• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionslösung.
• +Durchstechflaschen zu 1,0 mg bzw. 3,5 mg Bortezomib.
• -Bortezomib Zentiva kann intravenös (1 mg/ml) oder subkutan (2,5 mg/ml) verabreicht werden. Zubereitung der Injektionslösung und Handhabung siehe «Sonstige Hinweise».
• +Bortezomib Zentiva kann intravenös (1 mg/ml) oder subkutan (2,5 mg/ml) verabreicht werden. Zubereitung der Injektionslösung und Handhabung siehe "Sonstige Hinweise" .
• -Bortezomib Zentiva wird in einem dreiwöchigen Therapiezyklus in einer Dosierung von 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11; Mindestzeitspanne von 72 Stunden zwischen zwei Dosen) verabreicht, gefolgt von einer 10-tägigen Therapiepause. Die Dauer der Kombinationstherapie-Behandlung ist variabel (siehe unten).
• +Bortezomib Zentiva wird in einem dreiwöchigen Therapiezyklus in einer Dosierung von 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11; Mindestzeitspanne von 72 Stunden zwischen zwei Dosen) verabreicht, gefolgt von einer 10-tägigen Therapiepause. Die Dauer der Kombinationstherapie-Behandlung ist variabel (siehe unten).
• -Zusätzlich zu Bortezomib Zentiva wird orales Melphalan (9 mg/m² Körperoberfläche) und orales Prednison (60 mg/m² Körperoberfläche) an den Tagen 1–4 jedes zweiten Zyklus (Zyklen 1, 3, 5, 7) verabreicht.
• +Zusätzlich zu Bortezomib Zentiva wird orales Melphalan (9 mg/m² Körperoberfläche) und orales Prednison (60 mg/m² Körperoberfläche) an den Tagen 1–4 jedes zweiten Zyklus (Zyklen 1, 3, 5, 7) verabreicht.
• -Zusätzlich zu Bortezomib Zentiva werden Rituximab (375 mg/m² Körperoberfläche), Cyclophosphamid (750 mg/m² Körperoberfläche) und Doxorubicin (50 mg/m² Körperoberfläche) als intravenöse Infusion am Tag 1 eines jeden Zyklus verabreicht. Orales Prednison (100 mg/m² Körperoberfläche) wird an den Tagen 1, 2, 3, 4 und 5 eines jeden Zyklus verabreicht.
• +Zusätzlich zu Bortezomib Zentiva werden Rituximab (375 mg/m² Körperoberfläche), Cyclophosphamid (750 mg/m² Körperoberfläche) und Doxorubicin (50 mg/m² Körperoberfläche) als intravenöse Infusion am Tag 1 eines jeden Zyklus verabreicht. Orales Prednison (100 mg/m² Körperoberfläche) wird an den Tagen 1, 2, 3, 4 und 5 eines jeden Zyklus verabreicht.
• -Bei Auftreten peripherer Neuropathie Grad 1 mit Schmerzen oder Grad 2 ist die Dosis auf 1,0 mg/m² zu reduzieren oder das Behandlungsschema auf einmal wöchentlich 1,3 mg/m² zu ändern.
• -Bei Auftreten einer peripheren Neuropathie Grad 2 mit Schmerzen oder Grad 3 ist die Behandlung bis zum Abklingen der Symptome abzusetzen. Anschliessend Wiederaufnahme der Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 0,7 mg/m² einmal wöchentlich.
• +Bei Auftreten peripherer Neuropathie Grad 1 mit Schmerzen oder Grad 2 ist die Dosis auf 1,0 mg/m² zu reduzieren oder das Behandlungsschema auf einmal wöchentlich 1,3 mg/m² zu ändern.
• +Bei Auftreten einer peripheren Neuropathie Grad 2 mit Schmerzen oder Grad 3 ist die Behandlung bis zum Abklingen der Symptome abzusetzen. Anschliessend Wiederaufnahme der Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 0,7 mg/m² einmal wöchentlich.
• -Bei sonstiger nicht-hämatologischer Toxizität Grad 3 oder hämatologischer Toxizität Grad 4: Absetzen der Behandlung bis zum Abklingen der Symptome. Anschliessend kann die Behandlung mit einer reduzierten Dosis erneut aufgenommen werden (1,3 mg/m² reduziert auf 1,0 mg/m²; 1,0 mg/m² reduziert auf 0,7 mg/m²). Wenn die Toxizitätssymptome nicht abklingen, muss ein Abbruch der Bortezomib Zentiva-Behandlung in Betracht gezogen werden.
• +Bei sonstiger nicht-hämatologischer Toxizität Grad 3 oder hämatologischer Toxizität Grad 4: Absetzen der Behandlung bis zum Abklingen der Symptome. Anschliessend kann die Behandlung mit einer reduzierten Dosis erneut aufgenommen werden (1,3 mg/m² reduziert auf 1,0 mg/m²; 1,0 mg/m² reduziert auf 0,7 mg/m²). Wenn die Toxizitätssymptome nicht abklingen, muss ein Abbruch der Bortezomib Zentiva-Behandlung in Betracht gezogen werden.
• -Wenn mehrere Bortezomib Zentiva-Dosen in einem Zyklus nicht gegeben wurden (≥3 Dosen während der zweimal wöchentlichen Therapie oder ≥2 Dosen während der wöchentlichen Therapie), sollte die Bortezomib Zentiva-Dosis um ein Dosislevel reduziert werden (von 1,3 mg/m² auf 1,0 mg/m² oder von 1,0 mg/m² auf 0,7 mg/m²).
• +Wenn mehrere Bortezomib Zentiva-Dosen in einem Zyklus nicht gegeben wurden (≥3 Dosen während der zweimal wöchentlichen Therapie oder ≥2 Dosen während der wöchentlichen Therapie), sollte die BortezomibZentiva-Dosis um ein Dosislevel reduziert werden (von 1,3 mg/m² auf 1,0 mg/m² oder von 1,0 mg/m² auf 0,7 mg/m²).
• -·Die Thrombozytenzahl ≥100× 109/l und die absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5× 109/l betragen.
• -·Der Hämoglobinwert ≥8 g/dl (≥4,96 mmol/l) betragen.
• -·Die nicht-hämatologische Toxizität sollte wieder Grad 1 oder den Ausgangswert erreicht haben.
• -Die Bortezomib Zentiva-Behandlung muss bei Auftreten von nicht-hämatologischer Toxizität 3. Grades ausgesetzt werden, Neuropathie ausgenommen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Bortezomib Zentiva-Behandlung sollte ausgesetzt werden, bis die Toxizitätssymptome auf Grad 2 oder tiefer zurückgegangen sind. Dann kann die Bortezomib Zentiva-Behandlung mit Reduktion um einen Dosislevel (von 1,3 mg/m² auf 1 mg/m² oder von 1 mg/m² auf 0,7 mg/m²) wiederaufgenommen werden.
• -Bei Bortezomib Zentiva-bedingtem neuropathischem Schmerz und/oder peripherer Neuropathie ist die Behandlung wie unter «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen» beschrieben abzusetzen und/oder anzupassen.
• -Bei Auftreten einer Neutropenie ≥Grad 3 mit Fieber, einer Neutropenie Grad 4 von mehr als 7 Tagen Dauer oder bei einer Thrombozytenzahl <10× 109/l sollte die Bortezomib Zentiva-Behandlung für bis zu 2 Wochen ausgesetzt werden, bis der Patient einen ANC ≥0,75× 109/l und eine Thrombozytenzahl ≥25× 109/l aufweist. Anschliessend sollte Bortezomib Zentiva um einen Dosislevel reduziert werden (von 1,3 mg/m² auf 1 mg/m² oder von 1 mg/m² auf 0,7 mg/m²). Wenn die Toxizität nach Absetzen von Bortezomib Zentiva nicht wie oben festgelegt abklingt, muss die Bortezomib Zentiva-Behandlung abgebrochen werden.
