• -50 mg/500 mg: Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29-32, Natriumdodecylsulfat, Natriumstearylfumarat.
• -50 mg/850 mg und 50/1000 mg: Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29-32, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat.
• +50 mg/500 mg: Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29-32, Natriumdodecylsulfat, Natriumstearylfumarat.
• +50 mg/850 mg und 50/1000 mg: Mikrokristalline Cellulose, Povidon K29-32, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat.
• -Sitagliptin-Metformin-Mepha 50 mg/500 mg: 50 mg Sitagliptin als Sitagliptinhydrochlorid-Monohydrat und 500 mg Metforminhydrochlorid.
• -Sitagliptin-Metformin-Mepha 50 mg/850 mg: 50 mg Sitagliptin als Sitagliptinhydrochlorid-Monohydrat und 850 mg Metforminhydrochlorid.
• -Sitagliptin-Metformin-Mepha 50 mg/1000 mg: 50 mg Sitagliptin als Sitagliptinhydrochlorid-Monohydrat und 1000 mg Metforminhydrochlorid.
• +Sitagliptin-Metformin-Mepha 50 mg/500 mg: 50 mg Sitagliptin als Sitagliptinhydrochlorid-Monohydrat und 500 mg Metforminhydrochlorid.
• +Sitagliptin-Metformin-Mepha 50 mg/850 mg: 50 mg Sitagliptin als Sitagliptinhydrochlorid-Monohydrat und 850 mg Metforminhydrochlorid.
• +Sitagliptin-Metformin-Mepha 50 mg/1000 mg: 50 mg Sitagliptin als Sitagliptinhydrochlorid-Monohydrat und 1000 mg Metforminhydrochlorid.
• -Die Dosierung der antihyperglykämischen Therapie mit Sitagliptin-Metformin-Mepha sollte individuell auf der gegenwärtigen Therapie des Patienten, der Wirksamkeit und der Verträglichkeit basieren, wobei die empfohlene tägliche Maximaldosis von 100 mg Sitagliptin nicht überschritten werden sollte.
• +Die Dosierung der antihyperglykämischen Therapie mit Sitagliptin-Metformin-Mepha sollte individuell auf der gegenwärtigen Therapie des Patienten, der Wirksamkeit und der Verträglichkeit basieren, wobei die empfohlene tägliche Maximaldosis von 100 mg Sitagliptin nicht überschritten werden sollte.
• --50 mg Sitagliptin/500 mg Metforminhydrochlorid
• --50 mg Sitagliptin/850 mg Metforminhydrochlorid
• --50 mg Sitagliptin/1000 mg Metforminhydrochlorid
• +-50 mg Sitagliptin/500 mg Metforminhydrochlorid
• +-50 mg Sitagliptin/850 mg Metforminhydrochlorid
• +-50 mg Sitagliptin/1000 mg Metforminhydrochlorid
• -Für Patienten, bei denen mit einer Metformin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird, sollte die übliche Initialdosis von Sitagliptin-Metformin-Mepha zweimal täglich 50 mg Sitagliptin betragen (insgesamt 100 mg täglich), plus die schon vorher verabreichte Dosis Metformin.
• +Für Patienten, bei denen mit einer Metformin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird, sollte die übliche Initialdosis von Sitagliptin-Metformin-Mepha zweimal täglich 50 mg Sitagliptin betragen (insgesamt 100 mg täglich), plus die schon vorher verabreichte Dosis Metformin.
• -Für Patienten, bei denen mit einer Sitagliptin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird, sollte die übliche Initialdosis von Sitagliptin-Metformin-Mepha zweimal täglich 50 mg Sitagliptin/500 mg Metforminhydrochlorid betragen. Die Patienten können bis zu einer Dosis von zweimal täglich 50 mg Sitagliptin/1000 mg Metforminhydrochlorid auftitriert werden. Patienten mit einer Sitagliptin-Monotherapie, deren Dosis wegen einer Nierenfunktionsstörung angepasst wurde, sollten nicht auf Sitagliptin-Metformin-Mepha umgestellt werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Für Patienten, bei denen mit einer Sitagliptin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird, sollte die übliche Initialdosis von Sitagliptin-Metformin-Mepha zweimal täglich 50 mg Sitagliptin/500 mg Metforminhydrochlorid betragen. Die Patienten können bis zu einer Dosis von zweimal täglich 50 mg Sitagliptin/1000 mg Metforminhydrochlorid auftitriert werden. Patienten mit einer Sitagliptin-Monotherapie, deren Dosis wegen einer Nierenfunktionsstörung angepasst wurde, sollten nicht auf Sitagliptin-Metformin-Mepha umgestellt werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Die übliche Initialdosis Sitagliptin-Metformin-Mepha sollte zweimal täglich Sitagliptin 50 mg enthalten (insgesamt 100 mg täglich). Bei der Festlegung der Initialdosis der Metformin-Komponente muss der gegenwärtige Blutzuckerspiegel und die bisherige Dosierung von Metformin, falls dieses schon vorher eingenommen wurde, berücksichtigt werden. Eine graduelle Dosissteigerung sollte vorgenommen werden, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegen Metformin zu vermindern. Bei Patienten, die gegenwärtig einen Sulfonylharnstoff einnehmen oder mit einer Sulfonylharnstoff-Therapie beginnen, empfiehlt es sich, die Sulfonylharnstoffdosis tiefer anzusetzen, um das Risiko einer durch Sulfonylharnstoff induzierten Hypoglykämie zu reduzieren (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassahmen" ).
• +Die übliche Initialdosis Sitagliptin-Metformin-Mepha sollte zweimal täglich Sitagliptin 50 mg enthalten (insgesamt 100 mg täglich). Bei der Festlegung der Initialdosis der Metformin-Komponente muss der gegenwärtige Blutzuckerspiegel und die bisherige Dosierung von Metformin, falls dieses schon vorher eingenommen wurde, berücksichtigt werden. Eine graduelle Dosissteigerung sollte vorgenommen werden, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegen Metformin zu vermindern. Bei Patienten, die gegenwärtig einen Sulfonylharnstoff einnehmen oder mit einer Sulfonylharnstoff-Therapie beginnen, empfiehlt es sich, die Sulfonylharnstoffdosis tiefer anzusetzen, um das Risiko einer durch Sulfonylharnstoff induzierten Hypoglykämie zu reduzieren (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassahmen" ).
• -Die übliche Initialdosis Sitagliptin-Metformin-Mepha sollte zweimal täglich Sitagliptin 50 mg enthalten (insgesamt 100 mg täglich). Bei der Festlegung der Initialdosis der Metformin-Komponente muss der gegenwärtige Blutzuckerspiegel und die bisherige Dosierung von Metformin, falls dieses schon vorher eingenommen wurde, berücksichtigt werden. Eine graduelle Dosissteigerung sollte vorgenommen werden, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegen Metformin zu vermindern. Bei Patienten, die gegenwärtig mit Insulin behandelt werden oder mit einer Insulin-Therapie beginnen, empfiehlt es sich, die Insulindosis tiefer anzusetzen, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassahmen" ).
