• -Eine Einzeldosis-Durchstechflasche mit 2,0 mg Hepcludex enthält 0,63 mg Natrium.
• +Eine Einzeldosis-Durchstechflasche mit 2,0 mg Hepcludex enthält 0,63 mg Natrium.
• -Steriles, konservierungsmittelfreies, weisses bis grauweisses lyophilisiertes Pulver, das vor der Verabreichung als subkutane Injektion mit 1 mL sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden muss. Jede Durchstechflasche enthält 2 mg Bulevirtid. Nach der Rekonstitution enthält jede Durchstechflasche 2 mg/mL Bulevirtid-Lösung.
• +Steriles, konservierungsmittelfreies, weisses bis grauweisses lyophilisiertes Pulver, das vor der Verabreichung als subkutane Injektion mit 1 mL sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden muss. Jede Durchstechflasche enthält 2 mg Bulevirtid. Nach der Rekonstitution enthält jede Durchstechflasche 2 mg/mL Bulevirtid-Lösung.
• -Hepcludex wird angewendet zur Behandlung einer chronischen Hepatitis-Delta-Virus (HDV)-Infektion bei erwachsenen Patienten und Kindern ab einem Alter von 3 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg mit kompensierter Lebererkrankung, die im Plasma (oder Serum) positiv auf HDV-RNA getestet wurden.
• +Hepcludex wird angewendet zur Behandlung einer chronischen Hepatitis-Delta-Virus (HDV)-Infektion bei erwachsenen Patienten und Kindern ab einem Alter von 3 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg mit kompensierter Lebererkrankung, die im Plasma (oder Serum) positiv auf HDV-RNA getestet wurden.
• -Die empfohlene Dosis bei Erwachsenen beträgt 2 mg Hepcludex.
• +Die empfohlene Dosis bei Erwachsenen beträgt 2 mg Hepcludex.
• -Tabelle 1: Dosierung für pädiatrische Patienten bei Anwendung von Hepcludex 2 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
• -Körpergewicht (kg) Dosierung von rekonstituiertem Hepcludex 2 mg Pulver Tagesdosis Hepcludex
• +Tabelle 1: Dosierung für pädiatrische Patienten bei Anwendung von Hepcludex 2 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
• + Körpergewicht (kg) Dosierung von rekonstituiertem Hepcludex 2 mg Pulver Tagesdosis Hepcludex
• - 
• -Im Falle einer anhaltenden (6 Monate) HBsAg-Serokonversion sollte ein Behandlungsabbruch erwogen werden.
• +Im Falle einer anhaltenden (6 Monate) HBsAg-Serokonversion sollte ein Behandlungsabbruch erwogen werden.
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung von Hepcludex erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hepcludex bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen der Child-Pugh-Klasse B oder C oder Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung wurden nicht untersucht (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung von Hepcludex erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hepcludex bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen der Child-Pugh-Klasse B oder C oder Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung wurden nicht untersucht (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance [CrCl] ≥60 und < 90 mL/min) ist keine Dosisanpassung von Hepcludex erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hepcludex bei Patienten mit CrCl < 60 mL/min wurden nicht untersucht (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance [CrCl] ≥60 und < 90 mL/min) ist keine Dosisanpassung von Hepcludex erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hepcludex bei Patienten mit CrCl < 60 mL/min wurden nicht untersucht (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung bei Patienten über einem Alter von 65 Jahren erlauben würden (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung bei Patienten über einem Alter von 65 Jahren erlauben würden (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hepcludex bei Kindern und Jugendlichen unter einem Alter von 18 Jahren wurden in klinischen Studien nicht untersucht. Die empfohlene Dosierung von Hepcludex für Kinder mit kompensierter Lebererkrankung ab einem Alter von 3 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg basiert auf population-pharmakokinetischen/-pharmakodynamischen Modellierungen und Simulationen (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hepcludex bei Kindern und Jugendlichen unter einem Alter von 18 Jahren wurden in klinischen Studien nicht untersucht. Die empfohlene Dosierung von Hepcludex für Kinder mit kompensierter Lebererkrankung ab einem Alter von 3 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg basiert auf population-pharmakokinetischen/-pharmakodynamischen Modellierungen und Simulationen (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Der HDV-Genotyp 1 war in der Population der klinischen Studien vorherrschend. Es ist nicht bekannt, ob der HDV- oder HBV-Genotyp die klinische Wirksamkeit von Hepcludex beeinflusst.
• +Der HDV-Genotyp 1 war in der Population der klinischen Studien vorherrschend. Es ist nicht bekannt, ob der HDV- oder HBV-Genotyp die klinische Wirksamkeit von Hepcludex beeinflusst.
• -Eine Durchstechflasche mit 2 mg Hepcludex enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Injektion, d.h. das Arzneimittel ist nahezu "natriumfrei" .
• +Eine Durchstechflasche mit 2 mg Hepcludex enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Injektion, d.h. das Arzneimittel ist nahezu "natriumfrei" .
• -In vitro wurde gezeigt, dass bestimmte Arzneimittel das therapeutische Zielmolekül von Bulevirtid, das Natriumtaurocholat-kotransportierende Polypeptid (NTCP), inhibieren können.
• -Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel (z.B. Sulfasalazin, Irbesartan, Ezetimib, Ritonavir und Cyclosporin A) wird nicht empfohlen.
• +In vitro wurde gezeigt, dass bestimmte Arzneimittel das therapeutische Zielmolekül von Bulevirtid, das Natriumtaurocholat-kotransportierende Polypeptid (NTCP), inhibieren können.
