• -Interagierende Substanzen Verschreibungsempfehlun
• + Interagierende Substanzen Verschreibungsempfehlun
• - 
• -Sehr selten: Leberversagen
• +Sehr selten: Leberversagen
• -Behandlung(Tägliche N Gesamt-C LDL-C Apo B TGa HDL-C Non-HDL-C
• + Behandlung(Tägliche N Gesamt-C LDL-C Apo B TGa HDL-C Non-HDL-C
• - 
• -c Ezetimib Atorvastatin gepoolt (10/10-10/80) reduzierte signifikant Gesamt-C, LDL-C, Apo B, TG, Non-HDL-C und erhöhte signifikant HDL-C im Vergleich zu allen Dosen von Atorvastatin gepoolt (10-80 mg)
• -Die Veränderungen der Lipidendpunkte nach zusätzlichen 48 Wochen Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin (alle Dosen) oder mit Atorvastatin (alle Dosen) standen generell mit den oben aufgeführten 12-Wochen-Daten in Einklang.
• -Es wurde eine multizentrische, doppelblinde, kontrollierte 14-wöchige Studie an 621 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH), koronarer Herzkrankheit (KHK) oder multiplen kardiovaskulären Risikofaktoren (≥2) durchgeführt, die eine Diät nach NCEP Step I oder strenger einhielten. Alle Patienten erhielten 10 mg Atorvastatin über einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung. Danach wurden die Patienten per Randomisierung entweder einer gemeinsamen Behandlung mit Ezetimib und Atorvastatin (entsprechend Ezetimib Atorvastatin 10/10) oder einer Monotherapie mit Atorvastatin 20 mg/Tag zugeteilt. Bei Patienten, die nach 4 und/oder 9 Wochen der randomisierten Behandlung ihren LDL-C-Zielwert nicht erreicht hatten, wurden zur doppelten Atorvastatin-Dosis auftitriert.
• -Ezetimib Atorvastatin 10/10 hat sich hinsichtlich der weiteren Reduktion von Gesamt-C, LDL-C, TG und Non-HDL-C als signifikant wirksamer erwiesen als eine Verdopplung der Atorvastatin-Dosis auf 20 mg. Die Ergebnisse bezüglich HDL-C unterschieden sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant (siehe Tabelle 3). Ausserdem hatten in Woche 4 signifikant mehr Patienten unter Ezetimib Atorvastatin 10/10 einen LDL-C <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) erreicht als Patienten, die 20 mg Atorvastatin erhielten: 12% vs. 2%. Die mittleren LDL-C-Ausgangswerte von Patienten unter Ezetimib Atorvastatin 10/10 und 20 mg Atorvastatin lagen bei 186 mg/dl bzw. 187 mg/dl.
• +c Ezetimib Atorvastatin gepoolt (10/10-10/80) reduzierte signifikant Gesamt-C, LDL-C, Apo B, TG, Non-HDL-C und erhöhte signifikant HDL-C im Vergleich zu allen Dosen von Atorvastatin gepoolt (10-80 mg)
• +Die Veränderungen der Lipidendpunkte nach zusätzlichen 48 Wochen Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin (alle Dosen) oder mit Atorvastatin (alle Dosen) standen generell mit den oben aufgeführten 12-Wochen-Daten in Einklang.
• +Es wurde eine multizentrische, doppelblinde, kontrollierte 14-wöchige Studie an 621 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH), koronarer Herzkrankheit (KHK) oder multiplen kardiovaskulären Risikofaktoren (≥2) durchgeführt, die eine Diät nach NCEP Step I oder strenger einhielten. Alle Patienten erhielten 10 mg Atorvastatin über einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung. Danach wurden die Patienten per Randomisierung entweder einer gemeinsamen Behandlung mit Ezetimib und Atorvastatin (entsprechend Ezetimib Atorvastatin 10/10) oder einer Monotherapie mit Atorvastatin 20 mg/Tag zugeteilt. Bei Patienten, die nach 4 und/oder 9 Wochen der randomisierten Behandlung ihren LDL-C-Zielwert nicht erreicht hatten, wurden zur doppelten Atorvastatin-Dosis auftitriert.
