• -Abacavir hat sich in vitro als Hemmer des MATE1 erwiesen; die Wahrscheinlichkeit, dass sich dies bei therapeutischer Wirkstoffexposition (bis 600 mg) auf die Plasmakonzentrationen von MATE1-Substraten auswirkt, ist jedoch gering.
• +Abacavir hat sich in vitro als Hemmer des MATE1 erwiesen; die Wahrscheinlichkeit, dass sich dies bei therapeutischer Wirkstoffexposition (bis 600 mg) auf die Plasmakonzentrationen von MATE1-Substraten auswirkt, ist jedoch gering.
• -In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von zweimal täglich 600 mg Abacavir mit Methadon zu einer 35%igen Reduktion der Cmax von Abacavir und einer einstündigen Verlängerung der tmax, während die AUC unverändert blieb. Die Veränderungen in der Pharmakokinetik von Abacavir werden nicht als klinisch relevant betrachtet. In dieser Studie erhöhte Abacavir die mittlere systemische Methadon-Clearance um 22%. Eine Induktion Arzneimittel-metabolisierender Enzyme kann daher nicht ausgeschlossen werden. Patienten, die mit Methadon und Abacavir behandelt werden, sollten auf Hinweise von Entzugssymptomen, die auf eine Unterdosierung hinweisen, überwacht werden, da gelegentlich eine erneute Methadon-Einstellung erforderlich sein kann.
• +In einer pharmakokinetischen Studie führte die gleichzeitige Anwendung von zweimal täglich 600 mg Abacavir mit Methadon zu einer 35%igen Reduktion der Cmax von Abacavir und einer einstündigen Verlängerung der tmax, während die AUC unverändert blieb. Die Veränderungen in der Pharmakokinetik von Abacavir werden nicht als klinisch relevant betrachtet. In dieser Studie erhöhte Abacavir die mittlere systemische Methadon-Clearance um 22%. Eine Induktion Arzneimittel-metabolisierender Enzyme kann daher nicht ausgeschlossen werden. Patienten, die mit Methadon und Abacavir behandelt werden, sollten auf Hinweise von Entzugssymptomen, die auf eine Unterdosierung hinweisen, überwacht werden, da gelegentlich eine erneute Methadon-Einstellung erforderlich sein kann.
• -Lamivudin hat sich in vitro als Hemmer von OCT1 und OCT2 erwiesen, mit IC50-Werten von 17 bzw. 33 μM; die Wahrscheinlichkeit, dass sich dies bei therapeutischer Wirkstoffexposition (bis 300 mg) auf die Plasmakonzentrationen von OCT1- und OCT2-Substraten auswirkt, ist jedoch gering.
• +Lamivudin hat sich in vitro als Hemmer von OCT1 und OCT2 erwiesen, mit IC50-Werten von 17 bzw. 33 μM; die Wahrscheinlichkeit, dass sich dies bei therapeutischer Wirkstoffexposition (bis 300 mg) auf die Plasmakonzentrationen von OCT1- und OCT2-Substraten auswirkt, ist jedoch gering.
• -Sorbitol: Die Koadministration einer Sorbitollösung (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) mit einer Einzeldosis von 300 mg einer Lamivudin-Lösung zum Einnehmen führte bei Erwachsenen zu einer dosisabhängigen Abnahme der Lamivudin-Exposition (AUC∞) um 14%, 32% bzw. 36% sowie der Cmax von Lamivudin um 28%, 52% bzw. 55%. Die Koadministration von sorbitolhaltigen Arzneimitteln mit Lamivudin ist nach Möglichkeit zu vermeiden.
• -Trimethoprim: Die gleichzeitige Gabe von Trimethoprim/Sulfamethoxazol 160 mg/800 mg führt zu einer 40%igen Erhöhung des Lamivudinplasmaspiegels aufgrund des Bestandteils Trimethoprim. Solange jedoch keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Dosierungsanpassung von Lamivudin nicht notwendig (vgl. "Dosierung/Anwendung" ). Die Pharmakokinetik von Trimethoprim und Sulfamethoxazol wird nicht beeinflusst. Wenn eine gleichzeitige Anwendung mit Co-trimoxazol angebracht ist, sollten die Patienten klinisch überwacht werden. Die gleichzeitige Gabe von Kivexa mit hohen Dosen Co-trimoxazol zur Behandlung der Pneumocystisjiroveci Pneumonie und Toxoplasmose sollte vermieden werden.
• +Sorbitol: Die Koadministration einer Sorbitollösung (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) mit einer Einzeldosis von 300 mg einer Lamivudin-Lösung zum Einnehmen führte bei Erwachsenen zu einer dosisabhängigen Abnahme der Lamivudin-Exposition (AUC∞) um 14%, 32% bzw. 36% sowie der Cmax von Lamivudin um 28%, 52% bzw. 55%. Die Koadministration von sorbitolhaltigen Arzneimitteln mit Lamivudin ist nach Möglichkeit zu vermeiden.