• +-Die Thrombozytenzahl ≥100× 109/l und die absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5× 109/l betragen.
• +-Der Hämoglobinwert ≥8 g/dl (≥4,96 mmol/l) betragen.
• +-Die nicht-hämatologische Toxizität sollte wieder Grad 1 oder den Ausgangswert erreicht haben.
• +Die Bortezomib Zentiva-Behandlung muss bei Auftreten von nicht-hämatologischer Toxizität 3. Grades ausgesetzt werden, Neuropathie ausgenommen (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Bortezomib Zentiva-Behandlung sollte ausgesetzt werden, bis die Toxizitätssymptome auf Grad 2 oder tiefer zurückgegangen sind. Dann kann die Bortezomib Zentiva-Behandlung mit Reduktion um einen Dosislevel (von 1,3 mg/m² auf 1 mg/m² oder von 1 mg/m² auf 0,7 mg/m²) wiederaufgenommen werden.
• +Bei Bortezomib Zentiva-bedingtem neuropathischem Schmerz und/oder peripherer Neuropathie ist die Behandlung wie unter "Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen" beschrieben abzusetzen und/oder anzupassen.
• +Bei Auftreten einer Neutropenie ≥Grad 3 mit Fieber, einer Neutropenie Grad 4 von mehr als 7 Tagen Dauer oder bei einer Thrombozytenzahl <10× 109/l sollte die Bortezomib Zentiva-Behandlung für bis zu 2 Wochen ausgesetzt werden, bis der Patient einen ANC ≥0,75× 109/l und eine Thrombozytenzahl ≥25× 109/l aufweist. Anschliessend sollte Bortezomib Zentiva um einen Dosislevel reduziert werden (von 1,3 mg/m² auf 1 mg/m² oder von 1 mg/m² auf 0,7 mg/m²). Wenn die Toxizität nach Absetzen von Bortezomib Zentiva nicht wie oben festgelegt abklingt, muss die Bortezomib Zentiva-Behandlung abgebrochen werden.
• -Patienten mit leichter Leberstörung brauchen keine Dosisanpassung und sollten entsprechend der empfohlenen Dosierung behandelt werden. Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung sollte die Bortezomib Behandlung im ersten Zyklus mit einer reduzierten Dosis von 0,7 mg/m2 begonnen werden. Danach kann in Abhängigkeit von der Patientenverträglichkeit eine Dosissteigerung auf 1,0 mg/m2 oder eine Dosisreduktion auf 0,5 mg/m2 in Erwägung gezogen werden.
• +Patienten mit leichter Leberstörung brauchen keine Dosisanpassung und sollten entsprechend der empfohlenen Dosierung behandelt werden. Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung sollte die Bortezomib Behandlung im ersten Zyklus mit einer reduzierten Dosis von 0,7 mg/m2 begonnen werden. Danach kann in Abhängigkeit von der Patientenverträglichkeit eine Dosissteigerung auf 1,0 mg/m2 oder eine Dosisreduktion auf 0,5 mg/m2 in Erwägung gezogen werden.
• -Daten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind limitiert. Es fand sich bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion keine Korrelation der Plasmaspiegel mit der Kreatininclearance. Es fand sich auch keine Korrelation der Inhibition der Proteasom-Aktivität mit der Kreatininclearance. Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind sehr begrenzt. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten sorgfältig überwacht werden, besonders bei einer Kreatininclearance ≤20 ml/min. Eine Reduzierung der Dosis sollte in Betracht gezogen werden. Da eine Dialyse die Bortezomib-Konzentration verringern kann, soll das Arzneimittel, falls bei Dialysepatienten benötigt, nach der Dialyse verabreicht werden.
• +Daten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind limitiert. Es fand sich bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion keine Korrelation der Plasmaspiegel mit der Kreatininclearance. Es fand sich auch keine Korrelation der Inhibition der Proteasom-Aktivität mit der Kreatininclearance. Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind sehr begrenzt. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten sorgfältig überwacht werden, besonders bei einer Kreatininclearance ≤20 ml/min. Eine Reduzierung der Dosis sollte in Betracht gezogen werden. Da eine Dialyse die Bortezomib-Konzentration verringern kann, soll das Arzneimittel, falls bei Dialysepatienten benötigt, nach der Dialyse verabreicht werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib Zentiva in der Pädiatrie wurde nicht untersucht. Die Anwendung dieses Arzneimittels in dieser Altersgruppe wird daher nicht empfohlen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit vonBortezomib Zentiva in der Pädiatrie wurde nicht untersucht. Die Anwendung dieses Arzneimittels in dieser Altersgruppe wird daher nicht empfohlen.
• -·Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Bortezomib, Bor oder dem Hilfsstoff.
• -·Schwangerschaft/Stillzeit.
• +-Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Bortezomib, Bor oder dem Hilfsstoff.
• +-Schwangerschaft/Stillzeit.
• -Es sind tödlich verlaufende Fälle bei intrathekaler Verabreichung von Bortezomib aufgetreten. Bortezomib Zentiva ist nur zur intravenösen und subkutanen Anwendung bestimmt und darf nicht intrathekal verabreicht werden.
• +Es sind tödlich verlaufende Fälle bei intrathekaler Verabreichung von Bortezomibaufgetreten. Bortezomib Zentiva ist nur zur intravenösen und subkutanen Anwendung bestimmt und darf nicht intrathekal verabreicht werden.
• -Patienten mit vorbestehender, schwerer Neuropathie dürfen nur nach vorheriger, sorgfältiger Nutzen-Risiko Abwägung mit Bortezomib Zentiva behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Patienten mit vorbestehender, schwerer Neuropathie dürfen nur nach vorheriger, sorgfältiger Nutzen-Risiko Abwägung mit Bortezomib Zentiva behandelt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neuropathie sollten neurologisch untersucht werden. Zur Anpassung der Dosis und des Verabreichungsschemas von Bortezomib Zentiva siehe «Dosierung/Anwendung». Eine Verbesserung oder eine Behebung der peripheren Neuropathie wurde bei 51% der Patienten mit peripherer Neuropathie Grad ≥2 in der Phase-III-Studie sowie bei 71% der Patienten mit peripherer Neuropathie Grad 3 oder 4 in Phase-II-Studien beobachtet.
• -Bei Patienten, die Bortezomib Zentiva in Kombination mit Arzneimitteln erhalten, die bekanntermassen mit Neuropathien verbunden sind (z.B. Thalidomid [in der Schweiz nicht zugelassen], Amiodaron, Virostatika, Isoniazid, Nitrofurantoin oder Statine), soll eine frühe und regelmässige Überwachung von Symptomen einer behandlungsbedingten Neuropathie mit neurologischer Untersuchung in Betracht gezogen werden. Eine geeignete Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung soll in Betracht gezogen werden. Zusätzlich zur peripheren Neuropathie kann zum Teil auch eine autonome Neuropathie zu einigen unerwünschten Wirkungen beitragen, wie z.B. orthostatische Hypotonie und schwere Obstipation mit Ileus. Derzeit liegen nur wenige Angaben über eine autonome Neuropathie und ihren Beitrag zu diesen unerwünschten Wirkungen vor.