• +Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel (z.B. Sulfasalazin, Irbesartan, Ezetimib, Ritonavir und Cyclosporin A) wird nicht empfohlen.
• -In vitro hemmte Bulevirtid die organischen Anionen-transportierenden Polypeptide OATP1B1 und OATP1B3 mit IC50-Werten von jeweils 0,5 bzw. 8,7 μM. In einer klinischen Interaktionsstudie mit Bulevirtid (bei einer Gabe von 5 mg zweimal täglich) wurde eine Zunahme des Cmax und der AUC des OATP1B1/3- und NTCP-Substrats Pravastatin (40 mg Einzeldosis) auf das 1,34-Fache festgestellt. Bei Expositionen gegenüber Bulevirtid in der empfohlenen Dosis von 2 mg wird das Risiko für klinisch relevante Interaktionen mit OATP1B1/OATP1B3- und/oder NTCP-Substraten als gering eingeschätzt. Eine Anwendung mit Vorsicht ist geboten, wenn OATP1B1/OATP1B3- und/oder NTCP-Substrate (wie z.B. Estron-3-Sulfat, Fluvastatin, Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Schilddrüsenhormone, Bosentan, Docetaxel, Fexofenadin, Glecaprevir, Glyburide (Glibenclamid), Grazoprevir, Nateglinide, Paclitaxel, Repaglinid, Simvastatin, Olmesartan, Telmisartan, Valsartan und Voxilaprevir) in Kombination mit Bulevirtid verabreicht werden.
• +In vitro hemmte Bulevirtid die organischen Anionen-transportierenden Polypeptide OATP1B1 und OATP1B3 mit IC50-Werten von jeweils 0,5 bzw. 8,7 μM. In einer klinischen Interaktionsstudie mit Bulevirtid (bei einer Gabe von 5 mg zweimal täglich) wurde eine Zunahme des Cmax und der AUC des OATP1B1/3- und NTCP-Substrats Pravastatin (40 mg Einzeldosis) auf das 1,34-Fache festgestellt. Bei Expositionen gegenüber Bulevirtid in der empfohlenen Dosis von 2 mg wird das Risiko für klinisch relevante Interaktionen mit OATP1B1/OATP1B3- und/oder NTCP-Substraten als gering eingeschätzt. Eine Anwendung mit Vorsicht ist geboten, wenn OATP1B1/OATP1B3- und/oder NTCP-Substrate (wie z.B. Estron-3-Sulfat, Fluvastatin, Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Schilddrüsenhormone, Bosentan, Docetaxel, Fexofenadin, Glecaprevir, Glyburide (Glibenclamid), Grazoprevir, Nateglinide, Paclitaxel, Repaglinid, Simvastatin, Olmesartan, Telmisartan, Valsartan und Voxilaprevir) in Kombination mit Bulevirtid verabreicht werden.
• -Die Bewertung der Nebenwirkungen basiert auf gepoolten Daten von 64 Patienten mit HDV-Infektion, die in einer Phase-2-Studie (MYR203) und einer Phase-3-Studie (MYR301) 48 Wochen lang mit Hepcludex 2 mg behandelt wurden, 28 Patienten mit HDV-Infektion, die in einer Phase-2-Studie (MYR202) 24 Wochen lang mit Hepcludex 2 mg behandelt wurden, sowie auf Erfahrungen aus der Postmarketingphase.
• +Die Bewertung der Nebenwirkungen basiert auf gepoolten Daten von 64 Patienten mit HDV-Infektion, die in einer Phase-2-Studie (MYR203) und einer Phase-3-Studie (MYR301) 48 Wochen lang mit Hepcludex 2 mg behandelt wurden, 28 Patienten mit HDV-Infektion, die in einer Phase-2-Studie (MYR202) 24 Wochen lang mit Hepcludex 2 mg behandelt wurden, sowie auf Erfahrungen aus der Postmarketingphase.
• -In Tabelle 2 sind die Nebenwirkungen tabellarisch aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Tabelle 2: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
• -Häufigkeita Nebenwirkung
• +In Tabelle 2 sind die Nebenwirkungen tabellarisch aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Tabelle 2: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
• + Häufigkeita Nebenwirkung
• - 
• -a Häufigkeit basierend auf allen Patienten, die in den klinischen Studien MYR203 und MYR301 bis Woche 48 Bulevirtid 2 mg (mit oder ohne ein Nukleosid-/Nukleotidanalogon zur HBV-Behandlung) erhielten.
• +a Häufigkeit basierend auf allen Patienten, die in den klinischen Studien MYR203 und MYR301 bis Woche 48 Bulevirtid 2 mg (mit oder ohne ein Nukleosid-/Nukleotidanalogon zur HBV-Behandlung) erhielten.
• -Bei mit Hepcludex 2 mg behandelten Patienten wurden häufig erhöhte Eosinophilenzahlen beobachtet. Damit waren keine klinischen Folgeerscheinungen, Nebenwirkungen der Leber oder signifikanten leberbezogenen Laboranomalien verbunden.
• +Bei mit Hepcludex 2 mg behandelten Patienten wurden häufig erhöhte Eosinophilenzahlen beobachtet. Damit waren keine klinischen Folgeerscheinungen, Nebenwirkungen der Leber oder signifikanten leberbezogenen Laboranomalien verbunden.
• -Mit dem Wirkungsmechanismus von Hepcludex verbundene asymptomatische Erhöhungen der Gallensalze wurden in klinischen Studien zu Hepcludex 2 mg bei 20,3% der Patienten als sehr häufige unerwünschte Ereignisse berichtet. Nach Absetzen der Behandlung mit Hepcludex gingen die Erhöhungen der Gallensalze zurück.