• +Trimethoprim: Die gleichzeitige Gabe von Trimethoprim/Sulfamethoxazol 160 mg/800 mg führt zu einer 40%igen Erhöhung des Lamivudinplasmaspiegels aufgrund des Bestandteils Trimethoprim. Solange jedoch keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Dosierungsanpassung von Lamivudin nicht notwendig (vgl. "Dosierung/Anwendung" ). Die Pharmakokinetik von Trimethoprim und Sulfamethoxazol wird nicht beeinflusst. Wenn eine gleichzeitige Anwendung mit Co-trimoxazol angebracht ist, sollten die Patienten klinisch überwacht werden. Die gleichzeitige Gabe von Kivexa mit hohen Dosen Co-trimoxazol zur Behandlung der Pneumocystisjiroveci Pneumonie und Toxoplasmose sollte vermieden werden.
• -Emtricitabin: Lamivudin kann die intrazelluläre Phosphorylierung von Emtricitabin hemmen, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden. Zusätzlich wird der Mechanismus der viralen Resistenz sowohl gegen Lamivudin als auch Emtricitabin über Mutation desselben viralen Transkriptase Gens (M184V) vermittelt, und die therapeutische Wirksamkeit dieser beiden Arzneistoffe in der Kombinationstherapie kann eingeschränkt sein. Eine Anwendung von Lamivudin in Kombination mit Emtricitabin oder Emtricitabin-enthaltenden Fixdosiskombinationen wird nicht empfohlen.
• +Emtricitabin: Lamivudin kann die intrazelluläre Phosphorylierung von Emtricitabin hemmen, wenn beide Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden. Zusätzlich wird der Mechanismus der viralen Resistenz sowohl gegen Lamivudin als auch Emtricitabin über Mutation desselben viralen Transkriptase Gens (M184V) vermittelt, und die therapeutische Wirksamkeit dieser beiden Arzneistoffe in der Kombinationstherapie kann eingeschränkt sein. Eine Anwendung von Lamivudin in Kombination mit Emtricitabin oder Emtricitabin-enthaltenden Fixdosiskombinationen wird nicht empfohlen.
• -Haut: Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell), sehr selten
• - Erythema exsudativum multiforme
• -Magen-Darm-Trakt: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Geschwüre im Mund
• -Respirationstrakt: Atemnot, Husten, Halsschmerzen, akutes Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (akutes
• - Lungenversagen), respiratorische Insuffizienz
• -Sonstige: Fieber, Erschöpfung, allgemeines Krankheitsgefühl, Ödeme, Lymphadenopathie,
• - Blutdruckabfall, Konjunktivitis, Anaphylaxie
• -Nervensystem/Psyche: Kopfschmerzen, Parästhesie
• -Hämatologische Lymphopenie
• -Parameter:
• -Leber/Pankreas: Erhöhte Werte in den Leberfunktionstests, Leberinsuffizienz
• -Bewegungsapparat: Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie, erhöhte Creatin-Phosphokinase-Werte
• -Urogenitaltrakt: Erhöhte Creatininwerte, Niereninsuffizienz
• +Haut: Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell), sehr selten Erythema exsudativum multiforme
• +Magen-Darm-Trakt: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Geschwüre im Mund
• +Respirationstrakt: Atemnot, Husten, Halsschmerzen, akutes Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (akutes Lungenversagen), respiratorische Insuffizienz
• +Sonstige: Fieber, Erschöpfung, allgemeines Krankheitsgefühl, Ödeme, Lymphadenopathie, Blutdruckabfall, Konjunktivitis, Anaphylaxie
• +Nervensystem/Psyche: Kopfschmerzen, Parästhesie
• +Hämatologische Parameter: Lymphopenie
• +Leber/Pankreas: Erhöhte Werte in den Leberfunktionstests, Leberinsuffizienz
• +Bewegungsapparat: Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie, erhöhte Creatin-Phosphokinase-Werte
• +Urogenitaltrakt: Erhöhte Creatininwerte, Niereninsuffizienz
• - 
• -Organsystem Abacavir Lamivudin
• -Erkrankungen des Gelegentlich: Neutropenie und Anämie
• -Blut und Lymphsystem (beide gelegentlich in schwerer
• -s Form), ThrombozytopenieSehr selten:
• - Erythroblastopenie
• -Erkrankungen des Häufig: Überempfindlichkeit
• -Immunsystems
• -Stoffwechsel- und Häufig: Anorexie
• -Ernährungsstörungen
• -Erkrankungen des Häufig: KopfschmerzenSehr selten: Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit
• -Nervensystems Generalisierte motorische Schwäche Sehr selten: über Fälle peripherer
• - Neuropathien (oder Parästhesien)
• - wurde berichtet
• -Erkrankungen der Häufig: Husten, nasale Symptome
• -Atemwege, des
• -Brustraums und
• -Mediastinums
• -Erkrankungen des Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Häufig: Übelkeit, Erbrechen,
• -Gastrointestinaltrak DiarrhöSelten: Über Pankreatitis Bauchschmerzen oder Krämpfe,
• -ts wurde berichtet, aber ein kausaler DurchfallSelten: Anstieg der
• - Zusammenhang mit der Abacavir-Behandlu Serumamylase. Über Fälle von
