• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 10 mg Ezetimib und jeweils 10,9 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat, gleichwertig zu 10 mg Atorvastatin (Ezetimib Atorvastatin Sandoz 10 mg/10 mg), 21,7 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat, gleichwertig zu 20 mg Atorvastatin (Ezetimib Atorvastatin Sandoz 10 mg/20 mg), 43,4 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat, gleichwertig zu 40 mg Atorvastatin (Ezetimib Atorvastatin Sandoz 10 mg/40 mg) oder 86,8 mg Atorvastatin-Calcium-Trihydrat, gleichwertig zu 80 mg Atorvastatin (Ezetimib Atorvastatin Sandoz 10 mg/80 mg).
• -Die Therapie mit Ezetimib Atorvastatin Sandoz sollte bei Patienten, die Cyclosporin oder die HIV-Proteaseinhibitoren Tipranavir plus Ritonavir oder den Hepatitis C-Proteaseinhibitor Telaprevir einnehmen, vermieden werden. Bei Patienten mit HIV, die Lopinavir plus Ritonavir einnehmen, sollte Ezetimib Atorvastatin Sandoz nur mit Vorsicht verschrieben werden und die niedrigste notwendige Dosis verwendet werden. Bei Patienten, die Clarithromycin, Itraconazol, oder die antiviralen Arzneimittel gegen Hepatitis C Elbasvir, Grazoprevir einnehmen, oder bei Patienten mit HIV, die eine Kombination von Saquinavir plus Ritonavir, Darunavir plus Ritonavir, Fosamprenavir, oder Fosamprenavir plus Ritonavir einnehmen, sollte die Therapie mit Ezetimib Atorvastatin Sandoz auf 10/20 mg begrenzt werden. Zudem ist eine geeignete klinische Beurteilung empfohlen, um sicherzustellen, dass die niedrigste notwendige Dosis von Atorvastatin verwendet wird. Bei Patienten, die den HIV-Proteaseinhibitor Nelfinavir oder den Hepatitis C-Proteaseinhibitor Boceprevir einnehmen, sollte die Therapie mit Ezetimib Atorvastatin Sandoz auf 10/40 mg begrenzt werden. Zudem ist eine geeignete klinische Beurteilung empfohlen, um sicherzustellen, dass die niedrigste notwendige Dosis von Atorvastatin verwendet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Die Therapie mit Ezetimib Atorvastatin Sandoz sollte bei Patienten, die Cyclosporin oder die HIV-Proteaseinhibitoren Tipranavir plus Ritonavir oder den Hepatitis C-Proteaseinhibitor Telaprevir einnehmen, vermieden werden. Bei Patienten mit HIV, die Lopinavir plus Ritonavir einnehmen, sollte Ezetimib Atorvastatin Sandoz nur mit Vorsicht verschrieben werden und die niedrigste notwendige Dosis verwendet werden. Bei Patienten, die Clarithromycin, Itraconazol, oder die antiviralen Arzneimittel gegen Hepatitis C Elbasvir, Grazoprevir einnehmen, oder bei Patienten mit HIV, die eine Kombination von Saquinavir plus Ritonavir, Darunavir plus Ritonavir, Fosamprenavir, oder Fosamprenavir plus Ritonavir einnehmen, sollte die Therapie mit Ezetimib Atorvastatin Sandoz auf 10/20 mg begrenzt werden. Zudem ist eine geeignete klinische Beurteilung empfohlen, um sicherzustellen, dass die niedrigste notwendige Dosis von Atorvastatin verwendet wird. Bei Patienten, die den HIV-Proteaseinhibitor Nelfinavir oder den Hepatitis C-Proteaseinhibitor Boceprevir einnehmen, sollte die Therapie mit Ezetimib Atorvastatin Sandoz auf 10/40 mg begrenzt werden. Zudem ist eine geeignete klinische Beurteilung empfohlen, um sicherzustellen, dass die niedrigste notwendige Dosis von Atorvastatin verwendet wird (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Die Kombination von Ezetimib Atorvastatin Sandoz und Fibraten ist nicht empfohlen, weil die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib in Kombination mit Fibraten (ausser Fenofibrat) nicht untersucht wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Fibrate, und «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
• +Die Kombination von Ezetimib Atorvastatin Sandoz und Fibraten ist nicht empfohlen, weil die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib in Kombination mit Fibraten (ausser Fenofibrat) nicht untersucht wurde (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Fibrate, und "Interaktionen" , Weitere Interaktionen).
• -Antikoagulantien: Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib Atorvastatin Sandoz mit Warfarin oder anderen Vitamin K-Antagonisten (wie z.B. Marcoumar®, Sintrom®) sollen der Quickwert bzw. die INR engmaschig bestimmt werden (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
• -Colchicin: Bei gemeinsamer Anwendung von Atorvastatin und Colchicin wurde über Myopathie einschliesslich Rhabdomyolyse berichtet; daher ist bei der gemeinsamen Verschreibung von Ezetimib Atorvastatin Sandoz und Colchicin Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen», Andere Interaktionen).
• +Antikoagulantien: Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib Atorvastatin Sandoz mit Warfarin oder anderen Vitamin K-Antagonisten (wie z.B. Marcoumar®, Sintrom®) sollen der Quickwert bzw. die INR engmaschig bestimmt werden (siehe "Interaktionen" , Weitere Interaktionen).
• +Colchicin: Bei gemeinsamer Anwendung von Atorvastatin und Colchicin wurde über Myopathie einschliesslich Rhabdomyolyse berichtet; daher ist bei der gemeinsamen Verschreibung von Ezetimib Atorvastatin Sandoz und Colchicin Vorsicht geboten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Interaktionen" , Andere Interaktionen).
• -Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5-6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mässiger (Child-Pugh-Score 7-9) oder schwerer (Child-Pugh-Score >9) Leberfunktionsstörung ist die Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Sandoz nicht angezeigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Leberfunktionsstörungen).
• +Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5-6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit mässiger (Child-Pugh-Score 7-9) oder schwerer (Child-Pugh-Score >9) Leberfunktionsstörung ist die Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Sandoz nicht angezeigt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Leberfunktionsstörungen).
• -·Ezetimib Atorvastatin Sandoz ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Ezetimib, Atorvastatin oder einem der Hilfsstoffe.
• -·Aktive Lebererkrankung oder ungeklärte und persistierende Erhöhung der Serum-Transaminasen.
• -·Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +-Ezetimib Atorvastatin Sandoz ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Ezetimib, Atorvastatin oder einem der Hilfsstoffe.
• +-Aktive Lebererkrankung oder ungeklärte und persistierende Erhöhung der Serum-Transaminasen.
• +-Schwangerschaft und Stillzeit (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -·eingeschränkte Nierenfunktion
• -·Hypothyreose
• -·hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese
• -·Muskelerkrankungen unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten in der Anamnese
• -·Lebererkrankungen in der Anamnese und/oder bei starkem Alkoholkonsum
• -·ältere Patienten (>70 Jahre); die Notwendigkeit einer solchen Untersuchung sollte abhängig davon, ob andere Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse vorhanden sind, in Betracht gezogen werden
• -·Umstände, die zu erhöhten Plasmaspiegeln führen können, wie Wechselwirkungen und besondere Patientengruppen einschliesslich genetischer Subpopulationen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»)
• +eingeschränkte Nierenfunktion
• +-Hypothyreose
• +hereditäre Muskelerkrankungen in der eigenen oder in der Familienanamnese
• +-Muskelerkrankungen unter Behandlung mit Statinen oder Fibraten in der Anamnese
• +-Lebererkrankungen in der Anamnese und/oder bei starkem Alkoholkonsum
• +ältere Patienten (>70 Jahre); die Notwendigkeit einer solchen Untersuchung sollte abhängig davon, ob andere Risikofaktoren für eine Rhabdomyolyse vorhanden sind, in Betracht gezogen werden
• +-Umstände, die zu erhöhten Plasmaspiegeln führen können, wie Wechselwirkungen und besondere Patientengruppen einschliesslich genetischer Subpopulationen (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik" )
• -·Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe und Muskelschwäche unverzüglich zu melden, besonders wenn diese mit Unwohlsein und Fieber einhergehen.
• -·Wenn solche Symptome während der Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Sandoz auftreten, sollten die CPK-Werte der Patienten bestimmt werden. Wenn die CPK-Werte signifikant erhöht sind (> das 5-fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -·Bei schwerer muskulärer Symptomatik und täglichen Beschwerden sollte ein Abbrechen der Behandlung in Betracht gezogen werden, auch wenn die CPK-Werte weniger als auf das 5-fache des oberen Normwertes erhöht sind.
• -·Sofern die Symptome abklingen und die CPK-Werte sich normalisieren, kann die erneute Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Sandoz oder mit einem alternativen statinhaltigen Produkt in der jeweils niedrigsten Dosis und unter engmaschiger Überwachung in Betracht gezogen werden.
• -·Die Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Sandoz muss abgebrochen werden, wenn die CPK-Werte klinisch signifikant erhöht sind (> das 10-fache des oberen Normwertes) oder falls eine Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.
• -·In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit Statinen, einschliesslich Atorvastatin, über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM) berichtet. IMNM ist klinisch durch proximale Muskelschwäche sowie durch Erhöhung der Kreatinkinase im Serum gekennzeichnet, die trotz des Abbruchs der Statinbehandlung fortbestehen.
• -HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), einschliesslich Ezetimib Atorvastatin Sandoz dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Interaktionen»). Die Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Sandoz ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken. Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden. In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Atorvastatin Sandoz und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.
• +-Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe und Muskelschwäche unverzüglich zu melden, besonders wenn diese mit Unwohlsein und Fieber einhergehen.
• +-Wenn solche Symptome während der Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Sandoz auftreten, sollten die CPK-Werte der Patienten bestimmt werden. Wenn die CPK-Werte signifikant erhöht sind (> das 5-fache des oberen Normwertes), sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• +-Bei schwerer muskulärer Symptomatik und täglichen Beschwerden sollte ein Abbrechen der Behandlung in Betracht gezogen werden, auch wenn die CPK-Werte weniger als auf das 5-fache des oberen Normwertes erhöht sind.
• +-Sofern die Symptome abklingen und die CPK-Werte sich normalisieren, kann die erneute Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Sandoz oder mit einem alternativen statinhaltigen Produkt in der jeweils niedrigsten Dosis und unter engmaschiger Überwachung in Betracht gezogen werden.
• +-Die Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Sandoz muss abgebrochen werden, wenn die CPK-Werte klinisch signifikant erhöht sind (> das 10-fache des oberen Normwertes) oder falls eine Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.
• +-In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit Statinen, einschliesslich Atorvastatin, über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM) berichtet. IMNM ist klinisch durch proximale Muskelschwäche sowie durch Erhöhung der Kreatinkinase im Serum gekennzeichnet, die trotz des Abbruchs der Statinbehandlung fortbestehen.