• +Ezetimib Atorvastatin 10/10 hat sich hinsichtlich der weiteren Reduktion von Gesamt-C, LDL-C, TG und Non-HDL-C als signifikant wirksamer erwiesen als eine Verdopplung der Atorvastatin-Dosis auf 20 mg. Die Ergebnisse bezüglich HDL-C unterschieden sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant (siehe Tabelle 3). Ausserdem hatten in Woche 4 signifikant mehr Patienten unter Ezetimib Atorvastatin 10/10 einen LDL-C <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) erreicht als Patienten, die 20 mg Atorvastatin erhielten: 12% vs. 2%. Die mittleren LDL-C-Ausgangswerte von Patienten unter Ezetimib Atorvastatin 10/10 und 20 mg Atorvastatin lagen bei 186 mg/dl bzw. 187 mg/dl.
• -Ansprechen auf Ezetimib Atorvastatin nach 4 Wochen bei Patienten mit KHK oder multiplen kardiovaskulären Risikofaktoren und einem LDL-C-Wert ≥130 mg/dl
• -(Mittlere* %-Veränderung gegenüber Ausgangswert†)
• -Behandlung(Tägliche Dosis) N Gesamt-C LDL-C HDL-C TG* Non-HDL-C
• +Ansprechen auf Ezetimib Atorvastatin nach 4 Wochen bei Patienten mit KHK oder multiplen kardiovaskulären Risikofaktoren und einem LDL-C-Wert ≥130 mg/dl
• +(Mittlere* %-Veränderung gegenüber Ausgangswert†)
• + Behandlung(Tägliche Dosis) N Gesamt-C LDL-C HDL-C TG* Non-HDL-C
• - 
• -† Patienten unter 10 mg Atorvastatin mit anschliessender Umstellung auf Ezetimib Atorvastatin 10/10 oder Titration der Dosis von Atorvastatin auf 20 mg
• +† Patienten unter 10 mg Atorvastatin mit anschliessender Umstellung auf Ezetimib Atorvastatin 10/10 oder Titration der Dosis von Atorvastatin auf 20 mg
• -Die Studie "Titration of Atorvastatin Versus Ezetimib Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolemia" (TEMPO), eine multizentrische, doppelblinde, kontrollierte 6-wöchige Studie, umfasste 184 Patienten mit einem LDL-C-Wert ≥2,6 mmol/l und ≤4,1 mmol/l (≥100 mg/dl und ≤160 mg/dl) und einem moderat erhöhten Risiko für koronare Herzkrankheit (KHK). Alle Patienten erhielten 20 mg Atorvastatin über einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen vor Randomisierung. Patienten, die nicht den optionalen NCEP-ATP-III-LDL-C-Wert (<2,6 mmol/l [<100 mg/dl]) aufwiesen, wurden per Randomisierung einer Behandlung mit entweder gemeinsam verabreichtem Ezetimib und Atorvastatin (entsprechend Ezetimib Atorvastatin 10/20) oder 40 mg Atorvastatin für 6 Wochen zugeteilt.
• -Ezetimib Atorvastatin 10/20 hat sich hinsichtlich der weiteren Reduktion von Gesamt-C, LDL-C, Apo B und Non-HDL-C als signifikant wirksamer erwiesen als eine Verdopplung der Atorvastatin-Dosis auf 40 mg. Die Ergebnisse bezüglich HDL-C und TG unterschieden sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant (siehe Tabelle 4). Darüber hinaus erreichten signifikant mehr Patienten unter Ezetimib Atorvastatin 10/20 einen LDL-C-Wert <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) als Patienten unter 40 mg Atorvastatin: 84% vs. 49%.
• -Tabelle 4:
• +Die Studie "Titration of Atorvastatin Versus Ezetimib Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolemia" (TEMPO), eine multizentrische, doppelblinde, kontrollierte 6-wöchige Studie, umfasste 184 Patienten mit einem LDL-C-Wert ≥2,6 mmol/l und ≤4,1 mmol/l (≥100 mg/dl und ≤160 mg/dl) und einem moderat erhöhten Risiko für koronare Herzkrankheit (KHK). Alle Patienten erhielten 20 mg Atorvastatin über einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen vor Randomisierung. Patienten, die nicht den optionalen NCEP-ATP-III-LDL-C-Wert (<2,6 mmol/l [<100 mg/dl]) aufwiesen, wurden per Randomisierung einer Behandlung mit entweder gemeinsam verabreichtem Ezetimib und Atorvastatin (entsprechend Ezetimib Atorvastatin 10/20) oder 40 mg Atorvastatin für 6 Wochen zugeteilt.