• - ng ist nicht sicher Pankreatitis wurde berichtet
• -Leber- und Gallenerk Gelegentlich: vorübergehender Anstieg
• -rankungen der Leberenzyme (AST, ALT).Selten:
• - Hepatitis
• -Erkrankungen der Häufig: Hautausschlag (ohne Häufig: Hautausschlag, Alopezie
• -Haut und des Unterha systemische Symptome) Sehr selten:
• -utgewebes Erythema multiforme, Stevens-Johnson-S
• - yndrom und toxische epidermale
• - Nekrolyse
• -Skelettmuskulatur-, Häufig: Arthralgie, MuskelbeschwerdenS
• -Bindegewebs- und elten: Rhabdomyolyse
• -Knochenerkrankungen
• -Allgemeine Erkrankun Häufig: Fieber, Lethargie, Müdigkeit Häufig: Müdigkeit, Unwohlsein, Fieber
• -gen und Beschwerden
• -am Verabreichungsort
• -
• +Organsystem Abacavir Lamivudin
• +Erkrankungen des Blut und Lymphsystems Gelegentlich: Neutropenie und Anämie (beide gelegentlich in schwerer Form), Thrombozytopenie Sehr selten: Erythroblastopenie
• +Erkrankungen des Immunsystems Häufig: Überempfindlichkeit
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig: Anorexie
• +Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Kopfschmerzen Sehr selten: Generalisierte motorische Schwäche Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit Sehr selten: über Fälle peripherer Neuropathien (oder Parästhesien) wurde berichtet
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: Husten, nasale Symptome
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö Selten: Über Pankreatitis wurde berichtet, aber ein kausaler Zusammenhang mit der Abacavir-Behandlung ist nicht sicher Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen oder Krämpfe, Durchfall Selten: Anstieg der Serumamylase. Über Fälle von Pankreatitis wurde berichtet
• +Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich: vorübergehender Anstieg der Leberenzyme (AST, ALT). Selten: Hepatitis
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Häufig: Hautausschlag (ohne systemische Symptome) Sehr selten: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse Häufig: Hautausschlag, Alopezie
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig: Arthralgie, Muskelbeschwerden Selten: Rhabdomyolyse
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Fieber, Lethargie, Müdigkeit Häufig: Müdigkeit, Unwohlsein, Fieber
• - 
• -Die Kombination aus Abacavir und Lamivudin als einmal tägliche Gabe wird durch eine 48-wöchige multizentrische, doppelblinde kontrollierte Studie (CNA30021) an 770 mit HIV infizierten nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten gestützt. Diese waren vor allem asymptomatische, HIV-infizierte Patienten (CDC-Stadium A). Die Patienten erhielten randomisiert entweder Abacavir (ABC) 600 mg einmal täglich oder 300 mg zweimal täglich, in Kombination mit Lamivudin 300 mg einmal täglich und Efavirenz 600 mg einmal täglich. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst:
• -Virologisches Ansprechen auf Basis einer Plasma-HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in der 48. Woche/ITT-Population (exponiert)
• -Behandlungsschema ABC einmal täglich(N= 384) ABC zweimal täglich(N= 386)
• -Virologisches Ansprechen 253/384 (66%) 261/386 (68%)
• +Die Kombination aus Abacavir und Lamivudin als einmal tägliche Gabe wird durch eine 48-wöchige multizentrische, doppelblinde kontrollierte Studie (CNA30021) an 770 mit HIV infizierten nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten gestützt. Diese waren vor allem asymptomatische, HIV-infizierte Patienten (CDC-Stadium A). Die Patienten erhielten randomisiert entweder Abacavir (ABC) 600 mg einmal täglich oder 300 mg zweimal täglich, in Kombination mit Lamivudin 300 mg einmal täglich und Efavirenz 600 mg einmal täglich. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst:
• +Virologisches Ansprechen auf Basis einer Plasma-HIV-1-RNA <50 Kopien/ml in der 48. Woche/ITT-Population (exponiert)
• +Behandlungsschema ABC einmal täglich (N= 384) ABC zweimal täglich (N= 386)
• +Virologisches Ansprechen 253/384 (66%) 261/386 (68%)
• - 
• -Es war eine niedrige, ähnliche Gesamthäufigkeit an virologischem Versagen (Viruslast >50 Kopien/ml) in den Behandlungsgruppen sowohl mit einmal täglicher als auch mit zweimal täglicher Dosierung zu beobachten (10% bzw. 8%). Bei einer kleinen Fallzahl genotypischer Analysen gab es einen Trend in Richtung einer höheren Rate an NRTI-assoziierten Mutationen in der Gruppe mit einmal täglicher im Vergleich zur Gruppe mit zweimal täglicher Verabreichung. Wegen der begrenzten Daten aus dieser Studie kann keine abschliessende Schlussfolgerung gezogen werden. Langzeitdaten mit Abacavir als einmal tägliche Gabe (jenseits von 48 Wochen) sind derzeit begrenzt.
