• -Midazolam als Midazolam Hydrochlorid.
• +Midazolam als MidazolamHydrochlorid.
• + 
• +
• -Jeder ml Lösung enthält maximal 3,66 mg Natrium.
• +Jeder ml Lösung enthält maximal 3,66 mg Natrium.
• + 
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Injektionslösung in einer Fertigspritze mit 0,1 ml Graduierung zur i.v. und i.m. Anwendung.
• +1 Fertigspritze zu 5 ml enthält 5 mg Midazolam (Konzentration: 1 mg/ml).
• +Klare, farblose bis hellgelbe Lösung mit einem pH-Wert im Bereich von 2,9-3,7 und einer Osmolalität von 270-330 mOsm/kg.
• + 
• -·Basissedation bei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen mit oder ohne Lokalanästhesie (i.v. Verabreichung).
• -·Prämedikation vor der Narkoseeinleitung (i.m. Verabreichung).
• -·Einleitung und Aufrechterhaltung der Narkose. Als Induktionsmittel bei Inhalationsnarkosen oder als sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen, einschliesslich der totalen intravenösen Anästhesie (i.v. Injektion, i.v. Infusion).
• -·Langzeitsedation auf der Intensivpflegestation (i.v. Bolusinjektion oder Dauertropfinfusion).
• +-Basissedationbei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen mit oder ohne Lokalanästhesie (i.v. Verabreichung).
• +-Prämedikation vor der Narkoseeinleitung (i.m. Verabreichung).
• +-Einleitung und Aufrechterhaltung der Narkose. Als Induktionsmittel bei Inhalationsnarkosen oder als sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen, einschliesslich der totalen intravenösen Anästhesie (i.v. Injektion, i.v. Infusion).
• +-Langzeitsedationauf der Intensivpflegestation (i.v. Bolusinjektion oder Dauertropfinfusion).
• + 
• +
• -Kinder ab einem Alter von 12 Jahren
• -·Basissedation bei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen mit oder ohne Lokalanästhesie (i.v. und i.m. Verabreichung).
• -·Prämedikation vor der Narkoseeinleitung (i.m. Verabreichung).
• -·Ataranalgesie in Kombination mit Ketamin bei Kindern (i.m. Verabreichung).
• -·Langzeitsedation auf der Intensivpflegestation (i.v. Bolusinjektion oder Dauertropfinfusion).
• -Dosierungsempfehlungen für spezifische Altersbereiche siehe «Dosierung/Anwendung».
• -
• +Kinderab einem Alter von 12 Jahren
• +-Basissedation bei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen mit oder ohne Lokalanästhesie (i.v. und i.m. Verabreichung).
• +-Prämedikation vor der Narkoseeinleitung (i.m. Verabreichung).
• +-Ataranalgesiein Kombination mit Ketamin bei Kindern (i.m. Verabreichung).
• +-Langzeitsedation auf der Intensivpflegestation (i.v. Bolusinjektionoder Dauertropfinfusion).
• + 
• +Dosierungsempfehlungen für spezifische Altersbereiche siehe "Dosierung/Anwendung" .
• + 
• +
• -Die Anwendung von Midazolam Accord Injektionslösung in einer Fertigspritze erfolgt durch spezialisierte Fachpersonen. Midazolam ist ein potentes Sedativum, welches eine langsame Verabreichung und eine individualisierte Dosierung erfordert.
• +Die Anwendung von Midazolam Accord Injektionslösungin einer Fertigspritze erfolgt durch spezialisierte Fachpersonen. Midazolam ist ein potentes Sedativum, welches eine langsame Verabreichung und eine individualisierte Dosierung erfordert.
• -Bei Patienten über 60 Jahren, Patienten die sich in kritischem Zustand befinden oder einer Risikogruppe angehören, sowie bei pädiatrischen Patienten ist vorsichtig und unter besonderer Berücksichtigung der speziellen Gegebenheiten des jeweiligen Patienten zu dosieren.
• -Bei der intravenösen Anwendung ist langsam (etwa 2,5 mg in zehn Sekunden zur Narkoseeinleitung und 1 mg in 30 Sekunden zur Basissedation) zu injizieren. Die Wirkung tritt etwa zwei Minuten nach Injektionsbeginn ein. Die maximale Wirkung wird nach ca. 5 bis 10 Minuten erreicht.
• -Die Standarddosierungen sind in der untenstehenden Tabelle aufgeführt. Zusätzliche Einzelheiten sind im Text unter der Tabelle enthalten.
• -Tabelle 1: Standarddosierung
• -Indikation Erwachsene <60 Jahre Erwachsene ≥60 Jahre/in kritischem Zustand oder Risikopatienten Kinder und Jugendliche (ab 12 Jahren)
• -Sedation bei erhaltenem Bewusstsein i.v. Initialdosis: 2-2,5 mg Titrationsdosis: 1 mg Gesamtdosis: 3,5-7,5 mg i.v. Initialdosis: 0,5-1 mg Titrationsdosis: 0,5-1 mg Gesamtdosis: ≤3,5 mg i.v. 12 Jahre: Initialdosis: 0,025-0,05 mg/kg KG Gesamtdosis: ≤10 mg i.v. 13-16 Jahre: wie Erwachsene
• -i.m. 12-15 Jahre: 0,05-0,15 mg/kg KG
• -Prämedikation vor der Narkoseeinleitung i.v. 1-2 mg, wiederholt i.v. Initialdosis: 0,5 mg Langsame stufenweise Erhöhung nach Bedarf
• -i.m. 0,07-0,1 mg/kg KG i.m. 0,025-0,05 mg/kg KG i.m. 12-15 Jahre: 0,08-0,2 mg/kg KG
• -Narkoseeinleitung i.v. 0,2 mg/kg KG (0,2-0,35 mg/kg KG ohne Prämedikation) i.v. 0,05-0,15 mg/kg KG (0,2 mg/kg KG ohne Prämedikation) in der Pädiatrie nicht indiziert
• -Sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen i.v. Intermittierende Dosen von 0,03-0,1 mg/kg KG oder Dauertropfinfusion von 0,03-0,1 mg/kg KG/h i.v. Geringere Dosen als für Erwachsene <60 Jahren empfohlen in der Pädiatrie nicht indiziert
• -Sedation auf der Intensivpflegestation i.v. Initialdosis: 0,03-0,3 mg/kg KG mit stufenweiser Erhöhung um 1-2,5 mg Erhaltungsdosis: 0,03-0,2 mg/kg KG/h i.v. Initialdosis: 0,05-0,2 mg/kg KG Erhaltungsdosis: 0,06-0,12 mg/kg KG/h
• +Bei Patienten über 60 Jahren, Patienten die sich in kritischem Zustand befinden oder einer Risikogruppe angehören, sowie bei pädiatrischen Patienten ist vorsichtig und unter besonderer Berücksichtigung der speziellen Gegebenheiten des jeweiligen Patienten zu dosieren.
• +Bei der intravenösen Anwendung ist langsam (etwa 2,5 mg in zehn Sekunden zur Narkoseeinleitung und 1 mg in 30 Sekunden zur Basissedation) zu injizieren. Die Wirkung tritt etwa zwei Minuten nach Injektionsbeginn ein. Die maximale Wirkung wird nach ca. 5 bis 10 Minuten erreicht.
• +Die Standarddosierungen sind in der untenstehendenTabelle aufgeführt. Zusätzliche Einzelheiten sind im Text unter der Tabelle enthalten.
• + 
• +Tabelle 1: Standarddosierung
• +Indikation Erwachsene <60 Jahre Erwachsene ≥60 Kinder und Jugendliche (ab
• + Jahre/in kritischem 12 Jahren)
• + Zustand oder Risikopa
• + tienten
• +Sedation bei erhalte i.v. Initialdosis:2-2,5 i.v. Initialdosis: i.v. 12 Jahre:Initialdosis:
• +nem Bewusstsein mgTitrationsdosis:1 0,5-1 mgTitrationsdos 0,025-0,05 mg/kg KGGesamtdo
• + mgGesamtdosis:3,5-7,5 mg is: 0,5-1 mgGesamtdos sis: ≤10 mgi.v. 13-16
• + is: ≤3,5 mg Jahre:wie Erwachsene
• +i.m. 12-15 Jahre:0,0
• +5-0,15 mg/kg KG
• +Prämedikation vor i.v. 1-2 mg, wiederholt i.v. Initialdosis:
• +der Narkoseeinleitun 0,5 mgLangsame
• +g stufenweise Erhöhung
• + nach Bedarf
• +i.m. 0,07-0,1 mg/kg i.m. 0,025-0,05 mg/kg KG i.m. 12-15 Jahre:
• +KG 0,08-0,2 mg/kg KG
• +Narkoseeinleitung i.v. 0,2 mg/kg KG i.v. 0,05-0,15 mg/kg in der Pädiatrie nicht
• + (0,2-0,35 mg/kg KG ohne KG (0,2 mg/kg KG indiziert
• + Prämedikation) ohne Prämedikation)
• +Sedierende Komponent i.v.Intermittierende i.v.Geringere Dosen in der Pädiatrie nicht
• +e bei Kombinationsna Dosen von 0,03-0,1 mg/kg als für Erwachsene indiziert
• +rkosen KG oder Dauertropfinfusion <60 Jahren empfohlen
• + von 0,03-0,1 mg/kg KG/h
• +Sedation auf der i.v. Initialdosis:0,03-0,3 i.v.Initialdosis:0,05
• +Intensivpflegestatio mg/kg KG mit stufenweiser -0,2 mg/kg KGErhaltun
• +n Erhöhung um 1-2,5 gsdosis:0,06-0,12
• + mgErhaltungsdosis:0,03-0,2 mg/kg KG/h
• + mg/kg KG/h
• + 
• + 
• -Für die Basissedation bei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen wird Midazolam i.v. verabreicht. Die Dosis muss individuell angepasst und durch Titration eingestellt werden; das Präparat sollte nicht mittels rascher oder Einzelbolusinjektion verabreicht werden. Der Beginn der Sedation kann in Abhängigkeit des Allgemeinzustands des Patienten und der genauen Verabreichungsbedingungen (z.B. Verabreichungsgeschwindigkeit, Höhe der Dosis) individuell variieren. Falls erforderlich, können weitere Dosen nach individuellem Bedarf verabreicht werden.
• -Besondere Vorsicht ist bei der Indikation «Sedation bei erhaltenem Bewusstsein» bei Patienten mit Atemwegsstörungen geboten; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -
• +Für die Basissedation bei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen wird Midazolam i.v.verabreicht. Die Dosis muss individuell angepasst und durch Titration eingestellt werden; das Präparat sollte nicht mittels rascher oder Einzelbolusinjektion verabreicht werden. Der Beginn der Sedation kann in Abhängigkeit des Allgemeinzustands des Patienten und der genauen Verabreichungsbedingungen (z.B. Verabreichungsgeschwindigkeit, Höhe der Dosis) individuell variieren. Falls erforderlich, können weitere Dosen nach individuellem Bedarf verabreicht werden.
• + 
• +Besondere Vorsicht ist bei der Indikation "Sedation bei erhaltenem Bewusstsein" bei Patienten mit Atemwegsstörungen geboten; siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• + 
• +
• -Die i.v. Injektion von Midazolam sollte langsam – mit einer Geschwindigkeit von zirka 1 mg über 30 Sekunden – erfolgen.
• -Für Erwachsene unter 60 Jahren beträgt die Initialdosis 2 bis 2,5 mg; diese wird 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs verabreicht. Weitere Dosen zu 1 mg können bei Bedarf verabreicht werden. Im Allgemeinen werden durchschnittliche Gesamtdosen von 3,5 bis 7,5 mg verabreicht. Eine Gesamtdosis von mehr als 5,0 mg ist in der Regel nicht erforderlich.
• -Bei Erwachsenen über 60 Jahren, Patienten in kritischem Zustand sowie Risikopatienten muss die Initialdosis auf 0,5–1,0 mg reduziert und 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs verabreicht werden. Weitere Dosen zu 0,5–1 mg können bei Bedarf verabreicht werden. Da die maximale Wirkung bei diesen Patienten unter Umständen weniger rasch erreicht wird, sollten zusätzliche Gaben von Midazolam sehr langsam und sorgfältig titriert werden.
• +Diei.v.Injektion von Midazolam sollte langsam – mit einer Geschwindigkeit von zirka 1 mg über 30 Sekunden – erfolgen.
• + 
• +Für Erwachseneunter 60 Jahrenbeträgt die Initialdosis 2 bis 2,5 mg; diese wird 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs verabreicht. Weitere Dosen zu 1 mg können bei Bedarf verabreicht werden. Im Allgemeinen werden durchschnittliche Gesamtdosen von 3,5 bis 7,5 mg verabreicht. Eine Gesamtdosis von mehr als 5,0 mg ist in der Regel nicht erforderlich.
