
• +Studie 4 war eine 52-wöchige, unverblindete Studie bei 638 Patienten mit Narkolepsie oder OSA, die bereits eine frühere Studie abgeschlossen hatten. Während einer 2-wöchigen, unverblindeten Titrationsphase wurde die SUNOSI-Therapie der Patienten mit einer Dosis von 75 mg einmal täglich begonnen und auf die maximal tolerierte Dosis (zwischen 75 mg und 300 mg pro Tag) erhöht. Diese Dosis nahmen die Patienten in einer anschliessenden unverblindeten Behandlungsphase über 38 (Patienten, die zuvor an Studie 1 und 2 teilgenommen hatten) oder 50 (alle anderen Patienten) Wochen ein. Die Studie umfasste auch eine 2-wöchige randomisierte Entzugsphase. Nach 6 Monaten der Behandlung mit stabiler Dosis wurden 282 Patienten (79 mit Narkolepsie und 203 mit OSA) in die randomisierte Entzugsphase aufgenommen. Die Patienten wurden randomisiert im Verhältnis 1:1 entweder der weiteren Behandlung mit SUNOSI in der Dosierung, die sie in der Erhaltungsphase erhalten hatten, oder der Umstellung auf Placebo zugewiesen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des ESS-Punktwerts vom Anfang bis zum Ende der randomisierten Entzugsphase. Die mit SUNOSI behandelten Patienten zeigten eine anhaltende Besserung, während sich bei den mit Placebo behandelten Patienten während der randomisierten Entzugsphase nach mindestens 6 Monaten unverblindeter Behandlung eine Verschlechterung einstellte (LS-Mittelwert-Unterschied von -3,7 auf der ESS; p < 0,0001). Von den mit SUNOSI behandelten Patienten meldeten weniger eine Verschlechterung des PGIc (prozentualer Unterschied von -36,2 %; p < 0,0001).
• +Die Ergebnisse von Studie 4 belegten eine langfristige Erhaltung der Wirksamkeit durch die Fortsetzung der SUNOSI-Behandlung sowie eine Umkehr des Behandlungsnutzens bei Absetzen dieser Behandlung. Bei den Patienten, die zu Beginn der Studie eine Primärtherapie gegen OSA anwendeten, wurde keine Änderung in Bezug auf die Anwendung der OSA-Primärtherapie während der Langzeitstudie vorgenommen.
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Genotoxizitätsowie zur männlichen und weiblichen Fertilität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Genotoxizität sowie zur männlichen und weiblichen Fertilität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Studien zur Untersuchung der Toxizität nach Mehrfachgabe mit täglicher oraler Applikation wurden an Mäusen (Dauer 3 Monate, NOAEL [NoObserved Adverse Effect Level] 17 mg/kg/Tag), Ratten (Dauer 6 Monate mit 3-monatiger Erholungszeit, NOAEL nicht etabliert; LOAEL [LowestObserved Adverse Effect Level] 29 mg/kg/Tag) und Hunden (Dauer 12 Monate mit 3-monatiger Erholungszeit, NOAEL nicht etabliert, LOAEL 8 mg/kg/Tag) durchgeführt. Die aus diesen Studien abgeleiteten AUC-basierten Sicherheitsfaktoren für Solriamfetol (basierend auf einem Vergleich mit der klinischen AUC bei der höchsten empfohlenen Humandosis von 150 mg/Tag) waren < 1 bei Mäusen (basierend auf der NOAEL) und < 2 bei Ratten und Hunden (basierend auf der LOAEL), was hauptsächlich auf übersteigerte pharmakologische Wirkungen von Solriamfetol auf die ZNS-Aktivität zurückzuführen ist.
• +Studien zur Untersuchung der Toxizität nach Mehrfachgabe mit täglicher oraler Applikation wurden an Mäusen (Dauer 3 Monate, NOAEL [No Observed Adverse Effect Level] 17 mg/kg/Tag), Ratten (Dauer 6 Monate mit 3-monatiger Erholungszeit, NOAEL nicht etabliert; LOAEL [Lowest Observed Adverse Effect Level] 29 mg/kg/Tag) und Hunden (Dauer 12 Monate mit 3-monatiger Erholungszeit, NOAEL nicht etabliert, LOAEL 8 mg/kg/Tag) durchgeführt. Die aus diesen Studien abgeleiteten AUC-basierten Sicherheitsfaktoren für Solriamfetol (basierend auf einem Vergleich mit der klinischen AUC bei der höchsten empfohlenen Humandosis von 150 mg/Tag) waren < 1 bei Mäusen (basierend auf der NOAEL) und < 2 bei Ratten und Hunden (basierend auf der LOAEL), was hauptsächlich auf übersteigerte pharmakologische Wirkungen von Solriamfetol auf die ZNS-Aktivität zurückzuführen ist.