• +Es war eine niedrige, ähnliche Gesamthäufigkeit an virologischem Versagen (Viruslast >50 Kopien/ml) in den Behandlungsgruppen sowohl mit einmal täglicher als auch mit zweimal täglicher Dosierung zu beobachten (10% bzw. 8%). Bei einer kleinen Fallzahl genotypischer Analysen gab es einen Trend in Richtung einer höheren Rate an NRTI-assoziierten Mutationen in der Gruppe mit einmal täglicher im Vergleich zur Gruppe mit zweimal täglicher Verabreichung. Wegen der begrenzten Daten aus dieser Studie kann keine abschliessende Schlussfolgerung gezogen werden. Langzeitdaten mit Abacavir als einmal tägliche Gabe (jenseits von 48 Wochen) sind derzeit begrenzt.
• - 2× täglichN (%) 1× täglichN (%)
• + 2× täglich N (%) 1× täglich N (%)
• -Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml 250/331 (76) 237/335 (71)
• -Risiko Differenz (1× täglich vs 2× täglich) -4.8% (95% KI: -11.5%, +1.9%), p=0.16
• +Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml 250/331 (76) 237/335 (71)
• +Risiko Differenz (1× täglich vs 2× täglich) -4.8% (95% KI: -11.5%, +1.9%), p=0.16
• -Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml 242/331 (73) 236/330 (72)
• -Risiko Differenz (1× täglich vs 2× täglich) -1.6% (95% KI: -8.4%, +5.2%), p=0.65
• +Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml 242/331 (73) 236/330 (72)
• +Risiko Differenz (1× täglich vs 2× täglich) -1.6% (95% KI: -8.4%, +5.2%), p=0.65
• -Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml 234/326 (72) 230/331 (69)
• -Risiko Differenz (1× täglich vs 2× täglich) -2.3% (95% KI: -9.3%, +4.7%), p=0.52
• +Plasma HIV-1 RNA <80 K/ml 234/326 (72) 230/331 (69)
• +Risiko Differenz (1× täglich vs 2× täglich) -2.3% (95% KI: -9.3%, +4.7%), p=0.52
• - 
• -In der Studie CAL30001 erhielten 182 vorbehandelte Patienten mit virologischem Versagen randomisiert entweder Kivexa 1× täglich oder Abacavir 300 mg 2× täglich plus Lamivudin 300 mg 1× täglich, in beiden Fällen in Kombination mit Tenofovir und einem Proteasehemmer oder Nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer, über 48 Wochen. Die Ergebnisse zeigen, dass auf Basis gleichartiger Reduktionen der HIV-1-RNA, gemessen anhand der durchschnittlichen Fläche unter der Kurve abzüglich dem Ausgangswert (AAUCMB, -1,65 log10 Kopien/ml vs. -1,83 log10 Kopien/ml, 95% KI -0,13; 0,38), die Kivexa-Gruppe der Gruppe mit Abacavir zweimal täglich nicht unterlegen war. Der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml (50% vs. 47%) und <400 Kopien/ml (54% vs. 57%) war in den Gruppen vergleichbar (ITT-Population). Da jedoch nur mässig vorbehandelte Patienten in dieser Studie eingeschlossen wurden mit einem Ungleichgewicht bezüglich Viruslast zwischen den Studienarmen, sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.
• -In der Studie ESS30008 erhielten 260 Patienten, deren Erkrankung virologisch durch ein Erstbehandlungsschema aus Abacavir 300 mg plus Lamivudin 150 mg, beide 2× täglich in Kombination mit einem Proteasehemmer oder Nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer gegeben, unterdrückt wurde, randomisiert über 48 Wochen entweder das gleiche Behandlungsschema weiter oder wurden auf Kivexa plus einem Proteasehemmer oder Nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer umgestellt. Die Resultate zeigen, dass, auf Basis des Verhältnisses an Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml (90% bzw. 85%, 90% KI -1,4; 12,2), die Kivexa-Gruppe ein ähnliches virologisches Ansprechen (Nicht-Unterlegenheit) wie die Gruppe mit Abacavir und Lamivudin zeigte.
• +In der Studie CAL30001 erhielten 182 vorbehandelte Patienten mit virologischem Versagen randomisiert entweder Kivexa 1× täglich oder Abacavir 300 mg 2× täglich plus Lamivudin 300 mg 1× täglich, in beiden Fällen in Kombination mit Tenofovir und einem Proteasehemmer oder Nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer, über 48 Wochen. Die Ergebnisse zeigen, dass auf Basis gleichartiger Reduktionen der HIV-1-RNA, gemessen anhand der durchschnittlichen Fläche unter der Kurve abzüglich dem Ausgangswert (AAUCMB, -1,65 log10 Kopien/ml vs. -1,83 log10 Kopien/ml, 95% KI -0,13; 0,38), die Kivexa-Gruppe der Gruppe mit Abacavir zweimal täglich nicht unterlegen war. Der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml (50% vs. 47%) und <400 Kopien/ml (54% vs. 57%) war in den Gruppen vergleichbar (ITT-Population). Da jedoch nur mässig vorbehandelte Patienten in dieser Studie eingeschlossen wurden mit einem Ungleichgewicht bezüglich Viruslast zwischen den Studienarmen, sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.