• +Mit dem Wirkungsmechanismus von Hepcludex verbundene asymptomatische Erhöhungen der Gallensalze wurden in klinischen Studien zu Hepcludex 2 mg bei 20,3% der Patienten als sehr häufige unerwünschte Ereignisse berichtet. Nach Absetzen der Behandlung mit Hepcludex gingen die Erhöhungen der Gallensalze zurück.
• -Hepcludex kann potenziell die Entwicklung von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) induzieren, wie in klinischen Studien mittels ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay) nachgewiesen wurde. In den Studien MYR203 und MYR301 kamen insgesamt 64 Patienten, die 48 Wochen lang mit Hepcludex 2 mg als Monotherapie behandelt wurden, für die Bewertung der ADA-Prävalenz in Frage. Bei 18 dieser Patienten (28,1%) wurden ADA nachgewiesen. Drei dieser Patienten (4,7%) wurden bei Studienbeginn positiv auf ADA getestet. Es gibt keine Hinweise auf Veränderungen der Sicherheit oder Wirksamkeit von Hepcludex bei diesen Patienten.
• +Hepcludex kann potenziell die Entwicklung von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) induzieren, wie in klinischen Studien mittels ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay) nachgewiesen wurde. In den Studien MYR203 und MYR301 kamen insgesamt 64 Patienten, die 48 Wochen lang mit Hepcludex 2 mg als Monotherapie behandelt wurden, für die Bewertung der ADA-Prävalenz in Frage. Bei 18 dieser Patienten (28,1%) wurden ADA nachgewiesen. Drei dieser Patienten (4,7%) wurden bei Studienbeginn positiv auf ADA getestet. Es gibt keine Hinweise auf Veränderungen der Sicherheit oder Wirksamkeit von Hepcludex bei diesen Patienten.
• -Bulevirtid ist ein 47 Aminosäuren langes, N-terminal myristoyliertes, vom HBV-L-Protein abgeleitetes, synthetisches Lipopeptid. Bulevirtid blockiert das Eindringen von HBV und HDV in Hepatozyten, indem es an den essenziellen HBV- und HDV-Eingangsrezeptor NTCP bindet und diesen inaktiviert.
• +Bulevirtid ist ein 47 Aminosäuren langes, N-terminal myristoyliertes, vom HBV-L-Protein abgeleitetes, synthetisches Lipopeptid. Bulevirtid blockiert das Eindringen von HBV und HDV in Hepatozyten, indem es an den essenziellen HBV- und HDV-Eingangsrezeptor NTCP bindet und diesen inaktiviert.
• -Bulevirtid führte zu einer potenten Inhibition der HDV-Infektion bei allen Kombinationen von HBV- und HDV-Genotypen, die in einem primären menschlichen Hepatozyten-Infektionssystem getestet wurden. Die mittleren EC50-Werte für Bulevirtid lagen in einem Bereich von 0,26 bis 0,64 nM für HDV-1 bis HDV-8 und von 0,21 bis 0,68 nM für HDV mit Hüllen der HBV-Genotypen A–H. In ähnlicher Weise lagen die mittleren EC50-Werte für Bulevirtid gegen HDV-1-Viren mit Pseudotypisierung mit mehreren Stämmen der HBV-Genotypen A–D bei jeweils 0,57 nM (Genotyp A), 0,59 nM (Genotyp B), 0,43 nM (Genotyp C) und 0,33 nM (Genotyp D). Bei 137 klinischen Isolaten zeigte Bulevirtid mittlere EC50-Werte von jeweils 0,40 nM, 0,45 nM bzw. 0,70 nM gegen HDV-1, HDV-5 bzw. HDV-6. Die mittleren EC50-Werte gegen klinische HDV-Isolate mit den Hüllen der HBV-Genotypen A, D und E lagen bei jeweils 0,58 nM, 0,38 nM bzw. 0,45 nM.
• +Bulevirtid führte zu einer potenten Inhibition der HDV-Infektion bei allen Kombinationen von HBV- und HDV-Genotypen, die in einem primären menschlichen Hepatozyten-Infektionssystem getestet wurden. Die mittleren EC50-Werte für Bulevirtid lagen in einem Bereich von 0,26 bis 0,64 nM für HDV-1 bis HDV-8 und von 0,21 bis 0,68 nM für HDV mit Hüllen der HBV-Genotypen A–H. In ähnlicher Weise lagen die mittleren EC50-Werte für Bulevirtid gegen HDV-1-Viren mit Pseudotypisierung mit mehreren Stämmen der HBV-Genotypen A–D bei jeweils 0,57 nM (Genotyp A), 0,59 nM (Genotyp B), 0,43 nM (Genotyp C) und 0,33 nM (Genotyp D). Bei 137 klinischen Isolaten zeigte Bulevirtid mittlere EC50-Werte von jeweils 0,40 nM, 0,45 nM bzw. 0,70 nM gegen HDV-1, HDV-5 bzw. HDV-6. Die mittleren EC50-Werte gegen klinische HDV-Isolate mit den Hüllen der HBV-Genotypen A, D und E lagen bei jeweils 0,58 nM, 0,38 nM bzw. 0,45 nM.
