• -Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, Mannitol (E 421), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Hydroxypropylcellulose (E 463), Magnesiumstearat (E 572).
• -Tablettenüberzug: Hypromellose (E 464), Titandioxid (E 171), Lactose-Monohydrat, Triacetin (E 1518), gelbes Eisenoxid (E 172).
• +Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, Mannitol (E 421), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Hydroxypropylcellulose (E 463), Magnesiumstearat (E 572).
• +Tablettenüberzug: Hypromellose (E 464), Titandioxid (E 171), Lactose-Monohydrat, Triacetin (E 1518), gelbes Eisenoxid (E 172).
• -Jede Filmtablette enthält 40 mg Relugolix, 1 mg Estradiol (als Estradiol-Hemihydrat) und 0,5 mg Norethisteronacetat.
• -Hellgelbe bis gelbe, runde Filmtablette mit einem Durchmesser von 8 mm, beschriftet mit „415“ auf einer Seite und unbeschriftet auf der anderen Seite.
• +Jede Filmtablette enthält 40 mg Relugolix, 1 mg Estradiol (als Estradiol-Hemihydrat) und 0,5 mg Norethisteronacetat.
• +Hellgelbe bis gelbe, runde Filmtablette mit einem Durchmesser von 8 mm, beschriftet mit „415“ auf einer Seite und unbeschriftet auf der anderen Seite.
• - 
• - 
• -Die erste Tablette sollte innerhalb von 5 Tagen nach Einsetzen der Menstruationsblutung eingenommen werden. Wird die Behandlung an einem anderen Tag des Menstruationszyklus begonnen, können zunächst unregelmässige und/oder starke Blutungen auftreten.
• +Die erste Tablette sollte innerhalb von 5 Tagen nach Einsetzen der Menstruationsblutung eingenommen werden. Wird die Behandlung an einem anderen Tag des Menstruationszyklus begonnen, können zunächst unregelmässige und/oder starke Blutungen auftreten.
• -Bei leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe „Pharmakokinetik“). Bei Patientinnen mit schwerer Lebererkrankung ist Ryeqo kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
• +Bei leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe „Pharmakokinetik“). Bei Patientinnen mit schwerer Lebererkrankung ist Ryeqo kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
• +−bekannte Osteoporose.
• +−bekannte oder vermutete sexualhormonabhängige Malignome (z.B. der Brust oder der Geschlechtsorgane).
• +−genitale Blutungen unbekannter Ursache.
• +−bestehende oder frühere venöse thromboembolische Erkrankungen (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie).
• +−bestehende oder frühere arterielle thromboembolische Erkrankungen (z.B. ischämische Herzkrankheit, Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Insult).
• +−bekannte thrombophile Erkrankungen (z.B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombinmangel oder aktivierte Protein-C(APC)-Resistenz, einschliesslich Faktor-V-Leiden) (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +−Kopfschmerzen mit fokalen neurologischen Symptomen oder Migräne mit Aura (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +−bestehende oder vorausgegangene (benigne oder maligne) Lebertumoren (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +−akute oder vorausgegangene Lebererkrankung, sofern sich die Leberfunktionstests nicht normalisiert haben.
• +−Schwangerschaft, vermutete Schwangerschaft und Stillzeit (siehe „Schwangerschaft, Stillzeit).
• +−gleichzeitige Anwendung hormonaler Kontrazeptiva.
• +−Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.
• +Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• +Ryeqo darf nur nach sorgfältiger diagnostischer Abklärung verordnet werden. Vor Beginn der Behandlung bzw. vor Wiederaufnahme einer Behandlung mit Ryeqo muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Vor Beginn der Behandlung mit Ryeqo müssen sämtliche hormonalen Kontrazeptiva abgesetzt werden (siehe „Kontraindikationen“). Während der Therapie sowie für mindestens 1 Monat nach dem Absetzen von Ryeqo sollten nichthormonelle Kontrazeptionsmethoden angewendet werden (siehe auch "Schwangerschaft / Stillzeit"). Die Patientin sollte bezüglich einer geeigneten Kontrazeptionsmethode beraten werden.
• +Ärztliche Untersuchung/Beratung
• +Vor der Einleitung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Ryeqo muss eine vollständige Anamnese (einschliesslich Familienanamnese) erhoben werden. Der Blutdruck muss gemessen und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden, die sich an den Gegenanzeigen (siehe „Kontraindikationen“) und Warnhinweisen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) orientiert. Während der Behandlung müssen regelmässige Kontrolluntersuchungen gemäss der klinischen Standardpraxis erfolgen.
• +Einfluss auf die Knochenmineraldichte (BMD)
• +Eine Monotherapie mit dem Gonadotropin-Releasing-Hormon-(GnRH-)Antagonist Relugolix führt infolge der Östrogensuppression zu einer Reduktion der Knochendichte. Durch das in Ryeqo ebenfalls enthaltene Estradiol wird das Risiko eines BMD-Verlustes reduziert. Nach einer anfänglichen, in den meisten Fällen klinisch nicht relevanten Abnahme der BMD wurde nach –ca. 24wöchiger Behandlung ein Plateau erreicht. Danach blieb die BMD unter einer für bis zu 2 Jahre fortgesetzten Behandlung weitgehend stabil, gemessen bis zu 2 Jahre. Die durchschnittliche Abnahme der BMD während des ersten Behandlungsjahres mit Ryeqo betrug 0,69 %.
• +Allerdings wurde bei 21 % der Patientinnen eine Abnahme der BMD um > 3 % beobachtet. Daher wird nach den ersten 52 Behandlungswochen ein DXA-Scan empfohlen, um das Vorliegen eines klinisch relevanten BMD-Verlustes auszuschliessen. Bei einer längerdauernden Anwendung von Ryeqo sollte diese Untersuchung in zweijährlichen Intervallen wiederholt werden. In Abhängigkeit vom Ausmass der BMD-Veränderungen muss ggf. eine erneute individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
• +Daten zum Einfluss von Ryeqo auf die BMD liegen nur für eine Anwendungsdauer von bis zu 2 Jahren vor. Es ist nicht bekannt, ob es im Falle einer langfristigen Therapie (z.B. über 10 oder mehr Jahre) zu einem stärkeren BMD-Verlust kommen könnte.
• +Auch Daten über den Verlauf der BMD nach Absetzen von Ryeqo liegen nur über eine Beobachtungsdauer von maximal 12 Monaten vor (siehe „Eigenschaften / Wirkungen“). Es ist nicht bekannt, ob es nach Absetzen der Therapie, nach einer Anwendungsdauer von mehr als zwei Jahren, zu einer Erholung der BMD kommt. Insbesondere ist nicht bekannt, ob eine Reduktion der BMD in der geringen Grössenordnung, wie sie unter Ryeqo beobachtet wurde, Auswirkungen auf das spätere Frakturrisiko (insbesondere in der Postmenopause) haben könnte.
• +Patientinnen mit Risikofaktoren für eine Osteoporose oder andere metabolische Knochenerkrankungen waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen, und Komedikationen, welche die BMD beeinflussen können (wie Corticosteroide oder Antikonvulsiva), waren während der Studien nicht zulässig. Bei Patientinnen mit solchen Risikofaktoren (wie Rauchen, übermässiger Alkoholkonsum, positive Familienanamnese für eine Osteoporose, frühere Low-Trauma-Frakturen, metabolische Knochenerkrankungen oder Einnahme von Arzneimitteln, für welche ein Risiko für eine Abnahme der BMD bekannt ist) sollte daher eine besonders sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Vor Beginn der Behandlung mit Ryeqo muss in solchen Fällen ein DXA-Scan durchgeführt werden. Eine Therapie mit Ryeqo sollte nicht begonnen werden, wenn das mit dem BMD-Verlust verbundene Risiko den möglichen Nutzen der Behandlung übersteigt.
• +Aufgrund der geringen Zahl untergewichtiger Patientinnen in den klinischen Studien ist darüber hinaus keine Aussage darüber möglich, ob Untergewicht (insbesondere in ausgeprägten Fällen) zu einem verstärkten BMD-Verlust unter Anwendung von Ryeqo führen könnte. Das Vorliegen einer Anorexia nervosa stellte in den pivotalen Studien aufgrund des erhöhten Osteoporose-Risikos dieser Patientinnen ein Ausschlusskriterium dar.
• +Ein BMD-Verlust ist bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen von besonderer Bedeutung, da dies die entscheidende Phase für das Knochenwachstum darstellt. Über die Anwendung von Ryeqo vor Erreichen der endgültigen Skelettreife und das damit verbundene potentielle Risiko für zukünftige osteoporotische Frakturen liegen nur begrenzte Daten vor.
• +Die Anwendung von Ryeqo bei jungen Erwachsenen vor Erreichen der endgültigen Skelettreife (d.h. bis zum vollendeten 25. Lebensjahr) erfordert daher eine strenge Nutzen-Risiko-Abwägung. Dabei sollten alle Risikofaktoren (siehe oben) vor der Anwendung von Ryeqo beachtet werden.