• +In der Studie ESS30008 erhielten 260 Patienten, deren Erkrankung virologisch durch ein Erstbehandlungsschema aus Abacavir 300 mg plus Lamivudin 150 mg, beide 2× täglich in Kombination mit einem Proteasehemmer oder Nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer gegeben, unterdrückt wurde, randomisiert über 48 Wochen entweder das gleiche Behandlungsschema weiter oder wurden auf Kivexa plus einem Proteasehemmer oder Nicht-nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmer umgestellt. Die Resultate zeigen, dass, auf Basis des Verhältnisses an Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml (90% bzw. 85%, 90% KI -1,4; 12,2), die Kivexa-Gruppe ein ähnliches virologisches Ansprechen (Nicht-Unterlegenheit) wie die Gruppe mit Abacavir und Lamivudin zeigte.
• -Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurden prospektive Berichte von über 2'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Abacavir, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 800 Expositionen während des 1. Trimesters, die 27 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 100 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 32 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3.1% (2.0, 4.4%) und bei 2.7% (1.9, 3.9%) im 2. und 3. Trimester. Bei schwangeren Frauen in der Referenzpopulation liegt die Hintergrundrate von Geburtsdefekten bei 2.7%. Im Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurde keine Assoziation zwischen Abacavir und Geburtsdefekten insgesamt beobachtet.
• +Dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurden prospektive Berichte von über 2'000 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Abacavir, die zu Lebendgeburten führten, gemeldet. Diese Berichte setzten sich aus über 800 Expositionen während des 1. Trimesters, die 27 Geburtsdefekte beinhalteten, und über 100 Expositionen während des 2. und 3. Trimesters mit 32 Geburtsdefekten zusammen. Die Prävalenz (95% KI) von Missbildungen im ersten Trimester lag bei 3.1% (2.0, 4.4%) und bei 2.7% (1.9, 3.9%) im 2. und 3. Trimester. Bei schwangeren Frauen in der Referenzpopulation liegt die Hintergrundrate von Geburtsdefekten bei 2.7%. Im Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft wurde keine Assoziation zwischen Abacavir und Geburtsdefekten insgesamt beobachtet.
• -Es wurde gezeigt, dass die fixe Kombination aus Abacavir/Lamivudin (FDC) bioäquivalent zur gemeinsamen Gabe von Lamivudin- und Abacavir-Monopräparaten war. Dies wurde anhand einer 3armigen Crossover-Bioverfügbarkeitsstudie an Probanden (n= 30) nach einmaliger Dosierung gezeigt, in der die fixe Kombination im Nüchternzustand gegen 2× 300 mg Abacavir-Tabletten plus 2× 150 mg Lamivudin-Tabletten im Nüchternzustand und gegen die fixe Kombination nach Gabe mit einer fettreichen Mahlzeit geprüft wurde. Nach Nüchterngabe war kein signifikanter Unterschied im Ausmass der Resorption, gemessen anhand der Fläche-unter-der-Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) jedes Bestandteils, zu beobachten. Es wurde kein klinisch signifikanter Einfluss durch die Nahrungsaufnahme nach Verabreichung der fixen Kombination auf nüchternen oder vollen Magen beobachtet. Diese Ergebnisse zeigen, dass die fixe Kombination mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden kann. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lamivudin und Abacavir sind weiter unten beschrieben.
• +Es wurde gezeigt, dass die fixe Kombination aus Abacavir/Lamivudin (FDC) bioäquivalent zur gemeinsamen Gabe von Lamivudin- und Abacavir-Monopräparaten war. Dies wurde anhand einer 3armigen Crossover-Bioverfügbarkeitsstudie an Probanden (n= 30) nach einmaliger Dosierung gezeigt, in der die fixe Kombination im Nüchternzustand gegen 2× 300 mg Abacavir-Tabletten plus 2× 150 mg Lamivudin-Tabletten im Nüchternzustand und gegen die fixe Kombination nach Gabe mit einer fettreichen Mahlzeit geprüft wurde. Nach Nüchterngabe war kein signifikanter Unterschied im Ausmass der Resorption, gemessen anhand der Fläche-unter-der-Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) jedes Bestandteils, zu beobachten. Es wurde kein klinisch signifikanter Einfluss durch die Nahrungsaufnahme nach Verabreichung der fixen Kombination auf nüchternen oder vollen Magen beobachtet. Diese Ergebnisse zeigen, dass die fixe Kombination mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden kann. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lamivudin und Abacavir sind weiter unten beschrieben.
• -Abacavir und Lamivudin werden nach oraler Verabreichung schnell und gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Abacavir und Lamivudin bei Erwachsenen beträgt etwa 83% bzw. 80 bis 85%. Die mittlere Zeit bis zur maximalen Serumkonzentration (tmax) beträgt etwa 1,5 Stunden für Abacavir und 1,0 Stunden für Lamivudin. Nach einmaliger Verabreichung von 600 mg Abacavir betrugen der mittlere Cmax-Wert (Variationskoeffizient) 4,26 µg/ml (28%) und der mittlere AUC∞-Wert 11,95 µg.h/ml (21%). Nach oraler Mehrfachgabe von 300 mg Lamivudin einmal täglich über sieben Tage betrugen der mittlere Cmax-Wert (Variationskoeffizient) 2,04 µg/ml (26%) im Steady-State und der mittlere AUC24 h-Wert (Variationskoeffizient) 8,87 µg.h/ml (21%).