• -In der Studie MYR301 wurde in der Gruppe mit Bulevirtid 2 mg in Woche 24 bei 6 Patienten und in Woche 48 bei 9 Patienten mit virologischem Durchbruch (2 aufeinander folgende Anstiege der HDV-RNA um ≥1 log10 I.E./mL gegenüber dem niedrigsten Wert oder mindestens 2 aufeinander folgende positive HDV-RNA-Werte [Target-Nachweis] bei zuvor nicht nachweisbarer HDV-RNA [kein Target-Nachweis] an mindestens 2 aufeinander folgenden Zeitpunkten; 4 Patienten in Woche 48) oder einer Verringerung der HDV-RNA um < 1 log10 I.E./mL (6 Patienten in Woche 24 und 5 Patienten in Woche 48) eine Resistenzanalyse durchgeführt. In der Studie MYR202 erfolgte eine Resistenzanalyse bei 5 Patienten in der Gruppe mit Bulevirtid 2 mg mit einem virologischen Durchbruch (ein einziger Patient) oder einer Verringerung der HDV-RNA um < 1 log10 I.E./mL (4 Patienten) in Woche 24. In den Isolaten dieser Patienten wurden weder bei Studienbeginn noch in Woche 24 oder Woche 48 Substitutionen von Aminosäuren an HBV-Bulevirtid-Sequenzpositionen oder HDV-HDAg identifiziert, die mit einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Hepcludex assoziiert wären. Alle untersuchten Substitutionen blieben in vitro gegenüber Bulevirtid empfindlich. Resistenzen gegen Hepcludex wurden nicht beobachtet.
• +In der Studie MYR301 wurde in der Gruppe mit Bulevirtid 2 mg in Woche 24 bei 6 Patienten und in Woche 48 bei 9 Patienten mit virologischem Durchbruch (2 aufeinander folgende Anstiege der HDV-RNA um ≥1 log10 I.E./mL gegenüber dem niedrigsten Wert oder mindestens 2 aufeinander folgende positive HDV-RNA-Werte [Target-Nachweis] bei zuvor nicht nachweisbarer HDV-RNA [kein Target-Nachweis] an mindestens 2 aufeinander folgenden Zeitpunkten; 4 Patienten in Woche 48) oder einer Verringerung der HDV-RNA um < 1 log10 I.E./mL (6 Patienten in Woche 24 und 5 Patienten in Woche 48) eine Resistenzanalyse durchgeführt. In der Studie MYR202 erfolgte eine Resistenzanalyse bei 5 Patienten in der Gruppe mit Bulevirtid 2 mg mit einem virologischen Durchbruch (ein einziger Patient) oder einer Verringerung der HDV-RNA um < 1 log10 I.E./mL (4 Patienten) in Woche 24. In den Isolaten dieser Patienten wurden weder bei Studienbeginn noch in Woche 24 oder Woche 48 Substitutionen von Aminosäuren an HBV-Bulevirtid-Sequenzpositionen oder HDV-HDAg identifiziert, die mit einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Hepcludex assoziiert wären. Alle untersuchten Substitutionen blieben in vitro gegenüber Bulevirtid empfindlich. Resistenzen gegen Hepcludex wurden nicht beobachtet.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Hepcludex 2 mg einmal täglich bei der Behandlung von Erwachsenen mit chronischer Hepatitis D und kompensierter Lebererkrankung basieren auf den Daten bis 48 Behandlungswochen einer randomisierten, offenen Phase-3-Studie (Studie MYR301, n=150) sowie auf den Daten bis 24 und 48 Behandlungswochen zweier randomisierter, offener Phase-2-Studien (Studie MYR202, n=118, und Studie MYR203, n=90). Zusätzliche Daten nach einer 24-wöchigen Nachbeobachtung (entspricht Woche 72) liegen für die Studie MYR203 vor. Insgesamt wurden in den Studien MYR301, MYR202 und MYR203 92 Patienten mit Hepcludex 2 mg einmal täglich behandelt.
• -In den Studien MYR301, MYR202 und MYR203 wurde das kombinierte Ansprechen definiert als nicht nachweisbare HDV-RNA oder Verringerung der HDV-RNA um ≥2 log10 I.E./mL gegenüber dem Ausgangswert sowie eine ALT-Normalisierung. Eine nicht nachweisbare HDV-RNA wurde in der Studie MYR301 als Wert unter der unteren Bestimmungsgrenze (lower limit of quantification, LLOQ, kein Target-Nachweis) und in den Studien MYR202 und MYR203 als Wert unter der Nachweisgrenze (limit of detection, LOD) definiert, wobei die LOD bei jeweils 14 bzw. 10 I.E./mL lag.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Hepcludex 2 mg einmal täglich bei der Behandlung von Erwachsenen mit chronischer Hepatitis D und kompensierter Lebererkrankung basieren auf den Daten bis 48 Behandlungswochen einer randomisierten, offenen Phase-3-Studie (Studie MYR301, n=150) sowie auf den Daten bis 24 und 48 Behandlungswochen zweier randomisierter, offener Phase-2-Studien (Studie MYR202, n=118, und Studie MYR203, n=90). Zusätzliche Daten nach einer 24-wöchigen Nachbeobachtung (entspricht Woche 72) liegen für die Studie MYR203 vor. Insgesamt wurden in den Studien MYR301, MYR202 und MYR203 92 Patienten mit Hepcludex 2 mg einmal täglich behandelt.
• +In den Studien MYR301, MYR202 und MYR203 wurde das kombinierte Ansprechen definiert als nicht nachweisbare HDV-RNA oder Verringerung der HDV-RNA um ≥2 log10 I.E./mL gegenüber dem Ausgangswert sowie eine ALT-Normalisierung. Eine nicht nachweisbare HDV-RNA wurde in der Studie MYR301 als Wert unter der unteren Bestimmungsgrenze (lower limit of quantification, LLOQ, kein Target-Nachweis) und in den Studien MYR202 und MYR203 als Wert unter der Nachweisgrenze (limit of detection, LOD) definiert, wobei die LOD bei jeweils 14 bzw. 10 I.E./mL lag.