• +HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), einschliesslich Ezetimib Atorvastatin Sandoz dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe "Interaktionen" ). Die Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Sandoz ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken. Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden. In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Atorvastatin Sandoz und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.
• -Interagierende Substanzen Verschreibungsempfehlungen für Ezetimib Atorvastatin Sandoz
• -Cyclosporin, HIV-Proteaseinhibitoren (Tipranavir plus Ritonavir), Hepatitis C-Proteaseinhibitor (z.B.Telaprevir), Gemfibrozil Ezetimib Atorvastatin Sandoz vermeiden
• -Andere Fibrate (ausser Fenofibrat), Fusidinsäure Nicht empfohlen zusammen mit Ezetimib Atorvastatin Sandoz
• -HIV-Proteaseinhibitoren (Lopinavir plus Ritonavir), Colchicin, Niacin, Antimykotika des Azol-Typs Mit Vorsicht anwenden und niedrigste notwendige Dosis verwenden
• -Clarithromycin, Itraconazol, HIV-Proteaseinhibitoren (Saquinavir plus Ritonavir*, Darunavir plus Ritonavir, Fosamprenavir, Fosamprenavir plus Ritonavir) Antivirale Arzneimittel gegen Hepatitis C (Elbasvir, Grazoprevir) Nicht mehr als 10/20 mg Ezetimib Atorvastatin Sandoz täglich verwenden
• -HIV-Proteaseinhibitor (Nelfinavir) Hepatitis C-Proteaseinhibitor (Boceprevir) Nicht mehr als 10/40 mg Ezetimib Atorvastatin Sandoz täglich verwenden
• +Interagierende Substanzen Verschreibungsempfehlung
• + en für Ezetimib
• + Atorvastatin Sandoz
• +Cyclosporin,HIV-Proteaseinhibitoren (Tipranavir plus Ezetimib Atorvastatin
• +Ritonavir),Hepatitis C-Proteaseinhibitor (z.B.Telaprevir),Gemfibrozil Sandoz vermeiden
• +Andere Fibrate (ausser Fenofibrat),Fusidinsäure Nicht empfohlen
• + zusammen mit Ezetimib
• + Atorvastatin Sandoz
• +HIV-Proteaseinhibitoren (Lopinavir plus Ritonavir),Colchicin,Niacin,Antim Mit Vorsicht anwenden
• +ykotika des Azol-Typs und niedrigste notwendig
• + e Dosis verwenden
• +Clarithromycin,Itraconazol,HIV-Proteaseinhibitoren (Saquinavir plus Nicht mehr als 10/20 mg
• +Ritonavir*, Darunavir plus Ritonavir, Fosamprenavir, Fosamprenavir plus Ezetimib Atorvastatin
• +Ritonavir)Antivirale Arzneimittel gegen Hepatitis C (Elbasvir, Sandoz täglich verwenden
• +Grazoprevir)
• +HIV-Proteaseinhibitor (Nelfinavir)Hepatitis C-Proteaseinhibitor Nicht mehr als 10/40 mg
• +(Boceprevir) Ezetimib Atorvastatin
• + Sandoz täglich verwenden
• + 
• +
• -Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse wurden bei gemeinsamer Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Daptomycin beobachtet. Bei der Verschreibung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Daptomycin ist Vorsicht geboten werden, da beide Arzneimittel bei alleiniger Verabreichung eine Myopathie und/oder Rhabdomyolyse verursachen können. Es wird generell empfohlen, Ezetimib Atorvastatin Sandoz bei Patienten, die mit Daptomycin behandelt werden, vorübergehend abzusetzen (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
• +Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse wurden bei gemeinsamer Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Daptomycin beobachtet. Bei der Verschreibung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Daptomycin ist Vorsicht geboten werden, da beide Arzneimittel bei alleiniger Verabreichung eine Myopathie und/oder Rhabdomyolyse verursachen können. Es wird generell empfohlen, Ezetimib Atorvastatin Sandoz bei Patienten, die mit Daptomycin behandelt werden, vorübergehend abzusetzen (siehe "Interaktionen" , Weitere Interaktionen).
• -In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Statine eine Myasthenia gravis oder eine Verschlechterung einer bereits bestehenden Myasthenia gravis oder okulärer Myasthenie auslösen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ezetimib Atorvastatin Sandoz sollte bei einer Verschlimmerung der Symptome abgesetzt werden. Es wurde über Rezidive berichtet, wenn dasselbe oder ein anderes Statin (erneut) gegeben wurde.
• +In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Statine eine Myasthenia gravis oder eine Verschlechterung einer bereits bestehenden Myasthenia gravis oder okulärer Myasthenie auslösen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Ezetimib Atorvastatin Sandoz sollte bei einer Verschlimmerung der Symptome abgesetzt werden. Es wurde über Rezidive berichtet, wenn dasselbe oder ein anderes Statin (erneut) gegeben wurde.
• -In kontrollierten Kombinationstherapiestudien, in denen die Patienten Ezetimib zusammen mit Atorvastatin erhalten hatten, wurden konsekutive Transaminase-Erhöhungen (≥3× obere Normgrenze [ULN]) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In kontrollierten Kombinationstherapiestudien, in denen die Patienten Ezetimib zusammen mit Atorvastatin erhalten hatten, wurden konsekutive Transaminase-Erhöhungen (≥3× obere Normgrenze [ULN]) beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -·Beeinträchtigung der Nierenfunktion,
• -·Hypothyreose,
• -·erbliche Myopathien in der Eigen- oder Familienanamnese,
• -·muskulär-toxische Komplikationen im Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder Fibrates in der Anamnese,
• -·Alkoholmissbrauch,
• -·ältere Patienten (>70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen.
• +-Beeinträchtigung der Nierenfunktion,
• +-Hypothyreose,
• +erbliche Myopathien in der Eigen- oder Familienanamnese,
• +muskulär-toxische Komplikationen im Zusammenhang mit der Gabe eines Statins oder Fibrates in der Anamnese,
• +-Alkoholmissbrauch,
• +ältere Patienten (>70 Jahre). Bei diesen sollte die Notwendigkeit einer solchen Messung erwogen werden, wenn weitere prädisponierende Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse vorliegen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Inhibitoren von Cytochrom P3A4 erhöhen das Myopathierisiko, indem sie die Elimination der Atorvastatin-Komponente von Ezetimib Atorvastatin Sandoz reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse):
• -Erythromycin/Clarithromycin: Die AUC von Atorvastatin war nach gleichzeitiger Gabe von 80 mg Atorvastatin und Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) gegenüber der AUC bei alleiniger Gabe von Atorvastatin signifikant erhöht (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Daher sollte Ezetimib Atorvastatin Sandoz bei Patienten unter Behandlung mit Clarithromycin nur vorsichtig angewandt und die Ezetimib Atorvastatin Sandoz-Dosis 10/20 mg nicht überschritten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse, und «Dosierung/Anwendung», Cyclosporin, Clarithromycin, Itraconazol oder bestimmte Proteaseinhibitoren).
• -Kombination von Proteaseinhibitoren: Die AUC von Atorvastatin war bei gemeinsamer Anwendung von Atorvastatin mit verschiedenen Kombinationen von HIV-Proteaseinhibitoren, sowie mit dem Hepatitis C-Proteaseinhibitor Telaprevir gegenüber der AUC bei alleiniger Anwendung von Atorvastatin signifikant erhöht (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Daher sollte die Anwendung von Ezetimib Atorvastatin Sandoz bei Patienten, die den HIV-Proteaseinhibitor Tipranavir/Ritonavir oder den Hepatitis C-Proteaseinhibitor Telaprevir erhalten, vermieden werden. Die Verschreibung von Ezetimib Atorvastatin Sandoz sollte bei Patienten, die den HIV-Proteaseinhibitor Lopinavir/Ritonavir erhalten, mit Vorsicht erfolgen. Zudem sollte die niedrigste notwendige Dosis angewendet werden. Bei Patienten unter Behandlung mit den HIV-Proteaseinhibitoren Saquinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir oder Fosamprenavir/Ritonavir sollte die Dosis von Ezetimib Atorvastatin Sandoz 10/20 mg nicht übersteigen und mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse, und «Dosierung/Anwendung», Cyclosporin, Clarithromycin, Itraconazol oder bestimmte Proteaseinhibitoren). Bei Patienten, die mit dem HIV-Proteaseinhibitor Nelfinavir oder dem Hepatitis C-Protease-Inhibitor Boceprevir behandelt werden, sollte die Dosis von Ezetimib Atorvastatin Sandoz 10/40 mg nicht übersteigen. Darüber hinaus wird zu einer engmaschigen klinischen Überwachung geraten.
• -Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin (20-40 mg) und Itraconazol 200 mg war mit einer Erhöhung der AUC von Atorvastatin verbunden (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Bei Patienten, die diese Kombination erhalten, sollte die tägliche Dosis von Ezetimib Atorvastatin Sandoz 10/20 mg nicht überschreiten und mit Vorsicht angewendet werden.
• -Grapefruitsaft: Enthält einen oder mehrere Bestandteile, die CYP 3A4 hemmen und kann daher die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen, vor allem bei übermässigem Konsum von Grapefruitsaft (>1,2 Liter pro Tag) (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»).
• +Inhibitoren von Cytochrom P3A4 erhöhen das Myopathierisiko, indem sie die Elimination der Atorvastatin-Komponente von Ezetimib Atorvastatin Sandoz reduzieren (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse):
• +Erythromycin/Clarithromycin: Die AUC von Atorvastatin war nach gleichzeitiger Gabe von 80 mg Atorvastatin und Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) gegenüber der AUC bei alleiniger Gabe von Atorvastatin signifikant erhöht (siehe Tabelle 7, "Pharmakokinetik" ). Daher sollte Ezetimib Atorvastatin Sandoz bei Patienten unter Behandlung mit Clarithromycin nur vorsichtig angewandt und die Ezetimib Atorvastatin Sandoz-Dosis 10/20 mg nicht überschritten werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse, und "Dosierung/Anwendung" , Cyclosporin, Clarithromycin, Itraconazol oder bestimmte Proteaseinhibitoren).