• +Da Ryeqo ausschliesslich bei Patientinnen ab 18 Jahren untersucht wurde, liegen keine Daten vor, welche eine Abschätzung des Risikos für einen klinisch relevanten BMD-Verlust bei Jugendlichen ermöglichen würden. Ryeqo darf daher aufgrund der unbekannten Langzeitrisiken für den Knochen bei Jugendlichen <18 Jahren nicht angewendet werden.
• +Ein möglicher Einfluss von Vitamin D auf den Verlauf der BMD wurde nicht untersucht. Trotzdem wird empfohlen, während der Behandlung mit Ryeqo auf eine ausreichende Calcium- und Vitamin D-Zufuhr zu sorgen.
• +Im Falle einer Komedikation mit Induktoren der CYP-Enzyme ist zu beachten, dass es zu einer Reduktion der Wirksamkeit von Estradiol kommen kann, wodurch der Schutz vor einem klinisch relevanten BMD-Verlust beeinträchtigt werden kann.
• +Depressive Störungen und Suizidalität
• +Depressionen bzw. depressive Verstimmungen sind als mögliche unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung von Sexualhormonen bekannt. Auch unter Ryeqo wurden Fälle von Stimmungschwankungen und depressiven Störungen beobachtet. Solche Störungen können bereits kurz nach Beginn der Behandlung auftreten. Eine Depression kann schwerwiegend verlaufen und stellt einen Risikofaktor für Suizide bzw. suizidales Verhalten dar. Die Patientinnen müssen daher über mögliche Symptome depressiver Störungen informiert werden. Ihnen soll dringend geraten werden, sich umgehend an einen Arzt / eine Ärztin zu wenden, falls sie unter der Anwendung von Ryeqo Stimmungsschwankungen oder andere Symptome einer Depression bemerken.
• +Patientinnen mit anamnestisch bekannter Depression müssen sorgfältig überwacht werden. Falls es erneut zu einer schweren Depression kommt, sollte Ryeqo abgesetzt werden.
• +Prolaps oder Ausstossung von Myomen
• +Im Falle submuköser Myome kann es zu einem Prolaps durch die Zervix oder zu einer Ausstossung kommen, was vorübergehend stärkere uterine Blutungen zur Folge haben kann. Auch unter Anwendung von Ryeqo wurden solche Fälle berichtet. Patientinnen, bei denen das Vorliegen eines submukösen Myoms bekannt ist oder vermutet wird, sollten auf diese mögliche Komplikation hingewiesen und aufgefordert werden, sich an ihren Arzt / ihre Ärztin zu wenden, falls nach initialer Abnahme der Blutungen unter Ryeqo erneut starke Blutungen auftreten.
• +Veränderungen des Blutungsmusters
• +Die Patientinnen müssen darüber informiert werden, dass die Behandlung mit Ryeqo normalerweise zu schwächeren Menstruationsblutungen bis hin zu einer Amenorrhoe führt. In den klinischen Studien mit Ryeqo zur Behandlung von Myomen lag die Amenorrhoe-Rate nach 24wöchiger Behandlung bei rund 50%, nach 12 monatiger Therapie bei rund 70%, nach 24 monatiger Therapie bei rund 58%. In den klinischen Studien bei Endometriose wiesen nach 6monatiger Therapie mit Ryeqo 65,2 % der Patientinnen eine Amenorrhoe auf, nach 12 Monaten 76,6 % und nach 2 Jahren 82,3 %.
• +Unregelmässige Blutungen wurden, v.a. zu Behandlungsbeginn, beobachtet. Insbesondere sind unregelmässige oder stärkere Blutungen möglich, wenn die Therapie später als in den ersten 7 Tagen des Menstruationszyklus begonnen wird.
• +Die Patientin sollte aufgefordert werden, im Falle persistierender übermässig starker Blutungen einen Arzt / eine Ärztin zu konsultieren.
• +Erschwertes Erkennen einer Schwangerschaft
• +Unter Behandlung mit Ryeqo sind Intensität und/oder Dauer der Menstruationsblutung üblicherweise reduziert, und bei einem hohen Anteil der Patientinnen liegt eine Amenorrhoe vor. Dies kann die frühzeitige Erkennung einer Schwangerschaft erschweren. Bei Verdacht auf eine Schwangerschaft muss ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Im Falle einer bestätigten Schwangerschaft muss die Behandlung abgebrochen werden.
• +Venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse
• +Bei Patientinnen mit bestehenden oder vorausgegangenen venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignissen sowie bei erhöhtem Risiko für solche Ereignisse (insbesondere bei Vorliegen einer Thrombophilie) ist Ryeqo kontraindiziert.
• +Die Anwendung von Arzneimitteln, die ein Östrogen und ein Gestagen enthalten, erhöht das Risiko venöser und arterieller Thromboembolien (wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Schlaganfall, Myokardinfarkt) gegenüber Frauen, welche keine solchen Arzneimittel anwenden. Dies gilt insbesondere für Patientinnen mit gleichzeitigem Vorliegen weiterer Risikofaktoren für solche Erkrankungen. Ein erhöhtes Risiko besteht vor allem bei Raucherinnen >35 Jahre sowie bei Adipositas, Fettstoffwechselstörungen, unkontrollierter arterieller Hypertonie oder vorbestehenden Gefässerkrankungen.
• +Das spezifische Risiko für Ryeqo ist dabei nicht bekannt.
• +Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. In diesen Fällen ist es ratsam, die Anwendung von Ryeqo zu unterbrechen (bei einer geplanten Operation mindestens vier Wochen vorher) und erst zwei Wochen nach vollständiger Mobilisierung wieder aufzunehmen.
• +Bei Auftreten von Symptomen, welche auf ein thromboembolisches Ereignis hindeuten (wie z.B. unilaterale Schwellung / Schmerzen eines Beines, plötzliche Kurzatmigkeit, plötzliches Taubheitsgefühl oder Schwäche im Gesicht oder in einer Extremität, Thoraxschmerz, etc.), muss Ryeqo umgehend abgesetzt und eine entsprechende Diagnostik eingeleitet werden. Die Patientin muss über die möglichen Anzeichen thromboembolischer Ereignisse aufgeklärt und aufgefordert werden, bei Auftreten solcher Symptome unverzüglich einen Arzt / eine Ärztin zu konsultieren.
• +Hypertonie
• +Patientinnen mit unkontrollierter Hypertonie sollten nicht mit Ryeqo behandelt werden.
• +Sowohl unter Anwendung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva als auch unter einer Hormonersatztherapie wurde über einen leichten Blutdruckanstieg berichtet; klinisch relevant erhöhte Werte sind jedoch selten. Ähnliche Befunde wurden auch unter Ryeqo beobachtet. Falls es während der Therapie mit Ryeqo zu einer anhaltenden klinisch relevanten Hypertonie kommt, sollte diese behandelt und das Nutzen-Risiko-Verhältnis für eine Fortführung der Therapie geprüft werden. Falls Ryeqo abgesetzt wird, kann die Behandlung wiederaufgenommen werden, wenn unter einer antihypertensiven Therapie normotensive Werte erzielt werden können.
• +Andere Lebererkrankungen / Einfluss von Ryeqo auf die Leberfunktion
• +Bei Vorliegen von Lebererkrankungen ist die Anwendung von Ryeqo kontraindiziert, solange sich die Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben. Bei Auftreten eines Ikterus ist die Behandlung abzubrechen.
• +Gelegentlich wurde unter Ryeqo eine asymptomatische, transiente Transaminasenerhöhung (insbesondere der ALT) im Serum auf mindestens das 3-Fache der Obergrenze des Normbereichs beobachtet. Falls es während der Behandlung mit Ryeqo zu Veränderungen der Leberfunktionswerte kommt, sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis sich die Leberwerte wieder normalisiert haben.
• +Erkrankungen der Gallenblase
• +Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. In epidemiologischen Studien wurde sowohl unter Anwendung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva als auch unter einer HRT über ein erhöhtes Risiko für Erkrankungen der Gallenblase (z.B. Cholelithiasis, Cholezystitis) berichtet. Solche Ereignisse wurden in den klinischen Studien auch unter Ryeqo beobachtet. Dies sollte insbesondere bei Patientinnen beachtet werden, welche zusätzlich weitere Risikofaktoren für eine Cholelithiasis aufweisen (wie z.B. Adipositas, Hyperlipidämie).
• +Weitere Vorsichtsmassnahmen
• +Bei Patientinnen mit moderat oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion ist die Relugolix-Exposition erhöht (siehe „Pharmakokinetik“). Eine Dosisanpassung ist jedoch nicht erforderlich (siehe „Dosierung/Anwendung“). Es ist nicht bekannt, in welchem Umfang Relugolix bei einer Hämodialyse eliminiert wird.