• +Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neuropathie sollten neurologisch untersucht werden. Zur Anpassung der Dosis und des Verabreichungsschemas von Bortezomib Zentiva siehe "Dosierung/Anwendung" . Eine Verbesserung oder eine Behebung der peripheren Neuropathie wurde bei 51% der Patienten mit peripherer Neuropathie Grad ≥2 in der Phase-III-Studie sowie bei 71% der Patienten mit peripherer Neuropathie Grad 3 oder 4 in Phase-II-Studien beobachtet.
• +Bei Patienten, die Bortezomib Zentiva in Kombination mit Arzneimitteln erhalten, die bekanntermassen mit Neuropathien verbunden sind (z.B.Thalidomid [in der Schweiz nicht zugelassen], Amiodaron, Virostatika, Isoniazid, Nitrofurantoin oder Statine), soll eine frühe und regelmässige Überwachung von Symptomen einer behandlungsbedingten Neuropathie mit neurologischer Untersuchung in Betracht gezogen werden. Eine geeignete Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung soll in Betracht gezogen werden. Zusätzlich zur peripheren Neuropathie kann zum Teil auch eine autonome Neuropathie zu einigen unerwünschten Wirkungen beitragen, wie z.B. orthostatische Hypotonie und schwere Obstipation mit Ileus. Derzeit liegen nur wenige Angaben über eine autonome Neuropathie und ihren Beitrag zu diesen unerwünschten Wirkungen vor.
• -Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
• +PosterioresReversiblesEnzephalopathie-Syndrom (PRES)
• -Das Auftreten oder die Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz und/oder eine neu auftretende Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Bortezomib beobachtet. In einer Phase-III-Studie (mit Bortezomib vs. Dexamethason beim multiplen Myelom) trat Herzinsuffizienz in der Bortezomib-Gruppe bei 7 (2%) von 331 Patienten mit multiplem Myelom und in der Dexamethason-Gruppe bei 3 (<1%) von 332 Patienten mit multiplem Myelom auf. Eine Flüssigkeitsretention könnte auf eine Herzinsuffizienz hindeuten. Patienten mit Risikofaktoren oder vorbestehenden Herzkrankheiten sollten sorgfältig überwacht werden.
• +Das Auftreten oder die Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz und/oder eine neu auftretende Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Bortezomib beobachtet. In einer Phase-III-Studie (mit Bortezomibvs. Dexamethason beim multiplen Myelom) trat Herzinsuffizienz in der Bortezomib-Gruppe bei 7 (2%) von 331 Patienten mit multiplem Myelom und in der Dexamethason-Gruppe bei 3 (<1%) von 332 Patienten mit multiplem Myelom auf. Eine Flüssigkeitsretention könnte auf eine Herzinsuffizienz hindeuten. Patienten mit Risikofaktoren oder vorbestehenden Herzkrankheiten sollten sorgfältig überwacht werden.
• -Bei den Probanden mit einer Kreatininclearance ≤60 ml/min, die in der nicht-randomisierten Studie M34103-053 (PINNACLE) Bortezomib Monotherapie gegen rezidivierendes/refraktäres MCL erhielten, traten mehr hochgradige unerwünschte Ereignisse auf und es kam häufiger zum Abbruch der Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignissen sowie zu deutlich höheren (10% oder höher) Häufigkeiten von Thrombozytopenie, Anämie, Asthenie, Erbrechen, Husten, peripherer Neuropathie, Schwindel, Appetitmangel und Dehydrierung als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Solche Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.
• +Bei den Probanden mit einer Kreatininclearance ≤60 ml/min, die in der nicht-randomisierten Studie M34103-053 (PINNACLE) BortezomibMonotherapie gegen rezidivierendes/refraktäres MCL erhielten, traten mehr hochgradige unerwünschte Ereignisse auf und es kam häufiger zum Abbruch der Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignissen sowie zu deutlich höheren (10% oder höher) Häufigkeiten von Thrombozytopenie, Anämie, Asthenie, Erbrechen, Husten, peripherer Neuropathie, Schwindel, Appetitmangel und Dehydrierung als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Solche Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.
• -Bortezomib wird über Leberenzyme metabolisiert. Die Bortezomib Exposition ist bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung erhöht. Diese Patienten sollten mit reduzierten Bortezomib-Dosen behandelt und bezüglich Toxizität engmaschig überwacht werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» unter «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Seltene Fälle akuten Leberversagens sind bei Patienten mit mehrfacher Begleitmedikation und schwerwiegenden Begleiterkrankungen berichtet worden. Es wurde auch von asymptomatischer Zunahme der Leberenzymwerte, von Hyperbilirubinämie und Hepatitis berichtet. Diese Veränderungen können nach dem Absetzen von Bortezomib Zentiva reversibel sein. Es liegt nur limitierte Information zur erneuten Gabe von Bortezomib Zentiva bei diesen Patienten vor.
• +Bortezomib wird über Leberenzyme metabolisiert. Die Bortezomib Exposition ist bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung erhöht. Diese Patienten sollten mit reduzierten Bortezomib-Dosen behandelt und bezüglich Toxizität engmaschig überwacht werden (siehe "Spezielle Dosierungsanweisungen" unter "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ). Seltene Fälle akuten Leberversagens sind bei Patienten mit mehrfacher Begleitmedikation und schwerwiegenden Begleiterkrankungen berichtet worden. Es wurde auch von asymptomatischer Zunahme der Leberenzymwerte, von Hyperbilirubinämie und Hepatitis berichtet. Diese Veränderungen können nach dem Absetzen von Bortezomib Zentiva reversibel sein. Es liegt nur limitierte Information zur erneuten Gabe von Bortezomib Zentiva bei diesen Patienten vor.
• -Bei Patienten unter Bortezomib-Therapie gab es seltene Fälle von akuten, diffus infiltrierten Lungenerkrankungen unbekannter Ätiologie wie z.B. Pneumonitis, interstitielle Pneumonie, Lungeninfiltration und Atemnotsyndrom (Adult Respiratory Distress Syndrome – ARDS). Einzelne dieser Fälle hatten einen fatalen Ausgang. Ein grösserer Teil dieser Berichte stammte aus Japan. Im Falle neu auftretender oder sich verschlechternder Lungenerkrankungen sollte eine sofortige diagnostische Untersuchung durchgeführt und die Patienten sollten entsprechend behandelt werden.
• +Bei Patienten unter Bortezomib-Therapie gab es seltene Fälle von akuten, diffus infiltrierten Lungenerkrankungen unbekannter Ätiologie wie z.B. Pneumonitis, interstitielle Pneumonie, Lungeninfiltration und Atemnotsyndrom (Adult RespiratoryDistress Syndrome – ARDS). Einzelne dieser Fälle hatten einen fatalen Ausgang. Ein grösserer Teil dieser Berichte stammte aus Japan. Im Falle neu auftretender oder sich verschlechternder Lungenerkrankungen sollte eine sofortige diagnostische Untersuchung durchgeführt und die Patienten sollten entsprechend behandelt werden.
• -Bortezomib ist mit Thrombozytopenie und Neutropenie assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Thrombozytenzahl war an Tag 11 eines jeden Bortezomib-Behandlungszyklus am tiefsten und hatte typischerweise bis zum nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht. Das zyklische Muster von Absinken und Erholen der Thrombozytenzahl war in den Studien zum multiplen Myelom und Mantelzell-Lymphom konsistent und bei keinem der untersuchten Therapie-Regime gab es Hinweise auf kumulative Thrombozytopenie oder Neutropenie.