• +Die übliche Initialdosis Sitagliptin-Metformin-Mepha sollte zweimal täglich Sitagliptin 50 mg enthalten (insgesamt 100 mg täglich). Bei der Festlegung der Initialdosis der Metformin-Komponente muss der gegenwärtige Blutzuckerspiegel und die bisherige Dosierung von Metformin, falls dieses schon vorher eingenommen wurde, berücksichtigt werden. Eine graduelle Dosissteigerung sollte vorgenommen werden, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegen Metformin zu vermindern. Bei Patienten, die gegenwärtig mit Insulin behandelt werden oder mit einer Insulin-Therapie beginnen, empfiehlt es sich, die Insulindosis tiefer anzusetzen, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassahmen" ).
• -Sitagliptin-Metformin-Mepha ist kontraindiziert bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) <30 ml/min/1.73 m2.
• -Sitagliptin-Metformin-Mepha ist nicht empfohlen bei Patienten mit einer eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2 und <45 ml/min/1.73 m2, weil diese Patienten eine tiefere Sitagliptin-Dosierung benötigen als beim Kombinationspräparat Sitagliptin-Metformin-Mepha erhältlich ist.
• +Sitagliptin-Metformin-Mepha ist kontraindiziert bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) <30 ml/min/1.73 m2.
• +Sitagliptin-Metformin-Mepha ist nicht empfohlen bei Patienten mit einer eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2 und <45 ml/min/1.73 m2, weil diese Patienten eine tiefere Sitagliptin-Dosierung benötigen als beim Kombinationspräparat Sitagliptin-Metformin-Mepha erhältlich ist.
• -1.Schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassahmen" , Metforminhydrochlorid, Nierenfunktionsstörung).
• +1.Schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassahmen" , Metforminhydrochlorid, Nierenfunktionsstörung).
• -5.Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu einem Nierenversagen und somit zu einer Metforminakkumulation und Laktatazidose führen. Die Behandlung mit Metformin muss 48 h vor einer solchen Untersuchung unterbrochen werden, falls die Kreatinin-Clearance <60 ml/min, resp. die eGFR <60 ml/min/1.73 m2 beträgt. Die Therapie mit Metformin darf nur fortgeführt werden, wenn eine Überprüfung der Nierenfunktion 48 h nach der Kontrastmitteluntersuchung keine weitere Verschlechterung ergeben hat (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassahmen" ).
• +5.Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu einem Nierenversagen und somit zu einer Metforminakkumulation und Laktatazidose führen. Die Behandlung mit Metformin muss 48 h vor einer solchen Untersuchung unterbrochen werden, falls die Kreatinin-Clearance <60 ml/min, resp. die eGFR <60 ml/min/1.73 m2 beträgt. Die Therapie mit Metformin darf nur fortgeführt werden, wenn eine Überprüfung der Nierenfunktion 48 h nach der Kontrastmitteluntersuchung keine weitere Verschlechterung ergeben hat (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassahmen" ).
• -Kontrolle der Nierenfunktion: Sitagliptin und Metformin werden hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden. Vor Beginn einer Therapie mit Sitagliptin-Metformin-Mepha soll die Nierenfunktion untersucht werden, da das Risiko einer Metforminakkumulation und Laktatazidose mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion ansteigt. Sitagliptin-Metformin-Mepha ist kontraindiziert bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2).
• +Kontrolle der Nierenfunktion: Sitagliptin und Metformin werden hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden. Vor Beginn einer Therapie mit Sitagliptin-Metformin-Mepha soll die Nierenfunktion untersucht werden, da das Risiko einer Metforminakkumulation und Laktatazidose mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion ansteigt. Sitagliptin-Metformin-Mepha ist kontraindiziert bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2).
• -alle 3 – 6 Monate bei Patienten mit einer eGFR von ≤59 ml/min/1.73 m2, sowie bei älteren Patienten.
• -Sitagliptin-Metformin-Mepha soll sofort abgesetzt werden, wenn die eGFR unter 30 ml/min/1.73 m2 sinkt.
• +alle 3 – 6 Monate bei Patienten mit einer eGFR von ≤59 ml/min/1.73 m2, sowie bei älteren Patienten.
• +Sitagliptin-Metformin-Mepha soll sofort abgesetzt werden, wenn die eGFR unter 30 ml/min/1.73 m2 sinkt.
• -Bei Patienten mit Diabetes Typ 2 beeinflusste die Kombination von multiplen Dosen Sitagliptin (50 mg b.i.d.) und Metformin (1000 mg b.i.d.) weder die Pharmakokinetik von Sitagliptin noch diejenige von Metformin wesentlich.
• +Bei Patienten mit Diabetes Typ 2 beeinflusste die Kombination von multiplen Dosen Sitagliptin (50 mg b.i.d.) und Metformin (1000 mg b.i.d.) weder die Pharmakokinetik von Sitagliptin noch diejenige von Metformin wesentlich.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung einer einmaligen, oralen 100 mg Dosis Sitagliptin und einer einmaligen, oralen 600 mg Dosis Cyclosporin, einem potenten Inhibitor des p-Glykoproteins, waren die AUC und Cmax von Sitaglitptin ca. 29% bzw. 68% erhöht. Die beobachteten Veränderungen der Pharmakokinetik von Sitagliptin werden als klinisch nicht signifikant eingestuft.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung einer einmaligen, oralen 100 mg Dosis Sitagliptin und einer einmaligen, oralen 600 mg Dosis Cyclosporin, einem potenten Inhibitor des p-Glykoproteins, waren die AUC und Cmax von Sitaglitptin ca. 29% bzw. 68% erhöht. Die beobachteten Veränderungen der Pharmakokinetik von Sitagliptin werden als klinisch nicht signifikant eingestuft.
• -In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie bei Patienten, die mit Diät und Bewegung allein ungenügend eingestellt waren wurde die Behandlung mit Sitagliptin 50 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin 500 mg oder 1000 mg zweimal täglich untersucht. Die unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Kombinationstherapie, die bei ≥1% der Patienten auftraten (und im Vergleich zur Placebokontrollgruppe häufiger vorkamen) waren wie folgt:
• +In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie bei Patienten, die mit Diät und Bewegung allein ungenügend eingestellt waren wurde die Behandlung mit Sitagliptin 50 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin 500 mg oder 1000 mg zweimal täglich untersucht. Die unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Kombinationstherapie, die bei ≥1% der Patienten auftraten (und im Vergleich zur Placebokontrollgruppe häufiger vorkamen) waren wie folgt:
• -In einer 24-wöchigen placebokontrollierte Studie mit Sitagliptin, welches zusätzlich zu einer bereits begonnenen Metformin-Monotherapie verabreicht wurde, behandelte man 464 Metformin-Patienten mit 100 mg Sitagliptin einmal täglich und 237 weitere Patienten erhielten Placebo zusammen mit Metformin.
• +In einer 24-wöchigen placebokontrollierte Studie mit Sitagliptin, welches zusätzlich zu einer bereits begonnenen Metformin-Monotherapie verabreicht wurde, behandelte man 464 Metformin-Patienten mit 100 mg Sitagliptin einmal täglich und 237 weitere Patienten erhielten Placebo zusammen mit Metformin.