• + 
• +Bei Erwachsenenüber 60 Jahren, Patienten in kritischem Zustand sowie Risikopatienten muss die Initialdosis auf 0,5–1,0 mg reduziert und 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs verabreicht werden. Weitere Dosen zu 0,5–1 mg können bei Bedarf verabreicht werden. Da die maximale Wirkung bei diesen Patienten unter Umständen weniger rasch erreicht wird, sollten zusätzliche Gaben von Midazolam sehr langsam und sorgfältig titriert werden.
• + 
• +
• -Kinder ab 12 bis 16 Jahren
• +Kinderab 12 bis 16 Jahren
• -·Kinder im Alter von 12 Jahren: Initialdosis: 0,025 bis 0,05 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,4 mg/kg (Maximum: 10 mg) kann erforderlich sein. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Jugendliche im Alter von 13 - 16 Jahren: Dosierung wie bei Erwachsenen.
• -·Kinder unter 12 Jahren: Midazolam Accord in der Fertigspritze darf nicht an Kinder unter dem Alter von 12 Jahren verabreicht werden, da die Graduierung der Fertigspritze keine exakte Dosierung des Arzneimittels für Kinder in dieser Altersgruppe erlaubt. Jedoch sind für die Altersgruppe unter dem Alter von 12 Jahren andere Darreichungsformen für die Anwendung von Midazolam verfügbar.
• + 
• +-Kinder im Alter von 12 Jahren:Initialdosis: 0,025 bis 0,05 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,4 mg/kg (Maximum: 10 mg) kann erforderlich sein. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Jugendliche im Alter von 13 - 16 Jahren:Dosierung wie bei Erwachsenen.
• +-Kinder unter 12 Jahren: Midazolam Accord in der Fertigspritze darf nicht an Kinder unter dem Alter von 12 Jahren verabreicht werden, da die Graduierung der Fertigspritze keine exakte Dosierung des Arzneimittels für Kinder in dieser Altersgruppe erlaubt. Jedoch sind für die Altersgruppe unter dem Alter von 12 Jahren andere Darreichungsformen für die Anwendung von Midazolam verfügbar.
• + 
• +
• -Der empfohlene Dosierungsbereich liegt zwischen 0,05 und 0,15 mg/kg, und die Verabreichung sollte 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs erfolgen. Eine Gesamtdosis von mehr als 10,0 mg ist in der Regel nicht erforderlich. Dieser Applikationsweg sollte nur in Ausnahmefällen benutzt werden. Die rektale Verabreichung ist zu bevorzugen, da i.m. Injektionen schmerzhaft sein können. Für die rektale Anwendung sind andere Darreichungsformen von Midazolam verfügbar.
• +Der empfohlene Dosierungsbereich liegt zwischen 0,05 und 0,15 mg/kg, und die Verabreichung sollte 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs erfolgen. Eine Gesamtdosis von mehr als 10,0 mg ist in der Regel nicht erforderlich. Dieser Applikationsweg sollte nur in Ausnahmefällen benutzt werden. Die rektale Verabreichung ist zu bevorzugen, dai.m. Injektionen schmerzhaft sein können. Für die rektale Anwendung sind andere Darreichungsformen von Midazolam verfügbar.
• + 
• +
• -Midazolam Accord in der Fertigspritze darf nicht an Kinder unter dem Alter von 12 Jahren verabreicht werden, da die Graduierung der Fertigspritze keine exakte Dosierung des Arzneimittels für Kinder in dieser Altersgruppe erlaubt. Jedoch sind für die Altersgruppe unter dem Alter von 12 Jahren andere Darreichungsformen für die Anwendung von Midazolam verfügbar.
• +Midazolam Accord in der Fertigspritze darf nicht an Kinder unter dem Alter von 12 Jahren verabreicht werden, da die Graduierung der Fertigspritze keine exakte Dosierung des Arzneimittels für Kinder in dieser Altersgruppe erlaubt. Jedoch sind für die Altersgruppe unter dem Alter von 12 Jahren andere Darreichungsformen für die Anwendung von Midazolam verfügbar.
• + 
• +
• -Eine kurz vor dem Eingriff verabreichte Prämedikation mit Midazolam bewirkt eine Sedation (mit Somnolenz und angstlösender Wirkung) und schränkt das präoperative Erinnerungsvermögen ein. Midazolam kann auch in Kombination mit Anticholinergika verabreicht werden. Für diese Indikation sollte Midazolam i.v. oder i.m. (tiefe Injektion in eine grosse Muskelmasse 20–60 Minuten vor der Narkoseeinleitung) oder – bei Kindern vorzugsweise – rektal verabreicht werden (siehe unten). Eine genaue Beobachtung des Patienten nach der Verabreichung ist unerlässlich, da das Ansprechen interindividuell variiert und Symptome einer Überdosierung auftreten können.
• +Eine kurz vor dem Eingriff verabreichte Prämedikation mit Midazolam bewirkt eine Sedation (mit Somnolenz und angstlösender Wirkung) und schränkt das präoperative Erinnerungsvermögen ein. Midazolam kann auch in Kombination mit Anticholinergika verabreicht werden. Für diese Indikation sollte Midazolam i.v.oderi.m. (tiefe Injektion in eine grosse Muskelmasse 20–60 Minuten vor der Narkoseeinleitung) oder – bei Kindern vorzugsweise – rektal verabreicht werden (siehe unten). Eine genaue Beobachtung des Patienten nach der Verabreichung ist unerlässlich, da das Ansprechen interindividuell variiert und Symptome einer Überdosierung auftreten können.
• + 
• +
• -Für die präoperative Sedierung und zur Verminderung des Erinnerungsvermögens an präoperative Ereignisse beträgt die empfohlene Dosierung für Erwachsene unter 60 Jahren mit ASA-Status I und II 1–2 mg i.v. (bei Bedarf wiederholte Verabreichung) oder 0,07–0,1 mg/kg i.m.
• -Die Dosis ist zu reduzieren und individuell anzupassen, wenn Midazolam an Erwachsene über 60 Jahren sowie an Patienten in kritischem Zustand oder mit erhöhtem Risiko verabreicht wird. Die empfohlene i.v. Initialdosis beträgt 0,5 mg und sollte nach Bedarf durch langsame Dosistitration erhöht werden. Anschliessend 2–3 Minuten warten, um die Wirkung der jeweiligen Dosiserhöhung genau abschätzen zu können. Eine i.m. Dosis von 0,025–0,05 mg/kg wird empfohlen, falls nicht gleichzeitig Narkotika verabreicht werden. Die übliche Dosis beträgt 2–3 mg.
• +Für die präoperative Sedierung und zur Verminderung des Erinnerungsvermögens an präoperative Ereignisse beträgt die empfohlene Dosierung für Erwachsene unter 60 Jahrenmit ASA-Status I und II 1–2 mgi.v.(bei Bedarf wiederholte Verabreichung) oder 0,07–0,1 mg/kgi.m.
• +Die Dosis ist zu reduzieren und individuell anzupassen, wenn Midazolam an Erwachsene über 60 Jahren sowie an Patienten in kritischem Zustand oder mit erhöhtem Risiko verabreicht wird. Die empfohlenei.v.Initialdosis beträgt 0,5 mg und sollte nach Bedarf durch langsame Dosistitration erhöht werden. Anschliessend 2–3 Minuten warten, um die Wirkung der jeweiligen Dosiserhöhung genau abschätzen zu können. Einei.m. Dosis von 0,025–0,05 mg/kg wird empfohlen, falls nicht gleichzeitig Narkotika verabreicht werden. Die übliche Dosis beträgt 2–3 mg.
• + 
• +
• -Da i.m. Injektionen schmerzhaft sein können, sollte dieser Applikationsweg nur in Ausnahmefällen benutzt werden. Die rektale Anwendung ist zu bevorzugen. Für die rektale Anwendung stehen andere Darreichungsformen von Midazolam zur Verfügung. Allerdings haben sich i.m. Dosen von Midazolam im Bereich von 0,08–0,2 mg/kg als wirksam und sicher erwiesen.
• +Dai.m. Injektionen schmerzhaft sein können, sollte dieser Applikationsweg nur in Ausnahmefällen benutzt werden. Die rektale Anwendung ist zu bevorzugen. Für die rektale Anwendung stehen andere Darreichungsformen von Midazolam zur Verfügung. Allerdings haben sichi.m. Dosen von Midazolam im Bereich von 0,08–0,2 mg/kg als wirksam und sicher erwiesen.
• + 
• +
• -Midazolam Accord in der Fertigspritze darf nicht an Kinder unter dem Alter von 12 Jahren verabreicht werden, da die Graduierung der Fertigspritze keine exakte Dosierung des Arzneimittels für Kinder in dieser Altersgruppe erlaubt. Jedoch sind für die Altersgruppe unter dem Alter von 12 Jahren andere Darreichungsformen für die Anwendung von Midazolam verfügbar.
• +Midazolam Accord in der Fertigspritze darf nicht an Kinder unter dem Alter von 12 Jahren verabreicht werden, da die Graduierung der Fertigspritze keine exakte Dosierung des Arzneimittels für Kinder in dieser Altersgruppe erlaubt. Jedoch sind für die Altersgruppe unter dem Alter von 12 Jahren andere Darreichungsformen für die Anwendung von Midazolam verfügbar.
• + 
• +
• -Wird Midazolam vor der Verabreichung anderer Anästhetika zur Narkoseeinleitung verwendet, ist das individuelle Ansprechen unterschiedlich. Die Dosis sollte durch Titration stufenweise erhöht werden, bis die gewünschte Wirkung in Abhängigkeit des Alters und klinischen Zustands des Patienten erreicht ist. Wird Midazolam vor oder in Kombination mit anderen i.v. oder Inhalationspräparaten für die Narkoseeinleitung verwendet, kann die Initialdosis der einzelnen Präparate wesentlich tiefer angesetzt werden (manchmal reichen 25 % ihrer üblichen Initialdosis aus).
• -Der gewünschte Anästhesiegrad wird durch schrittweise Dosiserhöhung (Titration) erreicht. Die i.v. Initialdosis von Midazolam sollte langsam und stufenweise ansteigend verabreicht werden. Die einzelne Dosissteigerung von nicht mehr als 5 mg sollte über einen Zeitraum von 20-30 Sekunden injiziert werden. Zwischen den Injektionen zur Dosistitration sollte eine Pause von 2 Minuten eingelegt werden.
• +Wird Midazolam vor der Verabreichung anderer Anästhetika zur Narkoseeinleitung verwendet, ist das individuelle Ansprechen unterschiedlich. Die Dosis sollte durch Titration stufenweise erhöht werden, bis die gewünschte Wirkung in Abhängigkeit des Alters und klinischen Zustands des Patienten erreicht ist. Wird Midazolam vor oder in Kombination mit andereni.v.oder Inhalationspräparaten für die Narkoseeinleitung verwendet, kann die Initialdosis der einzelnen Präparate wesentlich tiefer angesetzt werden (manchmal reichen 25 % ihrer üblichen Initialdosis aus).
• +Der gewünschte Anästhesiegrad wird durch schrittweise Dosiserhöhung (Titration) erreicht. Diei.v.Initialdosis von Midazolam sollte langsam und stufenweise ansteigend verabreicht werden. Die einzelne Dosissteigerung von nicht mehr als 5 mg sollte über einen Zeitraum von 20-30 Sekunden injiziert werden. Zwischen den Injektionen zur Dosistitration sollte eine Pause von 2 Minuten eingelegt werden.
• + 
• +
• -·Eine Dosis von 0,2 mg/kg, über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, reicht im Allgemeinen aus.
• -·Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, können höhere Dosen erforderlich sein (0,3-0,35 mg/kg); diese werden über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht, gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung. Falls für den Abschluss der Narkoseeinleitung erforderlich, können Dosissteigerungen von zirka 25 % der Initialdosis für den betreffenden Patienten appliziert werden. Zum Abschluss der Narkoseeinleitung können stattdessen auch flüchtige Inhalationsanästhetika in flüssiger Form verwendet werden. Bei schlechtem Ansprechen des Patienten kann eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg für die Narkoseeinleitung verwendet werden; allerdings können solche höheren Dosen das Erwachen verzögern.
• +-Eine Dosis von 0,2 mg/kg, über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, reicht im Allgemeinen aus.