• +In den Placebo-kontrollierten Phase III-Studien wurde unter Ryeqo häufiger über Haarausfall bzw. eine Alopezie berichtet als unter Placebo. Es handelte sich dabei nicht um ein spezifisches Muster einer Alopezie, und die Mehrzahl der Patientinnen setzte ihre Studienteilnahme trotz dieser unerwünschten Wirkung fort. Es ist nicht bekannt, ob der Haarverlust nach dem Absetzen von Ryeqo reversibel ist. Trotzdem wird empfohlen, ein Absetzen des Präparates in Erwägung zu ziehen, falls es zu einem klinisch relevanten Haarverlust kommt.
• +Unter Östrogen-Gestagen-Kombinationen wurde über eine reduzierte Glucosetoleranz berichtet. Die Anpassung einer antidiabetischen Therapie war dabei jedoch im allgemeinen nicht erforderlich. Trotzdem sollte bei Diabetikerinnen der Blutzucker unter Therapie mit Ryeqo sorgfältig überwacht werden, insbesondere während der ersten Behandlungsmonate.
• +Bei Patientinnen mit vorbestehender (insbesondere familiär bedingter) Hypertriglyceridämie wurde unter Anwendung von Östrogen-Gestagen-Kombinationen in seltenen Fällen über einen starken Anstieg der Plasma-Triglyceride berichtet, welcher mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko einhergeht.
• +Hilfsstoffe von besonderem Interesse
• +Ryeqo Filmtabletten enthalten Lactose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
• +Interaktionen
• +Angaben zu Wechselwirkungen mit Ryeqo beruhen auf Bewertungen von Interaktionen der einzelnen Wirkstoffe.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Relugolix
• +Die in klinischen Studien beobachteten Auswirkungen gleichzeitig angewendeter Arzneimittel auf die Relugolix-Exposition sowie die daraus resultierenden Empfehlungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
• +Tabelle 1: Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Relugolix-Exposition (AUC0-∞, Cmax, ) aus klinischen Studien und resultierende Empfehlungen
• + Dosierungsschema Dosierungsschema Veränderung der Veränderung der Empfehlung
• +des interagierenden von Relugolix AUC0-∞ von Relugolix Cmax von Relugolix
• +Arzneimittels (Verhältnis der (Verhältnis der
• + geometrischen geometrischen
• + Mittelwerte (%) und Mittelwerte (%) und
• + 90% Konfidenzinterva 90% Konfidenzinterva
• + ll ll
• +Erythromycin 500 mg 40 mg Einzeldosis 406.31 (324.47, 382.09 (293.71, Die gleichzeitige
• +QID, Mehrfachdosen 508.79) 497.06) Anwendung von Ryeqo
• + mit Erythromycin
• + oder anderen oralen
• + P-gp-Inhibitoren
• + wird nicht empfohlen
• + . Falls die
• + gleichzeitige
• + Anwendung mit ein-
• + oder zweimal täglich
• + verabreichten
• + oralen P-gp-Inhibito
• + ren (z. B. Azithromy
• + cin) unvermeidbar
• + ist, wird Ryeqo
• + zuerst eingenommen
• + und der P-gp-Inhibit
• + or frühestens 6
• + Stunden später; die
• + Patientinnen sind
• + engmaschiger auf
• + unerwünschte Wirkung
• + en zu überwachen
• +Azithromycin 500 mg 120 mg Einzeldosis** 147.05 (103.65, 162.16 (94.87,
• +Einzeldosis 208.63) 277.18)
• +Azithromycin 500 mg 143.14 (97.00, 131.05 (71.68,
• +Einzeldosis 6 211.23) 239.59)
• +Stunden nach der
• +Einnahme von Relugol
• +ix
• +Voriconazol 200 mg 40 mg Einzeldosis 151.15 (124.58, 81.85 (42.61, Bei gleichzeitiger
• +BID, multiple Dosen 183.39) 157.24) Anwendung von
• + Relugolix und
• + CYP3A4-Inhibitoren
• + ohne P-gp-Inhibition
• + sind keine Dosisan
• + passungen erforderli
• + ch.
• +Fluconazol 200 mg 40 mg Einzeldosis 118.85 (106.18, 143.95 (113.01,
• +QD, multiple Dosen 133.03) 183.35)
• +Atorvastatin 80 mg 40 mg Einzeldosis 94.76 (76.57, 382.09 (293.71,
• +QD, multiple Dosen 117.27) 497.06)
• +Rifampicin 600 mg 40 mg Einzeldosis 45.4 (33.45, 61.59) 77.2 (55.98, 106.46) Die gleichzeitige
• +QD, multiple Dosen Anwendung von Ryeqo
• + mit Rifampicin oder
• + anderen kombinierten
• + P-gp- und starken
• + CYP3A4-Induktoren
• + wird nicht empfohlen
• + , da die Wirksamkeit
• + der Relugolix-Kompo
• + nente in Ryeqo
• + reduziert sein kann.
• +
• +** Die Auswirkung auf die 40 mg-Dosis wurde nicht untersucht, ist aber vermutlich höher.
• +AUC = area under curve (Fläche unter der Kurve); Cmax = maximale Konzentration; QD = einmal täglich; BID = zweimal täglich; QID = viermal täglich
• +Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Estradiol (E2) und Norethisteronacetat (NETA)
• +CYP3A4-Inhibitoren:
• +Arzneimittel, die die Aktivität hepatischer Arzneimittelmetabolisierender Enzyme hemmen, können die zirkulierenden Konzentrationen der Östrogen- und Norethisteron-Komponenten in Ryeqo erhöhen.
• +CYP-Enzyminduktoren:
• +Der Metabolismus von Östrogenen und Gestagenen kann durch die gleichzeitige Anwendung von Induktoren Arzneimittelmetabolisierender Enzyme, insbesondere von Cytochrom-P450-Enzymen, beschleunigt werden. Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Proteaseinhibitoren wie Ritonavir, Nelfinavir oder Telaprevir sind zwar als starke Inhibitoren bekannt, sind aber auch Induktoren und können die Exposition von Östrogenen und Gestagenen ebenfalls reduzieren.
• +Klinisch kann eine Beschleunigung des Östrogen-Stoffwechsels zu einer Reduktion des Schutzes vor einem BMD-Verlust führen.
• +Interferenz mit dem enterohepatischen Kreislauf von Estradiol und NETA
• +Eine Verminderung der systemischen Konzentrationen von E2 oder NETA infolge einer Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs (z.B. durch Penicilline oder Tetrazykline) kann nicht ausgeschlossen werden. Über mögliche Interaktionen insbesondere bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Borreliose oder Osteomyelitis) liegen keine ausreichenden Daten vor. Im Falle erniedrigter systemischer E2-Konzentrationen kann der Schutz vor einem BMD-Verlust reduziert sein.
• +Einfluss von Relugolix auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• +Tabelle 2. Auswirkungen von Relugolix auf die Exposition (Cmax, AUC0-inf) gleichzeitig verabreichter Arzneimittel aus klinischen Studien und resultierende Empfehlungen
• + Dosierungsschema Relugolix-Dosierungs Veränderung der Veränderung der Empfehlung
• +interagierender schema AUC0-inf (Verhältni Cmax (Verhältnis
• +Arzneimittel s der geometrischen der geometrischen
• + Mittelwerte (%) und Mittelwerte (%) und
• + 90% Konfidenzinterva 90% Konfidenzinterva
• + ll) ll)
• +Midazolam 5 mg 40 mg QD bis zum 82.34 (69.88, 97.02) 74.32 (60.62, 91.12) Keine Dosisanpassung
• +Einzeldosis Steady State für CYP3A4-Substrat
• + e erforderlich.
• +Rosuvastatin 10 mg 40 mg QD bis zum 87.21 (74.23, 76.53 (65.24, 89.77) Keine Dosisanpassung
• +Einzeldosis Steady State 102.47) für Rosuvastatin
• + erforderlich. Der
• + Einfluss von Relugol
• + ix auf andere
• + BCRP-Substrate
• + wurde nicht untersuc
• + ht, und die Bedeutun
• + g für andere BCRP-Su
• + bstrate ist unbekann
• + t.
• +Dabigatranetexilat 120 mg Einzeldosis 117.27 (91.49, 118.52 (89.98, Der Effekt von 40
• +150 mg Einzeldosis 150.32) 156.11) mg Relugolix auf
• + die Exposition von
• + Dabigatran ist
• + unbekannt. Bei
• + P-gp Substraten mit
• + engem therapeutische
• + m Index ist Vorsicht
• + geboten und die
• + entsprechende
• + Fachinformation zu
• + konsultieren.
• +
• +In-vitro-Studien
• +Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme
• +Relugolix ist in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen weder ein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4, noch ein Induktor von CYP1A2 oder CYP2B6.
• +Transportersysteme
• +Relugolix ist in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen kein Inhibitor von OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K oder BSEP.