• +Ezetimib Atorvastatin 10/20 hat sich hinsichtlich der weiteren Reduktion von Gesamt-C, LDL-C, Apo B und Non-HDL-C als signifikant wirksamer erwiesen als eine Verdopplung der Atorvastatin-Dosis auf 40 mg. Die Ergebnisse bezüglich HDL-C und TG unterschieden sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant (siehe Tabelle 4). Darüber hinaus erreichten signifikant mehr Patienten unter Ezetimib Atorvastatin 10/20 einen LDL-C-Wert <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) als Patienten unter 40 mg Atorvastatin: 84% vs. 49%.
• +Tabelle 4:
• -(Mittlerea %-Veränderung gegenüber Ausgangswertb)
• -Behandlung(Tägliche Dosis) N Gesamt-C LDL-C Apo B HDL-C TGa Non-HDL-C
• +(Mittlerea %-Veränderung gegenüber Ausgangswertb)
• + Behandlung(Tägliche Dosis) N Gesamt-C LDL-C Apo B HDL-C TGa Non-HDL-C
• - 
• -b Patienten unter 20 mg Atorvastatin mit anschliessender Umstellung auf Ezetimib Atorvastatin 10/20 oder Titration der Dosis von Atorvastatin auf 40 mg
• +b Patienten unter 20 mg Atorvastatin mit anschliessender Umstellung auf Ezetimib Atorvastatin 10/20 oder Titration der Dosis von Atorvastatin auf 40 mg
• -Bei der Studie "The Ezetimib Plus Atorvastatin Versus Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolemic Patients" (EZ-PATH) handelte es sich um eine multizentrische, doppelblinde, kontrollierte 6-wöchige Studie, in die 556 Patienten mit einem LDL-C-Wert ≥1,8 mmol/l und ≤4,1 mmol/l (≥70 mg/dl und ≤160 mg/dl) und einem hohen Risiko für koronare Herzkrankheit (KHK) aufgenommen wurden. Alle Patienten erhielten vor der Randomisierung mindestens 4 Wochen lang 40 mg Atorvastatin. Patienten, die nicht den optionalen NCEP-ATP-III-LDL-C-Wert von <1,8 mmol/l (<70 mg/dl) aufwiesen, wurden per Randomisierung einer Behandlung mit entweder gemeinsam verabreichtem Ezetimib und Atorvastatin (entsprechend Ezetimib Atorvastatin 10/40) oder 80 mg Atorvastatin für 6 Wochen zugeteilt.
• -Ezetimib Atorvastatin 10/40 hat sich gegenüber einer Verdopplung der Atorvastatin-Dosis auf 80 mg hinsichtlich der weiteren Reduktion von Gesamt-C, LDL-C, Apo B, TG und Non-HDL-C als signifikant wirksamer erwiesen. Die Ergebnisse bezüglich HDL-C unterschieden sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant (siehe Tabelle 5). Zudem erreichten signifikant mehr Patienten unter Ezetimib Atorvastatin 10/40 einen LDL-C-Wert <1,8 mmol/l (<70 mg/dl) als Patienten unter 80 mg Atorvastatin: 74% vs. 32%.
• -Tabelle 5:
• +Bei der Studie "The Ezetimib Plus Atorvastatin Versus Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolemic Patients" (EZ-PATH) handelte es sich um eine multizentrische, doppelblinde, kontrollierte 6-wöchige Studie, in die 556 Patienten mit einem LDL-C-Wert ≥1,8 mmol/l und ≤4,1 mmol/l (≥70 mg/dl und ≤160 mg/dl) und einem hohen Risiko für koronare Herzkrankheit (KHK) aufgenommen wurden. Alle Patienten erhielten vor der Randomisierung mindestens 4 Wochen lang 40 mg Atorvastatin. Patienten, die nicht den optionalen NCEP-ATP-III-LDL-C-Wert von <1,8 mmol/l (<70 mg/dl) aufwiesen, wurden per Randomisierung einer Behandlung mit entweder gemeinsam verabreichtem Ezetimib und Atorvastatin (entsprechend Ezetimib Atorvastatin 10/40) oder 80 mg Atorvastatin für 6 Wochen zugeteilt.
• +Ezetimib Atorvastatin 10/40 hat sich gegenüber einer Verdopplung der Atorvastatin-Dosis auf 80 mg hinsichtlich der weiteren Reduktion von Gesamt-C, LDL-C, Apo B, TG und Non-HDL-C als signifikant wirksamer erwiesen. Die Ergebnisse bezüglich HDL-C unterschieden sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant (siehe Tabelle 5). Zudem erreichten signifikant mehr Patienten unter Ezetimib Atorvastatin 10/40 einen LDL-C-Wert <1,8 mmol/l (<70 mg/dl) als Patienten unter 80 mg Atorvastatin: 74% vs. 32%.