• - Anzahl Patienten (%)
• + Anzahl Patienten (%)
• - 
• -In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin täglich, welches zusätzlich zu einer bereits begonnenen Glimepirid-Dosis von ≥4 mg täglich und Metformin ≥1500 mg täglich verabreicht wurde, waren die arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der Sitagliptin-Patienten beobachtet wurden (N=116) und häufiger auftraten als bei der Placebokontrollgruppe (N=113) die folgenden:
• +In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit 100 mg Sitagliptin täglich, welches zusätzlich zu einer bereits begonnenen Glimepirid-Dosis von ≥4 mg täglich und Metformin ≥1500 mg täglich verabreicht wurde, waren die arzneimittelbedingten unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der Sitagliptin-Patienten beobachtet wurden (N=116) und häufiger auftraten als bei der Placebokontrollgruppe (N=113) die folgenden:
• -In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit Sitagliptin 100 mg zusätzlich zu einer bestehenden Kombinationsbehandlung mit Metformin ≥1500 mg täglich und einer stabilen Dosis Insulin, war Hypoglykämie die einzige unerwünschte Reaktion, welche bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin (N=229) festgestellt wurde und die häufiger war als bei Patienten unter Placebo (N=233) (Sitagliptin 15.3%; Placebo 8.2%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle Nebenwirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch den Studienarzt. Insbesondere bei den Hypoglykämieraten ist zu berücksichtigen, dass alle Patienten neben Sitagliptin oder Placebo auch mit Insulin behandelt wurden, teils zusätzlich mit Metformin. In einer anderen 24-wöchigen Studie mit Patienten, die während einer Intensivierung des Insulins (mit oder ohne Metformin) Sitagliptin als Add-on-Therapie erhielten, waren die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der mit Sitagliptin und Metformin behandelten Patienten (N=285) festgestellt wurden und häufiger waren als bei mit Placebo und Metformin behandelten Patienten (N=283): Obstipation (Sitagliptin und Metformin, 1.4%; Placebo und Metformin, 1.1%), Diarrhö (4.9%; 2.5%), Erbrechen (3.2%; 1.1%), peripheres Ödem (2.1%; 1.4%), Fieber (1.1%; 0.4%), Bronchitis (1.4%; 1.1%), Zellulitis (1.4%; 1.1%), Pharyngitis (1.8%; 1.1%), Infektion der oberen Atemwege (4.2%; 1.4%), verminderte Kreatininclearance (1.1%; 0.0%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1.4%; 1.1%), Myalgie (1.1%; 0.7%), Nephrolithiasis (1.1%; 0.4%) und Husten (2.8%; 1.8%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle unerwünschten Wirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Zudem lag die Hypoglykämie-Inzidenz bei 24.9% für mit Sitagliptin, Metformin und Insulin behandelte Patienten und bei 37.8% für Patienten unter Placebo, Metformin und Insulin.
• +In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit Sitagliptin 100 mg zusätzlich zu einer bestehenden Kombinationsbehandlung mit Metformin ≥1500 mg täglich und einer stabilen Dosis Insulin, war Hypoglykämie die einzige unerwünschte Reaktion, welche bei ≥1% der Patienten unter Sitagliptin (N=229) festgestellt wurde und die häufiger war als bei Patienten unter Placebo (N=233) (Sitagliptin 15.3%; Placebo 8.2%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle Nebenwirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch den Studienarzt. Insbesondere bei den Hypoglykämieraten ist zu berücksichtigen, dass alle Patienten neben Sitagliptin oder Placebo auch mit Insulin behandelt wurden, teils zusätzlich mit Metformin. In einer anderen 24-wöchigen Studie mit Patienten, die während einer Intensivierung des Insulins (mit oder ohne Metformin) Sitagliptin als Add-on-Therapie erhielten, waren die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥1% der mit Sitagliptin und Metformin behandelten Patienten (N=285) festgestellt wurden und häufiger waren als bei mit Placebo und Metformin behandelten Patienten (N=283): Obstipation (Sitagliptin und Metformin, 1.4%; Placebo und Metformin, 1.1%), Diarrhö (4.9%; 2.5%), Erbrechen (3.2%; 1.1%), peripheres Ödem (2.1%; 1.4%), Fieber (1.1%; 0.4%), Bronchitis (1.4%; 1.1%), Zellulitis (1.4%; 1.1%), Pharyngitis (1.8%; 1.1%), Infektion der oberen Atemwege (4.2%; 1.4%), verminderte Kreatininclearance (1.1%; 0.0%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1.4%; 1.1%), Myalgie (1.1%; 0.7%), Nephrolithiasis (1.1%; 0.4%) und Husten (2.8%; 1.8%). Bei diesen Häufigkeitsangaben wurden alle unerwünschten Wirkungen berücksichtigt, unabhängig von der Kausalitätsbeurteilung durch die Prüfärzte. Zudem lag die Hypoglykämie-Inzidenz bei 24.9% für mit Sitagliptin, Metformin und Insulin behandelte Patienten und bei 37.8% für Patienten unter Placebo, Metformin und Insulin.
• -TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie: Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) umfasste eine Intention-to-treat Population, von denen 7332 Patienten täglich mit 100 mg Sitagliptin (bzw. 50 mg täglich, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn zwischen ≥30 und <50 ml/min/1.73m2 lag) behandelt wurden und 7339 Patienten mit Placebo behandelt wurden. Beide Behandlungen wurden zur üblichen Therapie hinzugefügt. Die Studienpopulation beinhaltete total 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren (970 mit Sitagliptin und 1034 mit Placebo behandelt). Die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war insgesamt bei Patienten unter Sitagliptin vergleichbar mit den Patienten unter Placebo. Eine Beurteilung der vordefinierten Diabetes-bezogenen Komplikationen ergab ähnliche Inzidenzen zwischen den Gruppen, einschliesslich Infektionen (18.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 17.7% der mit Placebo behandelten Patienten) und Nierenversagen (1.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 1.5% der mit Placebo behandelten Patienten). Das Profil der unerwünschten Ereignisse bei Patienten ≥75 Jahre war im Allgemeinen ähnlich zur Gesamtpopulation.
• +TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie: Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) umfasste eine Intention-to-treat Population, von denen 7332 Patienten täglich mit 100 mg Sitagliptin (bzw. 50 mg täglich, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn zwischen ≥30 und <50 ml/min/1.73m2 lag) behandelt wurden und 7339 Patienten mit Placebo behandelt wurden. Beide Behandlungen wurden zur üblichen Therapie hinzugefügt. Die Studienpopulation beinhaltete total 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren (970 mit Sitagliptin und 1034 mit Placebo behandelt). Die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war insgesamt bei Patienten unter Sitagliptin vergleichbar mit den Patienten unter Placebo. Eine Beurteilung der vordefinierten Diabetes-bezogenen Komplikationen ergab ähnliche Inzidenzen zwischen den Gruppen, einschliesslich Infektionen (18.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 17.7% der mit Placebo behandelten Patienten) und Nierenversagen (1.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 1.5% der mit Placebo behandelten Patienten). Das Profil der unerwünschten Ereignisse bei Patienten ≥75 Jahre war im Allgemeinen ähnlich zur Gesamtpopulation.
• -Pankreatitis: In einer gepoolten Analyse von 19 doppelblinden klinischen Studien an 10'246 Patienten randomisiert für 100 mg Sitagliptin täglich (N = 5429) oder entsprechende Kontrolle (aktiv oder Placebo) (N = 4817) war die Inzidenz akuter Pankreatitiden in jeder Gruppe 0.1 pro 100 Patientenjahre (für Sitagliptin 4 Patienten mit einem Ereignis in 4708 Patientenjahren; für die Kontrolle 4 Patienten mit einem Ereignis in 3942 Patientenjahren) (siehe auch "TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassahmen" , Pankreatitis).