• +Abacavir und Lamivudin werden nach oraler Verabreichung schnell und gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Abacavir und Lamivudin bei Erwachsenen beträgt etwa 83% bzw. 80 bis 85%. Die mittlere Zeit bis zur maximalen Serumkonzentration (tmax) beträgt etwa 1,5 Stunden für Abacavir und 1,0 Stunden für Lamivudin. Nach einmaliger Verabreichung von 600 mg Abacavir betrugen der mittlere Cmax-Wert (Variationskoeffizient) 4,26 µg/ml (28%) und der mittlere AUC∞-Wert 11,95 µg.h/ml (21%). Nach oraler Mehrfachgabe von 300 mg Lamivudin einmal täglich über sieben Tage betrugen der mittlere Cmax-Wert (Variationskoeffizient) 2,04 µg/ml (26%) im Steady-State und der mittlere AUC24 h-Wert (Variationskoeffizient) 8,87 µg.h/ml (21%).
• -Aus Studien nach intravenöser Anwendung ist bekannt, dass das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen 0,8 l/kg für Abacavir bzw. 1,3 l/kg für Lamivudin beträgt. In-vitro-Studien zur Plasmaproteinbindung zeigen, dass Abacavir bei therapeutischer Konzentration nur geringfügig bis mässig (~49%) an humane Plasmaproteine bindet. Lamivudin weist ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte Plasmaproteinbindung in vitro auf (<36%). Dies weist auf eine geringe Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durch Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung hin.
• -Die Daten zeigen, dass Abacavir und Lamivudin in das zentrale Nervensystem (ZNS) eindringen und in der Zerebrospinalflüssigkeit nachweisbar sind. Studien mit Abacavir zeigen, dass das Verhältnis Zerebrospinalflüssigkeit zu Plasma-AUC zwischen 30 und 44% liegt. Die beobachteten Spitzenkonzentrationen lagen 9fach höher als die IC50 von Abacavir von 0,08 µg/ml bzw. 0,26 µM, wenn Abacavir in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich verabreicht wurde. 2 bis 4 Stunden nach oraler Verabreichung betrug das durchschnittliche Verhältnis der Lamivudin-Konzentration in der Zerebrospinalflüssigkeit zu der im Serum ungefähr 12%. Das genaue Ausmass der ZNS-Penetration von Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit sind nicht bekannt.
• +Aus Studien nach intravenöser Anwendung ist bekannt, dass das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen 0,8 l/kg für Abacavir bzw. 1,3 l/kg für Lamivudin beträgt. In-vitro-Studien zur Plasmaproteinbindung zeigen, dass Abacavir bei therapeutischer Konzentration nur geringfügig bis mässig (~49%) an humane Plasmaproteine bindet. Lamivudin weist ein lineares pharmakokinetisches Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine begrenzte Plasmaproteinbindung in vitro auf (<36%). Dies weist auf eine geringe Wahrscheinlichkeit von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durch Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung hin.
• +Die Daten zeigen, dass Abacavir und Lamivudin in das zentrale Nervensystem (ZNS) eindringen und in der Zerebrospinalflüssigkeit nachweisbar sind. Studien mit Abacavir zeigen, dass das Verhältnis Zerebrospinalflüssigkeit zu Plasma-AUC zwischen 30 und 44% liegt. Die beobachteten Spitzenkonzentrationen lagen 9fach höher als die IC50 von Abacavir von 0,08 µg/ml bzw. 0,26 µM, wenn Abacavir in einer Dosierung von 600 mg zweimal täglich verabreicht wurde. 2 bis 4 Stunden nach oraler Verabreichung betrug das durchschnittliche Verhältnis der Lamivudin-Konzentration in der Zerebrospinalflüssigkeit zu der im Serum ungefähr 12%. Das genaue Ausmass der ZNS-Penetration von Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit sind nicht bekannt.
• -Die mittlere Halbwertszeit von Abacavir beträgt ca. 1,5 Stunden. Nach mehrfacher oraler Verabreichung von 300 mg Abacavir zweimal täglich gibt es keine signifikante Akkumulierung von Abacavir. Die Ausscheidung von Abacavir erfolgt über hepatische Metabolisierung mit anschliessender Exkretion der Metaboliten vor allem über den Urin. Ca. 83% einer verabreichten Abacavir-Dosis werden in Form der Metaboliten und als unverändertes Abacavir mit dem Urin ausgeschieden. Der Rest wird mit den Faeces ausgeschieden.
• -Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit für Lamivudin beträgt 5 bis 7 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ungefähr 0,32 l/h/kg, vorwiegend durch renale Clearance via aktiver tubulärer Sekretion (>70%). Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigen, dass die Lamivudin-Ausscheidung durch eine Störung der Nierenfunktion beeinträchtigt wird. Eine Reduzierung der Dosis ist für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min erforderlich (vgl. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die mittlere Halbwertszeit von Abacavir beträgt ca. 1,5 Stunden. Nach mehrfacher oraler Verabreichung von 300 mg Abacavir zweimal täglich gibt es keine signifikante Akkumulierung von Abacavir. Die Ausscheidung von Abacavir erfolgt über hepatische Metabolisierung mit anschliessender Exkretion der Metaboliten vor allem über den Urin. Ca. 83% einer verabreichten Abacavir-Dosis werden in Form der Metaboliten und als unverändertes Abacavir mit dem Urin ausgeschieden. Der Rest wird mit den Faeces ausgeschieden.