• +-Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, können höhere Dosen erforderlich sein (0,3-0,35 mg/kg); diese werden über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht, gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung. Falls für den Abschluss der Narkoseeinleitung erforderlich, können Dosissteigerungen von zirka 25 % derInitialdosis für den betreffenden Patienten appliziert werden. Zum Abschluss der Narkoseeinleitung können stattdessen auch flüchtige Inhalationsanästhetika in flüssiger Form verwendet werden. Bei schlechtem Ansprechen des Patienten kann eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg für die Narkoseeinleitung verwendet werden; allerdings können solche höheren Dosen das Erwachen verzögern.
• + 
• +
• -·Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, wird die niedrigste Initialdosis von 0,15-0,2 mg/kg empfohlen.
• -·Bei Patienten, die eine Prämedikation erhalten, ist eine Dosis von 0,05–0,15 mg/kg, über 20-30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, im Allgemeinen ausreichend.
• +-Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, wird die niedrigste Initialdosis von 0,15-0,2 mg/kg empfohlen.
• +-Bei Patienten, die eine Prämedikation erhalten, ist eine Dosis von 0,05–0,15 mg/kg, über 20-30 Sekunden i.v. verabreicht und gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung, im Allgemeinen ausreichend.
• + 
• + 
• +
• -Als sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen kann Midazolam in Form weiterer kleiner, intermittierender Dosen (im Bereich zwischen 0,03 und 0,1 mg/kg) oder als i.v. Dauertropfinfusion (Bereich: 0,03–0,1 mg/kg/h) – in der Regel in Kombination mit Analgetika – verabreicht werden. Die Dosis und das Dosierungsintervall hängen vom individuellen Ansprechen des Patienten ab.
• +Als sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen kann Midazolam in Form weiterer kleiner, intermittierender Dosen (im Bereich zwischen 0,03 und 0,1 mg/kg) oder alsi.v.Dauertropfinfusion (Bereich: 0,03–0,1 mg/kg/h) – in der Regel in Kombination mit Analgetika – verabreicht werden. Die Dosis und das Dosierungsintervall hängen vom individuellen Ansprechen des Patienten ab.
• + 
• + 
• +
• -Der gewünschte Sedierungsgrad wird durch schrittweise Erhöhung der Dosis von Midazolam (Dosistitration) erreicht. Je nach klinischem Bedarf, Allgemeinzustand, Alter und Begleitmedikation folgt anschliessend eine Dauertropfinfusion oder die intermittierende Verabreichung einer Bolusinjektion (siehe «Interaktionen»).
• -
• +Der gewünschte Sedierungsgrad wird durch schrittweise Erhöhung der Dosis von Midazolam (Dosistitration) erreicht. Je nach klinischem Bedarf, Allgemeinzustand, Alter und Begleitmedikation folgt anschliessend eine Dauertropfinfusion oder die intermittierende Verabreichung einer Bolusinjektion (siehe "Interaktionen" ).
• + 
• +
• -I.v. Erhaltungsdosis: Die i.v. Erhaltungsdosis kann im Bereich zwischen 0,03 und 0,2 mg/kg/h liegen. Patienten, bei denen eine Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie vorliegt, sollte eine reduzierte Erhaltungsdosis verabreicht werden. Falls der Zustand des Patienten es zulässt, sollte der Sedierungsgrad regelmässig überprüft werden. Bei der Langzeitsedation kann ein Wirkungsverlust eintreten, der eine Erhöhung der Dosis erforderlich machen kann.
• +I.v.Erhaltungsdosis: Diei.v.Erhaltungsdosis kann im Bereich zwischen 0,03 und 0,2 mg/kg/h liegen. Patienten, bei denen eine Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie vorliegt, sollte eine reduzierte Erhaltungsdosis verabreicht werden. Falls der Zustand des Patienten es zulässt, sollte der Sedierungsgrad regelmässig überprüft werden. Bei der Langzeitsedation kann ein Wirkungsverlust eintreten, der eine Erhöhung der Dosis erforderlich machen kann.
• + 
• +
• -Midazolam Accord in der Fertigspritze darf nicht an Kinder unter dem Alter von 12 Jahren verabreicht werden, da die Graduierung der Fertigspritze keine exakte Dosierung des Arzneimittels für Kinder in dieser Altersgruppe erlaubt. Jedoch sind für die Altersgruppe unter dem Alter von 12 Jahren andere Darreichungsformen für die Anwendung von Midazolam verfügbar.
• +Midazolam Accord in der Fertigspritze darf nicht an Kinder unter dem Alter von 12 Jahren verabreicht werden, da die Graduierung der Fertigspritze keine exakte Dosierung des Arzneimittels für Kinder in dieser Altersgruppe erlaubt. Jedoch sind für die Altersgruppe unter dem Alter von 12 Jahren andere Darreichungsformen für die Anwendung von Midazolam verfügbar.
• + 
• +
• -Bei intubierten und beatmeten Patienten sollte eine Initialdosis von 0,05–0,2 mg/kg über mindestens 2–3 Minuten langsam i.v. verabreicht werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Midazolam darf nicht rasch i.v. verabreicht werden. Auf die Initialdosis folgt eine i.v. Dauertropfinfusion von 0,06-0,12 mg/kg/h (1–2 µg/kg/min) Midazolam. Die Infusionsgeschwindigkeit kann bei Bedarf erhöht oder verringert werden (im Allgemeinen um 25 % der anfänglichen oder im Anschluss daran gewählten Infusionsgeschwindigkeit); zur Verstärkung oder Aufrechterhaltung der Wirkung können auch zusätzliche Dosen Midazolam i.v. verabreicht werden.
• +Bei intubierten und beatmeten Patienten sollte eine Initialdosis von 0,05–0,2 mg/kg über mindestens 2–3 Minuten langsami.v.verabreicht werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Midazolam darf nicht raschi.v.verabreicht werden. Auf die Initialdosis folgt einei.v.Dauertropfinfusion von 0,06-0,12 mg/kg/h (1–2 µg/kg/min) Midazolam. Die Infusionsgeschwindigkeit kann bei Bedarf erhöht oder verringert werden (im Allgemeinen um 25 % der anfänglichen oder im Anschluss daran gewählten Infusionsgeschwindigkeit); zur Verstärkung oder Aufrechterhaltung der Wirkung können auch zusätzliche Dosen Midazolam i.v.verabreicht werden.
• + 
• + 
• +
• -Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kann Midazolam mit einer verstärkten und verlängerten Sedierung, eventuell einschliesslich einer klinisch relevanten Atem- und kardiovaskulären Depression, einhergehen. Bei dieser Patientenpopulation sollte Midazolam daher vorsichtig dosiert werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung titriert werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist die Wahrscheinlichkeit für Nebenwirkungen erhöht (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Tabelle 2: Dauer bis zum Erwachen (min) nach Beendigung der Infusion von Midazolam*
• - Dauer bis zum Erwachen (min)
• - Anzahl Patienten Mittelwert &#xF0B1; Standardabweichung Bereich
• -Alle Patienten 37 27,8 &#xF0B1; 37,2 0–140
• -Patienten ohne Nieren- oder Leberfunktionsstörungen 24 13,6 &#xF0B1; 16,4 0–58
• -Patienten mit Nierenfunktions-störungen, aber ohne Leberfunktionsstörungen 9 44,6 &#xF0B1; 42,5 2–120
• -Patienten mit Niereninsuffizienz und Lebererkrankung 2 – 124–140
• +Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kann Midazolam mit einer verstärkten und verlängerten Sedierung, eventuell einschliesslich einer klinisch relevanten Atem- und kardiovaskulären Depression, einhergehen. Bei dieser Patientenpopulation sollte Midazolam daher vorsichtig dosiert werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen der gewünschten Wirkung titriert werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist die Wahrscheinlichkeit für Nebenwirkungen erhöht (siehe "Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
• + 
• +Tabelle 2: Dauer bis zum Erwachen (min) nach Beendigung der Infusion von Midazolam*
• + Dauer bis zum
• + Erwachen (min)
• + Anzahl Patienten Mittelwert  Standar Bereich
• + dabweichung
• +Alle Patienten 37 27,8  37,2 0–140
• +Patienten ohne Nieren- oder 24 13,6  16,4 0–58
• +Leberfunktionsstörungen
• +Patienten mit Nierenfunktions-stör 9 44,6  42,5 2–120
• +ungen, aber ohne Leberfunktionsstö
• +rungen
• +Patienten mit Niereninsuffizienz 2 – 124–140
• +und Lebererkrankung
• + 
• -Bei Leberfunktionsstörungen ist die Elimination von i.v. verabreichtem Midazolam verlangsamt, wodurch es zu einer Erhöhung der terminalen Halbwertszeit kommt. Die klinische Wirkung kann dadurch verstärkt und verlängert werden. Die zur Erreichung der gewünschten Wirkung erforderliche Dosis von Midazolam muss eventuell reduziert werden, und die Vitalfunktionen sollten sorgfältig überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +Bei Leberfunktionsstörungen ist die Elimination von i.v. verabreichtem Midazolam verlangsamt, wodurch es zu einer Erhöhung der terminalen Halbwertszeit kommt. Die klinische Wirkung kann dadurch verstärkt und verlängert werden. Die zur Erreichung der gewünschten Wirkung erforderliche Dosis von Midazolam muss eventuell reduziert werden, und die Vitalfunktionen sollten sorgfältig überwacht werden (siehe "Dosierung/Anwendung" sowie "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• + 
• + 
• + 
• + 
• +
• -·Über 60-jährige Patienten.
• -·Patienten in kritischem Zustand.
• -·Patienten mit Organfunktionsstörungen
• -·Patienten mit Atemwegsstörungen.
• -·Patienten mit Nierenfunktionsstörungen.
• -·Patienten mit Leberfunktionsstörungen (Benzodiazepine können eine hepatische Enzephalopathie auslösen oder verstärken).
• -·Patienten mit Herzfunktionsstörungen.
• -Bei diesen Patienten mit höherem Risiko ist eine niedrigere Dosierung (siehe «Dosierung/Anwendung») sowie laufende Überwachung notwendig, um allfällige Veränderungen ihrer Vitalfunktionen frühzeitig zu erfassen.
• +-Über 60-jährige Patienten.
• +-Patienten in kritischem Zustand.
• +-Patienten mit Organfunktionsstörungen
• +-Patienten mit Atemwegsstörungen.
• +-Patienten mit Nierenfunktionsstörungen.
• +-Patienten mit Leberfunktionsstörungen (Benzodiazepine können eine hepatische Enzephalopathie auslösen oder verstärken).
• +-Patienten mit Herzfunktionsstörungen.
• +Bei diesen Patienten mit höherem Risiko ist eine niedrigere Dosierung (siehe "Dosierung/Anwendung" ) sowie laufende Überwachung notwendig, um allfällige Veränderungen ihrer Vitalfunktionen frühzeitig zu erfassen.
• + 
• + 
• + 
• +
• -Da das Risiko von Entzugssymptomen bei abruptem Absetzen der Behandlung – insbesondere nach einer Langzeitsedation von ≥ 2–3 Tagen – erhöht ist, wird eine allmähliche Dosisreduktion empfohlen. Folgende Entzugssymptome können auftreten: Kopfschmerzen, Durchfall, Muskelschmerzen, extreme Angst, Spannung, Schlafstörungen, Unruhe, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Halluzinationen und Krämpfe. In schweren Fällen können die folgenden Symptome auftreten: Depersonalisation, Taubheit und Kribbeln in den Extremitäten, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Lärm und physischem Kontakt.
• +Da das Risiko von Entzugssymptomen bei abruptem Absetzen der Behandlung – insbesondere nach einerLangzeitsedationvon≥ 2–3 Tagen – erhöht ist, wird eine allmähliche Dosisreduktion empfohlen. Folgende Entzugssymptome können auftreten: Kopfschmerzen, Durchfall, Muskelschmerzen, extreme Angst, Spannung, Schlafstörungen, Unruhe, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Halluzinationen und Krämpfe. In schweren Fällen können die folgenden Symptome auftreten: Depersonalisation, Taubheitund Kribbeln in den Extremitäten, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Lärm und physischem Kontakt.
• + 
• + 
• +
• -Paradoxe Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Reizbarkeit, unwillkürliche Bewegungen (zum Beispiel tonisch-klonische Krämpfe und Muskelzittern), Hyperaktivität, Feindseligkeit, Wahnvorstellungen, Wut, Aggressivität, Angst, Alpträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und weitere verhaltensbezogene unerwünschte Wirkungen, paroxysmale Erregtheit und Tätlichkeiten sind im Zusammenhang mit Midazolam gemeldet worden. Diese Reaktionen können bei Verabreichung höherer Dosen und/oder nach rascher Injektion auftreten. Eine geringe Anfälligkeit für solche Reaktionen ist bei Kindern und nach höheren i.v. Dosen bei älteren Personen gemeldet worden. Sollte dies der Fall sein, ist ein Absetzen des Arzneimittels zu erwägen.