• +Pankreatitis: In einer gepoolten Analyse von 19 doppelblinden klinischen Studien an 10'246 Patienten randomisiert für 100 mg Sitagliptin täglich (N = 5429) oder entsprechende Kontrolle (aktiv oder Placebo) (N = 4817) war die Inzidenz akuter Pankreatitiden in jeder Gruppe 0.1 pro 100 Patientenjahre (für Sitagliptin 4 Patienten mit einem Ereignis in 4708 Patientenjahren; für die Kontrolle 4 Patienten mit einem Ereignis in 3942 Patientenjahren) (siehe auch "TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassahmen" , Pankreatitis).
• -In kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Sitagliptin allgemein gut vertragen.
• -Bei einer Dosis von 800 mg Sitagliptin wurden in einer Studie minimale Erhöhungen des QT-Intervalls beobachtet, die jedoch als klinisch nicht relevant erachtet wurden.
• -Es existieren keine Daten für Dosen über 800 mg in klinischen Studien.
• -In Phase I-Studien mit multipler Verabreichung von Sitagliptin bis zu 600 mg täglich während bis zu 10 Tagen und 400 mg täglich während bis zu 28 Tagen, wurden klinisch keine dosisabhängigen, unerwünschten Wirkungen beobachtet.
• +In kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Sitagliptin allgemein gut vertragen.
• +Bei einer Dosis von 800 mg Sitagliptin wurden in einer Studie minimale Erhöhungen des QT-Intervalls beobachtet, die jedoch als klinisch nicht relevant erachtet wurden.
• +Es existieren keine Daten für Dosen über 800 mg in klinischen Studien.
• +In Phase I-Studien mit multipler Verabreichung von Sitagliptin bis zu 600 mg täglich während bis zu 10 Tagen und 400 mg täglich während bis zu 28 Tagen, wurden klinisch keine dosisabhängigen, unerwünschten Wirkungen beobachtet.
• -Die Verbesserung der HbA1c-Werte wurde durch Geschlecht, Alter, Rasse oder BMI-Ausgangswert nicht beeinflusst. Messungen der Betazellenfunktion, HOMA-β, und das Verhältnis Proinsulin/Insulin zeigten ebenfalls eine Verbesserung, wenn Sitagliptin und Metformin als Kombinationstherapie verabreicht wurden, im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien. Die Lipid-Endpunkte wurden nicht beeinflusst. Die mittleren HbA1c-Reduktionen für die Subgruppe von Patienten ohne Antidiabetika bei Studieneintritt waren: Sitagliptin 100 mg einmal täglich (n=88), -1.06%; Metformin 500 mg zweimal täglich (n=90), -1.09%; Metformin 1000 mg zweimal täglich (n=87), -1.24%; Sitagliptin 50 mg zweimal täglich mit Metformin 500 mg zweimal täglich (n=100), -1.59%; und Sitagliptin 50 mg zweimal täglich mit Metformin 1000 mg zweimal täglich (n=86), -1.94%; und bei Patienten, welche Placebo erhalten haben (n=83), -0.17%.
• +Die Verbesserung der HbA1c-Werte wurde durch Geschlecht, Alter, Rasse oder BMI-Ausgangswert nicht beeinflusst. Messungen der Betazellenfunktion, HOMA-β, und das Verhältnis Proinsulin/Insulin zeigten ebenfalls eine Verbesserung, wenn Sitagliptin und Metformin als Kombinationstherapie verabreicht wurden, im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien. Die Lipid-Endpunkte wurden nicht beeinflusst. Die mittleren HbA1c-Reduktionen für die Subgruppe von Patienten ohne Antidiabetika bei Studieneintritt waren: Sitagliptin 100 mg einmal täglich (n=88), -1.06%; Metformin 500 mg zweimal täglich (n=90), -1.09%; Metformin 1000 mg zweimal täglich (n=87), -1.24%; Sitagliptin 50 mg zweimal täglich mit Metformin 500 mg zweimal täglich (n=100), -1.59%; und Sitagliptin 50 mg zweimal täglich mit Metformin 1000 mg zweimal täglich (n=86), -1.94%; und bei Patienten, welche Placebo erhalten haben (n=83), -0.17%.
• - Placebo Sitagliptin 100 mg Metformin 500 mg Sitagliptin 50 mg Metformin 1000 mg Sitagliptin 50 mg
• + Placebo Sitagliptin 100 mg Metformin 500 mg Sitagliptin 50 mg Metformin 1000 mg Sitagliptin 50 mg
• - 
• -** All Patients as Treated (APaT) Population, ohne Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• +** All Patients as Treated (APaT) Population, ohne Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• -Zudem schloss diese Studie Patienten (N=117) mit einer starken Hyperglykämie ein (HbA1c >11% oder Blutglukose >15.56 mmol/l), die zweimal täglich mit Sitagliptin 50 mg und Metformin 1000 mg behandelt wurden. Bei diesen Patienten gab es keine Placebokontrolle. In dieser Patientengruppe war der HbA1c-Ausgangswert im Mittel 11.15%, FPG war 17.47 mmol/l und der 2-Stunden-Wert der PPG betrug 24.5 mmol/l. Nach 24 Wochen wurden folgende Reduktionen gegenüber dem Ausgangswert festgestellt: -2.9% für HbA1c, -7.04 mmol/l für FPG und -11.55 mmol/l für den 2-Stunden-Wert der PPG. Nach 24 Wochen wurde in dieser Kohorte ein Anstieg des Körpergewichts um 1.3 kg festgestellt.
• +Zudem schloss diese Studie Patienten (N=117) mit einer starken Hyperglykämie ein (HbA1c >11% oder Blutglukose >15.56 mmol/l), die zweimal täglich mit Sitagliptin 50 mg und Metformin 1000 mg behandelt wurden. Bei diesen Patienten gab es keine Placebokontrolle. In dieser Patientengruppe war der HbA1c-Ausgangswert im Mittel 11.15%, FPG war 17.47 mmol/l und der 2-Stunden-Wert der PPG betrug 24.5 mmol/l. Nach 24 Wochen wurden folgende Reduktionen gegenüber dem Ausgangswert festgestellt: -2.9% für HbA1c, -7.04 mmol/l für FPG und -11.55 mmol/l für den 2-Stunden-Wert der PPG. Nach 24 Wochen wurde in dieser Kohorte ein Anstieg des Körpergewichts um 1.3 kg festgestellt.
• -In zwei doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden Sitagliptin und Metformin in Kombination auf Sicherheit und Wirksamkeit geprüft. In beiden Studien wurden Patienten mit inadäquater Blutzuckereinstellung bei gleich bleibenden Dosen Metformin ≥1500 mg randomisiert und erhielten einmal täglich entweder 100 mg Sitagliptin oder Placebo zusätzlich zur bestehenden Therapie mit Metformin.
• -In einer Studie erhielten 701 Patienten während 24 Wochen einmal täglich 100 mg Sitagliptin oder Placebo. Die Addition von Sitagliptin zur bestehenden Therapie mit Metformin ergab signifikante Verbesserungen bei HbA1c (-0.65%), FPG (-1.41 mmol/l) und beim 2h-ppBZ (-2.81 mmol/l), im Vergleich zur Addition von Placebo zur bestehenden Therapie mit Metformin (siehe Abb. 2 und Tabelle 3). Die Verbesserung des HbA1c im Vergleich zu Placebo, wurde durch den HbA1c-Ausgangswert, vorhergehende Antidiabetika-Therapien, Geschlecht, Alter, BMI-Ausgangswert, Zeit seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms, Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) oder Insulinsekretion (HOMA-β) nicht beeinflusst.