• +Tabelle 5:
• -(Mittlerea %-Veränderung gegenüber Ausgangswertb)
• -Behandlung(Tägliche Dosis) N Gesamt-C LDL-C Apo B HDL-C TGa Non-HDL-C
• +(Mittlerea %-Veränderung gegenüber Ausgangswertb)
• + Behandlung(Tägliche Dosis) N Gesamt-C LDL-C Apo B HDL-C TGa Non-HDL-C
• - 
• -b Patienten unter 40 mg Atorvastatin mit anschliessender Umstellung auf Ezetimib Atorvastatin 10/40 oder Titration der Dosis von Atorvastatin auf 80 mg
• +b Patienten unter 40 mg Atorvastatin mit anschliessender Umstellung auf Ezetimib Atorvastatin 10/40 oder Titration der Dosis von Atorvastatin auf 80 mg
• -In einer doppelblinden, placebokontrollierten, 8-wöchigen Studie wurden 308 Patienten mit Hypercholesterinämie, die bereits unter einer Atorvastatin-Monotherapie standen und den LDL-C-Zielwert des National Cholesterol Education Program (NCEP) (LDL-C-Zielwert auf Grundlage des LDL-C-Ausgangswerts und des KHK-Risikostatus) nicht erreicht hatten, per Randomisierung einer Behandlung mit entweder 10 mg Ezetimib oder Placebo als Zusatz zu ihrer laufenden Atorvastatin-Therapie zugewiesen.
• -Unter den mit Atorvastatin behandelten Patienten, die zu Studienbeginn den LDL-C-Zielwert verfehlten (~83%), hatten signifikant mehr Patienten, die für eine gleichzeitige Gabe von Ezetimib plus Atorvastatin randomisiert wurden, beim Studienendpunkt ihren LDL-C-Zielwert, verglichen mit Patienten, die für eine Behandlung mit Placebo plus Atorvastatin randomisiert wurden, erreicht: 72% vs. 27%. Ezetimib als Zusatz zu Atorvastatin senkte den LDL-C-Wert signifikant stärker (25%) als Placebo plus Atorvastatin (4%). Zudem senkte Ezetimib als Zusatz zu Atorvastatin Gesamt-C, Apo B und TG signifikant, im Vergleich zu Placebo plus Atorvastatin.
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten, 12-wöchigen Studie mit 2 Phasen wurden 1'539 Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko und einem LDL-C-Ausgangswert zwischen 100 und 160 mg/dl unter 10 mg Atorvastatin täglich per Randomisierung einer von drei Behandlungsgruppen zugeteilt: 20 mg Atorvastatin, 10 mg Rosuvastatin oder Ezetimib Atorvastatin 10/10. Nach einer 6-wöchigen Behandlung (Phase I) wurden Patienten unter 20 mg Atorvastatin, die keinen LDL-C-Zielwert <100 mg/dl erreicht hatten, in Übereinstimmung mit einem zu Beginn von Phase I festgelegten Randomisierungsschema auf eine Behandlung mit entweder 40 mg Atorvastatin oder Ezetimib Atorvastatin 10/20 für 6 Wochen umgestellt (Phase II). Patienten, die während Phase I 10 mg Rosuvastatin eingenommen hatten, wurden während Phase II analog auf entweder 20 mg Rosuvastatin oder Ezetimib Atorvastatin 10/20 umgestellt. LDL-C Reduktionen, sowie Vergleiche zwischen der Ezetimib Atorvastatin Gruppe und den anderen untersuchten Behandlungsgruppen sind in Tabelle 6 dargestellt.
• +In einer doppelblinden, placebokontrollierten, 8-wöchigen Studie wurden 308 Patienten mit Hypercholesterinämie, die bereits unter einer Atorvastatin-Monotherapie standen und den LDL-C-Zielwert des National Cholesterol Education Program (NCEP) (LDL-C-Zielwert auf Grundlage des LDL-C-Ausgangswerts und des KHK-Risikostatus) nicht erreicht hatten, per Randomisierung einer Behandlung mit entweder 10 mg Ezetimib oder Placebo als Zusatz zu ihrer laufenden Atorvastatin-Therapie zugewiesen.