• -Die Thrombozytenzahl sollte vor der Gabe jeder Bortezomib Zentiva-Dosis kontrolliert werden. Die Bortezomib Zentiva-Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn die Thrombozytenzahl <25× 109/l beträgt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Im Vergleich zur Behandlung des multiplen Myeloms führte Bortezomib bei Mantelzell-Lymphom Frontline Behandlung zu bedeutend mehr und/oder ausgeprägteren Thrombozytopenien, welche mit Blutungen assoziiert sein können.
• -In der multiplem Myelom Studie mit Bortezomib vs. Dexamethason lag der mittlere Tiefpunkt der Thrombozytenzahl bei ungefähr 40% des Ausgangswerts. Der Schweregrad der Thrombozytopenie zeigt eine gewisse Abhängigkeit der Thrombozytenzahl vor der Behandlung. Die Inzidenz von bedeutenden Blutungsereignissen (≥ Grad 3) war in beiden Studienarmen ähnlich: Bei Bortezomib betrug sie 4% und bei Dexamethason 5%.
• +Bortezomibist mit Thrombozytopenie und Neutropenie assoziiert (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Thrombozytenzahl war an Tag 11 eines jeden Bortezomib-Behandlungszyklus am tiefsten und hatte typischerweise bis zum nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht. Das zyklische Muster von Absinken und Erholen der Thrombozytenzahl war in den Studien zum multiplen Myelom und Mantelzell-Lymphom konsistent und bei keinem der untersuchten Therapie-Regime gab es Hinweise auf kumulative Thrombozytopenie oder Neutropenie.
• +Die Thrombozytenzahl sollte vor der Gabe jeder Bortezomib Zentiva-Dosis kontrolliert werden. Die Bortezomib Zentiva-Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn die Thrombozytenzahl <25× 109/l beträgt (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Im Vergleich zur Behandlung des multiplen Myeloms führte Bortezomibbei Mantelzell-Lymphom Frontline Behandlung zu bedeutend mehr und/oder ausgeprägteren Thrombozytopenien, welche mit Blutungen assoziiert sein können.
• +In der multiplem Myelom Studie mit Bortezomibvs. Dexamethason lag der mittlere Tiefpunkt der Thrombozytenzahl bei ungefähr 40% des Ausgangswerts. Der Schweregrad der Thrombozytopenie zeigt eine gewisse Abhängigkeit der Thrombozytenzahl vor der Behandlung. Die Inzidenz von bedeutenden Blutungsereignissen (≥Grad 3) war in beiden Studienarmen ähnlich: Bei Bortezomibbetrug sie 4% und bei Dexamethason 5%.
• -Die Neutrophilenzahl sollte vor der Gabe jeder Bortezomib Zentiva-Dosis kontrolliert werden. Die Bortezomib Zentiva-Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn die Neutrophilenzahl <0,75× 109/l beträgt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Vorsicht ist bei der Gabe von oralen Antidiabetika geboten (siehe «Interaktionen»).
• +Die Neutrophilenzahl sollte vor der Gabe jeder Bortezomib Zentiva-Dosis kontrolliert werden. Die Bortezomib Zentiva-Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn die Neutrophilenzahl <0,75× 109/l beträgt (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Vorsicht ist bei der Gabe von oralen Antidiabetika geboten (siehe "Interaktionen" ).
• -Die Fertilität beim Tier ist beeinträchtigt. Tierstudien zur Untersuchung der Geburt und der postnatalen Entwicklung wurden nicht durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»). Bortezomib ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt während der Behandlung mit Bortezomib Zentiva eine Schwangerschaft ein, muss der Arzt unverzüglich kontaktiert werden. Es ist erforderlich, die Patientin auf potentielle Risiken für den Fötus hinzuweisen.
• +Die Fertilität beim Tier ist beeinträchtigt. Tierstudien zur Untersuchung der Geburt und der postnatalen Entwicklung wurden nicht durchgeführt (siehe "Präklinische Daten" ). Bortezomib ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt während der Behandlung mit Bortezomib Zentiva eine Schwangerschaft ein, muss der Arzt unverzüglich kontaktiert werden. Es ist erforderlich, die Patientin auf potentielle Risiken für den Fötus hinzuweisen.
• -Sehr selten: Progressive multifokale Leukoenzephalopathie#. (bei mit Bortezomib behandelten Patienten wurde über sehr seltene Fälle von John-Cunningham-Virusinfektionen (JC-Virusinfektionen) unbekannter Kausalität, die zu PML und Tod führten, berichtet.)
• +Sehr selten:Progressive multifokale Leukoenzephalopathie#.(bei mit Bortezomib behandelten Patienten wurde über sehr seltene Fälle von John-Cunningham-Virusinfektionen (JC-Virusinfektionen) unbekannter Kausalität, die zu PML und Tod führten, berichtet.)
• -Selten: Maligne Neoplasie, Nierenzellkarzinom, Massenbildung, Mycosis fungoides, gutartiges Neoplasma.
• +Selten: Maligne Neoplasie, Nierenzellkarzinom, Massenbildung, Mycosisfungoides, gutartiges Neoplasma.
• -Sehr häufig: Thrombozytopenie (33%), Neutropenie (22%), Anämie (18%), Leukopenie (12%).
• -Häufig: Lymphopenie, febrile Neutropenie.
• +Sehr häufig:Thrombozytopenie (33%), Neutropenie (22%), Anämie (18%), Leukopenie (12%).
• +Häufig:Lymphopenie, febrile Neutropenie.
• -Gelegentlich: Tumorlyse-Syndrom, Gedeihstörung, Hypoglykämie, Hyperurikämie, Diabetes mellitus, Flüssigkeitsretention, Gicht.
• +Gelegentlich:Tumorlyse-Syndrom, Gedeihstörung, Hypoglykämie, Hyperurikämie, Diabetes mellitus, Flüssigkeitsretention, Gicht.
• -Gelegentlich: Dysakusis (inkl. Tinnitus), Hörbeeinträchtigung (bis und mit Taubheit#), Ohr-Beschwerden.
• +Gelegentlich:Dysakusis (inkl. Tinnitus), Hörbeeinträchtigung (bis und mit Taubheit#), Ohr-Beschwerden.
• -Häufig: Aspartataminotransferase (AST)-Erhöhung.
• -Gelegentlich: Alaninaminotransferase (ALT)-Erhöhung, Hepatotoxizität, erhöhte Leberenzyme, Hepatitis, Cholestase, erhöhte alkalische Phosphatase, abnormaler Leberfunktionstest, γ-GT-Transaminase-Erhöhung, Hyperbilirubinämie.
• +Häufig:Aspartataminotransferase (AST)-Erhöhung.
• +Gelegentlich:Alaninaminotransferase (ALT)-Erhöhung, Hepatotoxizität, erhöhte Leberenzyme, Hepatitis, Cholestase, erhöhte alkalische Phosphatase, abnormaler Leberfunktionstest, γ-GT-Transaminase-Erhöhung, Hyperbilirubinämie.
• -Selten: toxischer Hautausschlag, Hautreaktion, lymphozytäre Infiltration vom Typ Jessner, Hand-Fuss-Syndrom, subkutane Blutung, Livedo reticularis, Verhärtung der Haut, kalter Schweiss, Sweet Syndrome, Erythrosis, Knötchen, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Seborrhö, Ichthyosis.
• +Selten: toxischer Hautausschlag, Hautreaktion, lymphozytäre Infiltration vom Typ Jessner, Hand-Fuss-Syndrom, subkutane Blutung, Livedoreticularis, Verhärtung der Haut, kalter Schweiss, Sweet Syndrome, Erythrosis, Knötchen, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Seborrhö, Ichthyosis.
• -Häufig: Kreatininerhöhung.