• +Kombination von Proteaseinhibitoren: Die AUC von Atorvastatin war bei gemeinsamer Anwendung von Atorvastatin mit verschiedenen Kombinationen von HIV-Proteaseinhibitoren, sowie mit dem Hepatitis C-Proteaseinhibitor Telaprevir gegenüber der AUC bei alleiniger Anwendung von Atorvastatin signifikant erhöht (siehe Tabelle 7, "Pharmakokinetik" ). Daher sollte die Anwendung von Ezetimib Atorvastatin Sandoz bei Patienten, die den HIV-Proteaseinhibitor Tipranavir/Ritonavir oder den Hepatitis C-Proteaseinhibitor Telaprevir erhalten, vermieden werden. Die Verschreibung von Ezetimib Atorvastatin Sandoz sollte bei Patienten, die den HIV-Proteaseinhibitor Lopinavir/Ritonavir erhalten, mit Vorsicht erfolgen. Zudem sollte die niedrigste notwendige Dosis angewendet werden. Bei Patienten unter Behandlung mit den HIV-Proteaseinhibitoren Saquinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir oder Fosamprenavir/Ritonavir sollte die Dosis von Ezetimib Atorvastatin Sandoz 10/20 mg nicht übersteigen und mit Vorsicht angewendet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse, und "Dosierung/Anwendung" , Cyclosporin, Clarithromycin, Itraconazol oder bestimmte Proteaseinhibitoren). Bei Patienten, die mit dem HIV-Proteaseinhibitor Nelfinavir oder dem Hepatitis C-Protease-Inhibitor Boceprevir behandelt werden, sollte die Dosis von Ezetimib Atorvastatin Sandoz 10/40 mg nicht übersteigen. Darüber hinaus wird zu einer engmaschigen klinischen Überwachung geraten.
• +Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin (20-40 mg) und Itraconazol 200 mg war mit einer Erhöhung der AUC von Atorvastatin verbunden (siehe Tabelle 7, "Pharmakokinetik" ). Bei Patienten, die diese Kombination erhalten, sollte die tägliche Dosis von Ezetimib Atorvastatin Sandoz 10/20 mg nicht überschreiten und mit Vorsicht angewendet werden.
• +Grapefruitsaft: Enthält einen oder mehrere Bestandteile, die CYP 3A4 hemmen und kann daher die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen, vor allem bei übermässigem Konsum von Grapefruitsaft (>1,2 Liter pro Tag) (siehe Tabelle 7, "Pharmakokinetik" ).
• -Cimetidin: In einer Interaktionsstudie mit Cimetidin und Atorvastatin wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen beobachtet (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»).
• -Diltiazem: Bei gleichzeitiger Verabreichung von einer einmaligen Dosis von Atorvastatin (40 mg) und Diltiazem (240 mg täglich im Steady state) wurden höhere Atorvastatin Plasmakonzentrationen beobachtet (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»).
• +Cimetidin: In einer Interaktionsstudie mit Cimetidin und Atorvastatin wurden keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen beobachtet (siehe Tabelle 7, "Pharmakokinetik" ).
• +Diltiazem: Bei gleichzeitiger Verabreichung von einer einmaligen Dosis von Atorvastatin (40 mg) und Diltiazem (240 mg täglich im Steady state) wurden höhere Atorvastatin Plasmakonzentrationen beobachtet (siehe Tabelle 7, "Pharmakokinetik" ).
• -OATP1B1-Transporter-Inhibitoren: Atorvastatin und seine Metaboliten sind Substrate des OATP1B1-Transporters. Hemmer von OATP1B1 (z.B. Cyclosporin) können die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von 10 mg Atorvastatin und 5,2 mg/kg/Tag Cyclosporin führte zu einer signifikanten Erhöhung der Atorvastatin-Exposition (Verhältnis AUC: 8,7 siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Atorvastatin Sandoz und Cyclosporin sollte vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +OATP1B1-Transporter-Inhibitoren: Atorvastatin und seine Metaboliten sind Substrate des OATP1B1-Transporters. Hemmer von OATP1B1 (z.B. Cyclosporin) können die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von 10 mg Atorvastatin und 5,2 mg/kg/Tag Cyclosporin führte zu einer signifikanten Erhöhung der Atorvastatin-Exposition (Verhältnis AUC: 8,7 siehe Tabelle 7, "Pharmakokinetik" ). Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib Atorvastatin Sandoz und Cyclosporin sollte vermieden werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Die gleichzeitige Einnahme einer Antazidasuspension mit Magnesium und Aluminiumhydroxid als Wirkstoffe und Atorvastatin führte zu einer Senkung des Plasmaspiegels von Atorvastatin (Verhältnis AUC: 0.66; siehe Tabelle 7: Maalox TC «Pharmakokinetik»). Die LDL-Cholesterin-Senkung war unverändert.
• +Die gleichzeitige Einnahme einer Antazidasuspension mit Magnesium und Aluminiumhydroxid als Wirkstoffe und Atorvastatin führte zu einer Senkung des Plasmaspiegels von Atorvastatin (Verhältnis AUC: 0.66; siehe Tabelle 7: Maalox TC "Pharmakokinetik" ). Die LDL-Cholesterin-Senkung war unverändert.
• -Fibrate (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Fibrate):
• -Gemfibrozil: Nach Ergebnissen aus In-vitro-Studien hemmt Gemfibrozil die Atorvastatin-Glucuronidierung. Dies kann möglicherweise zu erhöhten Plasmaspiegeln von Atorvastatin führen (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Da das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse bei gemeinsamer Anwendung von HMG-CoA-Reduktasehemmern mit Gemfibrozil erhöht ist, sollte eine simultane Gabe von Ezetimib Atorvastatin Sandoz und Gemfibrozil vermieden werden.
• +Fibrate (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Fibrate):
• +Gemfibrozil: Nach Ergebnissen aus In-vitro-Studien hemmt Gemfibrozil die Atorvastatin-Glucuronidierung. Dies kann möglicherweise zu erhöhten Plasmaspiegeln von Atorvastatin führen (siehe Tabelle 7, "Pharmakokinetik" ). Da das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse bei gemeinsamer Anwendung von HMG-CoA-Reduktasehemmern mit Gemfibrozil erhöht ist, sollte eine simultane Gabe von Ezetimib Atorvastatin Sandoz und Gemfibrozil vermieden werden.
• -Es wurden keine Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Fusidinsäure durchgeführt. Die Kombination von Statinen, inkl. Atorvastatin mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen, einschliesslich Ezetimib Atorvastatin erhielten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt. Die Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Sandoz ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Sandoz kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.
• -Cumarinderivate (Warfarin): Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg einmal täglich) hatte in einer Studie mit 12 gesunden erwachsenen Männern keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und die Prothrombinzeit. Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die Ezetimib zusätzlich zu einer Warfarintherapie erhielten, über erhöhte INR-Werte berichtet (siehe «Dosierung/Anwendung», Antikoagulantien).
• +Es wurden keine Interaktionsstudien mit Atorvastatin und Fusidinsäure durchgeführt. Die Kombination von Statinen, inkl. Atorvastatin mit Fusidinsäure kann zu möglicherweise letal verlaufenden Rhabdomyolysen führen. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen, einschliesslich Ezetimib Atorvastatin erhielten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt. Die Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Sandoz ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin Sandoz kann sieben Tage nach Erhalt der letzten Fusidinsäuredosis wieder aufgenommen werden.
• +Cumarinderivate (Warfarin): Die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg einmal täglich) hatte in einer Studie mit 12 gesunden erwachsenen Männern keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und die Prothrombinzeit. Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die Ezetimib zusätzlich zu einer Warfarintherapie erhielten, über erhöhte INR-Werte berichtet (siehe "Dosierung/Anwendung" , Antikoagulantien).
• -Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP): Atorvastatin ist ein Substrat des Effluxtransporters BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Eine Dosisanpassung von Atorvastatin kann daher notwendig sein. Die gleichzeitige Verabreichung von Elbasvir und Grazoprevir mit Atorvastatin erhöht die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin um 1,9-fach, teilweise durch Hemmung von CYP3A und/oder BCRP. Deshalb sollte die Dosis von Ezetimib Atorvastatin Sandoz bei Patienten, die gleichzeitig Elbasvir oder Grazoprevir enthaltende Arzneimittel erhalten, 10/20 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Induktoren von Cytochrom P450 3A4: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin mit CYP3A4 Induktoren (z.B. Efavirenz, Rifampicin) kann zu unterschiedlich starker Senkung der Plasmakonzentration von Atorvastatin führen. Infolge des dualen Interaktionsmechanismus von Rifampicin (CYP3A4 Induktion und Hemmung des Hepatozyten Aufnahme Transporters OATP1B1), ist die zeitgleiche Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine verzögerte Einnahme von Atorvastatin nach der Rifampicin-Verabreichung mit einer signifikanten Reduktion der Atorvastatin-Plasmaspiegel in Verbindung gebracht worden ist (siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»).
• -Colestipol: Die Plasmaspiegel von Atorvastatin waren bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol gesenkt (Konzentrationsverhältnis: 0,74; siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»). Die Senkung des Lipidspiegels war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin und Colestipol grösser als bei alleiniger Gabe des jeweiligen Arzneimittels.
• -Digoxin: Die gleichzeitige Einnahme von Mehrfach-Dosierungen von Digoxin mit 10 mg Atorvastatin führte zu keiner Erhöhung der Plasmakonzentration von Digoxin im Steady-State. Die Digoxin-Plasmakonzentration hingegen erhöhte sich nach gleichzeitiger Einnahme von Digoxin mit täglich 80 mg Atorvastatin [Verhältnis AUC: 1,15 (siehe Tabelle 8, «Pharmakokinetik»)]. Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten deshalb entsprechend überwacht werden.
• -Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit oralen Kontrazeptiva mit Norethindron und Ethinyl-Estradiol führte zu einem Anstieg der AUC-Wert von Norethindron (Verhältnis AUC: 1,28) und Ethinyl-Estradiol (Verhältnis AUC: 1,19) (siehe Tabelle 8, «Pharmakokinetik»). Dies sollte bei der Wahl der Dosierung des oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden.
• -Amlodipin: In einer Arzneimittelinteraktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von 80 mg Atorvastatin und 10 mg Amlodipin zu einer klinisch nicht bedeutenden Erhöhung der Atorvastatin-Exposition (Verhältnis AUC: 1,18; siehe Tabelle 7, «Pharmakokinetik»).
• +Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP): Atorvastatin ist ein Substrat des Effluxtransporters BCRP. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Eine Dosisanpassung von Atorvastatin kann daher notwendig sein. Die gleichzeitige Verabreichung von Elbasvir und Grazoprevir mit Atorvastatin erhöht die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin um 1,9-fach, teilweise durch Hemmung von CYP3A und/oder BCRP. Deshalb sollte die Dosis von Ezetimib Atorvastatin Sandoz bei Patienten, die gleichzeitig Elbasvir oder Grazoprevir enthaltende Arzneimittel erhalten, 10/20 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Induktoren von Cytochrom P450 3A4: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin mit CYP3A4 Induktoren (z.B. Efavirenz, Rifampicin) kann zu unterschiedlich starker Senkung der Plasmakonzentration von Atorvastatin führen. Infolge des dualen Interaktionsmechanismus von Rifampicin (CYP3A4 Induktion und Hemmung des Hepatozyten Aufnahme Transporters OATP1B1), ist die zeitgleiche Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine verzögerte Einnahme von Atorvastatin nach der Rifampicin-Verabreichung mit einer signifikanten Reduktion der Atorvastatin-Plasmaspiegel in Verbindung gebracht worden ist (siehe Tabelle 7, "Pharmakokinetik" ).