• -In der Studie MYR301 wurden 100 von 150 Patienten mit chronischer HDV-Infektion randomisiert und entweder sofort mit Hepcludex 2 mg einmal täglich behandelt (n=49), oder die Behandlung wurde erst 48 Wochen später begonnen (n=51). Die Randomisierung wurde nach vorhandener oder nicht vorhandener kompensierter Zirrhose stratifiziert.
• -Das Durchschnittsalter der 49 Patienten in der Gruppe mit sofortiger Behandlung betrug 44 Jahre. 61% der Teilnehmer waren männlich, 84% waren Weisse, und 16% waren Asiaten. Das Durchschnittsalter der 51 Patienten in der Gruppe mit späterer Behandlung lag bei 41 Jahren. 51% waren männlich, 78% waren Weisse und 22% waren Asiaten. Alle Patienten waren mit dem HDV-Genotyp 1 infiziert. Die Ausgangsmerkmale waren in den Gruppen mit sofortiger und späterer Behandlung ausgewogen. Bei den Patienten in der Gruppe mit sofortiger Behandlung lag die mittlere HDV-RNA im Plasma bei Studienbeginn bei 5,1 log10 I.E./mL und die mittlere ALT bei 108 E./L. 47% der Patienten hatten eine Zirrhose in der Anamnese, und 53% waren therapieerfahren in Bezug auf Interferon. Die Patienten erhielten die Standardbehandlung ihrer zugrunde liegenden HBV-Infektion. Die häufigsten Begleitmedikamente waren TDF oder Tenofoviralafenamid enthaltende Arzneimittel (49%) und Entecavir (14%).
• -Tabelle 3 zeigt die virologischen und biochemischen Ergebnisse der sofortigen Behandlung mit Hepcludex 2 mg einmal täglich sowie der späteren Behandlung in Woche 24 und Woche 48.
• -Tabelle 3: Studie MYR301: Ergebnisse in Bezug auf HDV-RNA (virologisch) und ALT (biochemisch) in Woche 24a,b und Woche 48b bei Patienten mit chronischer HDV-Infektion und kompensierter Lebererkrankung (vollständiger Analysesatz, Full Analysis Set)
• - Woche 24 Woche 48
• +In der Studie MYR301 wurden 100 von 150 Patienten mit chronischer HDV-Infektion randomisiert und entweder sofort mit Hepcludex 2 mg einmal täglich behandelt (n=49), oder die Behandlung wurde erst 48 Wochen später begonnen (n=51). Die Randomisierung wurde nach vorhandener oder nicht vorhandener kompensierter Zirrhose stratifiziert.
• +Das Durchschnittsalter der 49 Patienten in der Gruppe mit sofortiger Behandlung betrug 44 Jahre. 61% der Teilnehmer waren männlich, 84% waren Weisse, und 16% waren Asiaten. Das Durchschnittsalter der 51 Patienten in der Gruppe mit späterer Behandlung lag bei 41 Jahren. 51% waren männlich, 78% waren Weisse und 22% waren Asiaten. Alle Patienten waren mit dem HDV-Genotyp 1 infiziert. Die Ausgangsmerkmale waren in den Gruppen mit sofortiger und späterer Behandlung ausgewogen. Bei den Patienten in der Gruppe mit sofortiger Behandlung lag die mittlere HDV-RNA im Plasma bei Studienbeginn bei 5,1 log10 I.E./mL und die mittlere ALT bei 108 E./L. 47% der Patienten hatten eine Zirrhose in der Anamnese, und 53% waren therapieerfahren in Bezug auf Interferon. Die Patienten erhielten die Standardbehandlung ihrer zugrunde liegenden HBV-Infektion. Die häufigsten Begleitmedikamente waren TDF oder Tenofoviralafenamid enthaltende Arzneimittel (49%) und Entecavir (14%).
• +Tabelle 3 zeigt die virologischen und biochemischen Ergebnisse der sofortigen Behandlung mit Hepcludex 2 mg einmal täglich sowie der späteren Behandlung in Woche 24 und Woche 48.
• +Tabelle 3: Studie MYR301: Ergebnisse in Bezug auf HDV-RNA (virologisch) und ALT (biochemisch) in Woche 24a,b und Woche 48b bei Patienten mit chronischer HDV-Infektion und kompensierter Lebererkrankung (vollständiger Analysesatz, Full Analysis Set)
• + Woche 24 Woche 48
• - 
• -c < untere Bestimmungsgrenze [lower limit of quantification, LLOQ], kein Target-Nachweis.
• -d Definiert als ALT-Wert im Normbereich: russische Prüfzentren: ≤31 E./L bei Frauen und ≤41 E./L bei Männern; alle anderen Prüfzentren: ≤34 E./L bei Frauen und ≤49 E./L bei Männern.
• -e p-Wert < 0,0001.
• -f Nominaler p-Wert < 0,0001.
• +c < untere Bestimmungsgrenze [lower limit of quantification, LLOQ], kein Target-Nachweis.
• +d Definiert als ALT-Wert im Normbereich: russische Prüfzentren: ≤31 E./L bei Frauen und ≤41 E./L bei Männern; alle anderen Prüfzentren: ≤34 E./L bei Frauen und ≤49 E./L bei Männern.
• +e p-Wert < 0,0001.
• +f Nominaler p-Wert < 0,0001.