• -Gelegentlich: Akutes Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, chronisches Nierenversagen, Harnwegsinfektion, Hämaturie, Harnretention, Dysurie, Miktionsstörung, Proteinurie, Azotämie, Oligurie, Pollakisurie.
• +Häufig:Kreatininerhöhung.
• +Gelegentlich:Akutes Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, chronisches Nierenversagen, Harnwegsinfektion, Hämaturie, Harnretention, Dysurie, Miktionsstörung, Proteinurie, Azotämie, Oligurie, Pollakisurie.
• -Gelegentlich: Allgemeine Verschlechterung der körperlichen Gesundheit, Gesichtsödem, Schmerzen in der Brust, Gangstörung, Kältegefühl, Extravasation, Katheter-assoziierte Komplikation, Durst, Unbehagen in der Brust, Gefühl der Körpertemperaturveränderung, Schmerzen an der Injektionsstelle, Gewichtszunahme, Erkrankung der Schleimhaut.
• -Selten: Tod (inkl. sudden death), Multiorganversagen, Amyloidose, Blutung an der Injektionsstelle, Hernie, Phlebitis an der Injektionsstelle, Wundheilungsstörung, Entzündung, Empfindlichkeit, Reizbarkeit, nicht-kardiale Brustschmerzen, Schmerzen im Katheterbereich, Fremdkörpergefühl.
• +Gelegentlich:Allgemeine Verschlechterung der körperlichen Gesundheit, Gesichtsödem, Schmerzen in der Brust, Gangstörung, Kältegefühl, Extravasation, Katheter-assoziierte Komplikation, Durst, Unbehagen in der Brust, Gefühl der Körpertemperaturveränderung, Schmerzen an der Injektionsstelle, Gewichtszunahme, Erkrankung der Schleimhaut.
• +Selten: Tod (inkl. suddendeath), Multiorganversagen, Amyloidose, Blutung an der Injektionsstelle, Hernie, Phlebitis an der Injektionsstelle, Wundheilungsstörung, Entzündung, Empfindlichkeit, Reizbarkeit, nicht-kardiale Brustschmerzen, Schmerzen im Katheterbereich, Fremdkörpergefühl.
• -Daten aus in-vitro-, ex-vivo- und Tier-Modellen mit Bortezomib deuten darauf hin, dass es die Differenzierung und Aktivität von Osteoblasten erhöht und die Funktion von Osteoklasten inhibiert. Entsprechende Effekte wurden bei Patienten mit multiplem Myelom, die unter fortgeschrittenen osteolytischen Erkrankungen leiden und die mit Bortezomib behandelt wurden, beobachtet.
• +Daten aus in-vitro-,ex-vivo- und Tier-Modellen mit Bortezomib deuten darauf hin, dass es die Differenzierung und Aktivität von Osteoblasten erhöht und die Funktion von Osteoklasten inhibiert. Entsprechende Effekte wurden bei Patienten mit multiplem Myelom, die unter fortgeschrittenen osteolytischen Erkrankungen leiden und die mit Bortezomib behandelt wurden, beobachtet.
• -In einer vergleichenden, offenen Phase-III-Studie (3. Interimsanalyse) wurden 682 Patienten mit Melphalan (9 mg/m²) + Prednison (60 mg/m²) (MP, n=338) oder mit Bortezomib (1,3 mg/m²) + Melphalan + Prednison (VcMP, n=344) über ein Maximum von 18 Zyklen behandelt. Die durchschnittlich mediane Bortezomib-Dosis/Zyklus in den ersten 8 Zyklen betrug 8,3 mg/m² und in den Zyklen 9–18; 4 mg/m². Der Followup dauerte in Median 16 Monate.
• -Das mediane Alter der Patienten, lag bei 71 Jahren. Ein Drittel der Patienten hatten einen Karnofsky-Performance-Index ≤70 und 5% der Patienten hatten eine Kreatininclearance ≤30 ml/min.
• +In einer vergleichenden, offenen Phase-III-Studie (3. Interimsanalyse) wurden 682 Patienten mit Melphalan (9 mg/m²) + Prednison (60 mg/m²) (MP, n=338) oder mit Bortezomib (1,3 mg/m²) + Melphalan + Prednison (VcMP, n=344) über ein Maximum von 18 Zyklen behandelt. Die durchschnittlich mediane Bortezomib-Dosis/Zyklus in den ersten 8 Zyklen betrug 8,3 mg/m² und in den Zyklen 9–18; 4 mg/m². Der Followup dauerte in Median 16 Monate.
• +Das mediane Alter der Patienten, lag bei 71 Jahren. Ein Drittel der Patienten hatten einen Karnofsky-Performance-Index ≤70 und 5% der Patienten hatten eine Kreatininclearance ≤30 ml/min.
• -Im primären Endpunkt TTP fand sich ein signifikanter Vorteil für den VcMP-Arm im Vergleich zum MP-Arm, 631 vs. 456 Tage, HR 0,54 (0,417; 0,699); p <0,0001. Auch im progressionsfreien Überleben (PFS) fand sich ein signifikanter Unterschied mit 556 vs. 425 Tagen, HR 0,609 (0,486; 0,763); p = 0,0001.
• +Im primären Endpunkt TTP fand sich ein signifikanter Vorteil für den VcMP-Arm im Vergleich zum MP-Arm, 631 vs. 456 Tage, HR 0,54 (0,417; 0,699); p <0,0001. Auch im progressionsfreien Überleben (PFS) fand sich ein signifikanter Unterschied mit 556 vs. 425 Tagen, HR 0,609 (0,486; 0,763); p = 0,0001.
• -Eine finale Analyse des Überlebens wurde bei einem medianen Followup von 60,1 Monaten durchgeführt. Im VcMP-Arm wurde weiterhin ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil (HR 0,695; p = 0,00043) beobachtet. Das mediane Überleben im MP-Arm wurde auf 43,1 Monate und im VcMP-Arm auf 56,4 Monate geschätzt. Zum Zeitpunkt der Aktualisierung waren 51,2% der Patienten im VcMP-Arm verstorben vs. 62,4% der Patienten im MP-Arm.
• +Eine finale Analyse des Überlebens wurde bei einem medianen Followup von 60,1 Monaten durchgeführt. Im VcMP-Arm wurde weiterhin ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil (HR 0,695; p = 0,00043) beobachtet. Das mediane Überleben im MP-Arm wurde auf 43,1 Monate und im VcMP-Arm auf 56,4 Monate geschätzt. Zum Zeitpunkt der Aktualisierung waren 51,2% der Patienten im VcMP-Arm verstorben vs. 62,4% der Patienten im MP-Arm.
• - % Postinduktion % Posttransplantation PFS (Median Monate) % OS (bei 3 Jahre)
• - CR CR + nCR ORRa CR CR + nCR ORR
• + % Postinduktion % Posttransplantatio PFS(Median Monate) % OS(bei 3 Jahre)
• + n
• + CR CR + nCR ORRa CR CR + nCR ORR
• -VcAD 11* 18* 84* 23* 33* 78* 35,0* 78
• -VAD 3 6 61 12 20 66 28,1 72
• +VcAD 11* 18* 84* 23* 33* 78* 35,0* 78
• +VAD 3 6 61 12 20 66 28,1 72
• -VcD 5* 15* 77* 18* 38* 80 36,1b 81
• -VAD 1 6 61 10 23 74 29,7 77
• +VcD 5* 15* 77* 18* 38* 80 36,1b 81
• +VAD 1 6 61 10 23 74 29,7 77
• -CR = vollständiges Ansprechen (complete response), nCR = nahezu vollständiges Ansprechen (near complete response), ORR = Gesamtansprechrate (overall response rate); definiert als ≥PR, OS = Gesamtüberleben (overall survival), PFS = Progressionsfreies Überleben (progression free survival), PR = partielles Ansprechen (partial response); VAD =Vincristin, Doxorubicin (Adriamycin), Dexamethason, VcAD =Bortezomib, Doxorubicin (Adriamycin), Dexamethason.