• +Colestipol: Die Plasmaspiegel von Atorvastatin waren bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol gesenkt (Konzentrationsverhältnis: 0,74; siehe Tabelle 7, "Pharmakokinetik" ). Die Senkung des Lipidspiegels war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin und Colestipol grösser als bei alleiniger Gabe des jeweiligen Arzneimittels.
• +Digoxin: Die gleichzeitige Einnahme von Mehrfach-Dosierungen von Digoxin mit 10 mg Atorvastatin führte zu keiner Erhöhung der Plasmakonzentration von Digoxin im Steady-State. Die Digoxin-Plasmakonzentration hingegen erhöhte sich nach gleichzeitiger Einnahme von Digoxin mit täglich 80 mg Atorvastatin [Verhältnis AUC: 1,15 (siehe Tabelle 8, "Pharmakokinetik" )]. Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten deshalb entsprechend überwacht werden.
• +Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit oralen Kontrazeptiva mit Norethindron und Ethinyl-Estradiol führte zu einem Anstieg der AUC-Wert von Norethindron (Verhältnis AUC: 1,28) und Ethinyl-Estradiol (Verhältnis AUC: 1,19) (siehe Tabelle 8, "Pharmakokinetik" ). Dies sollte bei der Wahl der Dosierung des oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden.
• +Amlodipin: In einer Arzneimittelinteraktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von 80 mg Atorvastatin und 10 mg Amlodipin zu einer klinisch nicht bedeutenden Erhöhung der Atorvastatin-Exposition (Verhältnis AUC: 1,18; siehe Tabelle 7, "Pharmakokinetik" ).
• -Daptomycin: Das Risiko einer Myopathie und/oder Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und Daptomycin erhöht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Daptomycin: Das Risiko einer Myopathie und/oder Rhabdomyolyse kann durch die gleichzeitige Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und Daptomycin erhöht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib mit Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin oder Atorvastatin wurden keine teratogenen Wirkungen im Rahmen von Studien zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei trächtigen Ratten beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib und Fenofibrat wurde keine teratogene Wirkung bei Ratten und Kaninchen beobachtet.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib mit Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin oder Atorvastatin wurden keine teratogenen Wirkungen im Rahmen von Studien zur embryonalen/fetalen Entwicklung bei trächtigen Ratten beobachtet. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen beobachtet (siehe "Präklinische Daten" ). Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib und Fenofibrat wurde keine teratogene Wirkung bei Ratten und Kaninchen beobachtet.
• -Ezetimib Atorvastatin Sandoz ist während der Stillzeit kontraindiziert. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen sollten stillende Frauen Ezetimib Atorvastatin Sandoz nicht einnehmen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Ezetimib Atorvastatin Sandoz ist während der Stillzeit kontraindiziert. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen sollten stillende Frauen Ezetimib Atorvastatin Sandoz nicht einnehmen (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Studien bei Ratten haben gezeigt, dass Atorvastatin in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergeht. Wegen der möglichen Gefahr für den Säugling sollen Mütter unter Behandlung mit Atorvastatin nicht stillen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Studien bei Ratten haben gezeigt, dass Atorvastatin in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergeht. Wegen der möglichen Gefahr für den Säugling sollen Mütter unter Behandlung mit Atorvastatin nicht stillen (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch können gewisse unerwünschte Wirkungen, die mit Ezetimib Atorvastatin Sandoz berichtet wurden, die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen bei einigen Patienten beeinträchtigen. Das individuelle Ansprechen auf Ezetimib Atorvastatin Sandoz kann variieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch können gewisse unerwünschte Wirkungen, die mit Ezetimib Atorvastatin Sandoz berichtet wurden, die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen bei einigen Patienten beeinträchtigen. Das individuelle Ansprechen auf Ezetimib Atorvastatin Sandoz kann variieren (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -In kontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥3x ULN in Folge) 0,6% unter Ezetimib Atorvastatin. Diese Erhöhungen der Transaminasen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten spontan oder nach Absetzen der Therapie auf den Ausgangswert zurück (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Leberenzyme).
• +In kontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥3x ULN in Folge) 0,6% unter Ezetimib Atorvastatin. Diese Erhöhungen der Transaminasen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten spontan oder nach Absetzen der Therapie auf den Ausgangswert zurück (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Leberenzyme).
• -Nicht bekannt: Myositis, Myopathie/Rhabdomyolyse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Nicht bekannt: Myositis, Myopathie/Rhabdomyolyse (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• -Sehr selten: Leberversagen
• +Sehr selten: Leberversagen
• -Nicht bekannt: Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse)
• -Rhabdomyolyse ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Nicht bekannt: Immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse)
• +Rhabdomyolyse ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse).
• -Behandlung (Tägliche Dosis) N Gesamt-C LDL-C Apo B TGa HDL-C Non-HDL-C
• -Gepoolte Daten (alle Ezetimib Atorvastatin-Dosen)c 255 -41 -56 -45 -33 +7 -52
• -Gepoolte Daten (alle Atorvastatin-Dosen)c 248 -32 -44 -36 -24 +4 -41
• -10 mg Ezetimib 65 -14 -20 -15 -5 +4 -18
• -Placebo 60 +4 +4 +3 -6 +4 +4
• -Ezetimib Atorvastatin nach Dosis
• -10/10 65 -38 -53 -43 -31 +9 -49
• -10/20 62 -39 -54 -44 -30 +9 -50
• -10/40 65 -42 -56 -45 -34 +5 -52
• -10/80 63 -46 -61 -50 -40 +7 -58
• -Atorvastatin nach Dosis
• -10 mg 60 -26 -37 -28 -21 +6 -34
• -20 mg 60 -30 -42 -34 -23 +4 -39
• -40 mg 66 -32 -45 -37 -24 +4 -41
• -80 mg 62 -40 -54 -46 -31 +3 -51
• +Behandlung(Tägliche N Gesamt-C LDL-C Apo B TGa HDL-C Non-HDL-C
• +Dosis)
• +Gepoolte Daten 255 -41 -56 -45 -33 +7 -52
• +(alle Ezetimib
• +Atorvastatin-Dosen)c
• +Gepoolte Daten 248 -32 -44 -36 -24 +4 -41
• +(alle Atorvastatin-D
• +osen)c
• +10 mg Ezetimib 65 -14 -20 -15 -5 +4 -18
• +Placebo 60 +4 +4 +3 -6 +4 +4
• +Ezetimib Atorvastati
• +n nach Dosis
• +10/10 65 -38 -53 -43 -31 +9 -49
• +10/20 62 -39 -54 -44 -30 +9 -50
• +10/40 65 -42 -56 -45 -34 +5 -52
• +10/80 63 -46 -61 -50 -40 +7 -58
• +Atorvastatin nach
• +Dosis
• +10 mg 60 -26 -37 -28 -21 +6 -34
• +20 mg 60 -30 -42 -34 -23 +4 -39
• +40 mg 66 -32 -45 -37 -24 +4 -41
• +80 mg 62 -40 -54 -46 -31 +3 -51
• + 
• +
• -c Ezetimib Atorvastatin gepoolt (10/10-10/80) reduzierte signifikant Gesamt-C, LDL-C, Apo B, TG, Non-HDL-C und erhöhte signifikant HDL-C im Vergleich zu allen Dosen von Atorvastatin gepoolt (10-80 mg)
• -Die Veränderungen der Lipidendpunkte nach zusätzlichen 48 Wochen Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin (alle Dosen) oder mit Atorvastatin (alle Dosen) standen generell mit den oben aufgeführten 12-Wochen-Daten in Einklang.
• -Es wurde eine multizentrische, doppelblinde, kontrollierte 14-wöchige Studie an 621 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH), koronarer Herzkrankheit (KHK) oder multiplen kardiovaskulären Risikofaktoren (≥2) durchgeführt, die eine Diät nach NCEP Step I oder strenger einhielten. Alle Patienten erhielten 10 mg Atorvastatin über einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung. Danach wurden die Patienten per Randomisierung entweder einer gemeinsamen Behandlung mit Ezetimib und Atorvastatin (entsprechend Ezetimib Atorvastatin 10/10) oder einer Monotherapie mit Atorvastatin 20 mg/Tag zugeteilt. Bei Patienten, die nach 4 und/oder 9 Wochen der randomisierten Behandlung ihren LDL-C-Zielwert nicht erreicht hatten, wurden zur doppelten Atorvastatin-Dosis auftitriert.
• -Ezetimib Atorvastatin 10/10 hat sich hinsichtlich der weiteren Reduktion von Gesamt-C, LDL-C, TG und Non-HDL-C als signifikant wirksamer erwiesen als eine Verdopplung der Atorvastatin-Dosis auf 20 mg. Die Ergebnisse bezüglich HDL-C unterschieden sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant (siehe Tabelle 3). Ausserdem hatten in Woche 4 signifikant mehr Patienten unter Ezetimib Atorvastatin 10/10 einen LDL-C <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) erreicht als Patienten, die 20 mg Atorvastatin erhielten: 12% vs. 2%. Die mittleren LDL-C-Ausgangswerte von Patienten unter Ezetimib Atorvastatin 10/10 und 20 mg Atorvastatin lagen bei 186 mg/dl bzw. 187 mg/dl.
• +c Ezetimib Atorvastatin gepoolt (10/10-10/80) reduzierte signifikant Gesamt-C, LDL-C, Apo B, TG, Non-HDL-C und erhöhte signifikant HDL-C im Vergleich zu allen Dosen von Atorvastatin gepoolt (10-80 mg)
• +Die Veränderungen der Lipidendpunkte nach zusätzlichen 48 Wochen Behandlung mit Ezetimib Atorvastatin (alle Dosen) oder mit Atorvastatin (alle Dosen) standen generell mit den oben aufgeführten 12-Wochen-Daten in Einklang.
• +Es wurde eine multizentrische, doppelblinde, kontrollierte 14-wöchige Studie an 621 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH), koronarer Herzkrankheit (KHK) oder multiplen kardiovaskulären Risikofaktoren (≥2) durchgeführt, die eine Diät nach NCEP Step I oder strenger einhielten. Alle Patienten erhielten 10 mg Atorvastatin über einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung. Danach wurden die Patienten per Randomisierung entweder einer gemeinsamen Behandlung mit Ezetimib und Atorvastatin (entsprechend Ezetimib Atorvastatin 10/10) oder einer Monotherapie mit Atorvastatin 20 mg/Tag zugeteilt. Bei Patienten, die nach 4 und/oder 9 Wochen der randomisierten Behandlung ihren LDL-C-Zielwert nicht erreicht hatten, wurden zur doppelten Atorvastatin-Dosis auftitriert.