• +Einfluss von Estradiol und Norethisteronacetat auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
• +Östrogene und Gestagene können den Metabolismus bestimmter anderer Wirkstoffe beeinflussen. Dementsprechend können deren Plasmakonzentrationen bei Anwendung von Ryeqo entweder ansteigen (z.B. Ciclosporin) oder abfallen (z.B. Lamotrigin, siehe unten). Eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel kann erforderlich sein. Allfällige Dosierungsempfehlungen in den entsprechenden Fachinformationen sind zu berücksichtigen.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Lamotrigin zusammen mit kombinierten hormonalen Kontrazeptiva, aber auch bei gleichzeitiger Anwendung einer Hormonersatztherapie, wurde infolge einer Induktion der Glukuronidierung eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel beobachtet. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Es wird erwartet, dass Östrogen-Gestagen-Kombinationen, wie sie in Ryeqo enthalten sind, ein vergleichbares Interaktionsrisiko aufweisen. Bei Einleitung einer Therapie mit Ryeqo ist eine Überwachung mit möglicher Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich. Nach Absetzen von Ryeqo steigen die Lamotriginspiegel wieder an, sodass die Patientin auch in dieser Phase überwacht und ggf. die Lamotrigindosis reduziert werden muss.
• +Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus
• +In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit bestimmten in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombinationen (Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin; Glecaprevir/ Pibrentasvir; Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir) gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol, wie es in Ryeqo enthalten ist) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Patientinnen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung Östrogen-haltiger Arzneimittel zusammen mit einer der genannten Wirkstoffkombinationen grundsätzlich Vorsicht geboten.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Frauen im gebärfähigen Alter
• +Vor Beginn der Behandlung mit Ryeqo müssen sämtliche hormonalen Kontrazeptiva abgesetzt werden (siehe „Kontraindikationen“). Während der Therapie sowie für mindestens 1 Monat nach dem Absetzen von Ryeqo sollten nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden angewendet werden. Die Patientin sollte bezüglich einer geeigneten Kontrazeptionsmethode beraten werden.
• +Schwangerschaft
• +Ryeqo ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Vor Beginn der Anwendung des Arzneimittels ist eine Schwangerschaft auszuschliessen. Falls eine Schwangerschaft eintritt oder vermutet wird, muss die Behandlung abgebrochen werden. Über die Anwendung von Relugolix bei Schwangeren liegen bisher nur begrenzte Humandaten vor. In tierexperimentellen Studien erhöhte eine Exposition gegenüber Relugolix zu Beginn der Schwangerschaft das Risiko einer frühen Fehlgeburt (siehe „Präklinische Daten“). Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften des Wirkstoffes können unerwünschte Wirkungen auf die Schwangerschaft nicht ausgeschlossen werden.
• +In tierexperimentellen Studien fanden sich für Östrogene und Gestagen Hinweise auf fetale Risiken (siehe "Präklinische Daten“). Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien ergaben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine teratogene oder embryotoxische Wirkung, wenn Östrogene und/oder Gestagene versehentlich während der Schwangerschaft angewendet wurden. Unter Norethisteron wurde allerdings in Dosen, welche höher waren als jene in Ryeqo, auch beim Menschen über eine Virilisierung weiblicher Feten berichtet.
• +Falls unter einer Behandlung mit Ryeqo eine Schwangerschaft eintritt, soll die Zulassungsinhaberin informiert werden (Anschrift siehe "Zulassungsinhaberin" unten).
• +Stillzeit
• +Zu den Konzentrationen von Relugolix oder seiner Metaboliten in der menschlichen Muttermilch sowie zu möglichen Auswirkungen auf den gestillten Säugling liegen keine Daten vor. Relugolix wurde in Tierstudien in die Milch ausgeschieden (siehe „Präklinische Daten“).
• +Bei Zufuhr exogener Östrogene und Gestagene können geringe Wirkstoffkonzentrationen in der Muttermilch nachgewiesen werden, und die Milchproduktion kann reduziert sein. Auswirkungen auf den gestillten Säugling können nicht ausgeschlossen werden.
• +Während der Anwendung von Ryeqo sowie bis 2 Wochen nach dem Absetzen von Ryeqo darf nicht gestillt werden (siehe "Kontraindikationen"). Dabei ist der Nutzen des Stillens für das Kind gegenüber dem Nutzen der Therapie für die Mutter abzuwägen, bevor eine Entscheidung getroffen wird, ob auf das Stillen verzichtet oder der Beginn der Behandlung mit Ryeqo aufgeschoben werden soll.
• +Fertilität
• +Zu möglichen Auswirkungen von Ryeqo auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor. Ryeqo hemmt die Ovulation und führt häufig zu einer Amenorrhoe. Ovulation und Menstruationsblutung treten nach Absetzen der Behandlung rasch wieder auf (siehe „Pharmakodynamik“). Tierexperimentelle Studien (siehe „Präklinische Daten“) und der Wirkungsmechanismus der Bestandteile von Ryeqo deuten darauf hin, dass die Fertilität beeinträchtig werden kann.
• +Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• +Entsprechende Studien wurden nicht durchgeführt. Ryeqo hat jedoch vermutlich höchstens einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit bzw. die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• +Unerwünschte Wirkungen
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA) und Häufigkeit genannt, welche in den klinischen Studien unter Anwendung von Ryeqo beobachtet wurden. Die Angaben stützen sich dabei auf die Daten von n=672 Patientinnen, welche in jeweils zwei pivotalen Studien zur Therapie starker Blutungen infolge von Uterusmyomen bzw. zur Behandlung Endometriose-assoziierter Schmerzen mit Ryeqo behandelt wurden.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Patientinnen, die wegen Myomen oder Endometriose behandelt wurden, waren dabei Kopfschmerzen (13 %), Hitzewallungen (10 %) und uterine Blutungen (5 %).
• +Die Häufigkeiten sind gemäss folgender Konvention definiert:
• +„sehr häufig“ (≥1/10)
• +„häufig“ (≥1/100, <1/10)
• +„gelegentlich“ (≥1/1‘000, <1/100)
• +„selten“ (≥1/10‘000, <1/1‘000)
• +„sehr selten“ (<1/10‘000)
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Häufig: Gewichtszunahme
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Häufig: reduzierte Libido, Depression, Reizbarkeit, Ängstlichkeit
• +Gelegentlich: Stimmungsschwankungen
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen
• +Häufig: Schwindel
• +Gelegentlich: Migräne
• +Gefässerkrankungen
• +Sehr häufig: Hitzewallungen (10%)
• +Häufig: Blutdruckveränderungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• +Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit
• +Gelegentlich: Dyspepsie
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Häufig: Alopezie, Hyperhidrosis
• +Gelegentlich: Urtikaria, Angioödem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Häufig: Arthralgien
• +Gelegentlich: Abnahme der BMD um <2% (klinisch nicht relevant)
• +Selten: klinisch relevanter BMD-Verlust (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• +Häufig: Blutungsstörungen (z.B. Menorrhagien, Metrorrhagien, unregelmässige Menstruation), Unterleibsschmerzen, vulvovaginale Trockenheit
• +Gelegentlich: Spannungsgefühl in den Brüsten, zystische Veränderungen der Brust, Ausstossung submuköser Myome
• +Allgemeine Erkrankungen
• +Häufig: Nachtschweiss, periphere Ödeme
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Überdosierung
• +Fälle einer Überdosierung von Relugolix wurden nicht berichtet, wobei gesunden Probanden in Studien Einzeldosen von bis zu 360 mg (d.h. dem 9 Fachen der empfohlenen klinischen Dosis) Relugolix verabreicht wurden.
• +Eine Überdosierung von Estradiol und Norethisteronacetat kann zu Übelkeit und Erbrechen führen. Bei versehentlicher Einnahme durch Mädchen vor der Menarche kann es zu vaginalen Blutungen kommen.
• +Für Relugolix existiert kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosierung wird eine supportive Behandlung empfohlen. Es ist nicht bekannt, ob und in welchem Umfang Relugolix, Estradiol oder Norethisteron durch eine Hämodialyse eliminiert werden können.
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +ATC-Code
• +H01CC54
• +Wirkungsmechanismus
• +Relugolix ist ein nichtpeptidischer GnRH-Rezeptorantagonist, der an GnRH-Rezeptoren im Hypophysenvorderlappen bindet und diese hemmt. Beim Menschen führt die Hemmung der GnRH-Rezeptoren zu einer dosisabhängigen Abnahme der Freisetzung des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) aus der Hypophyse. Die Reduktion der FSH-Konzentration verhindert Follikelwachstum und Follikelreifung, wodurch die Östrogensekretion reduziert wird. Durch die Verhinderung eines LH-Anstiegs werden die Ovulation und die Entwicklung des Corpus luteum gehemmt, wodurch auch die Bildung von Progesteron herabgesetzt wird.
• +Das in Ryeqo enthaltene Estradiol ist chemisch und biologisch identisch mit dem endogenen humanen Estradiol. Es lindert Symptome im Zusammenhang mit dem durch Relugolix induzierten Östrogenmangel (wie vasomotorische Symptome) und reduziert das Risiko für eine Abnahme der Knochenmineraldichte.