• +In zwei doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden Sitagliptin und Metformin in Kombination auf Sicherheit und Wirksamkeit geprüft. In beiden Studien wurden Patienten mit inadäquater Blutzuckereinstellung bei gleich bleibenden Dosen Metformin ≥1500 mg randomisiert und erhielten einmal täglich entweder 100 mg Sitagliptin oder Placebo zusätzlich zur bestehenden Therapie mit Metformin.
• +In einer Studie erhielten 701 Patienten während 24 Wochen einmal täglich 100 mg Sitagliptin oder Placebo. Die Addition von Sitagliptin zur bestehenden Therapie mit Metformin ergab signifikante Verbesserungen bei HbA1c (-0.65%), FPG (-1.41 mmol/l) und beim 2h-ppBZ (-2.81 mmol/l), im Vergleich zur Addition von Placebo zur bestehenden Therapie mit Metformin (siehe Abb. 2 und Tabelle 3). Die Verbesserung des HbA1c im Vergleich zu Placebo, wurde durch den HbA1c-Ausgangswert, vorhergehende Antidiabetika-Therapien, Geschlecht, Alter, BMI-Ausgangswert, Zeit seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms, Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) oder Insulinsekretion (HOMA-β) nicht beeinflusst.
• - Sitagliptin 100 mg q.d.+ Placebo+ Metformin
• + Sitagliptin 100 mg q.d.+ Placebo+ Metformin
• - 
• -** All Patients as Treated (APaT) Population, ohne Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• +** All Patients as Treated (APaT) Population, ohne Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• -In einer anderen Studie wurden die 24-Stunden Plasmaglukose-Werte bestimmt. 28 Patienten erhielten während 4 Wochen zweimal täglich entweder 50 mg Sitagliptin oder Placebo, zusätzlich zur bestehenden Therapie mit Metformin zweimal täglich. Nach 4-wöchiger Behandlung wurde der Unterschied der glukosesenkenden Wirkung als gewichtetes Mittel der 24-Stunden Plasmaglukose-Werte (WMG) bestimmt, basierend auf der Entnahme von mehreren Blutproben pro Tag, einschliesslich derjenigen vor und nach den Mahlzeiten sowie in der Nacht. Zweimal täglich 50 mg Sitagliptin in Kombination mit zweimal täglich Metformin erniedrigte die 24-Stunden WMG, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin, signifikant (-1.82 mmol/l). Wenn Sitagliptin in Kombination mit Metformin verabreicht wurde, resultierten zudem, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin, signifikant tiefere Nüchtern-Plasmaglukosekonzentrationen und kleinere Abweichungen der Plasmaglukose-Werte nach allen drei Mahlzeiten (siehe Abb. 3). Sitagliptin in Kombination mit Metformin führte im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin auch zu einer signifikanten Reduktion der mittleren Nüchtern-Plasmaglukose (-1.13 mmol/l), des 7-Punkt-Glukosedurchschnitts (-1.56 mmol/l) und der Glukosekonzentrationen 2-Stunden postprandial (-2.03 mmol/l).
• -Abb. 3: 24-Stunden Plasmaglukoseprofile bei Patienten mit Diabetes Typ 2 nach 4-wöchiger Behandlung mit Sitagliptin 50 mg BID und Metformin oder Placebo und Metformin†
• +In einer anderen Studie wurden die 24-Stunden Plasmaglukose-Werte bestimmt. 28 Patienten erhielten während 4 Wochen zweimal täglich entweder 50 mg Sitagliptin oder Placebo, zusätzlich zur bestehenden Therapie mit Metformin zweimal täglich. Nach 4-wöchiger Behandlung wurde der Unterschied der glukosesenkenden Wirkung als gewichtetes Mittel der 24-Stunden Plasmaglukose-Werte (WMG) bestimmt, basierend auf der Entnahme von mehreren Blutproben pro Tag, einschliesslich derjenigen vor und nach den Mahlzeiten sowie in der Nacht. Zweimal täglich 50 mg Sitagliptin in Kombination mit zweimal täglich Metformin erniedrigte die 24-Stunden WMG, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin, signifikant (-1.82 mmol/l). Wenn Sitagliptin in Kombination mit Metformin verabreicht wurde, resultierten zudem, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin, signifikant tiefere Nüchtern-Plasmaglukosekonzentrationen und kleinere Abweichungen der Plasmaglukose-Werte nach allen drei Mahlzeiten (siehe Abb. 3). Sitagliptin in Kombination mit Metformin führte im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin auch zu einer signifikanten Reduktion der mittleren Nüchtern-Plasmaglukose (-1.13 mmol/l), des 7-Punkt-Glukosedurchschnitts (-1.56 mmol/l) und der Glukosekonzentrationen 2-Stunden postprandial (-2.03 mmol/l).
• +Abb. 3: 24-Stunden Plasmaglukoseprofile bei Patienten mit Diabetes Typ 2 nach 4-wöchiger Behandlung mit Sitagliptin 50 mg BID und Metformin oder Placebo und Metformin†
• -Insgesamt 441 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen während 24 Wochen an einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil, um die Wirksamkeit von 100 mg Sitagliptin einmal täglich, im Vergleich zu Placebo, in Kombination mit Glimepirid (als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin) zu beurteilen. In dieser Studie erhielten 220 Patienten bereits eine Kombinationstherapie mit Glimepirid (≥4 mg pro Tag) und Metformin (≥1500 mg pro Tag).
• +Insgesamt 441 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen während 24 Wochen an einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil, um die Wirksamkeit von 100 mg Sitagliptin einmal täglich, im Vergleich zu Placebo, in Kombination mit Glimepirid (als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin) zu beurteilen. In dieser Studie erhielten 220 Patienten bereits eine Kombinationstherapie mit Glimepirid (≥4 mg pro Tag) und Metformin (≥1500 mg pro Tag).
• - Sitagliptin 100 mg+ Placebo+ Glimepirid+
• + Sitagliptin 100 mg+ Placebo+ Glimepirid+
• - 
• -** All Patients as Treated (APaT) Population, ohne Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• +** All Patients as Treated (APaT) Population, ohne Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• -Insgesamt 641 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil, in deren Rahmen die Wirksamkeit von Sitagliptin 100 mg einmal täglich in Kombination mit einer stabilen Dosis Insulin beurteilt wurde. Ungefähr 75% der Patienten nahmen gleichzeitig Metformin ein. Patienten mit fertig hergestelltem lang oder intermediär wirksamem Insulin (mit oder ohne Metformin) wurden zusätzlich entweder zu 100 mg Sitagliptin oder Placebo randomisiert. Gemessene glykämische Endpunkte schlossen HbA1c, Nüchtern-Glucose und 2-Stunden-postprandial-Glucose (PPG) ein.
• +Insgesamt 641 Patienten mit Diabetes Typ 2 nahmen an einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil, in deren Rahmen die Wirksamkeit von Sitagliptin 100 mg einmal täglich in Kombination mit einer stabilen Dosis Insulin beurteilt wurde. Ungefähr 75% der Patienten nahmen gleichzeitig Metformin ein. Patienten mit fertig hergestelltem lang oder intermediär wirksamem Insulin (mit oder ohne Metformin) wurden zusätzlich entweder zu 100 mg Sitagliptin oder Placebo randomisiert. Gemessene glykämische Endpunkte schlossen HbA1c, Nüchtern-Glucose und 2-Stunden-postprandial-Glucose (PPG) ein.