• +Ezetimib Atorvastatin 10/10 hat sich hinsichtlich der weiteren Reduktion von Gesamt-C, LDL-C, TG und Non-HDL-C als signifikant wirksamer erwiesen als eine Verdopplung der Atorvastatin-Dosis auf 20 mg. Die Ergebnisse bezüglich HDL-C unterschieden sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant (siehe Tabelle 3). Ausserdem hatten in Woche 4 signifikant mehr Patienten unter Ezetimib Atorvastatin 10/10 einen LDL-C <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) erreicht als Patienten, die 20 mg Atorvastatin erhielten: 12% vs. 2%. Die mittleren LDL-C-Ausgangswerte von Patienten unter Ezetimib Atorvastatin 10/10 und 20 mg Atorvastatin lagen bei 186 mg/dl bzw. 187 mg/dl.
• -Ansprechen auf Ezetimib Atorvastatin nach 4 Wochen bei Patienten mit KHK oder multiplen kardiovaskulären Risikofaktoren und einem LDL-C-Wert ≥130 mg/dl
• -(Mittlere* %-Veränderung gegenüber Ausgangswert†)
• -Behandlung (Tägliche Dosis) N Gesamt-C LDL-C HDL-C TG* Non-HDL-C
• -Ezetimib Atorvastatin 10/10 305 -17‡ -24‡ +2 -9‡ -22‡
• -20 mg Atorvastatin 316 -6 -9 +1 -4 -8
• -
• +Ansprechen auf Ezetimib Atorvastatin nach 4 Wochen bei Patienten mit KHK oder multiplen kardiovaskulären Risikofaktoren und einem LDL-C-Wert ≥130 mg/dl
• +(Mittlere* %-Veränderung gegenüber Ausgangswert†)
• +Behandlung(Tägliche Dosis) N Gesamt-C LDL-C HDL-C TG* Non-HDL-C
• +Ezetimib Atorvastatin 10/10 305 -17‡ -24‡ +2 -9‡ -22‡
• +20 mg Atorvastatin 316 -6 -9 +1 -4 -8
• + 
• +
• -† Patienten unter 10 mg Atorvastatin mit anschliessender Umstellung auf Ezetimib Atorvastatin 10/10 oder Titration der Dosis von Atorvastatin auf 20 mg
• +† Patienten unter 10 mg Atorvastatin mit anschliessender Umstellung auf Ezetimib Atorvastatin 10/10 oder Titration der Dosis von Atorvastatin auf 20 mg
• -Die Studie «Titration of Atorvastatin Versus Ezetimib Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolemia» (TEMPO), eine multizentrische, doppelblinde, kontrollierte 6-wöchige Studie, umfasste 184 Patienten mit einem LDL-C-Wert ≥2,6 mmol/l und ≤4,1 mmol/l (≥100 mg/dl und ≤160 mg/dl) und einem moderat erhöhten Risiko für koronare Herzkrankheit (KHK). Alle Patienten erhielten 20 mg Atorvastatin über einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen vor Randomisierung. Patienten, die nicht den optionalen NCEP-ATP-III-LDL-C-Wert (<2,6 mmol/l [<100 mg/dl]) aufwiesen, wurden per Randomisierung einer Behandlung mit entweder gemeinsam verabreichtem Ezetimib und Atorvastatin (entsprechend Ezetimib Atorvastatin 10/20) oder 40 mg Atorvastatin für 6 Wochen zugeteilt.
• -Ezetimib Atorvastatin 10/20 hat sich hinsichtlich der weiteren Reduktion von Gesamt-C, LDL-C, Apo B und Non-HDL-C als signifikant wirksamer erwiesen als eine Verdopplung der Atorvastatin-Dosis auf 40 mg. Die Ergebnisse bezüglich HDL-C und TG unterschieden sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant (siehe Tabelle 4). Darüber hinaus erreichten signifikant mehr Patienten unter Ezetimib Atorvastatin 10/20 einen LDL-C-Wert <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) als Patienten unter 40 mg Atorvastatin: 84% vs. 49%.
• -Tabelle 4:
• +Die Studie "Titration of Atorvastatin Versus Ezetimib Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolemia" (TEMPO), eine multizentrische, doppelblinde, kontrollierte 6-wöchige Studie, umfasste 184 Patienten mit einem LDL-C-Wert ≥2,6 mmol/l und ≤4,1 mmol/l (≥100 mg/dl und ≤160 mg/dl) und einem moderat erhöhten Risiko für koronare Herzkrankheit (KHK). Alle Patienten erhielten 20 mg Atorvastatin über einen Zeitraum von mindestens 4 Wochen vor Randomisierung. Patienten, die nicht den optionalen NCEP-ATP-III-LDL-C-Wert (<2,6 mmol/l [<100 mg/dl]) aufwiesen, wurden per Randomisierung einer Behandlung mit entweder gemeinsam verabreichtem Ezetimib und Atorvastatin (entsprechend Ezetimib Atorvastatin 10/20) oder 40 mg Atorvastatin für 6 Wochen zugeteilt.
• +Ezetimib Atorvastatin 10/20 hat sich hinsichtlich der weiteren Reduktion von Gesamt-C, LDL-C, Apo B und Non-HDL-C als signifikant wirksamer erwiesen als eine Verdopplung der Atorvastatin-Dosis auf 40 mg. Die Ergebnisse bezüglich HDL-C und TG unterschieden sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant (siehe Tabelle 4). Darüber hinaus erreichten signifikant mehr Patienten unter Ezetimib Atorvastatin 10/20 einen LDL-C-Wert <2,6 mmol/l (<100 mg/dl) als Patienten unter 40 mg Atorvastatin: 84% vs. 49%.
• +Tabelle 4:
• -(Mittlerea %-Veränderung gegenüber Ausgangswertb)
• -Behandlung (Tägliche Dosis) N Gesamt-C LDL-C Apo B HDL-C TGa Non-HDL-C
• -Ezetimib Atorvastatin 10/20 92 -20c -31c -21c +3 -18 -27c
• -40 mg Atorvastatin 92 -7 -11 -8 +1 -6 -10
• +(Mittlerea %-Veränderung gegenüber Ausgangswertb)
• +Behandlung(Tägliche Dosis) N Gesamt-C LDL-C Apo B HDL-C TGa Non-HDL-C
• +Ezetimib Atorvastatin 10/20 92 -20c -31c -21c +3 -18 -27c
• +40 mg Atorvastatin 92 -7 -11 -8 +1 -6 -10
• + 
• +
• -b Patienten unter 20 mg Atorvastatin mit anschliessender Umstellung auf Ezetimib Atorvastatin 10/20 oder Titration der Dosis von Atorvastatin auf 40 mg
• +b Patienten unter 20 mg Atorvastatin mit anschliessender Umstellung auf Ezetimib Atorvastatin 10/20 oder Titration der Dosis von Atorvastatin auf 40 mg
• -Bei der Studie «The Ezetimib Plus Atorvastatin Versus Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolemic Patients» (EZ-PATH) handelte es sich um eine multizentrische, doppelblinde, kontrollierte 6-wöchige Studie, in die 556 Patienten mit einem LDL-C-Wert ≥1,8 mmol/l und ≤4,1 mmol/l (≥70 mg/dl und ≤160 mg/dl) und einem hohen Risiko für koronare Herzkrankheit (KHK) aufgenommen wurden. Alle Patienten erhielten vor der Randomisierung mindestens 4 Wochen lang 40 mg Atorvastatin. Patienten, die nicht den optionalen NCEP-ATP-III-LDL-C-Wert von <1,8 mmol/l (<70 mg/dl) aufwiesen, wurden per Randomisierung einer Behandlung mit entweder gemeinsam verabreichtem Ezetimib und Atorvastatin (entsprechend Ezetimib Atorvastatin 10/40) oder 80 mg Atorvastatin für 6 Wochen zugeteilt.
• -Ezetimib Atorvastatin 10/40 hat sich gegenüber einer Verdopplung der Atorvastatin-Dosis auf 80 mg hinsichtlich der weiteren Reduktion von Gesamt-C, LDL-C, Apo B, TG und Non-HDL-C als signifikant wirksamer erwiesen. Die Ergebnisse bezüglich HDL-C unterschieden sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant (siehe Tabelle 5). Zudem erreichten signifikant mehr Patienten unter Ezetimib Atorvastatin 10/40 einen LDL-C-Wert <1,8 mmol/l (<70 mg/dl) als Patienten unter 80 mg Atorvastatin: 74% vs. 32%.
• -Tabelle 5:
• +Bei der Studie "The Ezetimib Plus Atorvastatin Versus Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolemic Patients" (EZ-PATH) handelte es sich um eine multizentrische, doppelblinde, kontrollierte 6-wöchige Studie, in die 556 Patienten mit einem LDL-C-Wert ≥1,8 mmol/l und ≤4,1 mmol/l (≥70 mg/dl und ≤160 mg/dl) und einem hohen Risiko für koronare Herzkrankheit (KHK) aufgenommen wurden. Alle Patienten erhielten vor der Randomisierung mindestens 4 Wochen lang 40 mg Atorvastatin. Patienten, die nicht den optionalen NCEP-ATP-III-LDL-C-Wert von <1,8 mmol/l (<70 mg/dl) aufwiesen, wurden per Randomisierung einer Behandlung mit entweder gemeinsam verabreichtem Ezetimib und Atorvastatin (entsprechend Ezetimib Atorvastatin 10/40) oder 80 mg Atorvastatin für 6 Wochen zugeteilt.
• +Ezetimib Atorvastatin 10/40 hat sich gegenüber einer Verdopplung der Atorvastatin-Dosis auf 80 mg hinsichtlich der weiteren Reduktion von Gesamt-C, LDL-C, Apo B, TG und Non-HDL-C als signifikant wirksamer erwiesen. Die Ergebnisse bezüglich HDL-C unterschieden sich zwischen den beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant (siehe Tabelle 5). Zudem erreichten signifikant mehr Patienten unter Ezetimib Atorvastatin 10/40 einen LDL-C-Wert <1,8 mmol/l (<70 mg/dl) als Patienten unter 80 mg Atorvastatin: 74% vs. 32%.