• -In der Studie MYR202 wurden 56 von 118 Patienten mit chronischer HDV-Infektion und fortgesetzter Virusreplikation, die Interferonerfahrung hatten, eine Kontraindikation gegen Interferon aufwiesen oder zirrhotisch waren, auf eine 24-wöchige Behandlung mit entweder Hepcludex 2 mg + TDF (n=28) oder TDF alleine (n=28) randomisiert. In Woche 24 hatten 21% der Patienten in der Gruppe mit Hepcludex 2 mg + TDF ein kombiniertes Ansprechen. 54 % erreichten nicht nachweisbare HDV-RNA oder eine Verringerung um ≥2 log10 I.E./mL. 43% erzielten eine Normalisierung der ALT. In Woche 24 hatte kein Patient in der TDF-Gruppe ein kombiniertes Ansprechen. 4% erreichten nicht nachweisbare HDV-RNA oder eine Verringerung der HDV-RNA um ≥2 log10 I.E./mL. 7% erzielten eine ALT-Normalisierung (normale ALT war definiert als ≤31 E./L bei Frauen und ≤41 E./L bei Männern).
• +In der Studie MYR202 wurden 56 von 118 Patienten mit chronischer HDV-Infektion und fortgesetzter Virusreplikation, die Interferonerfahrung hatten, eine Kontraindikation gegen Interferon aufwiesen oder zirrhotisch waren, auf eine 24-wöchige Behandlung mit entweder Hepcludex 2 mg + TDF (n=28) oder TDF alleine (n=28) randomisiert. In Woche 24 hatten 21% der Patienten in der Gruppe mit Hepcludex 2 mg + TDF ein kombiniertes Ansprechen. 54 % erreichten nicht nachweisbare HDV-RNA oder eine Verringerung um ≥2 log10 I.E./mL. 43% erzielten eine Normalisierung der ALT. In Woche 24 hatte kein Patient in der TDF-Gruppe ein kombiniertes Ansprechen. 4% erreichten nicht nachweisbare HDV-RNA oder eine Verringerung der HDV-RNA um ≥2 log10 I.E./mL. 7% erzielten eine ALT-Normalisierung (normale ALT war definiert als ≤31 E./L bei Frauen und ≤41 E./L bei Männern).
• -In der Studie MYR203 wurden 15 von 90 Patienten mit chronischer HDV-Infektion auf eine 48-wöchige Behandlung mit Hepcludex 2 mg einmal täglich randomisiert. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als der Anteil an Patienten mit nicht nachweisbarer HDV-RNA in Woche 72 (Ende der behandlungsfreien 24-wöchigen Nachbeobachtungsdauer). In Woche 24 bzw. 48 hatten jeweils 33% bzw. 53% der Patienten ein kombiniertes Ansprechen. 47% bzw. 60% erreichten nicht nachweisbare HDV-RNA oder eine Verringerung der HDV-RNA um ≥2 log10 I.E./mL. Jeweils 64% bzw. 73% erzielten eine ALT-Normalisierung (normale ALT war definiert als ≤31 E./L bei Frauen und ≤41 E./L bei Männern). Ein Patient (7%), der Hepcludex 2 mg erhalten hatte, erreichte in Woche 72 den primären Endpunkt nicht nachweisbarer HDV-RNA; weitere 4 Patienten (27%) erreichten eine Verringerung der HDV-RNA um ≥2 log10 I.E./mL. Drei Patienten, die Hepcludex 2 mg erhalten hatten, erreichten in Woche 72 eine ALT-Normalisierung sowie ein kombiniertes Ansprechen.
• +In der Studie MYR203 wurden 15 von 90 Patienten mit chronischer HDV-Infektion auf eine 48-wöchige Behandlung mit Hepcludex 2 mg einmal täglich randomisiert. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als der Anteil an Patienten mit nicht nachweisbarer HDV-RNA in Woche 72 (Ende der behandlungsfreien 24-wöchigen Nachbeobachtungsdauer). In Woche 24 bzw. 48 hatten jeweils 33% bzw. 53% der Patienten ein kombiniertes Ansprechen. 47% bzw. 60% erreichten nicht nachweisbare HDV-RNA oder eine Verringerung der HDV-RNA um ≥2 log10 I.E./mL. Jeweils 64% bzw. 73% erzielten eine ALT-Normalisierung (normale ALT war definiert als ≤31 E./L bei Frauen und ≤41 E./L bei Männern). Ein Patient (7%), der Hepcludex 2 mg erhalten hatte, erreichte in Woche 72 den primären Endpunkt nicht nachweisbarer HDV-RNA; weitere 4 Patienten (27%) erreichten eine Verringerung der HDV-RNA um ≥2 log10 I.E./mL. Drei Patienten, die Hepcludex 2 mg erhalten hatten, erreichten in Woche 72 eine ALT-Normalisierung sowie ein kombiniertes Ansprechen.
• -Die pharmakokinetischen (PK) Eigenschaften von Bulevirtid wurden nach intravenöser und subkutaner Anwendung charakterisiert. Mit höheren Dosen nahm die Exposition gegenüber Bulevirtid überproportional zu (Dosisbereich: 100 mcg bis 20 mg intravenös; 800 mcg bis 10 mg subkutan). Nach 14-tägiger Dosierung betrugen die Akkumulationsverhältnisse für die empfohlene 2-mg-Dosierung basierend auf Cmax und AUC0-24h ca. das 2-Fache. Auf der Grundlage der klinischen Ergebnisse und der Populations-PK-Analyse konnte kein Zusammenhang zwischen dem Nachweis von ADA und der PK von Bulevirtid festgestellt werden.
• -Die Steady-State-PK-Parameter von Bulevirtid in Studie MYR301 (basierend auf der Populations-PK-Analyse) sind in Tabelle 4 aufgeführt.