• - Sitagliptin 100 mg+ Insulin+ Placebo+ Insulin+
• + Sitagliptin 100 mg+ Insulin+ Placebo+ Insulin+
• - 
• -** p<0.001 im Vergleich zu Placebo.
• +** p<0.001 im Vergleich zu Placebo.
• -In einer anderen 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Studie zur Erfassung der Insulin-sparenden Wirkung von Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie wurden 660 Patienten mit ungenügender glykämischer Kontrolle unter Insulin Glargin mit oder ohne Metformin (≥1500 mg pro Tag) zu entweder 100 mg Sitagliptin (N=330) oder Placebo (N=330) randomisiert. Die Verabreichung erfolgte einmal täglich während einer Intensivierung der Insulin-Therapie. Bei den Patienten mit Metformin war der HbA1c-Ausgangswert bei 8.70% und die Anfangsdosis von Insulin bei 37 IU/Tag. Patienten wurden instruiert ihre Insulin Glargin Dosis auf Grund der durch Fingerpunktion erhaltenen Nüchternblutzuckerwerte zu titrieren. Sekundäre Studien-Endpunkte beinhalteten HbA1c und FPG.
• -Bei den Patienten mit Metformin war zu Woche 24 der Anstieg der täglichen Insulindosis bei mit Sitagliptin behandelten Patienten geringer (19 IU/Tag, N=285) als bei Patienten unter Placebo (24 IU/Tag, N=283). Dieser Unterschied war statistisch signifikant (p=0.007).
• +In einer anderen 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Studie zur Erfassung der Insulin-sparenden Wirkung von Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie wurden 660 Patienten mit ungenügender glykämischer Kontrolle unter Insulin Glargin mit oder ohne Metformin (≥1500 mg pro Tag) zu entweder 100 mg Sitagliptin (N=330) oder Placebo (N=330) randomisiert. Die Verabreichung erfolgte einmal täglich während einer Intensivierung der Insulin-Therapie. Bei den Patienten mit Metformin war der HbA1c-Ausgangswert bei 8.70% und die Anfangsdosis von Insulin bei 37 IU/Tag. Patienten wurden instruiert ihre Insulin Glargin Dosis auf Grund der durch Fingerpunktion erhaltenen Nüchternblutzuckerwerte zu titrieren. Sekundäre Studien-Endpunkte beinhalteten HbA1c und FPG.
• +Bei den Patienten mit Metformin war zu Woche 24 der Anstieg der täglichen Insulindosis bei mit Sitagliptin behandelten Patienten geringer (19 IU/Tag, N=285) als bei Patienten unter Placebo (24 IU/Tag, N=283). Dieser Unterschied war statistisch signifikant (p=0.007).
• -Die Langzweitwirkung wurde in einer 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, Glipizidkontrollierten Studie bei Patienten mit Diabetes Typ 2 untersucht. Patienten mit ungenügender Blutzuckereinstellung unter Metformin (≥1500 mg/Tag) erhielten entweder täglich 100 mg Sitagliptin (N=588) oder Glipizid (N=584) während 52 Wochen. Patienten mit Glipizid erhielten als Initialdosis 5 mg/Tag und wurden dann innerhalb der folgenden 18 Wochen selektiv, ohne eine signifikante Hypoglykämie zu erzeugen, bis zu einer Ziel-FPG von <110 mg/dl auftitriert. Eine Maximaldosis von 20 mg/Tag war zur optimalen Blutzuckereinstellung zugelassen. Danach wurde die Glipizid-Dosis konstant gehalten. Die durchschnittliche Glipizid-Dosis nach der Titration betrug 10.3 mg.
• -Beide Behandlungen führten zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Blutzuckereinstellung im Vergleich zum Ausgangswert. Nach 52 Wochen betrug die Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes 0.67% für 100 mg Sitagliptin täglich und 0.67% für Glipizid, was die Gleichwertigkeit der zwei Wirkstoffe bestätigte. Die Reduktion der FPG war 0.56 mmol/l für Sitagliptin und 0.42 mmol/l für Glipizid. In einer post-hoc Analyse hatten Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert (≥9%) in beiden Gruppen eine grössere Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes (Sitagliptin -1.68%; Glipizid -1.76%). Die Behandlung mit Sitagliptin führte zu einer Reduktion des Verhältnisses Proinsulin/Insulin, einem Marker für die Insulinsynthese und Insulinfreisetzung. Mit Glipizid verschlechterte sich das Verhältnis Proinsulin/Insulin. Die Häufigkeit von Hypoglykämien war in der Sitagliptin Gruppe mit 4,9% signifikant niedriger als in der Glipizid Gruppe (32.0%). Bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, nahm das Körpergewicht signifikant ab, während Patienten, denen Glipizid verabreicht wurde, eine signifikante Erhöhung des Körpergewichts aufwiesen (-1.5 kg vs. +1.1 kg).
• +Die Langzweitwirkung wurde in einer 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, Glipizidkontrollierten Studie bei Patienten mit Diabetes Typ 2 untersucht. Patienten mit ungenügender Blutzuckereinstellung unter Metformin (≥1500 mg/Tag) erhielten entweder täglich 100 mg Sitagliptin (N=588) oder Glipizid (N=584) während 52 Wochen. Patienten mit Glipizid erhielten als Initialdosis 5 mg/Tag und wurden dann innerhalb der folgenden 18 Wochen selektiv, ohne eine signifikante Hypoglykämie zu erzeugen, bis zu einer Ziel-FPG von <110 mg/dl auftitriert. Eine Maximaldosis von 20 mg/Tag war zur optimalen Blutzuckereinstellung zugelassen. Danach wurde die Glipizid-Dosis konstant gehalten. Die durchschnittliche Glipizid-Dosis nach der Titration betrug 10.3 mg.
• +Beide Behandlungen führten zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Blutzuckereinstellung im Vergleich zum Ausgangswert. Nach 52 Wochen betrug die Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes 0.67% für 100 mg Sitagliptin täglich und 0.67% für Glipizid, was die Gleichwertigkeit der zwei Wirkstoffe bestätigte. Die Reduktion der FPG war 0.56 mmol/l für Sitagliptin und 0.42 mmol/l für Glipizid. In einer post-hoc Analyse hatten Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert (≥9%) in beiden Gruppen eine grössere Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes (Sitagliptin -1.68%; Glipizid -1.76%). Die Behandlung mit Sitagliptin führte zu einer Reduktion des Verhältnisses Proinsulin/Insulin, einem Marker für die Insulinsynthese und Insulinfreisetzung. Mit Glipizid verschlechterte sich das Verhältnis Proinsulin/Insulin. Die Häufigkeit von Hypoglykämien war in der Sitagliptin Gruppe mit 4,9% signifikant niedriger als in der Glipizid Gruppe (32.0%). Bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, nahm das Körpergewicht signifikant ab, während Patienten, denen Glipizid verabreicht wurde, eine signifikante Erhöhung des Körpergewichts aufwiesen (-1.5 kg vs. +1.1 kg).
• -Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) war randomisiert und umfasste 14'671 Patienten in der Intention-to-treat Population mit HbA1c-Werten von ≥6.5 bis 8.0% und nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung. Die Patienten erhielten entweder Sitagliptin 100 mg täglich (7332) (oder 50 mg täglich, falls der eGFR-Ausgangswert ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2 war) oder Placebo (7339), gegeben zusätzlich zur üblichen Therapie mit Zielwerten gemäss regionalen Standards für HbA1c und kardiovaskulären Risikofaktoren. Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1.73 m2 wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die Studie umfasste 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren und 3324 Patienten, die Niereninsuffizienz (eGFR <60 ml/min/1.73 m2) hatten.