• +Norethisteronacetat ist ein synthetisches Gestagen. Es hemmt den proliferativen Effekt von Estradiol auf das Endometrium und reduziert dadurch das Risiko für eine Endometriumhyperplasie oder ein Endometriumskarzinom.
• +Pharmakodynamik
• +Nach Verabreichung von Relugolix kommt es zu einer schnellen, dosisabhängigen Abnahme der Plasmakonzentrationen von LH, FSH und Estradiol, wobei eine Dosis von 40mg zu einer nahezu maximalen Abnahme der Estradiolkonzentrationen bis in den postmenopausalen Bereich führte. Durch die gleichzeitige Gabe von Estradiol werden die durchschnittlichen Estradiolkonzentrationen gegenüber einer Relugolix-Monotherapie erhöht. So lagen die medianen E2 Trough-Konzentrationen in den Phase-3-Studien mit Ryeqo nach 24 Wochen bei Patientinnen mit Myomen bei ca. 33 pg/ml und bei Patientinnen mit Endometriose bei ca. 38 pg/ml und entsprachen damit jenen in der frühen Follikelphase eines physiologischen Menstruationszyklus. Die Progesteronspiegel wurden unter Ryeqo auf einem Niveau von < 3,0 ng/ml gehalten.
• +Um bei ausreichender Wirksamkeit gegenüber der Hypermenorrhoe eine akzeptable Knochensicherheit der Kombination zu gewährleisten, sollte die Estradiolkonzentration in einem Bereich von 20-60pg/ml liegen. Am Ende der offenen Verlängerungen der vier pivotalen Studien (d.h. nach 52 Wochen; siehe unten) lag bei rund der Hälfte der Patientinnen die Estradiolkonzentration in diesem Zielbereich. Nur <10% der Patientinnen wiesen Werte <20pg/ml auf.
• +Darüber hinaus wurde an n=67 gesunden prämenopausalen Frauen der Einfluss von Ryeqo auf die ovarielle Aktivität über eine Anwendungsdauer von 84 Tagen untersucht. Dabei wurde das Follikelwachstum während des gesamten 84-tägigen Behandlungszeitraums erheblich unterdrückt (mittlere Grösse des dominanten Follikels ca. 6 mm), und die Ovulation wurde gemäss Hoogland-Skouby-Score bei allen 67 Probandinnen supprimiert. Nach Absetzen der Behandlung dauerte es durchschnittlich 23,5 Tage, bis die Ovaluation wieder einsetzte. 43 Tage nach Absetzen von Ryeqo war bei allen Probandinnen die Ovulation wieder eingetreten oder ihre Menstruation hatte begonnen.
• +Daten zum Pearl-Index unter Anwendung von Ryeqo liegen bisher nicht vor.
• +Sicherheits-Pharmakodynamik
• +Einfluss auf die Knochenmineraldichte (BMD) über eine Anwendungsdauer von bis zu 104 Wochen
• +Der Einfluss von Ryeqo auf die BMD wurde in vier pivotalen Studien (LIBERTY 1 und 2 bei Myom-assoziierter Hypermenorrhoe, SPIRIT 1 und 2 bei Endometriose) mittels DXA über eine Anwendungsdauer von bis zu 2 Jahren untersucht. Insgesamt 1’279 Frauen mit Myomen oder Endometriose, die die 24-wöchigen pivotalen Studien abgeschlossen hatten, wurden ausserdem in Verlängerungsstudien weiterbehandelt, wobei sie insgesamt bis zu 12 Monate (Endometriose) bzw. bis zu 24 Monate (Myome) gegenüber Ryeqo exponiert waren.
• +Patientinnen mit vorbestehender Osteoporose oder anderen metabolischen Knochenerkrankungen (auch in der Anamnese) sowie sämtliche Patientinnen mit Risikofaktoren für einen BMD-Verlust (wie z.B. Hyperparathyreoidismus, Hyperthyreose oder Anorexia nervosa, oder bei vorausgegangenen Frakturen ohne adäquates Trauma) waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen. Ausserdem durften während der Studien keine Komedikationen mit potentiellem Risiko für die BMD angewendet werden (wie systemische Glucocorticoide oder bestimmte Antiepileptika). Patientinnen, welche am Ende einer Studie einen Z-Score <-2 an LWS, Hüfte oder Schenkelhals oder eine Abnahme der BMD gegenüber Baseline um ≥7% aufwiesen, konnten ausserdem nicht in die jeweilige Verlängerung aufgenommen werden.
• +Bis Woche 52 betrug die durchschnittliche Abnahme der BMD an der LWS gegenüber dem Ausgangswert bei jenen Patientinnen, welche von Beginn der Studien an mit Ryeqo behandelt worden waren, 0,69 %, im Vergleich zu 0,30 % bei jenen Frauen, die ursprünglich Placebo erhalten hatten. Bis Woche 104 lag die durchschnittliche Abnahme der BMD in diesen beiden Patientengruppen bei 0.40% bzw. 0.18%. Die Abnahme der BMD war dabei bei Patientinnen unter Ryeqo geringer als bei jenen der sogenannten "delayed"-Gruppe (zu deren Definition siehe unten unter "Klinische Wirksamkeit").
• +Zusätzlich wurden in einer Beobachtungsstudie an n=714 unbehandelten Patientinnen vergleichbaren Alters mit Uterusmyomen oder Endometriose BMD-Messungen durchgeführt und mit jenen der in den pivotalen Studien und ihrer Verlängerung mit Ryeqo behandelten Patientinnen verglichen. Während des 52-wöchigen Beobachtungszeitraums gab es nur minimale Veränderungen der BMD unter Ryeqo im Vergleich zu einer altersgleichen Kohorte prämenopausaler Frauen mit Myomen oder Endometriose.
• +Der Verlauf der BMD wurde ausserdem, in beiden Indikationen, über einen Zeitraum von jeweils 12 Monaten nach Absetzen von Ryeqo untersucht. Bei Patientinnen, die bei Eintritt in das Followup einen BMD-Verlust an der LWS gegenüber Baseline aufwiesen, kam es bis Monat 12 zu einer vollständigen oder teilweisen Erholung der BMD.
• +Auswirkungen auf das Endometrium
• +In den pivotalen Studien und deren offenen Verlängerungen wurden jeweils an einer Subgruppe der Patientinnen nach 24 und 52 Wochen (sowie in einigen Fällen zusätzlich nach 104 Wochen) Endometriumsbiopsien durchgeführt. Dabei liegen für n=267 Patientinnen Biopsien nach 52wöchiger Behandlung vor. Dabei wurde nur ein Fall einer Endometriumshyperplasie und keine Fälle eines Endometriumskarzinoms beobachtet.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Myom-assoziierte Hypermenorrhoe
• +Die Wirksamkeit von Ryeqo zur Therapie einer Myom-assoziierten Hypermenorrhoe wurde in zwei pivotalen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit identischem Design (LIBERTY 1 und 2) über eine Dauer von jeweils 24 Wochen an insgesamt n=770 Patientinnen im Alter von 18-50 Jahrenuntersucht. Die Patientinnen mussten mindestens ein sonographisch bestätigtes Myom sowie einen menstruellen Blutverlust (MBL) von ≥ 80 ml aufweisen. Die Bestimmung des Blutverlustes erfolgte dabei mit der Alkalin-Hämatin-Methode.
• +Die Patientinnen wurden jeweils 1:1:1 zu drei Behandlungsgruppen randomisiert und erhielten entweder Relugolix 40 mg + Estradiol 1 mg + Norethisteronacetat 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) oder Placebo jeweils morgens nüchtern eine Stunde vor dem Frühstück über 24 Wochen oder Relugolix 40 mg über 12 Wochen gefolgt von Relugolix 40 mg in Kombination mit E2/NETA über weitere 12 Wochen (sogenannte "delayed"-Gruppe). Das Durchschnittsalter der eingeschlossenen Patientinnen lag bei 42 Jahren, der durchschnittliche Body-Mass-Index bei 31,7 kg/m2. Ungefähr 49,4 % der Patientinnen waren Schwarze, 44,7 % Weisse, 5,9 % gehörten einer anderen ethnischen Gruppe an.
• +Primärendpunkt der beiden Studien war der Anteil der Patientinnen, welche bis Woche 24 einen MBL <80ml erreichten bei gleichzeitiger Reduktion des Blutverlustes gegenüber Baseline um mindestens 50% (definiert als "Responder"). Daneben wurden insgesamt 7 Sekundärendpunkte ebenfalls konfirmatorisch getestet, wobei dies einerseits Parameter im Zusammenhang mit der Blutungsstärke, andererseits auch Myom-assoziierte Schmerzen sowie Gesundheitsfragebögen umfasste.
• +In beiden Studien fand sich unter Ryeqo im Vergleich zu Placebo ein statistisch signifikant höherer Anteil an Respondern (73.4% vs. 18.9% bzw. 71.2% vs. 14.7%, jeweils p<0.0001). Eine Reduktion des MBL-Volumens wurde bereits am Ende des ersten Menstruationszyklus beobachtet.