• -Tabelle 4: Pharmakokinetische Steady-State-Parameter von Bulevirtid nach subkutaner Verabreichung von Hepcludex 2 mg bei HDV-infizierten Erwachsenena
• -Parameterb Bulevirtid
• +Die pharmakokinetischen (PK) Eigenschaften von Bulevirtid wurden nach intravenöser und subkutaner Anwendung charakterisiert. Mit höheren Dosen nahm die Exposition gegenüber Bulevirtid überproportional zu (Dosisbereich: 100 mcg bis 20 mg intravenös; 800 mcg bis 10 mg subkutan). Nach 14-tägiger Dosierung betrugen die Akkumulationsverhältnisse für die empfohlene 2-mg-Dosierung basierend auf Cmax und AUC0-24h ca. das 2-Fache. Auf der Grundlage der klinischen Ergebnisse und der Populations-PK-Analyse konnte kein Zusammenhang zwischen dem Nachweis von ADA und der PK von Bulevirtid festgestellt werden.
• +Die Steady-State-PK-Parameter von Bulevirtid in Studie MYR301 (basierend auf der Populations-PK-Analyse) sind in Tabelle 4 aufgeführt.
• +Tabelle 4: Pharmakokinetische Steady-State-Parameter von Bulevirtid nach subkutaner Verabreichung von Hepcludex 2 mg bei HDV-infizierten Erwachsenena
• + Parameterb Bulevirtid
• - 
• -Nach subkutaner Injektion wurden nach 0,5 bis 3 Stunden maximale Plasmakonzentrationen von Bulevirtid erreicht.
• -Es liegen keine Schätzungen der absoluten Bioverfügbarkeit von 2 mg Bulevirtid nach subkutaner Injektion vor. Die Bioverfügbarkeit nach subkutaner Verabreichung von Dosen mit 5 mg und 10 mg wird auf jeweils 48% bzw. 57% geschätzt. Da für Bulevirtid eine nicht-lineare PK gezeigt wurde, sollte die Extrapolation der Bioverfügbarkeit auf andere Dosen mit Vorsicht erfolgen.
• +Nach subkutaner Injektion wurden nach 0,5 bis 3 Stunden maximale Plasmakonzentrationen von Bulevirtid erreicht.
• +Es liegen keine Schätzungen der absoluten Bioverfügbarkeit von 2 mg Bulevirtid nach subkutaner Injektion vor. Die Bioverfügbarkeit nach subkutaner Verabreichung von Dosen mit 5 mg und 10 mg wird auf jeweils 48% bzw. 57% geschätzt. Da für Bulevirtid eine nicht-lineare PK gezeigt wurde, sollte die Extrapolation der Bioverfügbarkeit auf andere Dosen mit Vorsicht erfolgen.
• -Die In-vitro-Plasmaproteinbindung ist hoch, wobei > 99,9% von Bulevirtid an Plasmaproteine gebunden ist
• -Nach mehrfacher Verabreichung von 2 mg Bulevirtid als subkutane Injektion wurde das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen in der Studie MYR203 auf 133 L geschätzt.
• +Die In-vitro-Plasmaproteinbindung ist hoch, wobei > 99,9% von Bulevirtid an Plasmaproteine gebunden ist
• +Nach mehrfacher Verabreichung von 2 mg Bulevirtid als subkutane Injektion wurde das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen in der Studie MYR203 auf 133 L geschätzt.
• -Bei gesunden Probanden wurde keine Ausscheidung von Bulevirtid in den Urin nachgewiesen. Nach mehrfacher Verabreichung von 2 mg Bulevirtid als subkutane Injektion wurde die mittlere scheinbare systemische Gesamtclearance in der Studie MYR203 auf 12,8 L/h geschätzt. Nach Erreichen der Spitzenkonzentrationen gingen die Plasmakonzentrationen mit einer t1/2 von 3–7 Stunden zurück.
• +Bei gesunden Probanden wurde keine Ausscheidung von Bulevirtid in den Urin nachgewiesen. Nach mehrfacher Verabreichung von 2 mg Bulevirtid als subkutane Injektion wurde die mittlere scheinbare systemische Gesamtclearance in der Studie MYR203 auf 12,8 L/h geschätzt. Nach Erreichen der Spitzenkonzentrationen gingen die Plasmakonzentrationen mit einer t1/2 von 3–7 Stunden zurück.
• -Im Populations-PK-Modell zeigte sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) (n=154) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (n=230) ein Anstieg der AUCtau um 41,5% und ein Anstieg der Cmax um 38,3%. Die Pharmakokinetik von Bulevirtid wurde bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B bzw. C) nicht untersucht (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Im Populations-PK-Modell zeigte sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) (n=154) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (n=230) ein Anstieg der AUCtau um 41,5% und ein Anstieg der Cmax um 38,3%. Die Pharmakokinetik von Bulevirtid wurde bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B bzw. C) nicht untersucht (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -In einer Populations-PK-Analyse hatte eine leichte Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥60 und < 90 mL/min, n=60) keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bulevirtid. Die Pharmakokinetik von Bulevirtid wurde bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 60 mL/min) oder bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium, einschliesslich Dialysepatienten, nicht untersucht (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Da Bulevirtid zu > 99,9% an Plasmaproteine gebunden ist, ist nicht davon auszugehen, dass sich die Bulevirtid-Exposition durch eine Dialyse verändern würde.
• +In einer Populations-PK-Analyse hatte eine leichte Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥60 und < 90 mL/min, n=60) keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bulevirtid. Die Pharmakokinetik von Bulevirtid wurde bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 60 mL/min) oder bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium, einschliesslich Dialysepatienten, nicht untersucht (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Da Bulevirtid zu > 99,9% an Plasmaproteine gebunden ist, ist nicht davon auszugehen, dass sich die Bulevirtid-Exposition durch eine Dialyse verändern würde.