• +Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) war randomisiert und umfasste 14'671 Patienten in der Intention-to-treat Population mit HbA1c-Werten von ≥6.5 bis 8.0% und nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung. Die Patienten erhielten entweder Sitagliptin 100 mg täglich (7332) (oder 50 mg täglich, falls der eGFR-Ausgangswert ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2 war) oder Placebo (7339), gegeben zusätzlich zur üblichen Therapie mit Zielwerten gemäss regionalen Standards für HbA1c und kardiovaskulären Risikofaktoren. Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1.73 m2 wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die Studie umfasste 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren und 3324 Patienten, die Niereninsuffizienz (eGFR <60 ml/min/1.73 m2) hatten.
• - Sitagliptin 100 mg Placebo Hazard Ratio (95% p-Wert†
• + Sitagliptin 100 mg Placebo Hazard Ratio (95% p-Wert†
• - 
• -* Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre wurde berechnet als 100× (totale Anzahl Patienten mit ≥1 Ereignis während der entscheidenden Expositionsperiode pro Total der Patientenjahre der Beobachtung).
• +* Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre wurde berechnet als 100× (totale Anzahl Patienten mit ≥1 Ereignis während der entscheidenden Expositionsperiode pro Total der Patientenjahre der Beobachtung).
• -Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg Metforminhydrochlorid-Tablette, welche nüchtern verabreicht wurde, beträgt ca. 50-60%. Studien mit oralen Einzeldosierungen von Metforminhydrochlorid-Tabletten (500 mg bis 1500 mg und 850 mg bis 2550 mg) zeigen, dass mit steigender Dosis die Bioverfügbarkeit nicht proportional zunimmt. Dies dürfte eher auf eine geringere Absorption als auf eine veränderte Elimination zurückzuführen sein. Nahrungsaufnahme vermindert und verzögert die Absorption von Metformin leicht. Dies konnte anhand von 850 mg Einzeldosis-Tabletten Metformin, die zusammen mit Mahlzeiten eingenommen wurden, im Vergleich zu derselben Dosierung ohne Mahlzeit bestätigt werden: die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration (Cmax) war 40% tiefer, die Fläche unter der Kurve der Plasmakonzentration versus Zeit (AUC) war 25% geringer und die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) war 35 Minuten verzögert. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist nicht bekannt.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg Metforminhydrochlorid-Tablette, welche nüchtern verabreicht wurde, beträgt ca. 50-60%. Studien mit oralen Einzeldosierungen von Metforminhydrochlorid-Tabletten (500 mg bis 1500 mg und 850 mg bis 2550 mg) zeigen, dass mit steigender Dosis die Bioverfügbarkeit nicht proportional zunimmt. Dies dürfte eher auf eine geringere Absorption als auf eine veränderte Elimination zurückzuführen sein. Nahrungsaufnahme vermindert und verzögert die Absorption von Metformin leicht. Dies konnte anhand von 850 mg Einzeldosis-Tabletten Metformin, die zusammen mit Mahlzeiten eingenommen wurden, im Vergleich zu derselben Dosierung ohne Mahlzeit bestätigt werden: die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration (Cmax) war 40% tiefer, die Fläche unter der Kurve der Plasmakonzentration versus Zeit (AUC) war 25% geringer und die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) war 35 Minuten verzögert. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist nicht bekannt.
• -Das apparente Verteilungsvolumen (V/F) von Metformin nach Einnahme oraler Einzeldosen von 850 mg Metforminhydrochlorid war durchschnittlich 654 ± 358 l. Metformin wird im Gegensatz zu den Sulfonylharnstoffen, die zu mehr als 90% an Plasmaproteine gebunden sind, kaum an Plasmaproteine gebunden. Metformin verteilt sich in den Erythrozyten, vermutlich in Funktion der Zeit. Bei normalen klinischen Dosen und Dosierschemata mit den Metforminhydrochlorid-Tabletten werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Metformin innerhalb von 24-48 Stunden erreicht und diese sind normalerweise <1 µg/ml. Bei kontrollierten klinischen Studien mit Metformin waren die maximalen Metformin-Plasmaspiegel selbst bei Maximaldosierungen nie höher als 5 µg/ml.
• +Das apparente Verteilungsvolumen (V/F) von Metformin nach Einnahme oraler Einzeldosen von 850 mg Metforminhydrochlorid war durchschnittlich 654 ± 358 l. Metformin wird im Gegensatz zu den Sulfonylharnstoffen, die zu mehr als 90% an Plasmaproteine gebunden sind, kaum an Plasmaproteine gebunden. Metformin verteilt sich in den Erythrozyten, vermutlich in Funktion der Zeit. Bei normalen klinischen Dosen und Dosierschemata mit den Metforminhydrochlorid-Tabletten werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Metformin innerhalb von 24-48 Stunden erreicht und diese sind normalerweise <1 µg/ml. Bei kontrollierten klinischen Studien mit Metformin waren die maximalen Metformin-Plasmaspiegel selbst bei Maximaldosierungen nie höher als 5 µg/ml.
• -Nach Gabe einer oralen [14C]-Sitagliptin Dosis an gesunde Probanden wurde annähernd 100% der verabreichten Radioaktivität im Faeces (13%) oder Urin (87%) innerhalb einer Woche ausgeschieden. Die apparente terminale Halbwertszeit t½ nach einer oral verabreichten 100 mg Dosis Sitagliptin betrug ca. 12.4 Stunden und die renale Clearance betrug ca. 350 ml/min.
• +Nach Gabe einer oralen [14C]-Sitagliptin Dosis an gesunde Probanden wurde annähernd 100% der verabreichten Radioaktivität im Faeces (13%) oder Urin (87%) innerhalb einer Woche ausgeschieden. Die apparente terminale Halbwertszeit t½ nach einer oral verabreichten 100 mg Dosis Sitagliptin betrug ca. 12.4 Stunden und die renale Clearance betrug ca. 350 ml/min.
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit eGFR von 30 bis <45 ml/min/1.73 m2 wurde eine ca. 2-fache Erhöhung der Plasma-AUC von Sitagliptin beobachtet, und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2), einschliesslich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) unter Hämodialyse, wurde eine ca. 4-fache Erhöhung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion beobachtet.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit eGFR von 30 bis <45 ml/min/1.73 m2 wurde eine ca. 2-fache Erhöhung der Plasma-AUC von Sitagliptin beobachtet, und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2), einschliesslich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) unter Hämodialyse, wurde eine ca. 4-fache Erhöhung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion beobachtet.
• -Nach Verabreichung einer einzelnen 100 mg Dosis Sitagliptin stiegen bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 7 bis 9) die durchschnittlichen AUC und Cmax von Sitagliptin ca. 21% bzw. 13%, im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht von Bedeutung erachtet.
• +Nach Verabreichung einer einzelnen 100 mg Dosis Sitagliptin stiegen bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Score 7 bis 9) die durchschnittlichen AUC und Cmax von Sitagliptin ca. 21% bzw. 13%, im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht von Bedeutung erachtet.
• -Gemäss einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten, hat das Alter keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Ältere Personen (65 bis 80 Jahre) hatten im Vergleich zu jüngeren Personen ca. 19% höhere Sitagliptin-Plasmakonzentrationen.
