• -Wenn mehrere Bortezomib Zentiva-Dosen in einem Zyklus nicht gegeben wurden (≥3 Dosen während der zweimal wöchentlichen Therapie oder ≥2 Dosen während der wöchentlichen Therapie), sollte die BortezomibZentiva-Dosis um ein Dosislevel reduziert werden (von 1,3 mg/m² auf 1,0 mg/m² oder von 1,0 mg/m² auf 0,7 mg/m²).
• +Wenn mehrere Bortezomib Zentiva-Dosen in einem Zyklus nicht gegeben wurden (≥3 Dosen während der zweimal wöchentlichen Therapie oder ≥2 Dosen während der wöchentlichen Therapie), sollte die Bortezomib Zentiva-Dosis um ein Dosislevel reduziert werden (von 1,3 mg/m² auf 1,0 mg/m² oder von 1,0 mg/m² auf 0,7 mg/m²).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit vonBortezomib Zentiva in der Pädiatrie wurde nicht untersucht. Die Anwendung dieses Arzneimittels in dieser Altersgruppe wird daher nicht empfohlen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib Zentiva in der Pädiatrie wurde nicht untersucht. Die Anwendung dieses Arzneimittels in dieser Altersgruppe wird daher nicht empfohlen.
• -Es sind tödlich verlaufende Fälle bei intrathekaler Verabreichung von Bortezomibaufgetreten. Bortezomib Zentiva ist nur zur intravenösen und subkutanen Anwendung bestimmt und darf nicht intrathekal verabreicht werden.
• +Es sind tödlich verlaufende Fälle bei intrathekaler Verabreichung von Bortezomib aufgetreten. Bortezomib Zentiva ist nur zur intravenösen und subkutanen Anwendung bestimmt und darf nicht intrathekal verabreicht werden.
• -Bei Patienten, die Bortezomib Zentiva in Kombination mit Arzneimitteln erhalten, die bekanntermassen mit Neuropathien verbunden sind (z.B.Thalidomid [in der Schweiz nicht zugelassen], Amiodaron, Virostatika, Isoniazid, Nitrofurantoin oder Statine), soll eine frühe und regelmässige Überwachung von Symptomen einer behandlungsbedingten Neuropathie mit neurologischer Untersuchung in Betracht gezogen werden. Eine geeignete Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung soll in Betracht gezogen werden. Zusätzlich zur peripheren Neuropathie kann zum Teil auch eine autonome Neuropathie zu einigen unerwünschten Wirkungen beitragen, wie z.B. orthostatische Hypotonie und schwere Obstipation mit Ileus. Derzeit liegen nur wenige Angaben über eine autonome Neuropathie und ihren Beitrag zu diesen unerwünschten Wirkungen vor.
• +Bei Patienten, die Bortezomib Zentiva in Kombination mit Arzneimitteln erhalten, die bekanntermassen mit Neuropathien verbunden sind (z.B. Thalidomid [in der Schweiz nicht zugelassen], Amiodaron, Virostatika, Isoniazid, Nitrofurantoin oder Statine), soll eine frühe und regelmässige Überwachung von Symptomen einer behandlungsbedingten Neuropathie mit neurologischer Untersuchung in Betracht gezogen werden. Eine geeignete Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung soll in Betracht gezogen werden. Zusätzlich zur peripheren Neuropathie kann zum Teil auch eine autonome Neuropathie zu einigen unerwünschten Wirkungen beitragen, wie z.B. orthostatische Hypotonie und schwere Obstipation mit Ileus. Derzeit liegen nur wenige Angaben über eine autonome Neuropathie und ihren Beitrag zu diesen unerwünschten Wirkungen vor.
• -PosterioresReversiblesEnzephalopathie-Syndrom (PRES)
• +Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
• -Das Auftreten oder die Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz und/oder eine neu auftretende Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Bortezomib beobachtet. In einer Phase-III-Studie (mit Bortezomibvs. Dexamethason beim multiplen Myelom) trat Herzinsuffizienz in der Bortezomib-Gruppe bei 7 (2%) von 331 Patienten mit multiplem Myelom und in der Dexamethason-Gruppe bei 3 (<1%) von 332 Patienten mit multiplem Myelom auf. Eine Flüssigkeitsretention könnte auf eine Herzinsuffizienz hindeuten. Patienten mit Risikofaktoren oder vorbestehenden Herzkrankheiten sollten sorgfältig überwacht werden.