• -Die Pharmakokinetik von Bulevirtid bei älteren Patienten (ab einem Alter von 65 Jahren) wurde nicht untersucht.
• +Die Pharmakokinetik von Bulevirtid bei älteren Patienten (ab einem Alter von 65 Jahren) wurde nicht untersucht.
• -Die Pharmakokinetik von Bulevirtid bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht in klinischen Studien untersucht. Die Dosierungsempfehlungen für Kinder ab einem Alter von 3 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg basieren auf einem Extrapolationsansatz, bei dem bei Kindern eine Bulevirtidexposition angestrebt wird, die der Bulevirtidexposition bei Erwachsenen mit HDV-Infektion unter der Anwendung von Bulevirtid 2 mg einmal täglich, entspricht. Populationspharmakokinetische/-pharmakodynamische Modellierungen und Simulationen prognostizieren, dass die Steady-State Bulevirtidexpositionen bei Kindern bei der empfohlenen gewichtsbasierten Dosierung von Bulevirtid (siehe "Dosierung/Anwendung" ) ähnlich sind zum Expositionsbereich, der bei einer subkutanen Injektion von 2 mg Bulevirtid einmal täglich bei Erwachsenen als sicher und wirksam etabliert wurde.
• +Die Pharmakokinetik von Bulevirtid bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht in klinischen Studien untersucht. Die Dosierungsempfehlungen für Kinder ab einem Alter von 3 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg basieren auf einem Extrapolationsansatz, bei dem bei Kindern eine Bulevirtidexposition angestrebt wird, die der Bulevirtidexposition bei Erwachsenen mit HDV-Infektion unter der Anwendung von Bulevirtid 2 mg einmal täglich, entspricht. Populationspharmakokinetische/-pharmakodynamische Modellierungen und Simulationen prognostizieren, dass die Steady-State Bulevirtidexpositionen bei Kindern bei der empfohlenen gewichtsbasierten Dosierung von Bulevirtid (siehe "Dosierung/Anwendung" ) ähnlich sind zum Expositionsbereich, der bei einer subkutanen Injektion von 2 mg Bulevirtid einmal täglich bei Erwachsenen als sicher und wirksam etabliert wurde.
• -Die rekonstituierte Injektionszubereitung ist nicht konserviert. Nach Rekonstitution wurde die chemische und physikalische in-use Stabilität für 2 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) gezeigt. Aus mikrobiologischer Sicht wird empfohlen, das Produkt sofort zu verwenden.
• +Die rekonstituierte Injektionszubereitung ist nicht konserviert. Nach Rekonstitution wurde die chemische und physikalische in-use Stabilität für 2 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) gezeigt. Aus mikrobiologischer Sicht wird empfohlen, das Produkt sofort zu verwenden.
• --Für die aseptische Rekonstitution von Hepcludex fügen Sie der Durchstechflasche mit lyophilisiertem Pulver 1 mL steriles Wasser für Injektionszwecke hinzu.
• --Klopfen Sie vorsichtig gegen die Durchstechflasche, und rollen Sie sie dann zwischen den Händen, um das Pulver aufzulösen. Bis zur vollständigen Auflösung kann es bis zu 3 Minuten dauern.
• +-Für die aseptische Rekonstitution von Hepcludex fügen Sie der Durchstechflasche mit lyophilisiertem Pulver 1 mL steriles Wasser für Injektionszwecke hinzu.
• +-Klopfen Sie vorsichtig gegen die Durchstechflasche, und rollen Sie sie dann zwischen den Händen, um das Pulver aufzulösen. Bis zur vollständigen Auflösung kann es bis zu 3 Minuten dauern.
• --Die rekonstituierte Lösung sollte sofort verwendet werden. Wenn dies jedoch nicht möglich ist, kann sie bei einer Temperatur von bis zu 25°C bis zu 2 Stunden lang aufbewahrt werden. Nicht im Kühlschrank aufbewahren.
• +-Die rekonstituierte Lösung sollte sofort verwendet werden. Wenn dies jedoch nicht möglich ist, kann sie bei einer Temperatur von bis zu 25°C bis zu 2 Stunden lang aufbewahrt werden. Nicht im Kühlschrank aufbewahren.
• -Hepcludex-Dosis Zu entnehmendes erforderliches Volumen von rekonstituiertem Hepcludex
• + Hepcludex-Dosis Zu entnehmendes erforderliches Volumen von rekonstituiertem Hepcludex
• - 
• -Wichtig: Patienten sind daran zu erinnern, dass es wichtig ist, die Durchstechflaschen, Spritzen, Nadeln oder übrig bleibendes steriles Wasser für Injektionszwecke nicht wiederzuverwenden. Hepcludex und die Zubehörmaterialien sind nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Alle Komponenten sind nach dem Gebrauch zu entsorgen, einschliesslich des nicht verwendeten sterilen Wassers für Injektionszwecke.
• +Wichtig: Patienten sind daran zu erinnern, dass es wichtig ist, die Durchstechflaschen, Spritzen, Nadeln oder übrig bleibendes steriles Wasser für Injektionszwecke nicht wiederzuverwenden. Hepcludex und die Zubehörmaterialien sind nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Alle Komponenten sind nach dem Gebrauch zu entsorgen, einschliesslich des nicht verwendeten sterilen Wassers für Injektionszwecke.
• -Hepcludex, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung: 30 Einzeldosis-Durchstechflaschen [A]
• +Hepcludex, Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung: 30 Einzeldosis-Durchstechflaschen [A]