• +Gemäss einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten, hat das Alter keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Ältere Personen (65 bis 80 Jahre) hatten im Vergleich zu jüngeren Personen ca. 19% höhere Sitagliptin-Plasmakonzentrationen.
• -In einer 16-Wochen oralen Toxizitätsstudie wurde weiblichen Hunden 20mg/kg/Tag Metformin allein oder in Kombination mit 2, 10 oder 50mg/kg/Tag Sitagliptin verabreicht. Transiente Ataxie und/oder Tremor wurde in der Hochdosisgruppe beobachtet. Diese Anzeichen wurden als sitagliptinbedingt beurteilt, da sie in anderen Studien bei Hunden mit Sitagliptin allein bei 50 mg/kg/Tag beobachtet wurden. Der no-effect level für die behandlungsbedingten Veränderungen lag in dieser Studie bei 10 mg/kg/Tag Sitagliptin und 20 mg/kg/Tag Metformin, was etwa einer 6fachen systemischen Exposition einer Tagesdosis von 100 mg Sitagliptin sowie einer 2.5fachen systemischen Exposition einer Tagesdosis von 2000 mg Metformin beim Menschen entspricht.
• +In einer 16-Wochen oralen Toxizitätsstudie wurde weiblichen Hunden 20mg/kg/Tag Metformin allein oder in Kombination mit 2, 10 oder 50mg/kg/Tag Sitagliptin verabreicht. Transiente Ataxie und/oder Tremor wurde in der Hochdosisgruppe beobachtet. Diese Anzeichen wurden als sitagliptinbedingt beurteilt, da sie in anderen Studien bei Hunden mit Sitagliptin allein bei 50 mg/kg/Tag beobachtet wurden. Der no-effect level für die behandlungsbedingten Veränderungen lag in dieser Studie bei 10 mg/kg/Tag Sitagliptin und 20 mg/kg/Tag Metformin, was etwa einer 6fachen systemischen Exposition einer Tagesdosis von 100 mg Sitagliptin sowie einer 2.5fachen systemischen Exposition einer Tagesdosis von 2000 mg Metformin beim Menschen entspricht.
• -Weitere 3-monatige orale Toxizitätsstudien wurden bei Rhesus- und Cynomolgus-Affen durchgeführt. Die 3-Monatsstudie bei Rhesusaffen untersuchte das Potential von Sitagliptin für Hautläsionen oder Nierentoxizität, die Beurteilung beschränkte sich auf Haut und Niere. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 28fache der systemischen Exposition einer 100 mg Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten antemortem und postmortem Befunde.
• -In der 3-monatigen oralen Toxizitätsstudie bei Cynomolgus-Affen wurden die vollständigen Routineevaluationen durchgeführt. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 27fache der systemischen Exposition einer 100 mg Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten antemortem und postmortem Befunde.
• -Sitagliptin erwies sich bei Mäusen als nicht karzinogen, wenn 2 Jahre lang die maximal verträgliche Dosis von 500 mg/kg/Tag oral verabreicht wurde. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie wurde mit männlichen und weiblichen Ratten durchgeführt, denen orale Dosen von 50, 150, und 500 mg/kg/Tag Sitagliptin verabreicht wurde. Es wurde ein vermehrtes Auftreten von Leberzelladenomen und Karzinomen bei den männlichen Ratten mit hoher Dosis sowie von Leberkarzinomen bei den weiblichen Ratten mit hoher Dosis beobachtet. Basierend auf der empfohlenen täglichen Humandosis von 100 mg/Tag entsprach diese Dosis bei Ratten ca. dem 58-fachen der Humanexposition. Diese Dosis war bei den Rattenversuchen mit Hepatotoxizität assoziiert. Der No-observed-Effect-Level für die Induktion einer hepatischen Neoplasie betrug 150 mg/kg/Tag, das heisst, ca. das 19-fache der Humanexposition bei der empfohlenen 100 mg Dosis. Da gezeigt werden konnte, dass die Hepatotoxizität mit der Induktion einer hepatischen Neoplasie bei Ratten korreliert, ist anzunehmen, dass die grössere Häufigkeit von Lebertumoren bei Ratten die Folge der chronischen hepatischen Toxizität bei dieser hohen Dosis war. Die klinische Signifikanz dieses Befundes für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Weitere 3-monatige orale Toxizitätsstudien wurden bei Rhesus- und Cynomolgus-Affen durchgeführt. Die 3-Monatsstudie bei Rhesusaffen untersuchte das Potential von Sitagliptin für Hautläsionen oder Nierentoxizität, die Beurteilung beschränkte sich auf Haut und Niere. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 28fache der systemischen Exposition einer 100 mg Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten antemortem und postmortem Befunde.
• +In der 3-monatigen oralen Toxizitätsstudie bei Cynomolgus-Affen wurden die vollständigen Routineevaluationen durchgeführt. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 27fache der systemischen Exposition einer 100 mg Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten antemortem und postmortem Befunde.
• +Sitagliptin erwies sich bei Mäusen als nicht karzinogen, wenn 2 Jahre lang die maximal verträgliche Dosis von 500 mg/kg/Tag oral verabreicht wurde. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie wurde mit männlichen und weiblichen Ratten durchgeführt, denen orale Dosen von 50, 150, und 500 mg/kg/Tag Sitagliptin verabreicht wurde. Es wurde ein vermehrtes Auftreten von Leberzelladenomen und Karzinomen bei den männlichen Ratten mit hoher Dosis sowie von Leberkarzinomen bei den weiblichen Ratten mit hoher Dosis beobachtet. Basierend auf der empfohlenen täglichen Humandosis von 100 mg/Tag entsprach diese Dosis bei Ratten ca. dem 58-fachen der Humanexposition. Diese Dosis war bei den Rattenversuchen mit Hepatotoxizität assoziiert. Der No-observed-Effect-Level für die Induktion einer hepatischen Neoplasie betrug 150 mg/kg/Tag, das heisst, ca. das 19-fache der Humanexposition bei der empfohlenen 100 mg Dosis. Da gezeigt werden konnte, dass die Hepatotoxizität mit der Induktion einer hepatischen Neoplasie bei Ratten korreliert, ist anzunehmen, dass die grössere Häufigkeit von Lebertumoren bei Ratten die Folge der chronischen hepatischen Toxizität bei dieser hohen Dosis war. Die klinische Signifikanz dieses Befundes für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Sitagliptin-Metformin-Mepha 50 mg/500 mg: Blisterpackungen zu 56 und 196 Filmtabletten [B]
• -Sitagliptin-Metformin-Mepha 50 mg/850 mg: Blisterpackungen zu 56 und 196 Filmtabletten [B]
• -Sitagliptin-Metformin-Mepha 50 mg/850 mg: Kunststoffflaschen zu 100 und 196 Filmtabletten [B]
• -Sitagliptin-Metformin-Mepha 50 mg/1000 mg: Blisterpackungen zu 56 und 196 Filmtabletten [B]
• -Sitagliptin-Metformin-Mepha 50 mg/1000 mg: Kunststoffflaschen zu 100 und 196 Filmtabletten [B]
• +Sitagliptin-Metformin-Mepha 50 mg/500 mg: Blisterpackungen zu 56 und 196 Filmtabletten [B]
• +Sitagliptin-Metformin-Mepha 50 mg/850 mg: Blisterpackungen zu 56 und 196 Filmtabletten [B]
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