• +Die beobachtete Eliminationshalbwertszeit für Lamivudin beträgt 5 bis 7 Stunden. Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ungefähr 0,32 l/h/kg, vorwiegend durch renale Clearance via aktiver tubulärer Sekretion (>70%). Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zeigen, dass die Lamivudin-Ausscheidung durch eine Störung der Nierenfunktion beeinträchtigt wird. Eine Reduzierung der Dosis ist für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min erforderlich (vgl. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In einer Studie an 20 HIV-infizierten Patienten, die Abacavir 300 mg zweimal täglich erhalten hatten, betrug nach Gabe von nur einer 300 mg Dosis vor Beginn des 24-Stunden-Messzeitraums die intrazelluläre terminale Halbwertszeit von Carbovir-TP im Steady-State im geometrischen Mittel 20,6 Stunden. Im Vergleich betrug die Plasma-Halbwertszeit von Abacavir 2,6 Stunden in der gleichen Studie.
• +In einer Studie an 20 HIV-infizierten Patienten, die Abacavir 300 mg zweimal täglich erhalten hatten, betrug nach Gabe von nur einer 300 mg Dosis vor Beginn des 24-Stunden-Messzeitraums die intrazelluläre terminale Halbwertszeit von Carbovir-TP im Steady-State im geometrischen Mittel 20,6 Stunden. Im Vergleich betrug die Plasma-Halbwertszeit von Abacavir 2,6 Stunden in der gleichen Studie.
• - GLS Mean Ratio (90% Konfidenzinte
• - rvalle)
• -Intrazelluläre Carbovir-TPpharmakokinetisch Behandlung B/Behandlung Frauen/Männer(n:9/18
• -e Parameter A(n:27/27) )
• -AUC(0-24) 1.32 (1.07, 1.63) 2.09 (1.69, 2.58)
• -Cmax 1.99 (1.61, 2.45) NA
• -Cτ 1.18 (0.82, 1.71) 2.13 (1.36, 3.35)
• -Cavg 1.32 (1.07, 1.63) 2.09 (1.69, 2.58)
• + GLS Mean Ratio (90% Konfidenzintervalle)
• +Intrazelluläre Carbovir-TP pharmakokinetische Parameter Behandlung B/Behandlung A (n:27/27) Frauen/Männer (n:9/18)
• +AUC(0-24) 1.32 (1.07, 1.63) 2.09 (1.69, 2.58)
• +Cmax 1.99 (1.61, 2.45) NA
• +Cτ 1.18 (0.82, 1.71) 2.13 (1.36, 3.35)
• +Cavg 1.32 (1.07, 1.63) 2.09 (1.69, 2.58)
• - 
• - GLS Mean Ratio (90% Konfidenzinterva
• - lle)
• -Plasma Abacavir pharmakokinetische Behandlung B/Behandlung A(n:27/27) Frauen/Männer(n:9/18
• -Parameter )
• -AUC(0-24) 1.08 (1.02, 1.15) 1.60 (1.24, 2.05)
• -Gewichtsadaptierte AUC(0-24) 1.08 (1.02, 1.15) 1.38 (1.05, 1.82)
• -Cmax 2.09 (1.88, 2.32) NA
• -Cτ 0.374 (0.283, 0.494) 1.84 (0.93, 3.64)
• -Cavg 1.08 (1.02, 1.15) 1.60 (1.24, 2.05)
• + GLS Mean Ratio (90% Konfidenzintervalle)
• +Plasma Abacavir pharmakokinetische Parameter Behandlung B/Behandlung A (n:27/27) Frauen/Männer (n:9/18)
• +AUC(0-24) 1.08 (1.02, 1.15) 1.60 (1.24, 2.05)
• +Gewichtsadaptierte AUC(0-24) 1.08 (1.02, 1.15) 1.38 (1.05, 1.82)
• +Cmax 2.09 (1.88, 2.32) NA
• +Cτ 0.374 (0.283, 0.494) 1.84 (0.93, 3.64)
• +Cavg 1.08 (1.02, 1.15) 1.60 (1.24, 2.05)
• - 
• -Bei Patienten, die 300 mg Lamivudin einmal täglich erhielten, war die intrazelluläre Halbwertszeit von Lamivudin-TP auf 16 bis 19 Stunden verlängert im Vergleich zur Halbwertszeit von 5 bis 7 Stunden von Lamivudin im Plasma.
• -In einer Crossover-Studie mit 60 gesunden Freiwilligen waren unter dem Dosisschema von 300 mg Lamivudin einmal täglich für 7 Tage die pharmakokinetischen Parameter für intrazelluläres Lamivudin-TP ähnlich (AUC24,ss und Cmax24,ss) oder niedriger (Ctrough-24%) im Vergleich zum Dosisschema von 150 mg Lamivudin zweimal täglich für 7 Tage. Die Intersubjekt-Variabilität war bei den intrazellulären Lamivudin-TP Konzentrationen grösser als bei den Plasma Talspiegeln. Diese Daten stützen die Anwendung von 300 mg Lamivudin und 600 mg Abacavir einmal täglich zur Behandlung von HIV-infizierten Patienten. Zusätzlich wurde die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Kombination, einmal täglich gegeben, in einer Zulassungsstudie belegt (CNA30021 – vgl. "Klinische Erfahrung" ).