• +Das Auftreten oder die Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz und/oder eine neu auftretende Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Bortezomib beobachtet. In einer Phase-III-Studie (mit Bortezomib vs. Dexamethason beim multiplen Myelom) trat Herzinsuffizienz in der Bortezomib-Gruppe bei 7 (2%) von 331 Patienten mit multiplem Myelom und in der Dexamethason-Gruppe bei 3 (<1%) von 332 Patienten mit multiplem Myelom auf. Eine Flüssigkeitsretention könnte auf eine Herzinsuffizienz hindeuten. Patienten mit Risikofaktoren oder vorbestehenden Herzkrankheiten sollten sorgfältig überwacht werden.
• -Bei den Probanden mit einer Kreatininclearance ≤60 ml/min, die in der nicht-randomisierten Studie M34103-053 (PINNACLE) BortezomibMonotherapie gegen rezidivierendes/refraktäres MCL erhielten, traten mehr hochgradige unerwünschte Ereignisse auf und es kam häufiger zum Abbruch der Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignissen sowie zu deutlich höheren (10% oder höher) Häufigkeiten von Thrombozytopenie, Anämie, Asthenie, Erbrechen, Husten, peripherer Neuropathie, Schwindel, Appetitmangel und Dehydrierung als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Solche Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.
• +Bei den Probanden mit einer Kreatininclearance ≤60 ml/min, die in der nicht-randomisierten Studie M34103-053 (PINNACLE) Bortezomib Monotherapie gegen rezidivierendes/refraktäres MCL erhielten, traten mehr hochgradige unerwünschte Ereignisse auf und es kam häufiger zum Abbruch der Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignissen sowie zu deutlich höheren (10% oder höher) Häufigkeiten von Thrombozytopenie, Anämie, Asthenie, Erbrechen, Husten, peripherer Neuropathie, Schwindel, Appetitmangel und Dehydrierung als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Solche Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.
• -Bei Patienten unter Bortezomib-Therapie gab es seltene Fälle von akuten, diffus infiltrierten Lungenerkrankungen unbekannter Ätiologie wie z.B. Pneumonitis, interstitielle Pneumonie, Lungeninfiltration und Atemnotsyndrom (Adult RespiratoryDistress Syndrome – ARDS). Einzelne dieser Fälle hatten einen fatalen Ausgang. Ein grösserer Teil dieser Berichte stammte aus Japan. Im Falle neu auftretender oder sich verschlechternder Lungenerkrankungen sollte eine sofortige diagnostische Untersuchung durchgeführt und die Patienten sollten entsprechend behandelt werden.
• +Bei Patienten unter Bortezomib-Therapie gab es seltene Fälle von akuten, diffus infiltrierten Lungenerkrankungen unbekannter Ätiologie wie z.B. Pneumonitis, interstitielle Pneumonie, Lungeninfiltration und Atemnotsyndrom (Adult Respiratory Distress Syndrome – ARDS). Einzelne dieser Fälle hatten einen fatalen Ausgang. Ein grösserer Teil dieser Berichte stammte aus Japan. Im Falle neu auftretender oder sich verschlechternder Lungenerkrankungen sollte eine sofortige diagnostische Untersuchung durchgeführt und die Patienten sollten entsprechend behandelt werden.
• -Bortezomibist mit Thrombozytopenie und Neutropenie assoziiert (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Thrombozytenzahl war an Tag 11 eines jeden Bortezomib-Behandlungszyklus am tiefsten und hatte typischerweise bis zum nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht. Das zyklische Muster von Absinken und Erholen der Thrombozytenzahl war in den Studien zum multiplen Myelom und Mantelzell-Lymphom konsistent und bei keinem der untersuchten Therapie-Regime gab es Hinweise auf kumulative Thrombozytopenie oder Neutropenie.
• +Bortezomib ist mit Thrombozytopenie und Neutropenie assoziiert (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Thrombozytenzahl war an Tag 11 eines jeden Bortezomib-Behandlungszyklus am tiefsten und hatte typischerweise bis zum nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht. Das zyklische Muster von Absinken und Erholen der Thrombozytenzahl war in den Studien zum multiplen Myelom und Mantelzell-Lymphom konsistent und bei keinem der untersuchten Therapie-Regime gab es Hinweise auf kumulative Thrombozytopenie oder Neutropenie.