• +Paradoxe Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Reizbarkeit, unwillkürliche Bewegungen (zum Beispiel tonisch-klonische Krämpfe und Muskelzittern), Hyperaktivität, Feindseligkeit, Wahnvorstellungen, Wut, Aggressivität, Angst, Alpträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und weitere verhaltensbezogene unerwünschte Wirkungen, paroxysmale Erregtheit und Tätlichkeiten sind im Zusammenhang mit Midazolam gemeldet worden. Diese Reaktionen können bei Verabreichung höherer Dosen und/oder nach rascher Injektion auftreten. Eine geringe Anfälligkeit für solche Reaktionen ist bei Kindern und nach höhereni.v. Dosen bei älteren Personen gemeldet worden. Sollte dies der Fall sein, ist ein Absetzen des Arzneimittels zu erwägen.
• + 
• +
• -Die Elimination von Midazolam kann bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, welche als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 wirken, verändert sein. Die Dosis von Midazolam muss eventuell entsprechend angepasst werden (siehe «Interaktionen»).
• -Die Elimination von Midazolam kann ferner bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, niedrigem Herzminutenvolumen sowie bei Neugeborenen verzögert sein (siehe «Pharmakokinetik», «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -
• +Die Elimination von Midazolam kann bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, welche als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 wirken, verändert sein. Die Dosis von Midazolam muss eventuell entsprechend angepasst werden (siehe "Interaktionen" ).
• +Die Elimination von Midazolam kann ferner bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen, niedrigem Herzminutenvolumen sowie bei Neugeborenen verzögert sein (siehe "Pharmakokinetik" , "Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
• + 
• +
• -Gleichzeitige Verwendung mit Alkohol / ZNS-dämpfenden Substanzen
• -Die gleichzeitige Verwendung von Midazolam mit Alkohol und/oder ZNS-dämpfenden Substanzen ist zu vermeiden, da es zu einer Verstärkung der klinischen Wirkung von Midazolam wie möglicher schwerer Sedierung, welche zum Koma oder zum Tod führen kann, sowie klinisch bedeutender respiratorischer und/oder kardiovaskulärer Depression kommen könnte (siehe «Interaktionen»).
• -
• + 
• +Gleichzeitige Verwendung mit Alkohol / ZNS-dämpfendenSubstanzen
• +Die gleichzeitige Verwendung von Midazolam mit Alkohol und/oder ZNS-dämpfenden Substanzen ist zu vermeiden, da es zu einer Verstärkung der klinischen Wirkung von Midazolam wie möglicher schwerer Sedierung, welche zum Koma oder zum Tod führen kann, sowie klinisch bedeutender respiratorischer und/oder kardiovaskulärer Depression kommen könnte (siehe "Interaktionen" ).
• + 
• + 
• +
• -Wie bei allen Substanzen mit zentral dämpfender und/oder muskelrelaxierender Wirkung, ist besondere Vorsicht geboten, wenn Midazolam Patienten mit Myasthenia gravis verabreicht wird.
• +Wie bei allen Substanzen mit zentral dämpfender und/odermuskelrelaxierenderWirkung, ist besondere Vorsicht geboten, wenn Midazolam Patienten mit Myasthenia gravisverabreicht wird.
• + 
• +
• -Bei der Anwendung von Midazolam zur Langzeitsedation kann es zu einer körperlichen Abhängigkeit von Midazolam kommen. Das Abhängigkeitsrisiko nimmt mit der Dosis und der Behandlungsdauer zu und ist ebenfalls erhöht bei Patienten mit bestehendem Alkohol- oder Arzneimittelmissbrauch in der Anamnese.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -
• +Bei der Anwendung von Midazolam zurLangzeitsedationkann es zu einer körperlichen Abhängigkeit von Midazolam kommen. Das Abhängigkeitsrisiko nimmt mit der Dosis und der Behandlungsdauer zu und ist ebenfalls erhöht bei Patienten mit bestehendem Alkohol- oder Arzneimittelmissbrauch in der Anamnese.
• + 
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• + 
• +
• -Midazolam wird fast ausschliesslich durch das Cytochrom P450 3A (CYP3A4, CYP3A5) metabolisiert. CYP3A-Hemmer und -Induktoren können die Plasmakonzentrationen und folglich die pharmakodynamischen Effekte von Midazolam erhöhen oder verringern. Ausser der Modulation der CYP3A-Aktivität ist kein anderer Mechanismus nachgewiesen worden, der klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam verursachen kann. Eine Veränderung der Pharmakokinetik anderer Arzneimittel durch Midazolam ist nicht bekannt.
• -Bei gleichzeitiger Einnahme von CYP3A-Hemmern kann die klinische Wirkung von Midazolam verstärkt und verlängert werden, sodass eine niedrigere Dosis verwendet werden muss. Umgekehrt kann die Wirkung von Midazolam abgeschwächt und verkürzt sein, wenn die Anwendung in Kombination mit einem CYP3A-Induktor erfolgt; so dass eine höhere Dosis benötigt wird.
• -Im Falle einer CYP3A-Induktion und irreversiblen Hemmung (sogenannte «mechanismusbasierte Inhibition») kann die Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Midazolam nach Verabreichung des CYP3A-Modulators mehrere Tage bis mehrere Wochen lang bestehen bleiben. Zu den Arzneimitteln, die eine «mechanismusbasierte Inhibition» von CYP3A bewirken können, gehören antibakterielle Präparate (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), antiretrovirale Arzneimittel (z.B. HIV-Proteasehemmer wie z.B. Ritonavir einschliesslich Ritonavir-geboosteter Proteasehemmer und Delavirdin), Kalziumkanal-Blocker (z.B. Verapamil, Diltiazem), Tyrosinkinase-Hemmer (z.B. Imatinib, Lapatinib, Idelalisib); oder der Östrogenrezeptor-Modulator Raloxifen sowie verschiedene pflanzliche Bestandteile (z.B. Bergamottin). Im Gegensatz zu den anderen Substanzen, die eine «mechanismusbasierte Inhibition» bewirken, führte die Anwendung von Ethinylestradiol in Kombination mit Norgestrel oder Gestoden, verwendet zur oralen Kontrazeption, und mit Grapefruitsaft (200 ml) nicht zu einer klinisch signifikanten Änderung der Exposition gegenüber Midazolam.
• -Die Intensität der CYP3A-Hemmung bzw. -Induktion durch Arzneimittel variiert stark. Das Antimykotikum Ketoconazol – ein sehr starker CYP3A-Hemmer – bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka das Fünffache. Das Tuberkulostatikum Rifampicin gehört zu den stärksten CYP3A-Induktoren, und bei gleichzeitiger Verabreichung mit Midazolam nahm die Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka 60 % ab.
• +Midazolam wird fast ausschliesslich durch dasCytochromP450 3A (CYP3A4, CYP3A5) metabolisiert. CYP3A-Hemmer und -Induktoren können die Plasmakonzentrationen und folglich die pharmakodynamischen Effekte von Midazolam erhöhen oder verringern. Ausser der Modulation der CYP3A-Aktivität ist kein anderer Mechanismus nachgewiesen worden, der klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam verursachen kann. Eine Veränderung der Pharmakokinetik anderer Arzneimittel durch Midazolam ist nicht bekannt.
• +Bei gleichzeitiger Einnahme von CYP3A-Hemmern kann die klinische Wirkung von Midazolam verstärkt und verlängert werden, sodass eine niedrigere Dosis verwendet werden muss. Umgekehrt kann die Wirkung von Midazolam abgeschwächt und verkürzt sein, wenndie Anwendung in Kombination mit einem CYP3A-Induktor erfolgt; so dass eine höhere Dosis benötigt wird.
• +Im Falle einer CYP3A-Induktion und irreversiblen Hemmung (sogenannte "mechanismusbasierte Inhibition" ) kann die Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Midazolam nach Verabreichung des CYP3A-Modulators mehrere Tage bis mehrere Wochen lang bestehen bleiben. Zu den Arzneimitteln, die eine "mechanismusbasierte Inhibition" von CYP3A bewirken können, gehören antibakterielle Präparate (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), antiretrovirale Arzneimittel (z.B. HIV-Proteasehemmer wie z.B. Ritonavir einschliesslich Ritonavir-geboosteter Proteasehemmer und Delavirdin), Kalziumkanal-Blocker (z.B. Verapamil, Diltiazem), Tyrosinkinase-Hemmer (z.B. Imatinib, Lapatinib, Idelalisib); oder der Östrogenrezeptor-Modulator Raloxifen sowie verschiedene pflanzliche Bestandteile (z.B.Bergamottin). Im Gegensatz zu den anderen Substanzen, die eine "mechanismusbasierteInhibition" bewirken, führte die Anwendung von Ethinylestradiol in Kombination mitNorgestreloderGestoden, verwendet zur oralen Kontrazeption, und mit Grapefruitsaft (200 ml) nicht zu einer klinisch signifikanten Änderung der Exposition gegenüber Midazolam.
• +Die Intensität der CYP3A-Hemmung bzw. -Induktion durch Arzneimittel variiert stark. Das AntimykotikumKetoconazol– ein sehr starker CYP3A-Hemmer – bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration voni.v.verabreichtem Midazolam um zirka das Fünffache. Das Tuberkulostatikum Rifampicin gehört zu den stärksten CYP3A-Induktoren, und bei gleichzeitiger Verabreichung mit Midazolam nahm die Plasmakonzentration voni.v.verabreichtem Midazolam um zirka 60 % ab.
• -a.Die Veränderung der Plasmakonzentration sollte bei intravenöser Verabreichung von Midazolam geringer sein als bei oraler Gabe, da die CYP3A-Modulation nicht auf die Leber beschränkt ist, sondern auch in der Darmwand auftritt und folglich nicht nur die systemische Clearance, sondern auch die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Midazolam beeinflusst.
• +a.Die Veränderung der Plasmakonzentration sollte bei intravenöser Verabreichung von Midazolam geringer sein als bei oraler Gabe, da die CYP3A-Modulation nicht auf dieLeber beschränkt ist, sondern auch in der Darmwand auftritt und folglich nicht nur die systemische Clearance, sondern auch die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Midazolam beeinflusst.
• -c.In Übereinstimmung mit pharmakokinetischen Grundsätzen haben klinische Studien ergeben, dass nach Verabreichung einer i.v. Einzeldosis von Midazolam die Veränderung der maximalen klinischen Wirkung infolge CYP3A-Modulation geringer ausfällt, während die Wirkungsdauer verlängert sein kann. Nach länger dauernder Verabreichung von Midazolam sind jedoch bei Vorliegen einer CYP3A-Hemmung sowohl das Ausmass als auch die Dauer der Wirkung erhöht.
• +c.In Übereinstimmung mit pharmakokinetischen Grundsätzen haben klinische Studien ergeben, dass nach Verabreichung eineri.v.Einzeldosis von Midazolam die Veränderung der maximalen klinischen Wirkung infolge CYP3A-Modulation geringer ausfällt, während die Wirkungsdauer verlängert sein kann. Nach länger dauernder Verabreichung von Midazolam sind jedoch bei Vorliegen einer CYP3A-Hemmung sowohl das Ausmass als auch die Dauer der Wirkung erhöht.
• + 
• + 
• +
• -Wirkstoff Wirkung auf das Arzneimittel Cmax (Verhältnis der Mittelwerte) AUC (Verhältnis der Mittelwerte) Halbwertszeit (t1/2), sonstige Parameter (Verhältnis der Mittelwerte)
• -Starke CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam 5- bis 10-fach erhöht Dosierungsempfehlung: Nur auf der Intensivstation verabreichen, damit im Falle einer Atemdepression und/oder verlängerten Sedierung eine engmaschige klinische Überwachung gewährleistet ist. Eine Dosisreduktion ist in Erwägung zu ziehen, insbesondere wenn mehr als eine intravenöse Dosis Midazolam verabreicht wird.
• +Wirkstoff Wirkung auf das Cmax(Verhältnis der AUC(Verhältnis der Halbwertszeit
• + Arzneimittel Mittelwerte) Mittelwerte) (t1/2), sonstige
• + Parameter (Verhältni
• + s der Mittelwerte)
• +Starke CYP3A-Inhibit
• +oren: AUC von
• +Midazolam 5- bis
• +10-fach erhöhtDosier
• +ungsempfehlung: Nur
• +auf der Intensivstat
• +ion verabreichen,
• +damit im Falle
• +einer Atemdepression
• + und/oder verlängert
• +en Sedierung eine
• +engmaschige klinisch
• +e Überwachung
• +gewährleistet ist.