• +Die Befunde der relevantesten Sekundärendpunkte waren hierzu konsistent. In beiden Studien entwickelte bis Woche 24 unter Ryeqo etwa die Hälfte der Patientinnen eine Amenorrhoe, im Vergleich zu 4.3% der Patientinnen unter Placebo (p<0,0001).
• +Darüber hinaus fand sich bei jenen insgesamt 121 Patientinnen, welche Baseline eine Anämie (Hb ≤10.5g/dl) aufwiesen, unter Ryeqo signifikant häufiger ein relevanter Anstieg des Hämoglobins als unter Placebo (56% versus 12%, p<0,0001).
• +Bei jenen Patientinnen, bei welchen bei Studieneintritt zusätzlich zur Hypermenorrhoe auch moderate bis schwere Myom-assoziierte Schmerzen vorlagen (während der Menstruation oder unabhängig von der Menstruation), wurde ausserdem auch ein möglicher Einfluss der Therapie auf die Schmerzsymptomatik untersucht (auf einer „numeric rating scale“ von 0-10). Auch für diesen Sekundärendpunkt fand sich ein signifikanter Vorteil für Ryeqo gegenüber Placebo (45.2% vs 13.9%, p<0.0001).
• +Die Abnahme des Myomvolumens gegenüber dem Ausgangsbefund war hingegen in beiden Studien gering (-12% bzw. -17%) und unterschied sich unter Ryeqo nicht signifikant vom Verlauf der Myomgrösse unter Placebo. Im Unterschied hierzu nahm das Gesamtvolumen des Uterus unter Ryeqo signifikant stärker ab als unter Placebo (-13.6% vs. 0.2%, p<0.0001).
• +Nach Abschluss der Studien konnten die Patientinnen in einer 28wöchigen offenen Verlängerung weiterbehandelt werden, in welcher sämtliche Patientinnen Ryeqo erhielten. Danach konnten Responderinnen an einer 12monatigen Withdrawal-Studie teilnehmen, in welcher eine 1:1-Randomisierung zu Ryeqo versus Placebo erfolgte. In diesen beiden Studien konnte die Wirksamkeit des Präparates aufrechterhalten werden. Bei Patientinnen, welche in der Withdrawal-Studie zu Placebo randomisiert wurden, kam es hingegen rasch (meist bereits innerhalb der ersten 1-2 Zyklen) zu einem Rezidiv der Hypermenorrhoe.
• +Endometriose-assoziierte Schmerzen
• +Die Wirksamkeit von Ryeqo zur Therapie Endometriose-assoziierter Schmerzen wurde in zwei pivotalen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit identischem Design (SPIRIT 1 und 2) über eine Dauer von jeweils 24 Wochen an insgesamt n=1261 Patientinnen im Alter von 18 bis 50 Jahren untersucht. Die Patientinnen mussten eine durch direkte Visualisierung während einer Operation (z.B. Laparoskopie) und/oder durch histologischen Nachweis bestätigte Endometriose aufweisen, welche mit mässigen bis starken Schmerzen einherging. Die Beurteilung der Schmerzstärke durch die Patientinnen erfolgte dabei auf einer 11-stufigen numerischen Bewertungsskala (NRS). Das Vorliegen mässiger bis starker menstruationsabhängiger und Menstruations-unabhängiger Schmerzen musste während einer Run in-Phase (in welcher alle Patientinnen Placebo erhielten) über mindestens zwei Menstruationszyklen bestätigt werden.
• +Von der Studienteilnahme ausgeschlossen waren Patientinnen nach Hysterektomie und/oder bilateraler Oophorektomie sowie solche, bei welchen entweder eine operative Therapie der Endometriose innerhalb der letzten 3 Monate oder insgesamt bereits 4 oder mehr operative Therapien durchgeführt worden waren. Auch ein fehlendes Ansprechen auf eine frühere Therapie mit GnRH-Analoga oder GnRH-Antagonisten galt als Ausschlusskriterium.
• +Die Patientinnen wurden jeweils 1:1:1 zu 3 Behandlungsgruppen randomisiert und erhielten entweder Relugolix 40 mg + Estradiol 1 mg und Norethisteronacetat 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) oder Placebo jeweils morgens nüchtern 1 Stunde vor dem Frühstück über 24 Wochen oder Relugolix 40 mg über 12 Wochen gefolgt von Relugolix 40 mg in Kombination mit E2/NETA über weitere 12 Wochen (sogenannte „delayed“-Gruppe). Das Durchschnittsalter der eingeschlossenen Patientinnen lag bei 34 Jahren, der durchschnittliche Body-Mass-Index bei ca. 26 kg/m2. 91 % der Patientinnen waren Weisse.
• +22% der eingeschlossenen Patientinnen wiesen ausschliesslich eine operative Vorbehandlung ihrer Endometriose auf, die übrigen entweder ausschliesslich eine medikamentöse Vorbehandlung (einschliesslich Analgetika) oder sowohl eine chirurgische als auch eine medikamentöse Therapie. Insgesamt 41% der Patientinnen hatten zuvor bereits (mindestens) eine hormonale Therapie ihrer Endometriose erhalten, wobei 24 % zuvor mit Gestagenen (am häufigsten Dienogest) behandelt worden waren. 93% der Patientinnen nahmen bei Studienbeginn Analgetika zur Behandlung Endometriose-assoziierter Schmerzen ein, wobei in den beiden Studien bei 29 % bzw. 48% der Patientinnen (auch) Opioide eingesetzt wurden.
• +Die beiden Studien hatten zwei ko-primäre Endpunkte (definiert als Responserate), welche jeweils nach 24 Wochen ausgewertet wurden und die Symptome in den letzten 35 Behandlungstagen berücksichtigen: zum einen den Anteil der Patientinnen mit Reduktion der Dysmenorrhoe um mindestens 2,8 Punkte gegenüber dem Ausgangswert, zum anderen der Anteil der Patientinnen mit Reduktion des NRS-Scores für Menstruations-unabhängige Unterleibsschmerzen um mindestens 2,1 Punkte gegenüber dem Ausgangswert. Zusätzlich durfte für die Definition als Responder der Analgetikaverbrauch (Ibuprofen oder Opioid) gegenüber der Run in-Phase nicht zugenommen haben.
• +Daneben wurden insgesamt 7 Sekundärendpunkte ebenfalls konfirmatorisch getestet, darunter neben Schmerzparametern auch ein Gesundheitsfragebogen sowie die Veränderung des Analgetikagebrauchs.
• +In beiden Studien fand sich unter Ryeqo im Vergleich zu Placebo für beide Ko-Primärendpunkte eine statistisch signifikant höhere Responserate (jeweils p<0.0001):
• +Dysmenorrhoe: 74.5% vs. 26.9% bzw. 75.2% vs. 30.4%
• +Menstruations-unabhängige Schmerzen: 58.5% vs. 39.6% bzw. 66.0% vs. 42.6%
• +Eine klinisch relevante Reduktion der Schmerzstärke wurde bereits während der ersten 8-12 Behandlungswochen beobachtet.
• +Die Befunde für die relevantesten Sekundärendpunkte waren hierzu konsistent. So nahm auch der Dyspareunie-Score auf der NRS bis Woche 24 unter Ryeqo um 2.4 Punkte ab, unter Placebo hingegen nur um 1.7 bzw. 1.9 Punkte (p<0.05). Auch in der Schmerz-Domäne des EHP-30 (Endometriose-spezifischer Gesundheitsfragebogen) fand sich in beiden Studien unter Ryeqo eine signifikant stärkere Verbesserung gegenüber den Ausgangswerten als unter Placebo.
• +Der Anteil an Patientinnen, welche in Woche 24 keinerlei Analgetika mehr benötigten, war (in Studie SPIRIT 1) unter Ryeqo ebenfalls signifikant höher als unter Placebo (56.1% vs. 30.7%; p<0.0001). Darüber hinaus benötigten in der Ryeqo-Gruppe am Studienende signifikant weniger Patientinnen noch eine Opiattherapie als unter Placebo (16-18% vs. 29%; p<0.0005).
• +Unter Ryeqo entwickelten ausserdem 56.7% der Patientinnen bis Woche 24 eine Amenorrhoe, im Vergleich zu nur 1.9% der Patientinnen unter Placebo. Während der offenen Verlängerung nahm der Anteil amenorrhoischer Patientinnen weiter zu.
• +Nach Abschluss der beiden Studien konnten die Patientinnen in einer insgesamt 80wöchigen offenen Verlängerung weiterbehandelt werden, in welcher sämtliche Patientinnen Ryeqo erhielten. In dieser Studie konnte die Wirksamkeit von Ryeqo zur Reduktion Endometriose-assoziierter Schmerzen bis zu einer Therapiedauer von 2 Jahren aufrechterhalten werden.