• +Unter den mit Atorvastatin behandelten Patienten, die zu Studienbeginn den LDL-C-Zielwert verfehlten (~83%), hatten signifikant mehr Patienten, die für eine gleichzeitige Gabe von Ezetimib plus Atorvastatin randomisiert wurden, beim Studienendpunkt ihren LDL-C-Zielwert, verglichen mit Patienten, die für eine Behandlung mit Placebo plus Atorvastatin randomisiert wurden, erreicht: 72% vs. 27%. Ezetimib als Zusatz zu Atorvastatin senkte den LDL-C-Wert signifikant stärker (25%) als Placebo plus Atorvastatin (4%). Zudem senkte Ezetimib als Zusatz zu Atorvastatin Gesamt-C, Apo B und TG signifikant, im Vergleich zu Placebo plus Atorvastatin.
• +In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten, 12-wöchigen Studie mit 2 Phasen wurden 1'539 Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko und einem LDL-C-Ausgangswert zwischen 100 und 160 mg/dl unter 10 mg Atorvastatin täglich per Randomisierung einer von drei Behandlungsgruppen zugeteilt: 20 mg Atorvastatin, 10 mg Rosuvastatin oder Ezetimib Atorvastatin 10/10. Nach einer 6-wöchigen Behandlung (Phase I) wurden Patienten unter 20 mg Atorvastatin, die keinen LDL-C-Zielwert <100 mg/dl erreicht hatten, in Übereinstimmung mit einem zu Beginn von Phase I festgelegten Randomisierungsschema auf eine Behandlung mit entweder 40 mg Atorvastatin oder Ezetimib Atorvastatin 10/20 für 6 Wochen umgestellt (Phase II). Patienten, die während Phase I 10 mg Rosuvastatin eingenommen hatten, wurden während Phase II analog auf entweder 20 mg Rosuvastatin oder Ezetimib Atorvastatin 10/20 umgestellt. LDL-C Reduktionen, sowie Vergleiche zwischen der Ezetimib Atorvastatin Gruppe und den anderen untersuchten Behandlungsgruppen sind in Tabelle 6 dargestellt.
• -Ansprechen auf Ezetimib Atorvastatin* bei Hochrisikopatienten mit einem LDL-C-Wert zwischen 100 und 160 mg/dl unter 10 mg Atorvastatin täglich zu Studienbeginn
• -Behandlung N Prozentuale Veränder
• +Ansprechen auf Ezetimib Atorvastatin* bei Hochrisikopatienten mit einem LDL-C-Wert zwischen 100 und 160 mg/dl unter 10 mg Atorvastatin täglich zu Studienbeginn
• + Behandlung N Prozentuale Veränder
• - 
• -Tabelle 6 enthält keine Daten zum Vergleich der Wirkungen von Ezetimib Atorvastatin 10/10 mit höheren Dosen als 20 mg Atorvastatin oder 10 mg Rosuvastatin.
• -Zur Woche 12 (Phase II), beim Vergleich von Patienten, die Ezetimib Atorvastatin 10/20 erhielten mit jenen, die 40 mg Atorvastatin alleine oder Rosuvastatin 20 mg alleine erhielten, führte Ezetimib Atorvastatin zu einer signifikant grösseren LDL-C Senkung als Atorvastatin alleine (-17,4% vs. -6,9%) bzw. Rosuvastatin alleine (-17,1% vs. -7,5%). Ezetimib Atorvastatin führte auch zu einer grösseren Senkung von Gesamt-C, Apo B, TG und non-HDL-C als Atorvastatin alleine oder Rosuvastatin alleine.
• +Tabelle 6 enthält keine Daten zum Vergleich der Wirkungen von Ezetimib Atorvastatin 10/10 mit höheren Dosen als 20 mg Atorvastatin oder 10 mg Rosuvastatin.
• +Zur Woche 12 (Phase II), beim Vergleich von Patienten, die Ezetimib Atorvastatin 10/20 erhielten mit jenen, die 40 mg Atorvastatin alleine oder Rosuvastatin 20 mg alleine erhielten, führte Ezetimib Atorvastatin zu einer signifikant grösseren LDL-C Senkung als Atorvastatin alleine (-17,4% vs. -6,9%) bzw. Rosuvastatin alleine (-17,1% vs. -7,5%). Ezetimib Atorvastatin führte auch zu einer grösseren Senkung von Gesamt-C, Apo B, TG und non-HDL-C als Atorvastatin alleine oder Rosuvastatin alleine.