• +CR = vollständiges Ansprechen (completeresponse), nCR= nahezu vollständiges Ansprechen (nearcompleteresponse), ORR= Gesamtansprechrate (overallresponse rate); definiert als ≥PR, OS= Gesamtüberleben (overallsurvival), PFS= Progressionsfreies Überleben (progressionfreesurvival), PR= partielles Ansprechen (partial response); VAD=Vincristin, Doxorubicin (Adriamycin), Dexamethason, VcAD=Bortezomib, Doxorubicin (Adriamycin), Dexamethason.
• -b(p = 0,058).
• +b(p=0,058).
• -In dieser Studie wurde Bortezomib 1,3 mg/m² über maximal 39 Wochen als intravenöse Bolusinjektion verabreicht: Zunächst über 8 Zyklen à 21 Tage (Behandlung an Tag 1, 4, 8, 11, plus 10-tägige Therapiepause) gefolgt von 3 Zyklen à 35 Tage (Behandlung an Tag 1, 8, 15, 22, plus 13-tägige Therapiepause).
• -Der Altersmedian der mit Bortezomib behandelten Patienten lag bei 62 Jahren (Bereich: 33 bis 84 Jahre). 60% der Patienten hatten zwei oder mehr (median 2) vorhergehende Therapien erhalten (inklusive Steroide, alkylierende Substanzen, Anthracycline, Thalidomid und Stammzell-Transplantationen). Die Response Rate betrug bei Bortezomib 38% (CR 6%, PR 32%), bei Dexamethason 18% (CR 0,6%, PR 17%). Im Primärendpunkt «Zeit bis zur Progression» fand sich mit 189 vs. 106 Tagen ein signifikanter Vorteil (p <0,001) für Bortezomib, HR 0,55 (0,44; 0,69). Im Sekundärendpunkt «Überleben» fand sich ebenfalls ein signifikanter Vorteil für Bortezomib mit p = 0,001.
• +In dieser Studie wurde Bortezomib 1,3 mg/m² über maximal 39 Wochen als intravenöse Bolusinjektion verabreicht: Zunächst über 8 Zyklen à 21 Tage (Behandlung an Tag 1, 4, 8, 11, plus 10-tägige Therapiepause) gefolgt von 3 Zyklen à 35 Tage (Behandlung an Tag 1, 8, 15, 22, plus 13-tägige Therapiepause).
• +Der Altersmedian der mit Bortezomib behandelten Patienten lag bei 62 Jahren (Bereich: 33 bis 84 Jahre). 60% der Patienten hatten zwei oder mehr (median 2) vorhergehende Therapien erhalten (inklusive Steroide, alkylierende Substanzen, Anthracycline, Thalidomid und Stammzell-Transplantationen). Die Response Rate betrug bei Bortezomib 38% (CR 6%, PR 32%), bei Dexamethason 18% (CR 0,6%, PR 17%). Im Primärendpunkt "Zeit bis zur Progression" fand sich mit 189 vs. 106 Tagen ein signifikanter Vorteil (p <0,001) für Bortezomib, HR 0,55 (0,44; 0,69). Im Sekundärendpunkt "Überleben" fand sich ebenfalls ein signifikanter Vorteil für Bortezomib mit p = 0,001.
• -Patienten, die auf eine Bortezomib-Monotherapie nicht ausreichend ansprachen, konnten zusätzlich eine hochdosierte Dexamethason-Behandlung erhalten (oral 20 mg am Tag der Verabreichung von Bortezomib und 20 mg am Tag nach der Verabreichung, d.h. an Tag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12, insgesamt also 160 mg über 2 Wochen). Insgesamt wurden 74 auswertbare Patienten mit Dexamethason in Kombination mit Bortezomib unter diesem Schema behandelt und in der Response-Analyse berücksichtigt. 7% der Patienten zeigten unter der Kombinationstherapie eine partielle Response.
• -In einer offenen, multizentrischen, unkontrollierten Phase-II-Studie [M34103-053 (PINNACLE)] bei rezidivierendem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom wurden 155 Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung behandelt, welche mindestens eine vorherige Behandlung durchlaufen hatten. Bortezomib wurde in der empfohlenen Dosierung von 1,3 mg/m² verabreicht. Die mediane Anzahl der verabreichten Zyklen in der Studie betrug 4 und 8 bei Patienten, die auf die Therapie ansprachen. Die Ansprechrate betrug 33% (CR 6%, PR 27%). Die Zeit bis zur Progression betrug 6,2 Monate.
• +Patienten, die auf eine Bortezomib-Monotherapie nicht ausreichend ansprachen, konnten zusätzlich eine hochdosierte Dexamethason-Behandlung erhalten (oral 20 mg am Tag der Verabreichung von Bortezomib und 20 mg am Tag nach der Verabreichung, d.h. an Tag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12, insgesamt also 160 mg über 2 Wochen). Insgesamt wurden 74 auswertbare Patienten mit Dexamethason in Kombination mit Bortezomib unter diesem Schema behandelt und in der Response-Analyse berücksichtigt. 7% der Patienten zeigten unter der Kombinationstherapie eine partielle Response.
• +In einer offenen, multizentrischen, unkontrollierten Phase-II-Studie [M34103-053 (PINNACLE)] bei rezidivierendem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom wurden 155 Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung behandelt, welche mindestens eine vorherige Behandlung durchlaufen hatten. Bortezomib wurde in der empfohlenen Dosierung von 1,3 mg/m² verabreicht. Die mediane Anzahl der verabreichten Zyklen in der Studie betrug 4 und 8 bei Patienten, die auf die Therapie ansprachen. Die Ansprechrate betrug 33% (CR 6%, PR 27%). Die Zeit bis zur Progression betrug 6,2 Monate.
• -Die Patienten im VcR-CAP-Arm erhielten intravenös verabreichtes Bortezomib (1,3 mg/m2) an den Tagen 1, 4, 8 und 11 (Therapiepause Tage 12-21), Rituximab (375 mg/m2) an Tag 1, Cyclophosphamid (750 mg/m2) an Tag 1, Doxorubicin (50 mg/m2) an Tag 1 und Prednison (100 mg/m2) an den Tagen 1-5 des 21-tägigen Therapiezyklus. Patienten, bei welchen in Zyklus 6 erstmals ein Ansprechen festgestellt wurde, wurden zwei weitere Zyklen verabreicht.
• +Die Patienten im VcR-CAP-Arm erhielten intravenös verabreichtes Bortezomib (1,3 mg/m2) an den Tagen 1, 4, 8 und 11 (Therapiepause Tage 12-21), Rituximab (375 mg/m2) an Tag 1, Cyclophosphamid (750 mg/m2) an Tag 1, Doxorubicin (50 mg/m2) an Tag 1 und Prednison (100 mg/m2) an den Tagen 1-5 des 21-tägigen Therapiezyklus. Patienten, bei welchen in Zyklus 6 erstmals ein Ansprechen festgestellt wurde, wurden zwei weitere Zyklen verabreicht.