• +Tabelle 5:
• -(Mittlerea %-Veränderung gegenüber Ausgangswertb)
• -Behandlung (Tägliche Dosis) N Gesamt-C LDL-C Apo B HDL-C TGa Non-HDL-C
• -Ezetimib Atorvastatin 10/40 277 -17c -27c -18c 0 -12c -23c
• -80 mg Atorvastatin 279 -7 -11 -8 -1 -6 -9
• -
• +(Mittlerea %-Veränderung gegenüber Ausgangswertb)
• +Behandlung(Tägliche Dosis) N Gesamt-C LDL-C Apo B HDL-C TGa Non-HDL-C
• +Ezetimib Atorvastatin 10/40 277 -17c -27c -18c 0 -12c -23c
• +80 mg Atorvastatin 279 -7 -11 -8 -1 -6 -9
• + 
• +
• -b Patienten unter 40 mg Atorvastatin mit anschliessender Umstellung auf Ezetimib Atorvastatin 10/40 oder Titration der Dosis von Atorvastatin auf 80 mg
• +b Patienten unter 40 mg Atorvastatin mit anschliessender Umstellung auf Ezetimib Atorvastatin 10/40 oder Titration der Dosis von Atorvastatin auf 80 mg
• -In einer doppelblinden, placebokontrollierten, 8-wöchigen Studie wurden 308 Patienten mit Hypercholesterinämie, die bereits unter einer Atorvastatin-Monotherapie standen und den LDL-C-Zielwert des National Cholesterol Education Program (NCEP) (LDL-C-Zielwert auf Grundlage des LDL-C-Ausgangswerts und des KHK-Risikostatus) nicht erreicht hatten, per Randomisierung einer Behandlung mit entweder 10 mg Ezetimib oder Placebo als Zusatz zu ihrer laufenden Atorvastatin-Therapie zugewiesen.
• -Unter den mit Atorvastatin behandelten Patienten, die zu Studienbeginn den LDL-C-Zielwert verfehlten (~83%), hatten signifikant mehr Patienten, die für eine gleichzeitige Gabe von Ezetimib plus Atorvastatin randomisiert wurden, beim Studienendpunkt ihren LDL-C-Zielwert, verglichen mit Patienten, die für eine Behandlung mit Placebo plus Atorvastatin randomisiert wurden, erreicht: 72% vs. 27%. Ezetimib als Zusatz zu Atorvastatin senkte den LDL-C-Wert signifikant stärker (25%) als Placebo plus Atorvastatin (4%). Zudem senkte Ezetimib als Zusatz zu Atorvastatin Gesamt-C, Apo B und TG signifikant, im Vergleich zu Placebo plus Atorvastatin.
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten, 12-wöchigen Studie mit 2 Phasen wurden 1'539 Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko und einem LDL-C-Ausgangswert zwischen 100 und 160 mg/dl unter 10 mg Atorvastatin täglich per Randomisierung einer von drei Behandlungsgruppen zugeteilt: 20 mg Atorvastatin, 10 mg Rosuvastatin oder Ezetimib Atorvastatin 10/10. Nach einer 6-wöchigen Behandlung (Phase I) wurden Patienten unter 20 mg Atorvastatin, die keinen LDL-C-Zielwert <100 mg/dl erreicht hatten, in Übereinstimmung mit einem zu Beginn von Phase I festgelegten Randomisierungsschema auf eine Behandlung mit entweder 40 mg Atorvastatin oder Ezetimib Atorvastatin 10/20 für 6 Wochen umgestellt (Phase II). Patienten, die während Phase I 10 mg Rosuvastatin eingenommen hatten, wurden während Phase II analog auf entweder 20 mg Rosuvastatin oder Ezetimib Atorvastatin 10/20 umgestellt. LDL-C Reduktionen, sowie Vergleiche zwischen der Ezetimib Atorvastatin Gruppe und den anderen untersuchten Behandlungsgruppen sind in Tabelle 6 dargestellt.
• +In einer doppelblinden, placebokontrollierten, 8-wöchigen Studie wurden 308 Patienten mit Hypercholesterinämie, die bereits unter einer Atorvastatin-Monotherapie standen und den LDL-C-Zielwert des National Cholesterol Education Program (NCEP) (LDL-C-Zielwert auf Grundlage des LDL-C-Ausgangswerts und des KHK-Risikostatus) nicht erreicht hatten, per Randomisierung einer Behandlung mit entweder 10 mg Ezetimib oder Placebo als Zusatz zu ihrer laufenden Atorvastatin-Therapie zugewiesen.
• +Unter den mit Atorvastatin behandelten Patienten, die zu Studienbeginn den LDL-C-Zielwert verfehlten (~83%), hatten signifikant mehr Patienten, die für eine gleichzeitige Gabe von Ezetimib plus Atorvastatin randomisiert wurden, beim Studienendpunkt ihren LDL-C-Zielwert, verglichen mit Patienten, die für eine Behandlung mit Placebo plus Atorvastatin randomisiert wurden, erreicht: 72% vs. 27%. Ezetimib als Zusatz zu Atorvastatin senkte den LDL-C-Wert signifikant stärker (25%) als Placebo plus Atorvastatin (4%). Zudem senkte Ezetimib als Zusatz zu Atorvastatin Gesamt-C, Apo B und TG signifikant, im Vergleich zu Placebo plus Atorvastatin.
• +In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten, 12-wöchigen Studie mit 2 Phasen wurden 1'539 Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko und einem LDL-C-Ausgangswert zwischen 100 und 160 mg/dl unter 10 mg Atorvastatin täglich per Randomisierung einer von drei Behandlungsgruppen zugeteilt: 20 mg Atorvastatin, 10 mg Rosuvastatin oder Ezetimib Atorvastatin 10/10. Nach einer 6-wöchigen Behandlung (Phase I) wurden Patienten unter 20 mg Atorvastatin, die keinen LDL-C-Zielwert <100 mg/dl erreicht hatten, in Übereinstimmung mit einem zu Beginn von Phase I festgelegten Randomisierungsschema auf eine Behandlung mit entweder 40 mg Atorvastatin oder Ezetimib Atorvastatin 10/20 für 6 Wochen umgestellt (Phase II). Patienten, die während Phase I 10 mg Rosuvastatin eingenommen hatten, wurden während Phase II analog auf entweder 20 mg Rosuvastatin oder Ezetimib Atorvastatin 10/20 umgestellt. LDL-C Reduktionen, sowie Vergleiche zwischen der Ezetimib Atorvastatin Gruppe und den anderen untersuchten Behandlungsgruppen sind in Tabelle 6 dargestellt.
• -Ansprechen auf Ezetimib Atorvastatin* bei Hochrisikopatienten mit einem LDL-C-Wert zwischen 100 und 160 mg/dl unter 10 mg Atorvastatin täglich zu Studienbeginn
• -Behandlung N Prozentuale Veränderung gegenüber Studienbeginn†
• - Gesamt-C LDL-C Apo B TG‡ HDL-C Non-HDL-C
• -Phase I Umstellung von 10 mg Atorvastatin
• -Ezetimib Atorvastatin 10/10 120 -13,5 -22,2 -11,3 -6,0 +0,6 -18,3
• -20 mg Atorvastatin 480 -6,4 -9,5 -6,0 -3,9 -1,1 -8,1
• -10 mg Rosuvastatin 939 -7,7 -13,0 -6,9 -1,1 +1,1 -10,6
• +Ansprechen auf Ezetimib Atorvastatin* bei Hochrisikopatienten mit einem LDL-C-Wert zwischen 100 und 160 mg/dl unter 10 mg Atorvastatin täglich zu Studienbeginn
• +Behandlung N Prozentuale Veränder
• + ung gegenüber
• + Studienbeginn†
• + Gesamt-C LDL-C Apo B TG‡ HDL-C Non-HDL-C
• +Phase IUmstellung
• +von 10 mg Atorvastat
• +in
• +Ezetimib Atorvastati 120 -13,5 -22,2 -11,3 -6,0 +0,6 -18,3
• +n 10/10
• +20 mg Atorvastatin 480 -6,4 -9,5 -6,0 -3,9 -1,1 -8,1
• +10 mg Rosuvastatin 939 -7,7 -13,0 -6,9 -1,1 +1,1 -10,6
• + 
• +
• -Tabelle 6 enthält keine Daten zum Vergleich der Wirkungen von Ezetimib Atorvastatin 10/10 mit höheren Dosen als 20 mg Atorvastatin oder 10 mg Rosuvastatin.
• -Zur Woche 12 (Phase II), beim Vergleich von Patienten, die Ezetimib Atorvastatin 10/20 erhielten mit jenen, die 40 mg Atorvastatin alleine oder Rosuvastatin 20 mg alleine erhielten, führte Ezetimib Atorvastatin zu einer signifikant grösseren LDL-C Senkung als Atorvastatin alleine (-17,4% vs. -6,9%) bzw. Rosuvastatin alleine (-17,1% vs. -7,5%). Ezetimib Atorvastatin führte auch zu einer grösseren Senkung von Gesamt-C, Apo B, TG und non-HDL-C als Atorvastatin alleine oder Rosuvastatin alleine.
• +Tabelle 6 enthält keine Daten zum Vergleich der Wirkungen von Ezetimib Atorvastatin 10/10 mit höheren Dosen als 20 mg Atorvastatin oder 10 mg Rosuvastatin.
• +Zur Woche 12 (Phase II), beim Vergleich von Patienten, die Ezetimib Atorvastatin 10/20 erhielten mit jenen, die 40 mg Atorvastatin alleine oder Rosuvastatin 20 mg alleine erhielten, führte Ezetimib Atorvastatin zu einer signifikant grösseren LDL-C Senkung als Atorvastatin alleine (-17,4% vs. -6,9%) bzw. Rosuvastatin alleine (-17,1% vs. -7,5%). Ezetimib Atorvastatin führte auch zu einer grösseren Senkung von Gesamt-C, Apo B, TG und non-HDL-C als Atorvastatin alleine oder Rosuvastatin alleine.
• -In einer placebokontrollierten Studie («Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial», ASCOT) wurde die Wirkung von 10 mg Atorvastatin auf letale und nicht-letale koronare Herzkrankheit bei 10'305 Patienten mit Hypertonie im Alter von 40-80 Jahren mit Gesamt-C-Werten ≤251 mg/dl (6,5 mmol/l) und mindestens drei kardiovaskulären Risikofaktoren beurteilt. Die Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 3,3 Jahren beobachtet. Atorvastatin in einer Dosis von 10 mg führte zu einer signifikanten (p=0,0005) Reduktion der Häufigkeit von Koronarereignissen (entweder letale koronare Herzkrankheit [46 Ereignisse in der Placebo-Gruppe vs. 40 Ereignisse in der Atorvastatin-Gruppe] oder nicht-letaler MI [108 Ereignisse in der Placebo-Gruppe vs. 60 Ereignisse in der Atorvastatin-Gruppe]) um 36% (auf Grundlage einer Inzidenz von 1,9% für Atorvastatin vs. 3,0% für Placebo).
• +In einer placebokontrollierten Studie ( "Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial" , ASCOT) wurde die Wirkung von 10 mg Atorvastatin auf letale und nicht-letale koronare Herzkrankheit bei 10'305 Patienten mit Hypertonie im Alter von 40-80 Jahren mit Gesamt-C-Werten ≤251 mg/dl (6,5 mmol/l) und mindestens drei kardiovaskulären Risikofaktoren beurteilt. Die Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 3,3 Jahren beobachtet. Atorvastatin in einer Dosis von 10 mg führte zu einer signifikanten (p=0,0005) Reduktion der Häufigkeit von Koronarereignissen (entweder letale koronare Herzkrankheit [46 Ereignisse in der Placebo-Gruppe vs. 40 Ereignisse in der Atorvastatin-Gruppe] oder nicht-letaler MI [108 Ereignisse in der Placebo-Gruppe vs. 60 Ereignisse in der Atorvastatin-Gruppe]) um 36% (auf Grundlage einer Inzidenz von 1,9% für Atorvastatin vs. 3,0% für Placebo).