• -In einer placebokontrollierten Studie ( "Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial" , ASCOT) wurde die Wirkung von 10 mg Atorvastatin auf letale und nicht-letale koronare Herzkrankheit bei 10'305 Patienten mit Hypertonie im Alter von 40-80 Jahren mit Gesamt-C-Werten ≤251 mg/dl (6,5 mmol/l) und mindestens drei kardiovaskulären Risikofaktoren beurteilt. Die Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 3,3 Jahren beobachtet. Atorvastatin in einer Dosis von 10 mg führte zu einer signifikanten (p=0,0005) Reduktion der Häufigkeit von Koronarereignissen (entweder letale koronare Herzkrankheit [46 Ereignisse in der Placebo-Gruppe vs. 40 Ereignisse in der Atorvastatin-Gruppe] oder nicht-letaler MI [108 Ereignisse in der Placebo-Gruppe vs. 60 Ereignisse in der Atorvastatin-Gruppe]) um 36% (auf Grundlage einer Inzidenz von 1,9% für Atorvastatin vs. 3,0% für Placebo).
• +In einer placebokontrollierten Studie ( "Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial" , ASCOT) wurde die Wirkung von 10 mg Atorvastatin auf letale und nicht-letale koronare Herzkrankheit bei 10'305 Patienten mit Hypertonie im Alter von 40-80 Jahren mit Gesamt-C-Werten ≤251 mg/dl (6,5 mmol/l) und mindestens drei kardiovaskulären Risikofaktoren beurteilt. Die Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 3,3 Jahren beobachtet. Atorvastatin in einer Dosis von 10 mg führte zu einer signifikanten (p=0,0005) Reduktion der Häufigkeit von Koronarereignissen (entweder letale koronare Herzkrankheit [46 Ereignisse in der Placebo-Gruppe vs. 40 Ereignisse in der Atorvastatin-Gruppe] oder nicht-letaler MI [108 Ereignisse in der Placebo-Gruppe vs. 60 Ereignisse in der Atorvastatin-Gruppe]) um 36% (auf Grundlage einer Inzidenz von 1,9% für Atorvastatin vs. 3,0% für Placebo).
• -Kinder und Jugendliche
• +Kinder und Jugendliche
• -Ältere Patienten
• +Ältere Patienten
• -Gleichzeitig verabreichtes Atorvastatin
• + Gleichzeitig verabreichtes Atorvastatin
• - 
• -# Zur klinischen Signifikanz siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse und "Interaktionen" .
• -* Bei übermässigem Grapefruitsaftkonsum (≥750 ml – 1,2 l täglich) wurde über stärkere Zunahmen von AUC (Verhältnis AUC bis zu 2,5) und/oder Cmax (Verhältnis Cmax bis zu 1,71) berichtet.
• -** Verhältnis basierend auf einem Einzelwert, 8–16 h nach Dosierung.
• +# Zur klinischen Signifikanz siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse und "Interaktionen" .
• +* Bei übermässigem Grapefruitsaftkonsum (≥750 ml – 1,2 l täglich) wurde über stärkere Zunahmen von AUC (Verhältnis AUC bis zu 2,5) und/oder Cmax (Verhältnis Cmax bis zu 1,71) berichtet.
• +** Verhältnis basierend auf einem Einzelwert, 8–16 h nach Dosierung.
• -Atorvastatin Gleichzeitig verabreichte
• + Atorvastatin Gleichzeitig verabreichte
• - 
• -& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.
• -# Zur klinischen Signifikanz siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse und "Interaktionen" .
• +& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.
• +# Zur klinischen Signifikanz siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse und "Interaktionen" .
• -Die cholesterinsenkende Wirkung von Ezetimib wurde bei Rhesusaffen, einem Modell des Metabolismus von Cholesterin beim Menschen, sowie bei Hunden untersucht. Rhesusaffen wurden mit einem cholesterinhaltigen Futter gefüttert, das die westliche Ernährung beim Menschen nachahmen sollte. Es hat sich herausgestellt, dass Ezetimib eine ED50 von 0,0005 mg/kg/Tag für die Hemmung eines Anstiegs der Cholesterinspiegel im Plasma besitzt (ED100 = 0,003 mg/kg/Tag). Die ED50 bei Hunden lag bei 0,007 mg/kg/Tag. Diese Ergebnisse unterstreichen, dass es sich bei Ezetimib um einen sehr starken Hemmer der Cholesterinaufnahme handelt.