• +Bei Patienten, die 300 mg Lamivudin einmal täglich erhielten, war die intrazelluläre Halbwertszeit von Lamivudin-TP auf 16 bis 19 Stunden verlängert im Vergleich zur Halbwertszeit von 5 bis 7 Stunden von Lamivudin im Plasma.
• +In einer Crossover-Studie mit 60 gesunden Freiwilligen waren unter dem Dosisschema von 300 mg Lamivudin einmal täglich für 7 Tage die pharmakokinetischen Parameter für intrazelluläres Lamivudin-TP ähnlich (AUC24,ss und Cmax24,ss) oder niedriger (Ctrough-24%) im Vergleich zum Dosisschema von 150 mg Lamivudin zweimal täglich für 7 Tage. Die Intersubjekt-Variabilität war bei den intrazellulären Lamivudin-TP Konzentrationen grösser als bei den Plasma Talspiegeln. Diese Daten stützen die Anwendung von 300 mg Lamivudin und 600 mg Abacavir einmal täglich zur Behandlung von HIV-infizierten Patienten. Zusätzlich wurde die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Kombination, einmal täglich gegeben, in einer Zulassungsstudie belegt (CNA30021 – vgl. "Klinische Erfahrung" ).
• -Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit geringfügiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad 5-6) untersucht, die eine Einzeldosis von 600 mg erhielten. Die Ergebnisse zeigten im Mittel einen 1,89fachen [1,32; 2,70] Anstieg der AUC und einen 1,58fachen [1,22; 2,04] Anstieg der Eliminationshalbwertszeit von Abacavir. Aufgrund der starken Variabilität in der systemischen Verfügbarkeit von Abacavir ist es nicht möglich, eine Empfehlung für eine Dosisreduktion für Patienten mit geringfügiger Leberfunktionsstörung zu geben (vgl. "Dosierung/Anwendung" , "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Die Pharmakokinetik von Abacavir wurde bei Patienten mit geringfügiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grad 5-6) untersucht, die eine Einzeldosis von 600 mg erhielten. Die Ergebnisse zeigten im Mittel einen 1,89fachen [1,32; 2,70] Anstieg der AUC und einen 1,58fachen [1,22; 2,04] Anstieg der Eliminationshalbwertszeit von Abacavir. Aufgrund der starken Variabilität in der systemischen Verfügbarkeit von Abacavir ist es nicht möglich, eine Empfehlung für eine Dosisreduktion für Patienten mit geringfügiger Leberfunktionsstörung zu geben (vgl. "Dosierung/Anwendung" , "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es liegen nur pharmakokinetische Daten für die einzelnen Bestandteile Abacavir und Lamivudin vor. Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, ca. 2% werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Abacavir bei Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung ist ähnlich der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Studien mit Lamivudin zeigen, dass die Plasmakonzentrationen (AUC) bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht sind. Eine Reduzierung der Dosis ist für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min erforderlich.
• +Es liegen nur pharmakokinetische Daten für die einzelnen Bestandteile Abacavir und Lamivudin vor. Abacavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, ca. 2% werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Pharmakokinetik von Abacavir bei Patienten im Endstadium einer Nierenerkrankung ist ähnlich der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Studien mit Lamivudin zeigen, dass die Plasmakonzentrationen (AUC) bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion aufgrund der verringerten Ausscheidung erhöht sind. Eine Reduzierung der Dosis ist für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min erforderlich.
• -Die Mehrheit dieser Tumore trat bei den Abacavir-Höchstdosen von 330 mg/kg/Tag bei Mäusen und 600 mg/kg/Tag bei Ratten auf. Eine Ausnahme waren die Tumore des Vorhautdrüsengewebes, die bei Mäusen bei einer Dosis von 110 mg/kg auftraten. Die systemische Exposition, bei der sich bei Mäusen und Ratten keine Wirkung zeigte, entsprach der 3- und 7fachen beim Menschen zu erwartenden systemischen Exposition während einer Behandlung. Obgleich das karzinogene Potential für den Menschen unbekannt ist, deuten diese Daten darauf hin, dass ein mögliches karzinogenes Risiko für Menschen durch den klinischen Nutzen aufgewogen wird.
• +Die Mehrheit dieser Tumore trat bei den Abacavir-Höchstdosen von 330 mg/kg/Tag bei Mäusen und 600 mg/kg/Tag bei Ratten auf. Eine Ausnahme waren die Tumore des Vorhautdrüsengewebes, die bei Mäusen bei einer Dosis von 110 mg/kg auftraten. Die systemische Exposition, bei der sich bei Mäusen und Ratten keine Wirkung zeigte, entsprach der 3- und 7fachen beim Menschen zu erwartenden systemischen Exposition während einer Behandlung. Obgleich das karzinogene Potential für den Menschen unbekannt ist, deuten diese Daten darauf hin, dass ein mögliches karzinogenes Risiko für Menschen durch den klinischen Nutzen aufgewogen wird.