• +Pharmakokinetik
• +Die pharmakokinetischen Parameter von Relugolix, Estradiol (E2), Gesamt-Estron (E1) und Norethisteron (NET) nach oraler Verabreichung einer einzelnen Tablette Ryeqo bei gesunden postmenopausalen Frauen auf nüchternen Magen sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• +Tabelle 4. Pharmakokinetische Parameter von Relugolix, Estradiol, Gesamt-Estron und Norethisteron nach Anwendung einer Einzeldosis bei postmenopausalen Frauen
• + Relugolix Estradiol (E2) Unkonjugiertes Norethisteron (NET)
• + Estron (E1)
• +AUC0–∞ (ng*h/ml 198,1 (111,6) 818,7 (334,4) 4‘126 (1‘650) 17,5 (8,46)
• +oder pg*h/ml)
• +Cmax (ng/ml oder 25,99 (18,21) 27,95 (19,15) 188,4 (59,09) 3,57 (1,43)
• +pg/ml)
• +Tmax (h) 2,00 (0,25; 5,00) 7,00 (0,25; 24,00) 6,00 (2,00; 12,00) 1,01 (0,50; 4,00)
• +Terminale t1/2 (h) 61,5 (13,2) 16,6 (7,67) 15,9 (6,52) 10,9 (3,05)
• +
• +Abkürzungen: AUC0-∞ = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von Zeit 0 extrapoliert bis unendlich; Cmax = maximal beobachtete Konzentration; E1 = Estron; E2 = Estradiol; NET = Norethisteron; Tmax = Zeit bis zur maximal beobachteten Konzentration; t1/2 = Halbwertszeit
• +Hinweis: In dieser Tabelle sind die Baseline-angepassten pharmakokinetischen Parameter für Estradiol und unkonjugiertes E1 aufgeführt. Die arithmetischen Mittelwerte und Standardabweichungen sind dargestellt, ausser für Tmax, hier sind der Median und die Spanne (Minimum, Maximum) aufgeführt. Die AUC0–∞ ist für Relugolix und NET in ng*h/ml, für unkonjugiertes E2 und unkonjugiertes E1 in pg*h/ml angegeben. Die Cmax ist für Relugolix und NET in ng/ml, für unkonjugiertes E2 und unkonjugiertes E1 in pg/ml angegeben.
• +Die pharmakokinetischen Parameter von Relugolix, Estradiol (E2), Gesamt-Estron (E1) und Norethisteron (NET) im Steady-State nach einmal täglicher Gabe von Ryeqo über 6 Wochen an gesunde prämenopausale Frauen sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• +Tabelle 5. Pharmakokinetische Parameter von Relugolix, Estradiol, Gesamt-Estron und Norethisteron nach Anwendung von Mehrfachdosen bei prämenopausalen Frauen
• + Relugolix Estradiol (E2) Unkonjugiertes Norethisteron (NET)
• + Estron (E1)
• +AUC0–24 (ng*h/ml 157 (94,7) 784 (262) 4‘450 (1‘980) 25,5 (11,4)
• +oder pg*h/ml)
• +Cmax (ng/ml oder 26 (21,4) 46,8 (17,3) 303 (137) 5,21 (1,53)
• +pg/ml)
• +Tmax (h) 3 (0,5; 6) 3 (0,50; 12,00) 4 (1; 8,08) 1 (1; 2)
• +Effektive t1/2 (h) ~25 17,1 (4,03) 13,9 (4,14) 8,28 (1,87)
• +
• +Abkürzungen: AUC0-24 = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve während eines Dosisintervalls (24 h); Cmax = maximal beobachtete Konzentration; E1 = Estron; E2 = Estradiol; NET = Norethisteron; Tmax = Zeit bis zur maximal beobachteten Konzentration.
• +Hinweis: Dargestellt sind arithmetische Mittelwerte und Standardabweichungen, ausser für Tmax, hier sind der Median und die Spanne (Minimum, Maximum) aufgeführt. Die AUC0-24 wird in ng*h/ml für Relugolix und NET und in pg*h/ml für unkonjugiertes E2 und unkonjugiertes E1 angegeben. Die Cmax ist für Relugolix und NET in ng/ml, für unkonjugiertes E2 und unkonjugiertes E1 in pg/ml angegeben. Die effektive Halbwertszeit für Relugolix wird aus den Akkumulationsverhältnissen auf der Grundlage der AUC-Werte nach Verabreichung einer Mehrfachdosis von Relugolix zu 40 mg geschätzt.
• +Der Steady-State von Relugolix wird nach 12 bis 13 Tagen einmal täglicher Anwendung erreicht. Der Grad der Akkumulation von Relugolix bei einmal täglicher Verabreichung ist ungefähr 2-fach
• +Die Akkumulation für E2 und NET bei einmal täglicher Verabreichung wird mit 33-47 % angegeben. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Relugolix, einem schwachen Induktor des intestinalen (präsystemischen) CYP3A-vermittelten Metabolismus, ist eine ähnliche oder etwas geringere Akkumulation für E2 zu erwarten.
• +Absorption
• +Relugolix: Die Resorption von Relugolix nach oraler Verabreichung wird hauptsächlich durch den Pgp-Efflux-Transporter vermittelt. Nach oraler Anwendung wird Relugolix rasch resorbiert und erreicht einen ersten Maximalwert 0,25 Stunden nach der Einnahme, gefolgt von einer oder mehreren anschliessenden Resorptionsspitzen über einen Zeitraum von bis zu 12 Stunden nach der Einnahme. Die absolute Bioverfügbarkeit von Relugolix beträgt 11,6 %.
• +Estradiol: Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis Ryeqo im Nüchternzustand stieg die Konzentration von unkonjugiertem Estradiol langsam an, die mittlere Konzentration erreichte ihren Spitzenwert 8 Stunden nach der Einnahme.
• +Norethisteronacetat: Nach oraler Anwendung kommt es bei NETA zu einer raschen Biotransformation zu Norethisteron (NET) im Darm und in der Leber. Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis Ryeqo im nüchternen Zustand waren die NET-Konzentrationen erstmals 0,5 Stunden nach der Verabreichung quantifizierbar und stiegen danach schnell an, wobei die durchschnittlichen Maximalkonzentrationen innerhalb von 1 Stunde erreicht wurden.
• +Einfluss von Mahlzeiten:
• +Die Anwendung zusammen mit einer Mahlzeit verringerte AUC und Cmax von Relugolix um 38 % bzw. 55 % im Vergleich zum Nüchternzustand. Auf die Exposition gegenüber Estradiol, östrogenen Metaboliten oder Norethisteron wurden hingegen keine klinisch relevanten Effekte einer gleichzeitigen Nahrungsaufnahme beobachtet.
• +Distribution
• +Relugolix: Relugolix ist zu 68-71 % an humane Plasmaproteine gebunden, mit einem mittleren Verhältnis von Vollblut zu Plasma von 0,78. Der aus der Studie zur absoluten Bioverfügbarkeit nach intravenöser Verabreichung abgeleitete Wert des scheinbaren Verteilungsvolumens (Vz) von 19 x 103 l deutet darauf hin, dass sich Relugolix breit in den Geweben verteilt.
• +Estradiol und Norethisteron: Im Blut zirkulierendes Estradiol und Norethisteron binden in ähnlichem Ausmass an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG; 36-37 %) und an Albumin (61 %), während nur etwa 1-2 % ungebunden sind. Die Verteilung von exogenem und endogenem Estradiol ist ähnlich. Östrogene werden weitgehend im Körper verteilt und liegen im Allgemeinen in den Geschlechtshormonspezifischen Zielorganen in höherer Konzentration vor.
• +Metabolismus
• +Relugolix: In-vitro-Studien zeigen, dass die primären CYP-Enzyme, die zum gesamten hepatischen oxidativen Metabolismus von Relugolix beitragen, CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %) sind, wobei die oxidativen Metaboliten, Metabolit-A und Metabolit-B, durch CYP3A4/5 bzw. CYP2C8 gebildet werden.
• +Estradiol: Der Metabolismus von exogenem und endogenem Estradiol ist ähnlich. Der Metabolismus von Estradiol findet hauptsächlich in der Leber und im Darm, aber auch in den Zielorganen statt und beinhaltet die Bildung von weniger aktiven oder inaktiven Metaboliten, einschliesslich Estron, Katecholöstrogenen und verschiedenen Östrogensulfaten und glucuroniden. An der Oxidation von Estron und Estradiol sind Cytochrom-P450-Enzyme beteiligt, hauptsächlich CYP1A2, CYP1A2 (extrahepatisch), CYP3A4, CYP3A5 sowie CYP1B1 und CYP2C9.
• +Norethisteronacetat: Die wichtigsten Metaboliten von Norethisteron sind die Isomere von 5-Alpha-Dihydro-Norethisteron und Tetrahydro-Norethisteron.
• +Elimination
• +Relugolix:
• +Nach oraler Verabreichung einer einzelnen radioaktiv markierten Dosis von 80 mg/4,7 MBq [127 μCi] Relugolix wurden 80.6% der radioaktiven Dosis in den Faezes (4,2 % als unverändertes Relugolix) und 4.1 % im Urin (2,2 % als unverändertes Relugolix) wiedergefunden.