• +Eine Dosisreduktion
• +ist in Erwägung zu
• +ziehen, insbesondere
• + wenn mehr als eine
• +intravenöse Dosis
• +Midazolam verabreich
• +t wird.
• -Ketoconazol (oral, 3 Dosen alle 12 Stunden) gesunde Probanden (n = 9) ↑ Midazolam - ↑5,1(±1,9)a t1/2↑ 4,1a
• -HIV-Protease-Inhibitoren (inkl. mit Ritanovir geboosterte PIs)
• -Lopinavir/Ritonavir (LPV/R) (oral 400 mg LPV + 100 mg R zweimal täglich über 14 Tage) gesunde Probanden (n = 14) ↑ Midazolam - - CL↓ 0,23b (0,18-0,31)d
• -Mittelstarke CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam 2- bis 5-fach erhöht Dosierungs-Empfehlung: Patienten sollten engmaschig überwacht und eine Dosisreduktion für Midazolam sollte erwogen werden.
• +Ketoconazol(oral, 3 ↑ Midazolam - ↑5,1(±1,9)a t1/2↑ 4,1a
• +Dosen alle 12
• +Stunden)-gesunde
• +Probanden (n = 9)
• +HIV-Protease-Inhibit
• +oren (inkl. mit
• +Ritanovir geboostert
• +e PIs)
• +Lopinavir/Ritonavir ↑ Midazolam - - CL↓ 0,23b (0,18-0,31
• +(LPV/R)(oral 400 mg )d
• +LPV + 100 mg R
• +zweimal täglich
• +über 14 Tage)-gesund
• +e Probanden (n = 14)
• +Mittelstarke CYP3A-I
• +nhibitoren: AUC von
• +Midazolam 2- bis
• +5-fach erhöhtDosieru
• +ngs-Empfehlung:
• +Patienten sollten
• +engmaschig überwacht
• + und eine Dosisreduk
• +tion für Midazolam
• +sollte erwogen
• +werden.
• -Fluconazol oral 400 mg einmal täglich, am ersten Tag, 200 mg einmal täglich über 5 Tage) gesunde Probanden (n = 12) ↑ Midazolam - - CL↓ 0,49a t1/2↑ 1,5a
• -Fluconazol (i.v. 30-min. Infusion täglich über 48 Stunden, 400 mg am ersten Tag, 200 mg danach) -Intensivpatienten (n = 10) ↑ Midazolam 1’-OH-Midazolam - ↑2-3a (n = 3) 1,2-1,3a (n = 4) «(n = 3) AUC1’OH/AUCmid-Verhältnis ↓0,58a
• -Itraconazol (oral 200 mg einmal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 12) ↑ Midazolam - - CL↓ 0,31a t1/2↑ 2,4a
• -Voriconazol (oral 400 mg zweimal täglich am ersten Tag, 200 mg zweimal täglich am zweiten Tag) gesunde Probanden (n = 10) ↑ Midazolam - ↑3,61b (3,20-4,08)c Cl↓ 0,28 (0,25–0,31) t1/2↑ 2,93b (2,64-3,26)c
• -1’-OH-Midazolam 0,80b (0,69-0,93)c ↑1,53b (1,20-1,95)c AUC1’OH/AUCmid-Verhältnis ↓0,42b (0,35-0,52)c
• -HIV-Protease-Inhibitoren
• -Saquinavir (oral 1200 mg dreimal täglich über 5 Tage) gesunde Probanden (n = 12) ↑ Midazolam - ↑2,49a t1/2↑ 2,32a CL↓ 0,44a
• -1’-OH-Midazolam ↓0,57a - AUC1’-OH/AUCmid-Verhältnis ↓0,42a
• +Fluconazoloral 400 ↑ Midazolam - - CL↓ 0,49at1/2↑ 1,5a
• +mg einmal täglich,
• +am ersten Tag,200
• +mg einmal täglich
• +über 5 Tage)-gesunde
• + Probanden (n = 12)
• +Fluconazol(i.v. ↑ Midazolam 1’-OH-M - ↑2-3a (n = 3) AUC1’OH/AUCmid-Verhä
• +30-min. Infusion idazolam 1,2-1,3a (n = 4) ltnis ↓0,58a
• +täglich über 48 "(n = 3)
• +Stunden,400 mg am
• +ersten Tag, 200 mg
• +danach)-Intensivpati
• +enten (n = 10)
• +Itraconazol(oral ↑ Midazolam - - CL↓ 0,31at1/2↑ 2,4a
• +200 mg einmal
• +täglich über 6
• +Tage)-gesunde
• +Probanden (n = 12)
• +Voriconazol(oral ↑ Midazolam - ↑3,61b (3,20-4,08)c Cl↓ 0,28 (0,25–0,31)
• +400 mg zweimal t1/2↑ 2,93b (2,64-3,
• +täglich am ersten 26)c
• +Tag,200 mg zweimal
• +täglich am zweiten
• +Tag)-gesunde Proband
• +en (n = 10)
• +1’-OH-Midazolam 0,80b (0,69-0,93)c ↑1,53b (1,20-1,95)c AUC1’OH/AUCmid-Verhä
• + ltnis ↓0,42b (0,35-0
• + ,52)c
• +HIV-Protease-Inhibit
• +oren
• +Saquinavir(oral ↑ Midazolam - ↑2,49a t1/2↑ 2,32aCL↓ 0,44a
• +1200 mg dreimal
• +täglich über 5
• +Tage)-gesunde
• +Probanden (n = 12)
• +1’-OH-Midazolam ↓0,57a - AUC1’-OH/AUCmid-Verh
• + ältnis ↓0,42a
• -Clarithromycin (oral 500 mg zweimal täglich über 7 Tage) gesunde Probanden (n = 16) ↑ Midazolam - ↑2,75a t1/2↑ 2,66a CL↓ 0,36a
• -Schwache CYP3A-Inhibitoren: AUC von Midazolam 1,25- bis < 2-fach erhöht Dosierungs-Empfehlung: Patienten überwachen und die Midazolamdosis bei Bedarf reduzieren.
• +Clarithromycin(oral ↑ Midazolam - ↑2,75a t1/2↑ 2,66aCL↓ 0,36a
• +500 mg zweimal
• +täglich über 7
• +Tage)-gesunde
• +Probanden (n = 16)
• +Schwache CYP3A-Inhib
• +itoren: AUC von
• +Midazolam 1,25- bis
• +< 2-fach erhöhtDosie
• +rungs-Empfehlung:
• +Patienten überwachen
• + und die Midazolamdo
• +sis bei Bedarf
• +reduzieren.
• -Propofol (i.v. Bolus 2 mg/kg, im Anschluss 9 mg/kg/h) (n = 12 Propofol, n = 12 Placebo) ↑ Midazolam - ↑1,58a t1/2↑ 1,61a CL↓0,63a
• -1’-OH-Midazolam - «0,94a -
• +Propofol(i.v. Bolus ↑ Midazolam - ↑1,58a t1/2↑ 1,61aCL↓0,63a
• +2 mg/kg, im Anschlus
• +s9 mg/kg/h)(n = 12
• +Propofol, n = 12
• +Placebo)
• +1’-OH-Midazolam - "0,94a -
• -Posaconazol (oral 200 mg einmal täglich über 10 Tage) gesunde Probanden (n = 13) ↑ Midazolam (0,05 mg/kg) - ↑ 1,8a (1,5-2,14)c
• +Posaconazol(oral ↑ Midazolam(0,05 - ↑ 1,8a (1,5-2,14)c
• +200 mg einmal mg/kg)
• +täglich über 10
• +Tage)-gesunde
• +Probanden (n = 13)
• -Diltiazem (i.v. 0,1 mg/kg/h ab vor der Narkose bis zum nächsten Morgen) -Patienten mit Koronar-Bypass-OP (n = 15 Diltiazem, n = 15 Placebo) ↑ Midazolam (in Gegenwart von Alfentanil) - ↑ 1,24a (AUC ab dem Ende der Narkose bis zum ersten postoperativen Morgen) t1/2↑ 1,43a
• -Histaminrezeptor-2-Antagonisten
• -Cimetidin (orale Einzeldosis, 800 mg) gesunde Probanden (n = 8) ↑ Midazolam - ↑1,26a
• -HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren
• -Atorvastatin (oral 10-40 mg einmal täglich über ≥ 4 vorangehende Monate) -Patienten, 7 von 14 unter Atorvastatin ↑ Midazolam - ↑1,41a t1/2↑ 1,32a CL↓ 0,67a
• +Diltiazem(i.v. 0,1 ↑ Midazolam(in - ↑ 1,24a (AUC ab dem t1/2↑ 1,43a
• +mg/kg/h ab vor der Gegenwart vonAlfenta Ende der Narkose
• +Narkose bis zum nil) bis zum ersten
• +nächsten Morgen)-Pat postoperativen
• +ienten mit Koronar-B Morgen)
• +ypass-OP (n = 15
• +Diltiazem, n = 15
• +Placebo)
• +Histaminrezeptor-2-A
• +ntagonisten
• +Cimetidin(orale ↑ Midazolam - ↑1,26a
• +Einzeldosis, 800
• +mg)-gesunde Probande
• +n (n = 8)
• +HMG-Co-A-Reduktase-I
• +nhibitoren
• +Atorvastatin(oral ↑ Midazolam - ↑1,41a t1/2↑ 1,32aCL↓ 0,67a
• +10-40 mg einmal
• +täglich über ≥ 4
• +vorangehende Monate)
• +-Patienten, 7 von
• +14 unter Atorvastati
• +n
• -Erythromycin Oral 500 mg dreimal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 14) ↑ Midazolam t1/2↑ 1,43-1,77a CL↓ 0,46-0,66a
• +ErythromycinOral ↑ Midazolam t1/2↑ 1,43-1,77aCL↓
• +500 mg dreimal 0,46-0,66a
• +täglich über mehrere
• + Tage-gesunde
• +Probanden (n = 14)
• -Fentanyl (i.v. 200 µg Einzeldosis) -Patienten (n = 15 Wirkstoff, n = 15 Placebo) ↑ Midazolam - ↑1,54a t1/2↑ 1,49a CL↓ 0,70a
• +Fentanyl(i.v. 200 ↑ Midazolam - ↑1,54a t1/2↑ 1,49aCL↓ 0,70a
• +µg Einzeldosis)-Pati
• +enten (n = 15
• +Wirkstoff, n = 15
• +Placebo)
• -1’-OH: 1’-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; Cmax: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; mid: Midazolam; t1/2; Halbwertzeit
• -a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)
• -d Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI)
• -c 90%-KI
• -d 95%-KI
• -Weitere Informationen aus der Anwendung oralen Midazolams
• +1’-OH: 1’-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; Cmax: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; mid: Midazolam; t1/2; Halbwertzeit
• +a Verhältnis der arithmetischen Mittelwerte (±SD)
• +d Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI)
• +c 90%-KI
• +d 95%-KI
• + 
• +Weitere Informationen aus der Anwendung oralenMidazolams
• -·Makrolid-Antibiotika: Telithromycin erhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichten Midazolams 6-fach.
• -·Nefazodon erhöhte die Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams 4,4-fach, bei einer 1,6-fachen Verlängerung der terminalen Halbwertzeit.
• -·Für Tyrosinkinase-Inhibitoren wurde gezeigt, dass sie CYP3A4 stark hemmen, wobei die Nachweise entweder in vitro (Imatinib, Lapatinib) oder nach oraler Gabe in vivo erfolgten (Idelalisib) Nach der gleichzeitigen Gabe von Idelalisib war die Exposition gegenüber oral verabreichtem Midazolam durchschnittlich 5,4-fach erhöht.
• +-Makrolid-Antibiotika:Telithromycinerhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichtenMidazolams6-fach.
• +-Nefazodonerhöhte die Plasmakonzentration oral verabreichtenMidazolams4,4-fach, bei einer 1,6-fachen Verlängerung der terminalen Halbwertzeit.
• +-Für Tyrosinkinase-Inhibitoren wurde gezeigt, dass sie CYP3A4 stark hemmen, wobei die Nachweise entweder in vitro (Imatinib, Lapatinib) oder nach oraler Gabe in vivo erfolgten (Idelalisib) Nach der gleichzeitigen Gabe vonIdelalisibwar die Exposition gegenüber oral verabreichtem Midazolam durchschnittlich 5,4-fach erhöht.