• -Im Vergleich zur Behandlung des multiplen Myeloms führte Bortezomibbei Mantelzell-Lymphom Frontline Behandlung zu bedeutend mehr und/oder ausgeprägteren Thrombozytopenien, welche mit Blutungen assoziiert sein können.
• -In der multiplem Myelom Studie mit Bortezomibvs. Dexamethason lag der mittlere Tiefpunkt der Thrombozytenzahl bei ungefähr 40% des Ausgangswerts. Der Schweregrad der Thrombozytopenie zeigt eine gewisse Abhängigkeit der Thrombozytenzahl vor der Behandlung. Die Inzidenz von bedeutenden Blutungsereignissen (≥Grad 3) war in beiden Studienarmen ähnlich: Bei Bortezomibbetrug sie 4% und bei Dexamethason 5%.
• +Im Vergleich zur Behandlung des multiplen Myeloms führte Bortezomib bei Mantelzell-Lymphom Frontline Behandlung zu bedeutend mehr und/oder ausgeprägteren Thrombozytopenien, welche mit Blutungen assoziiert sein können.
• +In der multiplem Myelom Studie mit Bortezomib vs. Dexamethason lag der mittlere Tiefpunkt der Thrombozytenzahl bei ungefähr 40% des Ausgangswerts. Der Schweregrad der Thrombozytopenie zeigt eine gewisse Abhängigkeit der Thrombozytenzahl vor der Behandlung. Die Inzidenz von bedeutenden Blutungsereignissen (≥ Grad 3) war in beiden Studienarmen ähnlich: Bei Bortezomib betrug sie 4% und bei Dexamethason 5%.
• -Sehr selten:Progressive multifokale Leukoenzephalopathie#.(bei mit Bortezomib behandelten Patienten wurde über sehr seltene Fälle von John-Cunningham-Virusinfektionen (JC-Virusinfektionen) unbekannter Kausalität, die zu PML und Tod führten, berichtet.)
• +Sehr selten: Progressive multifokale Leukoenzephalopathie#. (bei mit Bortezomib behandelten Patienten wurde über sehr seltene Fälle von John-Cunningham-Virusinfektionen (JC-Virusinfektionen) unbekannter Kausalität, die zu PML und Tod führten, berichtet.)
• -Selten: Maligne Neoplasie, Nierenzellkarzinom, Massenbildung, Mycosisfungoides, gutartiges Neoplasma.
• +Selten: Maligne Neoplasie, Nierenzellkarzinom, Massenbildung, Mycosis fungoides, gutartiges Neoplasma.
• -Sehr häufig:Thrombozytopenie (33%), Neutropenie (22%), Anämie (18%), Leukopenie (12%).
• -Häufig:Lymphopenie, febrile Neutropenie.
• +Sehr häufig: Thrombozytopenie (33%), Neutropenie (22%), Anämie (18%), Leukopenie (12%).
• +Häufig: Lymphopenie, febrile Neutropenie.
• -Gelegentlich:Tumorlyse-Syndrom, Gedeihstörung, Hypoglykämie, Hyperurikämie, Diabetes mellitus, Flüssigkeitsretention, Gicht.
• +Gelegentlich: Tumorlyse-Syndrom, Gedeihstörung, Hypoglykämie, Hyperurikämie, Diabetes mellitus, Flüssigkeitsretention, Gicht.
• -Gelegentlich:Dysakusis (inkl. Tinnitus), Hörbeeinträchtigung (bis und mit Taubheit#), Ohr-Beschwerden.
• +Gelegentlich: Dysakusis (inkl. Tinnitus), Hörbeeinträchtigung (bis und mit Taubheit#), Ohr-Beschwerden.
• -Häufig:Aspartataminotransferase (AST)-Erhöhung.
• -Gelegentlich:Alaninaminotransferase (ALT)-Erhöhung, Hepatotoxizität, erhöhte Leberenzyme, Hepatitis, Cholestase, erhöhte alkalische Phosphatase, abnormaler Leberfunktionstest, γ-GT-Transaminase-Erhöhung, Hyperbilirubinämie.
• +Häufig: Aspartataminotransferase (AST)-Erhöhung.
• +Gelegentlich: Alaninaminotransferase (ALT)-Erhöhung, Hepatotoxizität, erhöhte Leberenzyme, Hepatitis, Cholestase, erhöhte alkalische Phosphatase, abnormaler Leberfunktionstest, γ-GT-Transaminase-Erhöhung, Hyperbilirubinämie.