• -Kinder und Jugendliche
• +Kinder und Jugendliche
• -Ältere Patienten
• +Ältere Patienten
• -Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Leberfunktionsstörungen).
• +Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimib für diese Patienten nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Leberfunktionsstörungen).
• -Gleichzeitig verabreichtes Arzneimittel und Dosierung Atorvastatin
• -Dosis (mg) Verhältnis AUC& Verhältnis Cmax&
• -# Ciclosporin 5,2 mg/kg/Tag, stabile Dosis 10 mg 1× tägl. für 28 Tage 8,7 10,7
• -# Tipranavir 500 mg 2× tägl./ Ritonavir 200 mg 2× tägl., 7 Tage 10 mg als Einmalgabe 9,4 8,6
• -# Telaprevir 750 mg alle 8 h, 10 Tage 20 mg als Einmalgabe 7,9 10,6
• -# Lopinavir 400 mg 2× tägl./ Ritonavir 100 mg 2× tägl., 14 Tage 20 mg 1× tägl. für 4 Tage 5,9 4,7
• -# Boceprevir 800 mg 3× tägl., 7 Tage 40 mg als Einmalgabe 2,3 2,7
• -#‡ Saquinavir 400 mg 2× tägl./ Ritonavir 400 mg 2× tägl., 15 Tage 40 mg 1× tägl. für 4 Tage 3,9 4,3
• -# Clarithromycin 500 mg 2× tägl., 9 Tage 80 mg 1× tägl. für 8 Tage 4,5 5,4
• -# Darunavir 300 mg 2× tägl./ Ritonavir 100 mg 2× tägl., 9 Tage 10 mg 1× tägl. für 4 Tage 3,4 2,2
• -# ltraconazole 200 mg 1× tägl., 4 Tage 40 mg als Einmalgabe 3,3 1,20
• -# Fosamprenavir 700 mg 2× tägl./ Ritonavir 100 mg 2× tägl., 14 Tage 10 mg 1× tägl. für 4 Tage 2,5 2,8
• -# Fosamprenavir 1'400 mg 2× tägl., 14 Tage 10 mg 1× tägl. für 4 Tage 2,3 4,0
• -# Nelfinavir 1250 mg 2× tägl., 14 Tage 10 mg 1× tägl. für 28 Tage 1,74 2,2
• -#* Grapefruitsaft, 240 ml, einmal tägl. 40 mg als Einmalgabe 1,37 1,16
• -Diltiazem 240 mg 1× tägl., 28 Tage 40 mg als Einmalgabe 1,51 1,00
• -Erythromycin 500 mg 4× tägl., 7 Tage 10 mg als Einmalgabe 1,33 1,38
• -Amlodipin 10 mg als Einmalgabe 80 mg als Einmalgabe 1,18 0,91
• -Cimetidin 300 mg 4× tägl., 2 Wochen 10 mg 1× tägl. für 2 Wochen 1,00 0,89
• -Colestipol 10 g 2× tägl., 24 Wochen 40 mg 1× tägl. für 8 Wochen N/A 0,74**
• -Maalox TC® 30 ml 4× tägl., 17 Tage 10 mg 1× tägl. für 15 Tage 0,66 0,67
• -Efavirenz 600 mg 1× tägl., 14 Tage 10 mg für 3 Tage 0,59 1,01
• -# Rifampicin 600 mg 1× tägl., 7 Tage (gleichzeitige Verabreichung)† 40 mg als Einmalgabe 1,12 2,9
• -# Rifampicin 600 mg 1× tägl., 5 Tage (getrennte Verabreichung)† 40 mg als Einmalgabe 0,20 0,60
• -# Gemfibrozil 600 mg 2× tägl., 7 Tage 40 mg als Einmalgabe 1,35 1,00
• -# Fenofibrat 160 mg 1× tägl., 7 Tage 40 mg als Einmalgabe 1,03 1,02
• +Gleichzeitig verabreichtes Atorvastatin
• +Arzneimittel und Dosierung
• +Dosis (mg) Verhältnis AUC& Verhältnis Cmax&
• +# Ciclosporin 5,2 mg/kg/Tag,stabi 10 mg 1× tägl. für 8,7 10,7
• +le Dosis 28 Tage
• +# Tipranavir 500 mg 2× 10 mg als Einmalgabe 9,4 8,6
• +tägl./Ritonavir 200 mg 2× tägl.,
• +7 Tage
• +# Telaprevir 750 mg alle 8 h, 10 20 mg als Einmalgabe 7,9 10,6
• +Tage
• +# Lopinavir 400 mg 2× 20 mg 1× tägl. für 4 5,9 4,7
• +tägl./Ritonavir 100 mg 2× tägl., Tage
• +14 Tage
• +# Boceprevir 800 mg 3× tägl., 7 40 mg alsEinmalgabe 2,3 2,7
• +Tage
• +#‡ Saquinavir 400 mg 2× 40 mg 1× tägl. für 4 3,9 4,3
• +tägl./Ritonavir 400 mg 2× tägl., Tage
• +15 Tage
• +# Clarithromycin 500 mg 2× 80 mg 1× tägl. für 8 4,5 5,4
• +tägl., 9 Tage Tage
• +# Darunavir 300 mg 2× 10 mg 1× tägl. für 4 3,4 2,2
• +tägl./Ritonavir 100 mg 2× tägl., Tage
• +9 Tage
• +# ltraconazole 200 mg 1× tägl., 40 mg als Einmalgabe 3,3 1,20
• +4 Tage
• +# Fosamprenavir 700 mg 2× 10 mg 1× tägl. für 4 2,5 2,8
• +tägl./Ritonavir 100 mg 2× tägl., Tage
• +14 Tage
• +# Fosamprenavir 1'400 mg 2× 10 mg 1× tägl. für 4 2,3 4,0
• +tägl., 14 Tage Tage
• +# Nelfinavir 1250 mg 2× tägl., 10 mg 1× tägl. für 1,74 2,2
• +14 Tage 28 Tage
• +#* Grapefruitsaft, 240 ml, 40 mg als Einmalgabe 1,37 1,16
• +einmal tägl.
• +Diltiazem 240 mg 1× tägl., 28 40 mg als Einmalgabe 1,51 1,00
• +Tage
• +Erythromycin 500 mg 4× tägl., 7 10 mg als Einmalgabe 1,33 1,38
• +Tage
• +Amlodipin 10 mg als Einmalgabe 80 mg als Einmalgabe 1,18 0,91
• +Cimetidin 300 mg 4× tägl., 2 10 mg 1× tägl. für 2 1,00 0,89
• +Wochen Wochen
• +Colestipol 10 g 2× tägl., 24 40 mg 1× tägl. für 8 N/A 0,74**
• +Wochen Wochen
• +Maalox TC® 30 ml 4× tägl., 17 10 mg 1× tägl. für 0,66 0,67
• +Tage 15 Tage
• +Efavirenz 600 mg 1× tägl., 14 10 mg für 3 Tage 0,59 1,01
• +Tage
• +# Rifampicin 600 mg 1× tägl., 7 40 mg als Einmalgabe 1,12 2,9
• +Tage (gleichzeitige Verabreichung
• +)†
• +# Rifampicin 600 mg 1× tägl., 5 40 mg als Einmalgabe 0,20 0,60
• +Tage (getrennte Verabreichung)†
• +# Gemfibrozil 600 mg 2× tägl., 7 40 mg als Einmalgabe 1,35 1,00
• +Tage
• +# Fenofibrat 160 mg 1× tägl., 7 40 mg als Einmalgabe 1,03 1,02
• +Tage
• + 
• +
• -# Zur klinischen Signifikanz siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen».
• -* Bei übermässigem Grapefruitsaftkonsum (≥750 ml – 1,2 l täglich) wurde über stärkere Zunahmen von AUC (Verhältnis AUC bis zu 2,5) und/oder Cmax (Verhältnis Cmax bis zu 1,71) berichtet.
• -** Verhältnis basierend auf einem Einzelwert, 8–16 h nach Dosierung.
• +# Zur klinischen Signifikanz siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse und "Interaktionen" .
• +* Bei übermässigem Grapefruitsaftkonsum (≥750 ml – 1,2 l täglich) wurde über stärkere Zunahmen von AUC (Verhältnis AUC bis zu 2,5) und/oder Cmax (Verhältnis Cmax bis zu 1,71) berichtet.
• +** Verhältnis basierend auf einem Einzelwert, 8–16 h nach Dosierung.
• -Atorvastatin Gleichzeitig verabreichte Arzneimittel
• -Arzneimittel und Dosierung (mg) Verhältnis AUC& Verhältnis Cmax&
• -80 mg 1× tägl. für 15 Tage Antipyrin, 600 mg als Einmalgabe 1,3 0,89
• -80 mg 1× tägl. für 10 Tage Digoxin 0,25 mg 1× tägl., 20 Tage 1,15 1,20
• -40 mg 1× tägl. für 22 Tage Orale Kontrazeptiva 1× tägl., 2 Monate
• - ·Norethindron 1 mg 1,28 1,23
• - ·Ethinylestradiol 35 µg 1,19 1,30
• -10 mg als Einmalgabe # Tipranavir 500 mg 2× tägl./ Ritonavir 200 mg 2× tägl. für 7 Tage 1,08 0,96
• -10 mg 1× tägl. für 4 Tage Fosamprenavir 1'400 mg 2× tägl. für 14 Tage 0,73 0,82
• -10 mg 1× tägl. für 4 Tage Fosamprenavir 700 mg 2× tägl./ Ritonavir 100 mg 2× tägl. für 14 Tage 0,99 0,94
• +Atorvastatin Gleichzeitig verabreichte
• + Arzneimittel
• +Arzneimittel und Verhältnis AUC& Verhältnis Cmax&
• +Dosierung (mg)
• +80 mg 1× tägl. für 15 Antipyrin, 600 mg als 1,3 0,89
• +Tage Einmalgabe
• +80 mg 1× tägl. für 10 Digoxin 0,25 mg 1× tägl., 20 1,15 1,20
• +Tage Tage
• +40 mg 1× tägl. für 22 Orale Kontrazeptiva 1× tägl.,
• +Tage 2 Monate
• + -Norethindron 1 mg 1,28 1,23
• + -Ethinylestradiol 35 µg 1,19 1,30
• +10 mg als Einmalgabe # Tipranavir 500 mg 2× 1,08 0,96
• + tägl./Ritonavir 200 mg 2×
• + tägl. für 7 Tage
• +10 mg 1× tägl. für 4 Fosamprenavir 1'400 mg 2× 0,73 0,82
• +Tage tägl. für 14 Tage
• +10 mg 1× tägl. für 4 Fosamprenavir 700 mg 2× 0,99 0,94
• +Tage tägl./Ritonavir 100 mg 2×
• + tägl. für 14 Tage
• -& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.