• + 
• +
• -·Die Auswirkungen von Roxithromycin auf die Pharmakokinetik von Midazolam sind geringer als die von Erythromycin und Clarithromycin. Nach der oralen Gabe war die Plasmakonzentration von Midazolam um etwa 50 % erhöht, im Vergleich zu einem 4,4fachen durch Erythromycin verursachten Anstieg und einem 2,6-fachen Anstieg durch Clarithromycin. Die geringe Verlängerung der terminalen Halbwertzeit von Midazolam um etwa 30 % lässt einen eher geringen Effekt von Roxithromycin auf intravenös verabreichtes Midazolam erwarten].
• -·NK1-Rezeptor-Antagonisten (Aprepitant, Netupitant, Casoprepitant erhöhten die Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams dosisabhängig um etwa 2,5-fach bis 3,5-fach und verlängerten die terminale Halbwertzeit etwa 1,5-fach bis 2-fach.
• -·Verapamil erhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichten Midazolams 3-fach. Die terminale Halbwertzeit von Midazolam verlängerte sich um 41 %.
• -
• +-Die Auswirkungen vonRoxithromycinauf die Pharmakokinetik von Midazolam sind geringer als die von Erythromycin und Clarithromycin. Nach der oralen Gabe war die Plasmakonzentration von Midazolam um etwa 50 % erhöht, im Vergleich zu einem 4,4fachen durch Erythromycin verursachten Anstieg und einem 2,6-fachen Anstieg durch Clarithromycin. Die geringe Verlängerung der terminalen Halbwertzeit von Midazolam um etwa 30 % lässt einen eher geringen Effekt vonRoxithromycinauf intravenös verabreichtes Midazolam erwarten].
• +-NK1-Rezeptor-Antagonisten (Aprepitant,Netupitant,Casoprepitanterhöhten die Plasmakonzentration oral verabreichtenMidazolamsdosisabhängig um etwa 2,5-fach bis 3,5-fach und verlängerten die terminale Halbwertzeit etwa 1,5-fach bis 2-fach.
• +-Verapamil erhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichtenMidazolams3-fach. Dieterminale Halbwertzeit von Midazolam verlängerte sich um 41 %.
• + 
• +
• -·Fluvoxamin führte zu einem leichten Anstieg der Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams (28 %), während sich die terminale Halbwertzeit verdoppelte.
• -·Für eine Reihe von Arzneimitteln und pflanzlichen Medikamenten wurde eine schwache Wechselwirkung mit der Midazolam-Elimination bei gleichzeitiger Änderung der Exposition beobachtet (< 2-fache Änderung der AUC) (Bicalutamid, Everolimus, Cyclosporin, Simeprevir, Propiverin, Berberin, das sich auch in Gelbwurzel findet). Nach der i.v. Gabe ist eine weitere Dämpfung der schwachen Wechselwirkungen zu erwarten.
• -·Chlorzoxazon verringerte das Verhältnis des von CYP3A gebildeten Metaboliten 1’-Hydroxymidazolam (auch als α-Hydroxymidazolam bezeichnet) zu Midazolam, was auf eine CYP3A-hemmende Wirkung hinweist.
• +-Fluvoxaminführte zu einem leichten Anstieg der Plasmakonzentration oral verabreichtenMidazolams(28 %), während sich die terminale Halbwertzeit verdoppelte.
• +-Für eine Reihe von Arzneimitteln und pflanzlichen Medikamenten wurde eine schwache Wechselwirkung mit der Midazolam-Elimination bei gleichzeitiger Änderung der Exposition beobachtet (< 2-fache Änderung der AUC) (Bicalutamid,Everolimus, Cyclosporin,Simeprevir,Propiverin, Berberin, das sich auch in Gelbwurzel findet). Nach deri.v.Gabe ist eine weitere Dämpfung der schwachen Wechselwirkungen zu erwarten.
• +-Chlorzoxazonverringerte das Verhältnis des von CYP3A gebildeten Metaboliten 1’-Hydroxymidazolam (auch als α-Hydroxymidazolambezeichnet) zu Midazolam, was auf eine CYP3A-hemmende Wirkung hinweist.
• + 
• +
• -Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen intravenös verabreichtem Midazolam und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren
• -Wirkstoff Wirkung auf das Arzneimittel Cmax (Verhältnis der Mittelwerte) AUC (Verhältnis der Mittelwerte) Halbwertszeit (t1/2), sonstige Parameter (Verhältnis der Mittelwerte)
• -Starke CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥80 % verkleinert Dosierungsempfehlung: Bei bereits mit starken CYP3A4 Induktoren behandelten Patienten ist Midazolam vorsichtig zu verabreichen und die Midazolamdosierung sollte entsprechend angepasst werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
• +Tabelle 2: Wechselwirkungen zwischen intravenös verabreichtem Midazolam und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren
• +Wirkstoff Wirkung auf das Cmax(Verhältnis der AUC(Verhältnis der Halbwertszeit
• + Arzneimittel Mittelwerte) Mittelwerte) (t1/2), sonstige
• + Parameter(Verhältnis
• + der Mittelwerte)
• +Starke CYP3A-Indukto
• +ren: AUC von Midazol
• +am um ≥80 % verklein
• +ertDosierungsempfehl
• +ung: Bei bereits
• +mit starken CYP3A4
• +Induktoren behandelt
• +en Patienten ist
• +Midazolam vorsichtig
• + zu verabreichen
• +und die Midazolamdos
• +ierung sollte
• +entsprechend angepas
• +st werden, um die
• +gewünschte Wirkung
• +zu erzielen.
• -Rifampicin (oral 600 mg einmal täglich über 7 Tage) gesunde Probanden, 14 junge Männer, 14 junge Frauen, 10 ältere Männer, 14 ältere Frauen ↓Midazolam - ↓0,45a t1/2↓ 0,50a CL↑ 2,18a
• -Schwache CYP3A-Induktoren: AUC von Midazolam um ≥ 20% bis < 50% verkleinert Empfehlung: Die Wirksamkeit von Midazolam kann reduziert sein. Ziehen Sie in Betracht, die Midazolamdosis zu erhöhen, um die gewünschte Wirkung zu erzielen.
• +Rifampicin(oral 600 ↓Midazolam - ↓0,45a t1/2↓ 0,50aCL↑ 2,18a
• +mg einmal täglich
• +über 7 Tage)-gesunde
• + Probanden, 14
• +junge Männer, 14
• +junge Frauen, 10
• +ältere Männer, 14
• +ältere Frauen
• +Schwache CYP3A-Induk
• +toren: AUC von
• +Midazolam um ≥ 20%
• +bis < 50% verkleiner
• +tEmpfehlung: Die
• +Wirksamkeit von
• +Midazolam kann
• +reduziert sein.
• +Ziehen Sie in
• +Betracht, die
• +Midazolamdosis zu
• +erhöhen, um die
• +gewünschte Wirkung
• +zu erzielen.
• -Ticagrelor (oral 270 mg, 180 mg 12 Std später, dann 180 mg zweimal täglich über 6 Tage) gesunde Probanden (n = 26) « Midazolam - « 0,88 (0,79-0,97)c t1/2 «1,09b CL«1,09b
• -1’-OH-Midazolam «1,08b «1,00 (0,92-1,09)c AUC1’OH/AUCmid -Verhältnis «1,09c
• -4-OH-Midazolam «0,98b ¯0,710b AUC4OH/AUCmid-Verhältnis ¯0,77 (0,69-0,86)c
• -Pflanzliche Arzneimittel
• -Echinacea-purpurea-Wurzelextrakt (oral 400 mg viermal täglich über 8 Tage) gesunde Probanden (n = 12) ↓Midazolam - ↓0,75c (0,63-0,88)d t1/2↓ 0,57c (0,41-0,73)d CL↑ 1,33c (1,16-150)
• -1’-OH-Midazolam Fraktion der Dosis im Urin als 1’-OH-Mid «0,88c (0,79-0,97)d
• -Johanniskraut Oral 300 mg dreimal täglich über mehrere Tage gesunde Probanden (n = 32) ↓Midazolam 1’-OH-Midazolam ↓0.49a ↓0,79c t1/2 «0,84-0,85a CL↑ 1,27-1,44a Fraktion der Dosis im Urin als 1’OH-Mid « 93.4a
• -Nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren
• -Efavirenz (oral 400 mg Einzeldosis) gesunde Probanden (n = 12) ↓Midazolam 1’-OH-Midazolam - ↓0,79c CL↑ 1,27c AUC1’OH/AUCmid -Verhältnis «1,09c
• +Ticagrelor(oral 270 " Midazolam - " 0,88(0,79-0,97)c t1/2 "1,09bCL
• +mg, 180 mg 12 Std "1,09b
• +später, dann 180 mg
• +zweimal täglich
• +über 6 Tage)-gesunde
• + Probanden (n = 26)
• +1’-OH-Midazolam "1,08b "1,00 (0,92-1,09)c AUC1’OH/AUCmid
• + -Verhältnis "1,09c
• +4-OH-Midazolam "0,98b ¯0,710b AUC4OH/AUCmid-Verhäl
• + tnis¯0,77(0,69-0,86)
• + c
• +Pflanzliche Arzneimi
• +ttel
• +Echinacea-purpurea-W ↓Midazolam - ↓0,75c (0,63-0,88)d t1/2↓ 0,57c (0,41-0,
• +urzelextrakt(oral 73)dCL↑ 1,33c
• +400 mg viermal (1,16-150)
• +täglich über 8
• +Tage)-gesunde
• +Probanden (n = 12)
• +1’-OH-Midazolam Fraktion der Dosis
• + im Urin als 1’-OH-Mi
• + d "0,88c (0,79-0,97)
• + d
• +Johanniskraut Oral ↓Midazolam1’-OH-Mida ↓0.49a ↓0,79c t1/2 "0,84-0,85aCL↑
• +300 mg dreimal zolam 1,27-1,44aFraktion
• +täglich über mehrere der Dosis im Urin
• + Tage-gesunde als 1’OH-Mid " 93.4a
• +Probanden (n = 32)
• +Nicht nukleosidische
• + Reverse-Transkripta
• +se-Inhibitoren
• +Efavirenz(oral 400 ↓Midazolam1’-OH-Mida - ↓0,79c CL↑ 1,27cAUC1’OH/AUC
• +mg Einzeldosis)-gesu zolam mid -Verhältnis
• +nde Probanden (n = "1,09c
• +12)
• +
• -1’-OH: 1’-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; Cmax: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; mid: Midazolam; t1/2; Halbwertzeit
• +1’-OH: 1’-OH-Midazolam; AUC: Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve; CL: Clearance; Cmax: maximale Konzentration; i.v.: intravenös; mid: Midazolam; t1/2; Halbwertzeit
• -c Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI)
• +c Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR; Geometric Mean Ratio) oder geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte (GLS; Geometric Least Square) (90%-KI)
• + 
• +
• -·Carbamazepin / Phenytoin: Wiederholte Gaben von Carbamezepin oder Phenytoin führten zu einem Rückgang der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um bis zu 90 % und zu einer Verkürzung der terminalen Halbwertzeit um etwa 60 %.
• -·Die sehr starke CYP3A4-Induktion, die sich nach Gabe von Mitotan oder Enzalutamid zeigt, führte bei Patienten mit Krebs zu einem ausgeprägten und lange anhaltenden Absinken des Midazolamspiegels. Die AUC oral verabreichten Midazolams war auf 5 % bzw. 14 % des normalen Werts abgesenkt.
• +-Carbamazepin / Phenytoin: Wiederholte Gaben vonCarbamezepinoder Phenytoin führten zu einem Rückgang der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um bis zu 90 % und zu einer Verkürzung der terminalen Halbwertzeit um etwa 60 %.
• +-Die sehr starke CYP3A4-Induktion, die sich nach Gabe vonMitotanoderEnzalutamidzeigt, führte bei Patienten mit Krebs zu einem ausgeprägten und lange anhaltenden Absinken desMidazolamspiegels. Die AUC oral verabreichtenMidazolamswar auf 5 % bzw. 14 % des normalen Werts abgesenkt.
• + 
• +
• -·Clobazam und Efavirenz sind schwache Induktoren des Midazolam-Stoffwechsels und verkleinern die AUC von Midazolam um etwa 30%. Daraus ergibt sich eine 4-5-fache Zunahme des Verhältnisses des wirksamen Metaboliten (α-Hydroxy-Midazolam) zur Ausgangssubstanz, deren klinische Bedeutung jedoch nicht bekannt ist.
• -·Vemurafenib moduliert die CYP-Isozyme und hemmt CYP3A4 leicht: Die wiederholte Gabe führt zu einem mittleren Rückgang der Exposition gegenüber oralem Midazolam von 39% (bis zu 80% bei Einzelpersonen).