• +Metabolit-C, der von der Darmmikroflora gebildet wird und die nicht resorbierte aktive Substanz widerspiegelt, ist der primäre in den Faezes ausgeschiedene Metabolit (40.6% der radioaktiven Dosis). Im Urin wurde kein primär ausgeschiedener Metabolit nachgewiesen.
• +Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Relugolix nach Verabreichung einer Einzeldosis der Ryeqo-Tablette beträgt 61,5 Stunden. Basierend auf der Zeit zum Erreichen des Steady State und der Akkumulation (siehe oben) beträgt die effektive Halbwertszeit von Relugolix etwa 25 Stunden.
• +Estradiol / Norethisteronacetat: Östrogene unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf und werden hauptsächlich in biologisch inaktiver Form über den Urin ausgeschieden. Die Metaboliten von Norethisteronacetat werden hauptsächlich als Sulfat- oder Glucuronid-Konjugate im Urin ausgeschieden. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Estradiol und Norethisteron nach Verabreichung einer Einzeldosis der Ryeqo-Tablette beträgt 16,6 Stunden bzw. 10,9 Stunden.
• +Linearität/Nicht Linearität
• +Relugolix weist innerhalb des Dosisbereichs von 1 bis 80 mg einen überproportionalen Anstieg der Exposition im Verhältnis zur Dosis auf, der bei Dosen von mehr als 20 mg am stärksten ausgeprägt ist. Es wird angenommen, dass dies mit der Sättigung von Pgp im Darm zusammenhängt, welche zu einer Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit führt.
• +Die Pharmakokinetik von Relugolix bei einmal täglicher Gabe von 40 mg Relugolix ist zeitunabhängig.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Die pharmakokinetischen Parameter nach Gabe einer Einzeldosis Relugolix unterschieden sich nicht zwischen japanischen und kaukasischen gesunden Probanden, was darauf hindeutet, dass die Ethnizität keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Relugolix hat. Die populationspharmakokinetische Analyse lässt vermuten, dass es keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Exposition gegenüber Relugolix auf Grundlage des Alters, der Hautfarbe oder der ethnischen Herkunft, des Körpergewichts oder des BMI gibt. Da sowohl Estradiol als auch NETA bekannte Bestandteile von hormonalen Kombinationspräparaten sind, wurden keine Studien in besonderen Patientengruppen durchgeführt.
• +Pädiatrische Patientinnen
• +Die Pharmakokinetik von Relugolix wurde ausschliesslich bei Erwachsenen untersucht.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Nach Verabreichung einer 40mg-Einzeldosis von Relugolix an Patientinnen mit leicht eingeschränkter Leberfunktion waren AUC0-∞ und Cmax von Relugolix im Vergleich zu gesunden Kontrollen mit normaler Leberfunktion um 31 % bzw. 24 % reduziert. Nach Verabreichung einer 40mg-Einzeldosis von Relugolix an Patientinnen mit mässig eingeschränkter Leberfunktion waren AUC0-∞ und Cmax von Relugolix im Vergleich zu gesunden Kontrollen mit normaler Leberfunktion um 5 % reduziert bzw. um das 1,2-Fache erhöht. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor (siehe "Dosierung / Anwendung" und "Kontraindikationen").
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Nach Verabreichung einer 40mg-Einzeldosis von Relugolix an Patientinnen mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion waren AUC0-∞ und Cmax von Relugolix im Vergleich zu gesunden Kontrollen mit normaler Nierenfunktion auf das 1,5- bzw. 1,1-Fache erhöht. Nach Verabreichung einer 40mg-Einzeldosis von Relugolix bei Patientinnen mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion war die Exposition von AUC0-∞ und Cmax im Vergleich zu gesunden Kontrollen mit normaler Nierenfunktion auf das 1,5-Fache erhöht (siehe "Dosierung / Anwendung"). Eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion war in einem populationspharmakokinetischen Modell keine relevante Kovariate für einen der pharmakokinetischen Parameter von Relugolix.
• +Der Effekt einer terminalen Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Relugolix, Estradiol oder Norethisteron wurde nicht untersucht. In welcher Menge Relugolix, Estradiol oder Norethisteron durch eine Hämodialyse entfernt werden, ist nicht bekannt.
• +Präklinische Daten
• +Mit Relugolix wurden keine präklinischen Studien in Kombination mit Estradiol und NETA durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelwirkstoffen verfügbar. Präklinische Daten auf Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Jedoch ist zu beachten, dass Sexualsteroidhormone das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumoren fördern können.
• +Relugolix
• +Reproduktion- und Entwicklungstoxizität
• +Bei trächtigen Kaninchen, denen während der Organogenesephase orales Relugolix in einem Expositionsniveau (AUC) verabreicht wurde, das mit dem beim Menschen unter der empfohlenen Dosierung von 40 mg/Tag erzielten Expositionsniveau vergleichbar ist, kam es zu Spontanaborten mit Verlust des gesamten Wurfs. Bei Ratten wurden keine Effekte auf die embryofetale Entwicklung beobachtet; allerdings interagiert Relugolix bei dieser Spezies nur schwach mit den GnRH-Rezeptoren.
• +Bei männlichen Mäusen mit humanem GnRH-Rezeptor-Knock-in reduzierte die orale Verabreichung von Relugolix in Dosen von ≥ 3 mg/kg zweimal täglich über 28 Tage das Gewicht der Prostata und der Samenblasen, so dass eine Wirkung auf die männliche Fertilität nicht ausgeschlossen werden kann.
• +Laktation
• +Bei laktierenden Ratten, denen am 14. postpartalen Tag eine orale Einzeldosis von 30 mg/kg radioaktiv markiertem Relugolix verabreicht wurde, waren Relugolix und/oder seine Metaboliten in der Milch in Konzentrationen vorhanden, die 2 Stunden nach der Verabreichung bis zu 10mal höher waren als im Plasma und innerhalb von 48 Stunden nach der Verabreichung auf niedrige Werte abfielen. Der Grossteil der Relugolix-bedingten Radioaktivität in der Milch resultierte aus unverändertem Relugolix.
• +Estradiol
• +Reproduktion- und Entwicklungstoxizität
• +In tierexperimentellen Studien zeigten Estradiol oder Estradiolvalerat bereits in relativ geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität bei Ratten. Es wurden Fehlbildungen des Urogenitaltrakts und eine Feminisierung männlicher Feten beobachtet.
• +Norethisteronacetat
• +Reproduktion- und Entwicklungstoxizität
• +Norethisteron führte, wie andere Gestagene, bei Ratten und Affen zu einer Virilisierung weiblicher Feten. Nach Anwendung von Norethisteron in hohen Dosen wurde ein embryoletaler Effekt beobachtet.
• +Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental risk assessment [ERA])
• +Ökotoxikologische Untersuchungen haben gezeigt, dass Estradiol ein Risiko für den aquatischen Bereich darstellen kann.
• +Sonstige Hinweise
• +Beeinflussung diagnostischer Methoden
• +Sexualhormone können die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen, wie z.B. der biochemischen Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion, der Plasmaspiegel von Bindungsproteinen (z.B. des corticosteroidbindenden Globulins), der Lipid-/Lipoprotein-Fraktionen, der Parameter des Kohlehydratstoffwechsels sowie der Gerinnungs- und Fibrinolyseparameter.
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Nicht über 30°C lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Hinweise für die Handhabung
• +Entsorgen Sie keine Arzneimittel in das Abwasser oder den Hausmüll. Geben Sie abgelaufene oder nicht mehr benötigte Arzneimittel aus Haushalten an einer Abgabestelle (z.B. Apotheke, Drogerie, Arztpraxis) oder an einer Sammelstelle zurück. Diese Massnahmen tragen zum Schutz der Umwelt bei.
• +Der Patient ist darauf aufmerksam zu machen, dass in der Packung enthaltene Trockenmittel nicht zu verschlucken.
• +Zulassungsnummer
• +68495 (Swissmedic)
• +Packungen
• +Packung mit 28 Filmtabletten (1 Flasche à 28 Filmtabletten). [B]
• +Packung mit 84 Filmtabletten (3 Flaschen à 28 Filmtabletten). [B]
• +Packung mit 28 Filmtabletten (2 Blister à 14 Filmtabletten) [B]
• +Packung mit 84 Filmtabletten (6 Blister à 14 Filmtabletten) [B]
• +Die Flaschen sind aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit Trockenmittel verpackt und mit einer induktionsversiegelten kindergesicherten Polypropylen-Kappe verschlossen.
• +Die Blister sind aus PVC/Aluminium und einzeln in einem PET/Aluminium/Polyethylen-Folienbeutel mit Trockenmittel verpackt.
• +Zulassungsinhaberin
• +Gedeon Richter (Schweiz) AG, Genf
• +Stand der Information
• +August 2026