• -Ein statistisch signifikanter Vorteil (p <0,001) zugunsten der VcR-CAP-Behandlungsgruppe gegenüber der R-CHOP-Gruppe wurde hinsichtlich TTP (median 30,5 vs. 16,1 Monate), TNT (median 44,5 vs. 24,8 Monate) und TFI (median 40,6 vs. 20,5 Monate) festgestellt. Die mediane Dauer des vollständigen Ansprechens war 42,1 Monate in der VcR-CAP-Gruppe im Vergleich zu 18 Monaten in der R-CHOP-Gruppe. Die Dauer des Gesamtansprechens war in der VcR-CAP-Gruppe 21,4 Monate länger (median 36,5 Monate vs. 15,1 Monate in der R-CHOP-Gruppe). Bei einer medianen Nachbeobachtung von 40 Monaten fiel das mediane OS (56,3 Monate in der R-CHOP-Gruppe und noch nicht erreicht in der VcR-CAP-Gruppe) zugunsten der VcR-CAP-Gruppe aus (geschätzte HR = 0,80; p = 0,173). Im Hinblick auf die Verlängerung des Gesamtüberlebens zeigte sich eine Tendenz zugunsten der VcR-CAP-Gruppe; die geschätzte 4-Jahres-Überlebensrate betrug in der R-CHOP-Gruppe 53,9% und in der VcR-CAP-Gruppe 64,4%.
• -Die finale Analyse des OS wurde bei einer medianen Nachbeobachtung von 82 Monaten durchgeführt. Das mediane OS in der VcR-CAP-Gruppe betrug 90,7 Monate, nahezu 3 Jahre länger als das OS in der R-CHOP-Gruppe mit 55,7 Monaten (HR = 0,66; p = 0,001).
• +Ein statistisch signifikanter Vorteil (p <0,001) zugunsten der VcR-CAP-Behandlungsgruppe gegenüber der R-CHOP-Gruppe wurde hinsichtlich TTP (median 30,5 vs. 16,1 Monate), TNT (median 44,5 vs. 24,8 Monate) und TFI (median 40,6 vs. 20,5 Monate) festgestellt. Die mediane Dauer des vollständigen Ansprechens war 42,1 Monate in der VcR-CAP-Gruppe im Vergleich zu 18 Monaten in der R-CHOP-Gruppe. Die Dauer des Gesamtansprechens war in der VcR-CAP-Gruppe 21,4 Monate länger (median 36,5 Monate vs. 15,1 Monate in der R-CHOP-Gruppe). Bei einer medianen Nachbeobachtung von 40 Monaten fiel das mediane OS (56,3 Monate in der R-CHOP-Gruppe und noch nicht erreicht in der VcR-CAP-Gruppe) zugunsten der VcR-CAP-Gruppe aus (geschätzte HR = 0,80; p = 0,173). Im Hinblick auf die Verlängerung des Gesamtüberlebens zeigte sich eine Tendenz zugunsten der VcR-CAP-Gruppe; die geschätzte 4-Jahres-Überlebensrate betrug in der R-CHOP-Gruppe 53,9% und in der VcR-CAP-Gruppe 64,4%.
• +Die finale Analyse des OS wurde bei einer medianen Nachbeobachtung von 82 Monaten durchgeführt. Das mediane OS in der VcR-CAP-Gruppe betrug 90,7 Monate, nahezu 3 Jahre länger als das OS in der R-CHOP-Gruppe mit 55,7 Monaten (HR = 0,66; p = 0,001).
• -Vergleichsstudie i.v vs s.c. Injektion
• +Vergleichsstudie i.vvss.c. Injektion
• -Im primären Endpunkt der Studie Ansprechrate ergab sich Noninferiority mit einer Gesamtansprechrate von 42% in beiden Armen nach 4 Therapiezyklen und 52% nach 8 Therapiezyklen. Bei Patienten, die nach 4 Therapiezyklen eine komplette Remission erreicht hatten, wurde die Behandlung beendet. Das progressionsfreie Überleben betrug 8,0 vs. 10,2 Monate. Das mediane Gesamtüberleben war nicht auswertbar. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 11,8 Monate.
• +Im primären Endpunkt der Studie Ansprechrate ergab sich Noninferiority mit einer Gesamtansprechrate von 42% in beiden Armen nach 4 Therapiezyklen und 52% nach 8 Therapiezyklen. Bei Patienten, die nach 4 Therapiezyklen eine komplette Remission erreicht hatten, wurde die Behandlung beendet. Das progressionsfreie Überleben betrug 8,0 vs. 10,2 Monate. Das mediane Gesamtüberleben war nicht auswertbar. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 11,8 Monate.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit der subkutanen Verabreichung wurde nicht untersucht. Die AUClast war nach wiederholten Dosen von 1,3 mg/m2 zwischen der s.c. und der i.v. Verabreichung vergleichbar. Die Cmax war allerdings nach der s.c. Verabreichung (20,4 ng/ml) niedriger als nach der i.v. Verabreichung (223 ng/ml).
• +Die absolute Bioverfügbarkeit der subkutanen Verabreichung wurde nicht untersucht. Die AUClast war nach wiederholten Dosen von 1,3 mg/m2 zwischen der s.c. und der i.v. Verabreichung vergleichbar. Die Cmax war allerdings nach der s.c. Verabreichung (20,4 ng/ml) niedriger als nach der i.v. Verabreichung (223 ng/ml).
• -Die Plasmaproteinbindung von Bortezomib beträgt 83%. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 1659 und 3294 l. Bei Untersuchungen an Ratten und Affen wurde keine Penetration ins Gehirn gefunden.
• +Die Plasmaproteinbindung von Bortezomib beträgt 83%. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 1659 und 3294 l. Bei Untersuchungen an Ratten und Affen wurde keine Penetration ins Gehirn gefunden.
• -Die mittlere Clearance nach einer Einzeldosis wird auf 102-112 l/h geschätzt und liegt zwischen 15-32 l/h bei nachfolgenden Dosisgaben von 1,0 mg/m² und 1,3 mg/m².
• +Die mittlere Clearance nach einer Einzeldosis wird auf 102-112 l/h geschätzt und liegt zwischen 15-32 l/h bei nachfolgenden Dosisgaben von 1,0 mg/m² und 1,3 mg/m².
• -Die Auswirkung einer Lebererkrankung (Transaminaseerhöhung und Bilirubin) auf die pharmakokinetischen Parameter von i.v. Bortezomib wurde bei 51 Krebspatienten untersucht, welche mit Bortezomib Dosierungen von 0,5 bis 1,3 mg/m2 behandelt wurden. Im Vergleich mit Patienten mit normaler Leberfunktion ändert eine leichte Leberstörung die Dosis-normalisierte AUC von Bortezomib nicht. (Die Leberstörung ist definiert als leicht bei SGOT >ULN, Bilirubin 1,0–1,5× ULN; mittelgradig bei SGOT beliebig, Bilirubin 1,5–3,0× ULN; schwer bei SGOT beliebig, Bilirubin 3× ULN). Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wurde eine etwa 60%ige Erhöhung der Dosis-normalisierten AUC von Bortezomib beobachtet. Für Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wird eine geringere Anfangs-Dosis und enge Überwachung empfohlen.
• +Die Auswirkung einer Lebererkrankung (Transaminaseerhöhung und Bilirubin) auf die pharmakokinetischen Parameter von i.v.Bortezomib wurde bei 51 Krebspatienten untersucht, welche mit Bortezomib Dosierungen von 0,5 bis 1,3 mg/m2 behandelt wurden. Im Vergleich mit Patienten mit normaler Leberfunktion ändert eine leichte Leberstörung die Dosis-normalisierte AUC von Bortezomib nicht. (Die Leberstörung ist definiert als leicht bei SGOT >ULN, Bilirubin 1,0–1,5× ULN; mittelgradig bei SGOT beliebig, Bilirubin 1,5–3,0× ULN; schwer bei SGOT beliebig, Bilirubin 3× ULN). Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wurde eine etwa 60%ige Erhöhung der Dosis-normalisierten AUC von Bortezomib beobachtet. Für Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wird eine geringere Anfangs-Dosis und enge Überwachung empfohlen.