• +-ClobazamundEfavirenzsind schwache Induktoren des Midazolam-Stoffwechsels und verkleinern die AUC von Midazolam um etwa 30%. Daraus ergibt sich eine 4-5-fache Zunahme des Verhältnisses des wirksamen Metaboliten (α-Hydroxy-Midazolam) zur Ausgangssubstanz, deren klinische Bedeutung jedoch nicht bekannt ist.
• +-Vemurafenibmoduliert die CYP-Isozymeund hemmt CYP3A4 leicht: Die wiederholte Gabe führt zu einem mittleren Rückgang der Exposition gegenüber oralem Midazolam von 39% (bis zu 80% bei Einzelpersonen).
• + 
• +
• -·Quercetin (auch in Gingko biloba enthalten) und Panax ginseng wirken beide schwach enzyminduzierend und verringerten die Exposition gegenüber Midazolam nach dessen oraler Gabe um 20-30%.
• +-Quercetin(auch inGingko bilobaenthalten) undPanax ginsengwirken beide schwach enzyminduzierend und verringerten die Exposition gegenüber Midazolam nach dessen oraler Gabe um 20-30%.
• + 
• +
• -Valproinsäure: Erhöhte Konzentration freien Midazolams aufgrund der Verdrängung von Plasmaprotein-Bindungsstellen durch Valproinsäure können nicht ausgeschlossen werden, wobei jedoch die klinische Bedeutung einer solchen Wechselwirkung nicht bekannt ist.
• +Valproinsäure: Erhöhte Konzentration freienMidazolamsaufgrund der Verdrängung von Plasmaprotein-Bindungsstellen durch Valproinsäure können nicht ausgeschlossen werden, wobei jedoch die klinische Bedeutung einer solchen Wechselwirkung nicht bekannt ist.
• + 
• +
• -Von der gleichzeitigen Anwendung von Midazolam mit anderen Sedativa oder Hypnotika – einschliesslich Alkohol – ist eine verstärkte sedierende bzw. schlafanstossende Wirkung zu erwarten. Beispiele von Substanzen: Opiate/Opioide (Anwendung als Analgetika, Antitussiva oder zur Substitutionstherapie), Neuroleptika, andere Benzodiazepine, die als Anxiolytika oder Hypnotika verwendet werden, Barbiturate, Propofol, Ketamin, Etomidat, sedierende Antidepressiva, Antihistaminika sowie zentral wirksame Antihypertensiva. Midazolam verringert die minimale alveoläre Konzentration von Inhalationsnarkotika.
• -Verstärkte Nebenwirkungen wie Sedierung, und kardiorespiratorische Depression sind auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam mit zentral wirksamen Antidepressiva einschliesslich Alkohol möglich. Deshalb sollte eine adäquate Überwachung der Vitalfunktionen vorgenommen werden. Nach der Verabreichung von Midazolam sollte auf Alkohol verzichtet werden (siehe «Überdosierung»).
• -Es ist aufgezeigt worden, dass eine Spinalanästhesie die sedierende Wirkung von i.v. verabreichtem Midazolam verstärken kann. Die Dosis von Midazolam muss daher in solchen Fällen reduziert werden. Bei der intramuskulären Verabreichung von Lidocain oder Bupivacain verringert sich die zur Sedierung erforderliche Dosis von i.v. verabreichtem Midazolam.
• -Arzneimittel, welche die Aufmerksamkeit und die Gedächtnisfunktion verstärken, wie z.B. Physostigmin, hoben die schlafanstossende Wirkung von Midazolam auf. Analog bewirkten auch 250 mg Koffein eine partielle Aufhebung der sedierenden Wirkung von Midazolam.
• +Von der gleichzeitigen Anwendung von Midazolam mit anderen Sedativa oder Hypnotika – einschliesslich Alkohol – ist eine verstärkte sedierende bzw. schlafanstossende Wirkung zuerwarten. Beispiele von Substanzen: Opiate/Opioide (Anwendung als Analgetika, Antitussiva oder zur Substitutionstherapie), Neuroleptika, andere Benzodiazepine, die als Anxiolytika oder Hypnotika verwendet werden, Barbiturate, Propofol, Ketamin,Etomidat, sedierende Antidepressiva, Antihistaminika sowie zentral wirksame Antihypertensiva. Midazolam verringert die minimale alveoläre Konzentration von Inhalationsnarkotika.
• + 
• +Verstärkte Nebenwirkungen wie Sedierung, und kardiorespiratorische Depression sind auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam mit zentral wirksamenAntidepressiva einschliesslich Alkohol möglich. Deshalb sollte eine adäquate Überwachung der Vitalfunktionen vorgenommen werden. Nach der Verabreichung von Midazolam sollte auf Alkohol verzichtet werden (siehe "Überdosierung" ).
• + 
• +Es ist aufgezeigt worden, dass eine Spinalanästhesie die sedierende Wirkung voni.v.verabreichtem Midazolam verstärken kann. Die Dosis von Midazolam muss daher in solchen Fällen reduziert werden. Bei der intramuskulären Verabreichung von Lidocain oderBupivacainverringert sich die zur Sedierung erforderliche Dosis voni.v.verabreichtem Midazolam.
• +Arzneimittel, welche die Aufmerksamkeit und die Gedächtnisfunktion verstärken, wie z.B. Physostigmin, hoben die schlafanstossende Wirkung von Midazolam auf. Analog bewirkten auch 250 mg Koffein eine partielle Aufhebung der sedierenden Wirkung von Midazolam.
• + 
• +
• -Besondere Vorsicht ist geboten, wenn gegen Ende der Schwangerschaft und unter der Geburt Benzodiazepine verwendet werden, da es beim Fetus zu unregelmässiger Herzfrequenz und Hypotonie und beim Neugeborenen unter Umständen zu mangelhaftem Saugen, Atemdepression, verminderter Aktivität, herabgesetztem Muskeltonus («floppy-infant» Syndrom) sowie Entzugssymptomen und Hypothermie kommen kann.
• +Besondere Vorsicht ist geboten, wenn gegen Ende der Schwangerschaft und unter der Geburt Benzodiazepine verwendet werden, da es beim Fetus zu unregelmässigerHerzfrequenz und Hypotonie und beim Neugeborenen unter Umständen zu mangelhaftem Saugen, Atemdepression, verminderter Aktivität, herabgesetztem Muskeltonus ( "floppy-infant" Syndrom) sowie Entzugssymptomen und Hypothermie kommen kann.
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• -Midazolam Injektionslösung hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Sedation, Amnesie, Konzentrationsschwäche sowie beeinträchtige Muskelfunktion wirken sich nachteilig auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen aus. Vor der Verabreichung von Midazolam muss der Patient darauf hingewiesen werden, dass er bis zum vollständigen Abklingen der Wirkung des Arzneimittels, mindestens jedoch während 12 Stunden nach der letzten Injektion, weder Fahrzeuge lenken noch Maschinen bedienen darf. Der Arzt sollte entscheiden, wann der Patient diese Tätigkeiten wieder aufnehmen darf.
• -Bei Schlafdefizit oder Alkoholkonsum kann die Wahrscheinlichkeit für eine reduzierte Wachsamkeit erhöht sein (siehe «Interaktionen»).
• -
• +Midazolam Injektionslösung hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Sedation, Amnesie, Konzentrationsschwäche sowie beeinträchtige Muskelfunktion wirken sich nachteilig auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen aus. Vor der Verabreichung von Midazolam muss der Patient darauf hingewiesen werden, dass er bis zum vollständigen Abklingen der Wirkung des Arzneimittels, mindestens jedoch während 12 Stunden nach der letzten Injektion, weder Fahrzeuge lenken noch Maschinen bedienen darf. Der Arzt sollte entscheiden, wann der Patient diese Tätigkeiten wieder aufnehmen darf.
• +Bei Schlafdefizit oder Alkoholkonsum kann die Wahrscheinlichkeit für eine reduzierte Wachsamkeit erhöht sein (siehe "Interaktionen" ).
• + 
• +
• -<1/1’000), sehr selten (<1/10’000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +<1/1’000), sehr selten (<1/10’000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätztwerden).
• -Nicht bekannt: Allgemeine Überempfindlichkeitsreaktionen (Hautreaktionen, kardiovaskuläre Reaktionen, Bronchospasmen), Angioödem, anaphylaktischer Schock.
• +Nicht bekannt:Allgemeine Überempfindlichkeitsreaktionen (Hautreaktionen, kardiovaskuläre Reaktionen, Bronchospasmen), Angioödem, anaphylaktischer Schock.
• + 
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• -Nicht bekannt: Verwirrtheit, Desorientierung, Schwankungen der Stimmung bzw. der Emotionen, verminderte Aufmerksamkeit, Müdigkeit, Veränderungen bei der Libido.
• +Nicht bekannt:Verwirrtheit, Desorientierung, Schwankungen der Stimmung bzw. der Emotionen, verminderte Aufmerksamkeit, Müdigkeit, Veränderungen bei der Libido.
• + 
• + 
• +
• -Nicht bekannt: Länger dauernde Sedierung, verminderte Aufmerksamkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Ataxie, postoperative Sedation, anterograde Amnesie, deren Dauer direkt von der verabreichten Dosis abhängt. Die anterograde Amnesie kann nach Beendigung des Eingriffes noch immer vorliegen und in einzelnen Fällen wurde über lange anhaltende Amnesie berichtet.
• +Nicht bekannt:Länger dauernde Sedierung, verminderte Aufmerksamkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Ataxie, postoperative Sedation, anterograde Amnesie, deren Dauer direkt von der verabreichten Dosis abhängt. Die anterograde Amnesie kann nach Beendigung des Eingriffes noch immer vorliegen und in einzelnen Fällen wurde über lange anhaltende Amnesie berichtet.
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• -Nicht bekannt: Herzstillstand, Bradykardie.
• -In seltenen Fällen traten schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen auf. Diese umfassten Herzstillstand, Hypotonie, Bradykardie, und vasodilatatorische Wirkungen. Die Wahrscheinlichkeit für lebensbedrohliche Ereignisse ist bei Erwachsenen über 60 Jahren und Personen mit vorher bestehender Ateminsuffizienz oder eingeschränkter Herzfunktion erhöht, besonders, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +Nicht bekannt:Herzstillstand, Bradykardie.
• +In seltenen Fällen traten schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen auf. Diese umfassten Herzstillstand, Hypotonie, Bradykardie, und vasodilatatorische Wirkungen. Die Wahrscheinlichkeit für lebensbedrohliche Ereignisse ist bei Erwachsenen über 60 Jahren und Personen mit vorher bestehender Ateminsuffizienz oder eingeschränkter Herzfunktion erhöht, besonders, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• + 
• +
• -Nicht bekannt: Schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen traten in seltenen Fällen auf. Diese umfassten Atemdepression, Apnoe, Atemstillstand, Dyspnoe und Laryngospasmus. Lebensbedrohliche Ereignisse treten eher bei Erwachsenen über 60 Jahren und respiratorisch vorgeschädigten Patienten sowie Patienten mit Herzinsuffizienz auf, besonders, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schluckauf.
• +Nicht bekannt:Schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen traten in seltenen Fällen auf. Diese umfassten Atemdepression, Apnoe, Atemstillstand, Dyspnoe undLaryngospasmus. Lebensbedrohliche Ereignisse treten eher bei Erwachsenen über 60 Jahren und respiratorisch vorgeschädigten Patienten sowie Patienten mit Herzinsuffizienz auf, besonders, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Schluckauf.
• + 
• +
• -Nicht bekannt: Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Mundtrockenheit.
• +Nicht bekannt:Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Mundtrockenheit.
• + 
• +
• -Nicht bekannt: Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus.
• +Nicht bekannt:Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus.
• + 
• +
• -Nicht bekannt: Erythem und Schmerzen an der Injektionsstelle, Thrombophlebitis, Thrombosen.
• +Nicht bekannt:Erythem und Schmerzen an der Injektionsstelle, Thrombophlebitis, Thrombosen.
• + 
• +
• -Nicht bekannt: Bei Patienten, die Benzodiazepine erhalten, wurden vermehrt Stürze und Frakturen berichtet. Das Risiko ist bei gleichzeitiger Anwendung bzw. Einnahme von Sedativa (einschliesslich alkoholischer Getränke) sowie bei älteren Patienten erhöht.
• +Nicht bekannt:Bei Patienten, die Benzodiazepine erhalten, wurden vermehrt Stürze und Frakturen berichtet. Das Risiko ist bei gleichzeitiger Anwendung bzw. Einnahme von Sedativa (einschliesslich alkoholischer Getränke) sowie bei älteren Patienten erhöht.