• -Bei Hunden, die Ezetimib (≥0,03 mg/kg/Tag) erhielten, war die Cholesterin-Konzentration der Gallenflüssigkeit in der Gallenblase um das ca. 2- bis 3-fache erhöht. Jedoch verursachte die Gabe von 300 mg/kg/Tag über ein Jahr bei Hunden weder Gallensteine noch andere unerwünschte hepatobiliäre Effekte. Bei Mäusen, die Ezetimib (0,3–5 mg/kg/Tag) und normales oder cholesterinreiches Futter erhielten, war die Cholesterinkonzentration in der Gallenblase entweder unverändert oder auf normale Werte vermindert. Die Bedeutung dieser präklinischen Daten für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Die cholesterinsenkende Wirkung von Ezetimib wurde bei Rhesusaffen, einem Modell des Metabolismus von Cholesterin beim Menschen, sowie bei Hunden untersucht. Rhesusaffen wurden mit einem cholesterinhaltigen Futter gefüttert, das die westliche Ernährung beim Menschen nachahmen sollte. Es hat sich herausgestellt, dass Ezetimib eine ED50 von 0,0005 mg/kg/Tag für die Hemmung eines Anstiegs der Cholesterinspiegel im Plasma besitzt (ED100 = 0,003 mg/kg/Tag). Die ED50 bei Hunden lag bei 0,007 mg/kg/Tag. Diese Ergebnisse unterstreichen, dass es sich bei Ezetimib um einen sehr starken Hemmer der Cholesterinaufnahme handelt.
• +Bei Hunden, die Ezetimib (≥0,03 mg/kg/Tag) erhielten, war die Cholesterin-Konzentration der Gallenflüssigkeit in der Gallenblase um das ca. 2- bis 3-fache erhöht. Jedoch verursachte die Gabe von 300 mg/kg/Tag über ein Jahr bei Hunden weder Gallensteine noch andere unerwünschte hepatobiliäre Effekte. Bei Mäusen, die Ezetimib (0,3–5 mg/kg/Tag) und normales oder cholesterinreiches Futter erhielten, war die Cholesterinkonzentration in der Gallenblase entweder unverändert oder auf normale Werte vermindert. Die Bedeutung dieser präklinischen Daten für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Bei Tieren wurde nach oralen Einzeldosen von 5000 mg/kg Ezetimib an Ratten und Mäusen bzw. 3000 mg/kg Ezetimib an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.
• +Bei Tieren wurde nach oralen Einzeldosen von 5000 mg/kg Ezetimib an Ratten und Mäusen bzw. 3000 mg/kg Ezetimib an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.
• -Ezetimib wurde von Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen. In Langzeitstudien mit täglichen Dosierungen bis zu 1500 mg/kg bei männlichen und 500 mg/kg bei weiblichen Ratten, bis zu 500 mg/kg bei Mäusen und bis zu 300 mg/kg bei Hunden wurde keine gezielte Organtoxizität gefunden.
• +Ezetimib wurde von Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen. In Langzeitstudien mit täglichen Dosierungen bis zu 1500 mg/kg bei männlichen und 500 mg/kg bei weiblichen Ratten, bis zu 500 mg/kg bei Mäusen und bis zu 300 mg/kg bei Hunden wurde keine gezielte Organtoxizität gefunden.
• -In einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie bei Ratten mit Dosisstufen von 10, 30 und 100 mg/kg/Tag wurden 2 seltene Tumore im Muskelgewebe von hochdosierten weiblichen Tieren festgestellt: Im einen Fall handelte es sich um ein Rhabdomyosarkom, im anderen Fall um ein Fibrosarkom. Diese Dosis entspricht einem Plasma-AUC0-24–Wert von etwa dem 16-fachen der mittleren Humanexposition im Plasma nach einer oralen Dosis von 80 mg.
• -In einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie bei Mäusen führte die Applikation von 100, 200 oder 400 mg/kg/Tag zu einem signifikanten Anstieg von Leberadenomen bei den männlichen Tieren der Hochdosisgruppe und von Leberkarzinomen bei weiblichen Tieren der Hochdosisgruppe. Diese Befunde waren bei Plasma-AUC0-24–Werten zu beobachten, die etwa dem 6-fachen der mittleren Humanexposition im Plasma nach einer oralen Dosis von 80 mg entsprechen.
• +In einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie bei Ratten mit Dosisstufen von 10, 30 und 100 mg/kg/Tag wurden 2 seltene Tumore im Muskelgewebe von hochdosierten weiblichen Tieren festgestellt: Im einen Fall handelte es sich um ein Rhabdomyosarkom, im anderen Fall um ein Fibrosarkom. Diese Dosis entspricht einem Plasma-AUC0-24–Wert von etwa dem 16-fachen der mittleren Humanexposition im Plasma nach einer oralen Dosis von 80 mg.