• -# Zur klinischen Signifikanz siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse und «Interaktionen».
• + 
• +& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.
• +# Zur klinischen Signifikanz siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Myopathie/Rhabdomyolyse und "Interaktionen" .
• -Die cholesterinsenkende Wirkung von Ezetimib wurde bei Rhesusaffen, einem Modell des Metabolismus von Cholesterin beim Menschen, sowie bei Hunden untersucht. Rhesusaffen wurden mit einem cholesterinhaltigen Futter gefüttert, das die westliche Ernährung beim Menschen nachahmen sollte. Es hat sich herausgestellt, dass Ezetimib eine ED50 von 0,0005 mg/kg/Tag für die Hemmung eines Anstiegs der Cholesterinspiegel im Plasma besitzt (ED100 = 0,003 mg/kg/Tag). Die ED50 bei Hunden lag bei 0,007 mg/kg/Tag. Diese Ergebnisse unterstreichen, dass es sich bei Ezetimib um einen sehr starken Hemmer der Cholesterinaufnahme handelt.
• -Bei Hunden, die Ezetimib (≥0,03 mg/kg/Tag) erhielten, war die Cholesterin-Konzentration der Gallenflüssigkeit in der Gallenblase um das ca. 2- bis 3-fache erhöht. Jedoch verursachte die Gabe von 300 mg/kg/Tag über ein Jahr bei Hunden weder Gallensteine noch andere unerwünschte hepatobiliäre Effekte. Bei Mäusen, die Ezetimib (0,3–5 mg/kg/Tag) und normales oder cholesterinreiches Futter erhielten, war die Cholesterinkonzentration in der Gallenblase entweder unverändert oder auf normale Werte vermindert. Die Bedeutung dieser präklinischen Daten für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Die cholesterinsenkende Wirkung von Ezetimib wurde bei Rhesusaffen, einem Modell des Metabolismus von Cholesterin beim Menschen, sowie bei Hunden untersucht. Rhesusaffen wurden mit einem cholesterinhaltigen Futter gefüttert, das die westliche Ernährung beim Menschen nachahmen sollte. Es hat sich herausgestellt, dass Ezetimib eine ED50 von 0,0005 mg/kg/Tag für die Hemmung eines Anstiegs der Cholesterinspiegel im Plasma besitzt (ED100 = 0,003 mg/kg/Tag). Die ED50 bei Hunden lag bei 0,007 mg/kg/Tag. Diese Ergebnisse unterstreichen, dass es sich bei Ezetimib um einen sehr starken Hemmer der Cholesterinaufnahme handelt.
• +Bei Hunden, die Ezetimib (≥0,03 mg/kg/Tag) erhielten, war die Cholesterin-Konzentration der Gallenflüssigkeit in der Gallenblase um das ca. 2- bis 3-fache erhöht. Jedoch verursachte die Gabe von 300 mg/kg/Tag über ein Jahr bei Hunden weder Gallensteine noch andere unerwünschte hepatobiliäre Effekte. Bei Mäusen, die Ezetimib (0,3–5 mg/kg/Tag) und normales oder cholesterinreiches Futter erhielten, war die Cholesterinkonzentration in der Gallenblase entweder unverändert oder auf normale Werte vermindert. Die Bedeutung dieser präklinischen Daten für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Bei Tieren wurde nach oralen Einzeldosen von 5000 mg/kg Ezetimib an Ratten und Mäusen bzw. 3000 mg/kg Ezetimib an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.
• +Bei Tieren wurde nach oralen Einzeldosen von 5000 mg/kg Ezetimib an Ratten und Mäusen bzw. 3000 mg/kg Ezetimib an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.
• -Ezetimib wurde von Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen. In Langzeitstudien mit täglichen Dosierungen bis zu 1500 mg/kg bei männlichen und 500 mg/kg bei weiblichen Ratten, bis zu 500 mg/kg bei Mäusen und bis zu 300 mg/kg bei Hunden wurde keine gezielte Organtoxizität gefunden.
• +Ezetimib wurde von Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen. In Langzeitstudien mit täglichen Dosierungen bis zu 1500 mg/kg bei männlichen und 500 mg/kg bei weiblichen Ratten, bis zu 500 mg/kg bei Mäusen und bis zu 300 mg/kg bei Hunden wurde keine gezielte Organtoxizität gefunden.
• -In einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie bei Ratten mit Dosisstufen von 10, 30 und 100 mg/kg/Tag wurden 2 seltene Tumore im Muskelgewebe von hochdosierten weiblichen Tieren festgestellt: Im einen Fall handelte es sich um ein Rhabdomyosarkom, im anderen Fall um ein Fibrosarkom. Diese Dosis entspricht einem Plasma-AUC0-24–Wert von etwa dem 16-fachen der mittleren Humanexposition im Plasma nach einer oralen Dosis von 80 mg.
• -In einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie bei Mäusen führte die Applikation von 100, 200 oder 400 mg/kg/Tag zu einem signifikanten Anstieg von Leberadenomen bei den männlichen Tieren der Hochdosisgruppe und von Leberkarzinomen bei weiblichen Tieren der Hochdosisgruppe. Diese Befunde waren bei Plasma-AUC0-24–Werten zu beobachten, die etwa dem 6-fachen der mittleren Humanexposition im Plasma nach einer oralen Dosis von 80 mg entsprechen.
• +In einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie bei Ratten mit Dosisstufen von 10, 30 und 100 mg/kg/Tag wurden 2 seltene Tumore im Muskelgewebe von hochdosierten weiblichen Tieren festgestellt: Im einen Fall handelte es sich um ein Rhabdomyosarkom, im anderen Fall um ein Fibrosarkom. Diese Dosis entspricht einem Plasma-AUC0-24–Wert von etwa dem 16-fachen der mittleren Humanexposition im Plasma nach einer oralen Dosis von 80 mg.
• +In einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie bei Mäusen führte die Applikation von 100, 200 oder 400 mg/kg/Tag zu einem signifikanten Anstieg von Leberadenomen bei den männlichen Tieren der Hochdosisgruppe und von Leberkarzinomen bei weiblichen Tieren der Hochdosisgruppe. Diese Befunde waren bei Plasma-AUC0-24–Werten zu beobachten, die etwa dem 6-fachen der mittleren Humanexposition im Plasma nach einer oralen Dosis von 80 mg entsprechen.
• -In Studien an Ratten mit Dosen von bis zu 175 mg/kg (15-faches der Humanexposition) wurden keine Veränderungen der Fertilität festgestellt. Bei 2 von 10 Ratten, die 3 Monate lang mit 100 mg/kg/Tag Atorvastatin behandelt wurden (16-faches der Human-AUC unter der 80-mg-Dosis), wurden Aplasie und Aspermie des Nebenhodens beobachtet; unter 30 und 100 mg/kg zeigte sich ein signifikant reduziertes Hodengewicht und unter 100 mg/kg ein reduziertes Gewicht der Nebenhoden. Männliche Ratten, denen über einen Zeitraum von 11 Wochen vor der Paarung 100 mg/kg/Tag verabreicht wurden, zeigten eine Verminderung der Spermienmotilität und Spermatidkopfkonzentration, sowie einen Anstieg abnormer Spermien. Atorvastatin verursachte bei Hunden, die zwei Jahre lang Dosen von 10, 40 oder 120 mg/kg erhielten, keine unerwünschten Wirkungen auf Samenparameter oder histopathologische Veränderungen der Reproduktionsorgane.
• +In Studien an Ratten mit Dosen von bis zu 175 mg/kg (15-faches der Humanexposition) wurden keine Veränderungen der Fertilität festgestellt. Bei 2 von 10 Ratten, die 3 Monate lang mit 100 mg/kg/Tag Atorvastatin behandelt wurden (16-faches der Human-AUC unter der 80-mg-Dosis), wurden Aplasie und Aspermie des Nebenhodens beobachtet; unter 30 und 100 mg/kg zeigte sich ein signifikant reduziertes Hodengewicht und unter 100 mg/kg ein reduziertes Gewicht der Nebenhoden. Männliche Ratten, denen über einen Zeitraum von 11 Wochen vor der Paarung 100 mg/kg/Tag verabreicht wurden, zeigten eine Verminderung der Spermienmotilität und Spermatidkopfkonzentration, sowie einen Anstieg abnormer Spermien. Atorvastatin verursachte bei Hunden, die zwei Jahre lang Dosen von 10, 40 oder 120 mg/kg erhielten, keine unerwünschten Wirkungen auf Samenparameter oder histopathologische Veränderungen der Reproduktionsorgane.
• -Die gemeinsame Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine niedrige Inzidenz von Skelettmissbildungen beobachtet (Fusion der Sternebrae und der Schwanzwirbel), nachdem Ezetimib (1000 mg/kg; ≥146-faches der Humanexposition unter 10 mg täglich auf Grundlage der AUC0-24hr von Gesamt-Ezetimib) gemeinsam mit Atorvastatin (5, 25 und 50 mg/kg) verabreicht wurde. Die Exposition gegenüber der pharmakologisch aktiven Form von Atorvastatin lag beim ≥1,4-fachen der Humanexposition unter 10 mg täglich auf Grundlage der AUC0-24hr.
• +Die gemeinsame Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin war bei Ratten nicht teratogen. Bei trächtigen Kaninchen wurde eine niedrige Inzidenz von Skelettmissbildungen beobachtet (Fusion der Sternebrae und der Schwanzwirbel), nachdem Ezetimib (1000 mg/kg; ≥146-faches der Humanexposition unter 10 mg täglich auf Grundlage der AUC0-24hr von Gesamt-Ezetimib) gemeinsam mit Atorvastatin (5, 25 und 50 mg/kg) verabreicht wurde. Die Exposition gegenüber der pharmakologisch aktiven Form von Atorvastatin lag beim ≥1,4-fachen der Humanexposition unter 10 mg täglich auf Grundlage der AUC0-24hr.
• -Atorvastatin war bei Ratten in Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag und bei Kaninchen in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag nicht teratogen. Diese Dosen führten zu einem Vielfachen (etwa dem 30-fachen bei Ratten bzw. dem 20-fachen bei Kaninchen) der Humanexposition auf Grundlage der Körperoberfläche (mg/m2).
• +Atorvastatin war bei Ratten in Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag und bei Kaninchen in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag nicht teratogen. Diese Dosen führten zu einem Vielfachen (etwa dem 30-fachen bei Ratten bzw. dem 20-fachen bei Kaninchen) der Humanexposition auf Grundlage der Körperoberfläche (mg/m2).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.