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• -Bei einer schwerwiegenden ZNS-Depression ist die Verwendung von Anexate® (Wirkstoff Flumazenil), einem Benzodiazepinantagonist, in Betracht zu ziehen. Dieser sollte nur unter engmaschiger Überwachung verabreicht werden. Da es eine kurze Halbwertszeit (ca. 1 Stunde) besitzt, müssen Patienten, die Flumazenil erhalten, überwacht werden, wenn die Wirkung nachlässt. Flumazenil ist zusammen mit Arzneimitteln (z.B. trizyklischen Antidepressiva), die die Anfallsschwelle senken, mit äusserster Vorsicht zu verwenden. Für weitere Informationen zum korrekten Gebrauch dieses Arzneimittels, siehe Fachinformation für Anexate® (Flumazenil).
• +Bei einer schwerwiegenden ZNS-Depression ist die Verwendung von Anexate® (Wirkstoff Flumazenil), einemBenzodiazepinantagonist, in Betracht zu ziehen. Dieser sollte nur unter engmaschiger Überwachung verabreicht werden. Da es eine kurze Halbwertszeit (ca. 1 Stunde) besitzt, müssen Patienten, dieFlumazenilerhalten, überwacht werden, wenn die Wirkung nachlässt.Flumazenilist zusammen mit Arzneimitteln (z.B. trizyklischen Antidepressiva), die die Anfallsschwelle senken, mit äusserster Vorsicht zu verwenden. Für weitere Informationen zum korrekten Gebrauch dieses Arzneimittels, siehe Fachinformation für Anexate® (Flumazenil).
• + 
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• +
• -Chemisch handelt es sich bei Midazolam um ein Derivat der Imidazobenzodiazepin-Gruppe. Obwohl die freie Base eine lipophile Substanz mit geringer Löslichkeit in Wasser ist, kann Midazolam aufgrund des basisch wirkenden Stickstoffs in Position 2 des Imidazobenzodiazepin-Ringsystems mit Säuren wasserlösliche Salze bilden. Dies und die rasche metabolische Umwandlung sind die Gründe für das rasche Einsetzen und die kurze Dauer der Wirkung. Wegen seiner geringen Toxizität hat Midazolam einen breiten therapeutischen Bereich.
• +Chemisch handelt es sich bei Midazolam um ein Derivat derImidazobenzodiazepin-Gruppe. Obwohl die freie Base eine lipophile Substanz mit geringer Löslichkeit in Wasser ist, kann Midazolam aufgrund des basisch wirkenden Stickstoffs in Position 2 desImidazobenzodiazepin-Ringsystems mit Säuren wasserlösliche Salze bilden. Dies und dierasche metabolische Umwandlung sind die Gründe für das rasche Einsetzen und die kurze Dauer der Wirkung. Wegen seiner geringen Toxizität hat Midazolam einen breiten therapeutischen Bereich.
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• +
• -Klinische Studien an Patienten belegen die unter «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» aufgeführten Indikationen nach intravenöser Verabreichung von Midazolam.
• +Klinische Studien an Patienten belegen die unter "Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten" aufgeführten Indikationen nach intravenöser Verabreichung von Midazolam.
• + 
• +
• -Die Absorption von Midazolam aus dem Muskelgewebe ist rasch und vollständig. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 30 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt über 90 %.
• -
• +Die Absorption von Midazolam aus dem Muskelgewebe ist rasch und vollständig. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 30 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt über 90 %.
• + 
• +
• -Wird Midazolam intravenös injiziert, so zeigt die Plasmakonzentration-Zeit-Kurve eine oder zwei ausgeprägte Verteilungsphasen. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (steady state) beträgt 0,7-1,2 l/kg. Midazolam wird zu 96-98% an Plasmaproteine gebunden. Die Bindung erfolgt zum grössten Teil an das Protein Albumin. Es erfolgt auch ein langsamer, unbedeutender Übertritt in den Liquor.
• -Beim Menschen wurde nachgewiesen, dass Midazolam die Plazentarschranke langsam passiert und in den fetalen Kreislauf übertritt. Eine halbe bis eine Stunde nach Applikation einer oralen Dosis von 15 mg war das Verhältnis der fetalen (Nabelschnurblut) zur maternalen Serumkonzentration 0,6-1,0. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam und seiner Hauptmetaboliten im Neugeborenen beträgt ca. 6,3 Stunden. Geringe Mengen Midazolam wurden beim Menschen auch in der Muttermilch nachgewiesen. Midazolam ist kein Substrat für Wirkstoff-Transporter.
• +Wird Midazolam intravenös injiziert, so zeigt die Plasmakonzentration-Zeit-Kurve eine oder zwei ausgeprägte Verteilungsphasen. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (steadystate) beträgt 0,7-1,2 l/kg. Midazolam wird zu 96-98% an Plasmaproteine gebunden.Die Bindung erfolgt zum grössten Teil an das Protein Albumin. Es erfolgt auch ein langsamer, unbedeutender Übertritt in den Liquor.
• +Beim Menschen wurde nachgewiesen, dass Midazolam diePlazentarschrankelangsam passiert und in den fetalen Kreislauf übertritt. Eine halbe bis eine Stunde nach Applikation einer oralen Dosis von 15 mg war das Verhältnis der fetalen (Nabelschnurblut) zur maternalen Serumkonzentration 0,6-1,0. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam und seiner Hauptmetaboliten im Neugeborenen beträgt ca. 6,3 Stunden. Geringe Mengen Midazolam wurden beim Menschen auch in der Muttermilch nachgewiesen. Midazolam ist kein Substrat für Wirkstoff-Transporter.
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• -Midazolam wird praktisch vollständig durch Biotransformation eliminiert. Weniger als 1 % der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz. Midazolam wird durch die Cytochrom P450-Isozyme CYP3A4 und CYP3A5 hydroxyliert. Der Hauptmetabolit im Urin und im Plasma ist 1’-Hydroxymidazolam (auch als α-Hydroxymidazolam bezeichnet). Die Plasmakonzentration von 1’-Hydroxymidazolam beträgt 12 % derjenigen der Muttersubstanz. Der Extraktionsanteil durch die Leber wurde auf 30-60 % geschätzt. 1’-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv, trägt jedoch nur minimal (ungefähr 10 %) zur Wirkung von intravenös verabreichtem Midazolam bei.
• +Midazolam wird praktisch vollständig durch Biotransformation eliminiert. Weniger als 1 % der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz. Midazolam wird durch die Cytochrom P450-Isozyme CYP3A4 und CYP3A5 hydroxyliert. Der Hauptmetabolit im Urin und im Plasma ist 1’-Hydroxymidazolam (auch alsα-Hydroxymidazolambezeichnet). Die Plasmakonzentration von 1’-Hydroxymidazolam beträgt 12 % derjenigen der Muttersubstanz. Der Extraktionsanteil durch die Leber wurde auf 30-60 % geschätzt.1’-Hydroxymidazolamist pharmakologisch aktiv, trägt jedoch nur minimal (ungefähr 10 %) zur Wirkung von intravenös verabreichtem Midazolam bei.
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• -Bei jungen gesunden Probanden beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam zwischen 1,5 und 2,5 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten beträgt weniger als 1 Stunde. Daher nehmen nach Verabreichung von Midazolam die Konzentrationen der Muttersubstanz und des Hauptmetaboliten parallel ab. Die Plasma-Clearance von Midazolam liegt im Bereich von 300-500 ml/min. 60-80 % der Dosis werden im Urin in Form von glucuronsäurekonjugiertem 1’-Hydroxymidazolam ausgeschieden. Weniger als 1 % der verabreichten Dosis wird als unverändertes Arzneimittel im Urin wiedergefunden. Wird Midazolam mittels i.v. Infusion verabreicht, so unterscheidet sich seine Eliminationskinetik nicht von derjenigen nach Bolusinjektion. Die wiederholte Verabreichung von Midazolam induziert keine arzneimittelabbauenden Enzyme.
• +Bei jungen gesunden Probanden beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam zwischen 1,5 und 2,5 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten beträgt weniger als 1 Stunde. Daher nehmen nach Verabreichung von Midazolam die Konzentrationen der Muttersubstanz und des Hauptmetaboliten parallel ab. Die Plasma-Clearance von Midazolam liegt im Bereich von 300-500 ml/min. 60-80 % der Dosis werden im Urin in Form vonglucuronsäurekonjugiertem1’-Hydroxymidazolam ausgeschieden.Weniger als 1 % der verabreichten Dosis wird als unverändertes Arzneimittel im Urin wiedergefunden. Wird Midazolam mittelsi.v.Infusion verabreicht, so unterscheidet sich seine Eliminationskinetik nicht von derjenigen nachBolusinjektion. Die wiederholte Verabreichung von Midazolam induziert keine arzneimittelabbauenden Enzyme.
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• -Die Eliminationshalbwertszeit (t½) nach i.v. Verabreichung ist bei Kindern im Alter von 3-10 Jahren kürzer als bei Erwachsenen (1-1,5 Std.). Dieser Unterschied entspricht einer erhöhten metabolischen Clearance bei Kindern.
• +Die Eliminationshalbwertszeit (t½)nachi.v.Verabreichung ist bei Kindern im Alter von 3-10 Jahren kürzer als bei Erwachsenen (1-1,5 Std.). Dieser Unterschied entspricht einer erhöhten metabolischen Clearance bei Kindern.
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• -Die Clearance kann bei Zirrhosepatienten reduziert sein, und die Eliminationshalbwertszeit kann im Vergleich zu gesunden Probanden verlängert sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• +Die Clearance kann beiZirrhosepatientenreduziert sein, und die Eliminationshalbwertszeit kann im Vergleich zu gesunden Probanden verlängert sein (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht verändert. Der pharmakologisch gering wirksame Hauptmetabolit von Midazolam, 1’-Hydroxymidazolam-Glucuronid, der über die Niere ausgeschieden wird, akkumuliert bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. Aufgrund dieser Akkumulation kommt es zu einer länger anhaltenden Sedierung. Midazolam sollte daher mit der gebotenen Vorsicht verabreicht werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen des gewünschten Effekts titriert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Anwendung bei Risikogruppen – Niereninsuffizienz»).
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• +Die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht verändert. Der pharmakologisch gering wirksame Hauptmetabolit von Midazolam, 1’-Hydroxymidazolam-Glucuronid, der über die Niere ausgeschieden wird, akkumuliert bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. Aufgrund dieser Akkumulation kommt es zu einer länger anhaltenden Sedierung. Midazolam sollte daher mit der gebotenen Vorsicht verabreicht werden und die Dosis sollte bis zumErreichendes gewünschten Effekts titriert werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Anwendung bei Risikogruppen – Niereninsuffizienz" ).
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• -Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Eliminationshalbwertszeit länger als bei gesunden Freiwilligen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• +Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Eliminationshalbwertszeit länger als bei gesunden Freiwilligen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Es gibt Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen von Benzodiazepin exponierten Muttertieren.
• +Es gibt Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen vonBenzodiazepinexponiertenMuttertieren.
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• -Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• +Das Arzneimittel darf nur mit den unter "Hinweise für die Handhabung" aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
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• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
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• -Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei 25 ± 5 °C oder für 3 Tage bei 2-8 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2-8 °C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
• +Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei 25 ± 5 °C oder für 3 Tage bei 2-8 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2-8 °C betragen, ausser wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
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• -Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren. Fertigspritze in ihrer Umverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren. Fertigspritze in ihrer Umverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
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• -Kompatibilität mit Infusionslösungen: Die Midazolam Lösung in der Fertigspritze kann mit Natriumchlorid 0,9 %, Glukose 5 % und 10 %, Lävulose 5 %, Ringer-Lösung und Hartmann-Lösung verdünnt werden, und zwar in einem Mischverhältnis von 15 mg Midazolam pro 100-1000 ml Infusionslösung. Bezüglich Haltbarkeit dieser Lösungen siehe oben «Haltbarkeit nach Verdünnung».
• -Die Midazolam Lösung in der Fertigspritze darf nicht mit 6 % Dextran 70 in Dextrose verdünnt oder mit alkalischen Injektionslösungen gemischt werden.
• +Kompatibilität mit Infusionslösungen: DieMidazolam Lösung in der Fertigspritze kann mit Natriumchlorid 0,9 %, Glukose 5 % und 10 %, Lävulose 5 %, Ringer-Lösung und Hartmann-Lösung verdünnt werden, und zwar in einem Mischverhältnis von 15 mg Midazolam pro 100-1000 ml Infusionslösung. Bezüglich Haltbarkeit dieser Lösungen siehe oben "Haltbarkeit nach Verdünnung" .
• +Die Midazolam Lösung in der Fertigspritze darf nicht mit 6 % Dextran 70 in Dextrose verdünnt oder mit alkalischen Injektionslösungen gemischt werden.
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• -68432 (Swissmedic).
• +68432(Swissmedic).
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