• -Selten: toxischer Hautausschlag, Hautreaktion, lymphozytäre Infiltration vom Typ Jessner, Hand-Fuss-Syndrom, subkutane Blutung, Livedoreticularis, Verhärtung der Haut, kalter Schweiss, Sweet Syndrome, Erythrosis, Knötchen, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Seborrhö, Ichthyosis.
• +Selten: toxischer Hautausschlag, Hautreaktion, lymphozytäre Infiltration vom Typ Jessner, Hand-Fuss-Syndrom, subkutane Blutung, Livedo reticularis, Verhärtung der Haut, kalter Schweiss, Sweet Syndrome, Erythrosis, Knötchen, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Seborrhö, Ichthyosis.
• -Häufig:Kreatininerhöhung.
• -Gelegentlich:Akutes Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, chronisches Nierenversagen, Harnwegsinfektion, Hämaturie, Harnretention, Dysurie, Miktionsstörung, Proteinurie, Azotämie, Oligurie, Pollakisurie.
• +Häufig: Kreatininerhöhung.
• +Gelegentlich: Akutes Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, chronisches Nierenversagen, Harnwegsinfektion, Hämaturie, Harnretention, Dysurie, Miktionsstörung, Proteinurie, Azotämie, Oligurie, Pollakisurie.
• -Gelegentlich:Allgemeine Verschlechterung der körperlichen Gesundheit, Gesichtsödem, Schmerzen in der Brust, Gangstörung, Kältegefühl, Extravasation, Katheter-assoziierte Komplikation, Durst, Unbehagen in der Brust, Gefühl der Körpertemperaturveränderung, Schmerzen an der Injektionsstelle, Gewichtszunahme, Erkrankung der Schleimhaut.
• -Selten: Tod (inkl. suddendeath), Multiorganversagen, Amyloidose, Blutung an der Injektionsstelle, Hernie, Phlebitis an der Injektionsstelle, Wundheilungsstörung, Entzündung, Empfindlichkeit, Reizbarkeit, nicht-kardiale Brustschmerzen, Schmerzen im Katheterbereich, Fremdkörpergefühl.
• +Gelegentlich: Allgemeine Verschlechterung der körperlichen Gesundheit, Gesichtsödem, Schmerzen in der Brust, Gangstörung, Kältegefühl, Extravasation, Katheter-assoziierte Komplikation, Durst, Unbehagen in der Brust, Gefühl der Körpertemperaturveränderung, Schmerzen an der Injektionsstelle, Gewichtszunahme, Erkrankung der Schleimhaut.
• +Selten: Tod (inkl. sudden death), Multiorganversagen, Amyloidose, Blutung an der Injektionsstelle, Hernie, Phlebitis an der Injektionsstelle, Wundheilungsstörung, Entzündung, Empfindlichkeit, Reizbarkeit, nicht-kardiale Brustschmerzen, Schmerzen im Katheterbereich, Fremdkörpergefühl.
• -Daten aus in-vitro-,ex-vivo- und Tier-Modellen mit Bortezomib deuten darauf hin, dass es die Differenzierung und Aktivität von Osteoblasten erhöht und die Funktion von Osteoklasten inhibiert. Entsprechende Effekte wurden bei Patienten mit multiplem Myelom, die unter fortgeschrittenen osteolytischen Erkrankungen leiden und die mit Bortezomib behandelt wurden, beobachtet.
• +Daten aus in-vitro-, ex-vivo- und Tier-Modellen mit Bortezomib deuten darauf hin, dass es die Differenzierung und Aktivität von Osteoblasten erhöht und die Funktion von Osteoklasten inhibiert. Entsprechende Effekte wurden bei Patienten mit multiplem Myelom, die unter fortgeschrittenen osteolytischen Erkrankungen leiden und die mit Bortezomib behandelt wurden, beobachtet.
• - % Postinduktion % Posttransplantatio PFS(Median Monate) % OS(bei 3 Jahre)
• + % Postinduktion % Posttransplantatio PFS (Median Monate) % OS (bei 3 Jahre)
• -CR = vollständiges Ansprechen (completeresponse), nCR= nahezu vollständiges Ansprechen (nearcompleteresponse), ORR= Gesamtansprechrate (overallresponse rate); definiert als ≥PR, OS= Gesamtüberleben (overallsurvival), PFS= Progressionsfreies Überleben (progressionfreesurvival), PR= partielles Ansprechen (partial response); VAD=Vincristin, Doxorubicin (Adriamycin), Dexamethason, VcAD=Bortezomib, Doxorubicin (Adriamycin), Dexamethason.