• +In einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie bei Mäusen führte die Applikation von 100, 200 oder 400 mg/kg/Tag zu einem signifikanten Anstieg von Leberadenomen bei den männlichen Tieren der Hochdosisgruppe und von Leberkarzinomen bei weiblichen Tieren der Hochdosisgruppe. Diese Befunde waren bei Plasma-AUC0-24–Werten zu beobachten, die etwa dem 6-fachen der mittleren Humanexposition im Plasma nach einer oralen Dosis von 80 mg entsprechen.
• -In Studien an Ratten mit Dosen von bis zu 175 mg/kg (15-faches der Humanexposition) wurden keine Veränderungen der Fertilität festgestellt. Bei 2 von 10 Ratten, die 3 Monate lang mit 100 mg/kg/Tag Atorvastatin behandelt wurden (16-faches der Human-AUC unter der 80-mg-Dosis), wurden Aplasie und Aspermie des Nebenhodens beobachtet; unter 30 und 100 mg/kg zeigte sich ein signifikant reduziertes Hodengewicht und unter 100 mg/kg ein reduziertes Gewicht der Nebenhoden. Männliche Ratten, denen über einen Zeitraum von 11 Wochen vor der Paarung 100 mg/kg/Tag verabreicht wurden, zeigten eine Verminderung der Spermienmotilität und Spermatidkopfkonzentration, sowie einen Anstieg abnormer Spermien. Atorvastatin verursachte bei Hunden, die zwei Jahre lang Dosen von 10, 40 oder 120 mg/kg erhielten, keine unerwünschten Wirkungen auf Samenparameter oder histopathologische Veränderungen der Reproduktionsorgane.
• +In Studien an Ratten mit Dosen von bis zu 175 mg/kg (15-faches der Humanexposition) wurden keine Veränderungen der Fertilität festgestellt. Bei 2 von 10 Ratten, die 3 Monate lang mit 100 mg/kg/Tag Atorvastatin behandelt wurden (16-faches der Human-AUC unter der 80-mg-Dosis), wurden Aplasie und Aspermie des Nebenhodens beobachtet; unter 30 und 100 mg/kg zeigte sich ein signifikant reduziertes Hodengewicht und unter 100 mg/kg ein reduziertes Gewicht der Nebenhoden. Männliche Ratten, denen über einen Zeitraum von 11 Wochen vor der Paarung 100 mg/kg/Tag verabreicht wurden, zeigten eine Verminderung der Spermienmotilität und Spermatidkopfkonzentration, sowie einen Anstieg abnormer Spermien. Atorvastatin verursachte bei Hunden, die zwei Jahre lang Dosen von 10, 40 oder 120 mg/kg erhielten, keine unerwünschten Wirkungen auf Samenparameter oder histopathologische Veränderungen der Reproduktionsorgane.
• -Die gemeinsame Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine niedrige Inzidenz von Skelettmissbildungen beobachtet (Fusion der Sternebrae und der Schwanzwirbel), nachdem Ezetimib (1000 mg/kg; ≥146-faches der Humanexposition unter 10 mg täglich auf Grundlage der AUC0-24hr von Gesamt-Ezetimib) gemeinsam mit Atorvastatin (5, 25 und 50 mg/kg) verabreicht wurde. Die Exposition gegenüber der pharmakologisch aktiven Form von Atorvastatin lag beim ≥1,4-fachen der Humanexposition unter 10 mg täglich auf Grundlage der AUC0-24hr.
• +Die gemeinsame Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine niedrige Inzidenz von Skelettmissbildungen beobachtet (Fusion der Sternebrae und der Schwanzwirbel), nachdem Ezetimib (1000 mg/kg; ≥146-faches der Humanexposition unter 10 mg täglich auf Grundlage der AUC0-24hr von Gesamt-Ezetimib) gemeinsam mit Atorvastatin (5, 25 und 50 mg/kg) verabreicht wurde. Die Exposition gegenüber der pharmakologisch aktiven Form von Atorvastatin lag beim ≥1,4-fachen der Humanexposition unter 10 mg täglich auf Grundlage der AUC0-24hr.
• -Atorvastatin war bei Ratten in Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag und bei Kaninchen in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag nicht teratogen. Diese Dosen führten zu einem Vielfachen (etwa dem 30-fachen bei Ratten bzw. dem 20-fachen bei Kaninchen) der Humanexposition auf Grundlage der Körperoberfläche (mg/m2).
• +Atorvastatin war bei Ratten in Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag und bei Kaninchen in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag nicht teratogen. Diese Dosen führten zu einem Vielfachen (etwa dem 30-fachen bei Ratten bzw. dem 20-fachen bei Kaninchen) der Humanexposition auf Grundlage der Körperoberfläche (mg/m2).