• -Die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde nach zweimal wöchentlicher Gabe von Dosen zu 1,3 mg/m2 als intravenöser Bolus an 104 pädiatrische Patienten (2-16 Jahre alt) charakterisiert. Einer Analyse der Populationspharmakokinetik zufolge war die Körperoberflächen-normalisierte Clearance von Bortezomib bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie bei Erwachsenen.
• +Die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde nach zweimal wöchentlicher Gabe von Dosen zu 1,3 mg/m2 als intravenöser Bolus an 104 pädiatrische Patienten (2-16 Jahre alt) charakterisiert. Einer Analyse der Populationspharmakokinetik zufolge war die Körperoberflächen-normalisierte Clearance von Bortezomib bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie bei Erwachsenen.
• -Bortezomib war in den in vitro Chromosomenaberrations-Tests unter Verwendung von Eizellen des chinesischen Hamsters bei einer Dosis von nur 3,125 µg/ml positiv für klastogene Aktivität (strukturelle Chromosomenaberrationen). Bortezomib war im in vitro Mutagenitätstest (Ames-Test) und im in vivo Micronucleus-Test an Mäusen nicht genotoxisch.
• +Bortezomib war in den in vitro Chromosomenaberrations-Tests unter Verwendung von Eizellen des chinesischen Hamsters bei einer Dosis von nur 3,125 µg/ml positiv für klastogene Aktivität (strukturelle Chromosomenaberrationen). Bortezomib war im in vitroMutagenitätstest (Ames-Test) und im in vivoMicronucleus-Test an Mäusen nicht genotoxisch.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Chemische und physikalische inuse Stabilität wurde für 8 Tage bei 25°C/60% rF oder 15 Tage bei 5C ± 3°C im Dunkeln sowohl in der Durchstechflasche als auch in einer Polypropylen-Spritze gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Chemische und physikalische inuse Stabilität wurde für 8 Tage bei 25°C/60% rF oder 15 Tage bei 5C ± 3°C im Dunkeln sowohl in der Durchstechflasche als auch in einer Polypropylen-Spritze gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.
• -Bei der intravenösen Verabreichung (i.v.) wird Bortezomib Zentiva (1 mg/ml) als Bolusinjektion während 3 bis 5 Sekunden über einen peripheren oder zentralen intravenösen Katheter verabreicht, gefolgt von einer Spülung mit 0,9% Natriumchloridlösung.
• -Bei der subkutanen Verabreichung (s.c.) wird Bortezomib Zentiva (2,5 mg/ml) in den Oberschenkel oder in die Bauchdecke injiziert. Die Injektionsstellen sollten abgewechselt werden und mindestens 2,5 cm von einer früheren Injektionsstelle entfernt sein. Es sollte nicht in entzündete oder indurierte Hautstellen injiziert werden. Bei Auftreten von Reaktionen an der Injektionsstelle sollte auf i.v. Injektionen umgestellt werden.
• +Bei der intravenösen Verabreichung (i.v.) wird Bortezomib Zentiva (1 mg/ml) als Bolusinjektion während 3 bis 5 Sekunden über einen peripheren oder zentralen intravenösen Katheter verabreicht, gefolgt von einer Spülung mit 0,9% Natriumchloridlösung.
• +Bei der subkutanen Verabreichung (s.c.) wird Bortezomib Zentiva (2,5 mg/ml) in den Oberschenkel oder in die Bauchdecke injiziert. Die Injektionsstellen sollten abgewechselt werden und mindestens 2,5 cm von einer früheren Injektionsstelle entfernt sein. Es sollte nicht in entzündete oder indurierte Hautstellen injiziert werden. Bei Auftreten von Reaktionen an der Injektionsstelle sollte auf i.v. Injektionen umgestellt werden.
• -Mit Bortezomib Zentiva 1,0 mg
• -Jede Durchstechflasche Bortezomib Zentiva 1,0 mg muss mit 1 ml physiologischer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für die Injektion rekonstituiert werden. Das Lyophilisat löst sich in weniger als 2 Minuten auf.
• -Nach der Rekonstitution enthält die 1 ml Lösung 1 mg Bortezomib. Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos mit einem finalen pH-Wert zwischen 4 und 7.
• -Mit Bortezomib Zentiva 3,5 mg
• -Jede Durchstechflasche Bortezomib Zentiva 3,5 mg muss mit 3,5 ml physiologischer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für die Injektion rekonstituiert werden. Das Lyophilisat löst sich in weniger als 2 Minuten auf.
• -Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung 1 mg Bortezomib. Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos mit einem finalen pH-Wert zwischen 4 und 7.
• +Mit Bortezomib Zentiva 1,0 mg
• +Jede Durchstechflasche Bortezomib Zentiva 1,0 mg muss mit 1 ml physiologischer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für die Injektion rekonstituiert werden. Das Lyophilisat löst sich in weniger als 2 Minuten auf.
• +Nach der Rekonstitution enthält die 1 ml Lösung 1 mg Bortezomib. Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos mit einem finalen pH-Wert zwischen 4 und 7.
• +Mit Bortezomib Zentiva 3,5 mg
• +Jede Durchstechflasche Bortezomib Zentiva 3,5 mg muss mit 3,5 ml physiologischer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für die Injektion rekonstituiert werden. Das Lyophilisat löst sich in weniger als 2 Minuten auf.
• +Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung 1 mg Bortezomib. Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos mit einem finalen pH-Wert zwischen 4 und 7.
• -Jede Durchstechflasche Bortezomib Zentiva 3,5 mg sollte mit 1,4 ml physiologischer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für die Injektion rekonstituiert werden. Das Lyophilisat löst sich in weniger als 2 Minuten auf.
• -Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung 2,5 mg Bortezomib. Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos mit einem finalen pH-Wert zwischen 4 und 7.
• - i.v. s.c.
• -Bortezomib Zentiva 1,0 mg Bortezomib Zentiva 3,5 mg Bortezomib Zentiva 3,5 mg
• -Volumen der hinzugefügten 0,9% NaCl 1,0 ml 3,5 ml 1,4 ml
• -Endkonzentration nach Rekonstituierung (mg/ml) 1,0 mg/ml 1,0 mg/ml 2,5 mg/ml
• +Jede Durchstechflasche Bortezomib Zentiva 3,5 mg sollte mit 1,4 ml physiologischer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für die Injektion rekonstituiert werden. Das Lyophilisat löst sich in weniger als 2 Minuten auf.
• +Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung 2,5 mg Bortezomib. Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos mit einem finalen pH-Wert zwischen 4 und 7.
• + i.v. s.c.
• +Bortezomib Zentiva1,0 mg Bortezomib Zentiva3,5 Bortezomib Zentiva3,5
• + mg mg
• +Volumen der hinzugefügten 0,9% 1,0 ml 3,5 ml 1,4 ml
• +NaCl
• +Endkonzentration nach 1,0 mg/ml 1,0 mg/ml 2,5 mg/ml
• +Rekonstituierung (mg/ml)
• +
• -68344 (Swissmedic)
• +68344(Swissmedic)
• -Bortezomib Zentiva 1,0 mg: 1 Durchstechflasche [A]
• -Bortezomib Zentiva 3,5 mg: 1 Durchstechflasche [A]
• +Bortezomib Zentiva 1,0 mg: 1 Durchstechflasche [A]
• +Bortezomib Zentiva 3,5 mg: 1 Durchstechflasche [A]