• +CR = vollständiges Ansprechen (complete response), nCR = nahezu vollständiges Ansprechen (near complete response), ORR = Gesamtansprechrate (overall response rate); definiert als ≥PR, OS = Gesamtüberleben (overall survival), PFS = Progressionsfreies Überleben (progression free survival), PR = partielles Ansprechen (partial response); VAD =Vincristin, Doxorubicin (Adriamycin), Dexamethason, VcAD =Bortezomib, Doxorubicin (Adriamycin), Dexamethason.
• -b(p=0,058).
• +b(p = 0,058).
• -Vergleichsstudie i.vvss.c. Injektion
• +Vergleichsstudie i.v vs s.c. Injektion
• -Die Auswirkung einer Lebererkrankung (Transaminaseerhöhung und Bilirubin) auf die pharmakokinetischen Parameter von i.v.Bortezomib wurde bei 51 Krebspatienten untersucht, welche mit Bortezomib Dosierungen von 0,5 bis 1,3 mg/m2 behandelt wurden. Im Vergleich mit Patienten mit normaler Leberfunktion ändert eine leichte Leberstörung die Dosis-normalisierte AUC von Bortezomib nicht. (Die Leberstörung ist definiert als leicht bei SGOT >ULN, Bilirubin 1,0–1,5× ULN; mittelgradig bei SGOT beliebig, Bilirubin 1,5–3,0× ULN; schwer bei SGOT beliebig, Bilirubin 3× ULN). Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wurde eine etwa 60%ige Erhöhung der Dosis-normalisierten AUC von Bortezomib beobachtet. Für Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wird eine geringere Anfangs-Dosis und enge Überwachung empfohlen.
• +Die Auswirkung einer Lebererkrankung (Transaminaseerhöhung und Bilirubin) auf die pharmakokinetischen Parameter von i.v. Bortezomib wurde bei 51 Krebspatienten untersucht, welche mit Bortezomib Dosierungen von 0,5 bis 1,3 mg/m2 behandelt wurden. Im Vergleich mit Patienten mit normaler Leberfunktion ändert eine leichte Leberstörung die Dosis-normalisierte AUC von Bortezomib nicht. (Die Leberstörung ist definiert als leicht bei SGOT >ULN, Bilirubin 1,0–1,5× ULN; mittelgradig bei SGOT beliebig, Bilirubin 1,5–3,0× ULN; schwer bei SGOT beliebig, Bilirubin 3× ULN). Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wurde eine etwa 60%ige Erhöhung der Dosis-normalisierten AUC von Bortezomib beobachtet. Für Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wird eine geringere Anfangs-Dosis und enge Überwachung empfohlen.
• -Bortezomib war in den in vitro Chromosomenaberrations-Tests unter Verwendung von Eizellen des chinesischen Hamsters bei einer Dosis von nur 3,125 µg/ml positiv für klastogene Aktivität (strukturelle Chromosomenaberrationen). Bortezomib war im in vitroMutagenitätstest (Ames-Test) und im in vivoMicronucleus-Test an Mäusen nicht genotoxisch.
• +Bortezomib war in den in vitro Chromosomenaberrations-Tests unter Verwendung von Eizellen des chinesischen Hamsters bei einer Dosis von nur 3,125 µg/ml positiv für klastogene Aktivität (strukturelle Chromosomenaberrationen). Bortezomib war im in vitro Mutagenitätstest (Ames-Test) und im in vivo Micronucleus-Test an Mäusen nicht genotoxisch.
• - i.v. s.c.
• -Bortezomib Zentiva1,0 mg Bortezomib Zentiva3,5 Bortezomib Zentiva3,5
• - mg mg
• -Volumen der hinzugefügten 0,9% 1,0 ml 3,5 ml 1,4 ml
• -NaCl
• -Endkonzentration nach 1,0 mg/ml 1,0 mg/ml 2,5 mg/ml
• + i.v. s.c.
• +Bortezomib Zentiva 1,0 mg Bortezomib Zentiva Bortezomib Zentiva
• + 3,5 mg 3,5 mg
• +Volumen der hinzugefügten 1,0 ml 3,5 ml 1,4 ml
• +0,9% NaCl
• +Endkonzentration nach 1,0 mg/ml 1,0 mg/ml 2,5 mg/ml
• -68344(Swissmedic)
• +68344 (Swissmedic)