• -Belzutifan.
• +Belzutifan
• +Befristet zugelassene Indikation
• +Von-Hippel-Lindau (VHL)-Krankheit assoziierte Tumore
• -Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, werden diese Indikationen befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• +Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• +Nicht befristet zugelassene Indikation
• +Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom (RCC)
• +Welireg als Monotherapie ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit nicht resezierbarem fortgeschrittenem klarzelligem Nierenzellkarzinom (RCC), das nach zwei oder mehr Therapielinien, darunter einen PD-(L)1-Inhibitor und einen VEGF-Tyrosinkinase-Inhibitor, progredient war.
• +
• -Anämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Grad 3: Hämoglobintransfusion (Hgb <8g/dl) ist indiziert ·Behandlung bis zur Erholung auf Grad ≤2 (Hb ≥8 g/dl) aussetzen ·Behandlung mit reduzierter Dosis (um 40 mg) fortsetzen oder je nach Schweregrad und Dauer der Anämie abbrechen
• -Grad 4: Lebensbedrohlich, Notfallintervention ist indiziert ·Behandlung bis zur Erholung auf Grad ≤2 (Hb ≥8 g/dl) aussetzen ·Behandlung mit reduzierter Dosis (um 40 mg) fortsetzen oder dauerhaft abbrechen
• -Hypoxie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Grad 2: Verminderte Sauerstoffsättigung bei Belastung (z.B. Pulsoximeter <88%), intermittierende Sauerstoffgabe ·Bis zur Erholung Aussetzen in Betracht ziehen. ·Je nach Schweregrad der Hypoxie mit gleicher oder reduzierter Dosis wiederaufnehmen
• -Grad 3: Verminderte Sauerstoffsättigung in Ruhe (z.B. Pulsoximeter <88% oder paO2 <=55 mmHg) ·Bis zur Erholung auf Grad ≤2 aussetzen ·Behandlung mit reduzierter Dosis (um 40 mg) fortsetzen oder je nach Schweregrad und Dauer der Hypoxie abbrechen
• -Grad 4: Lebensbedrohlich ·Dauerhaft absetzen
• -Sonstige unerwünschte Wirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») Grad 3 ·Bis zur Erholung auf Grad ≤2 aussetzen ·Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis (um 40 mg) in Betracht ziehen ·Wenn Grad 3 erneut auftritt, dauerhaft absetzen
• -Grad 4 ·Dauerhaft absetzen
• -*Nach den allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria, NCI CTCAE), Version 4.0
• +Anämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Grad 3: Hämoglobintransfusion (Hb <8g/dl) ist indiziert ·Behandlung bis zur Erholung auf Grad ≤2 (Hb ≥8 g/dl) aussetzen. ·Behandlung mit gleicher oder reduzierter Dosis (um 40 mg) fortsetzen. Je nach Schweregrad und Dauer der Anämie Absetzen in Betracht ziehen.
• +Grad 4: Lebensbedrohlich oder Notfallintervention ist indiziert ·Behandlung bis zur Erholung auf Grad ≤2 (Hb ≥8 g/dl) aussetzen. ·Behandlung mit reduzierter Dosis (um 40 mg) fortsetzen oder dauerhaft absetzen.
• +Hypoxie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Grad 2: Verminderte Sauerstoffsättigung bei Belastung (z.B. Pulsoximeter <88%), intermittierende Sauerstoffgabe ·Bis zur Erholung Aussetzen in Betracht ziehen. ·Je nach Schweregrad der Hypoxie mit gleicher oder reduzierter Dosis wiederaufnehmen.
• +Grad 3: Verminderte Sauerstoffsättigung in Ruhe (z.B. Pulsoximeter <88% oder paO2 <=55 mmHg) ·Bis zur Erholung auf Grad ≤2 aussetzen. ·Behandlung mit reduzierter Dosis (um 40 mg) fortsetzen oder je nach Schweregrad und Dauer der Hypoxie absetzen.
• +Grad 4: Lebensbedrohlich ·Dauerhaft absetzen.
• +Sonstige unerwünschte Wirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») Grad 3 ·Bis zur Erholung auf Grad ≤2 aussetzen. ·Wiederaufnahme mit reduzierter Dosis (um 40 mg) in Betracht ziehen. ·Wenn Grad 3 erneut auftritt, dauerhaft absetzen.
• +Grad 4 ·Dauerhaft absetzen.
• +*Nach den allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des nationalen Krebsinstituts der USA (National Cancer Institute Common Terminology Criteria, NCI CTCAE), Version 5.0
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Anpassung der Dosis von Welireg empfohlen. Welireg wurde nicht bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird keine Anpassung der Dosis von Welireg empfohlen. Welireg wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2) wird keine Anpassung der Dosis von Welireg empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurde Welireg nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung, inklusive einer Nierenerkrankung im Endstadium, wird keine Anpassung der Dosis von Welireg empfohlen. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sollten auf verstärkte Nebenwirkungen überwacht und die Dosierung wie empfohlen angepasst werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten unter Welireg kam es sehr häufig zu Anämie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vor Beginn und regelmässig während der Behandlung mit Belzutifan sollten die Patienten auf Anzeichen einer Anämie überwacht werden, wobei die Überwachung in den ersten 6 Monaten der Behandlung häufiger stattfinden sollte (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei Patienten, die eine Grad-3-Anämie (Hb <8 g/dl) entwickeln, sollte Belzutifan ausgesetzt werden und die Patienten sollten nach gängiger medizinischer Praxis behandelt werden. Bei wiederkehrender Grad-3-Anämie sollte die Behandlung mit Belzutifan abgebrochen werden. Bei Patienten, die eine Grad-4-Anämie entwickeln, sollte die Dosis von Belzutifan gesenkt oder das Medikament dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Verwendung von Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffen (ESAs) zur Behandlung einer Anämie wird bei Patienten, die mit Welireg behandelt werden, nicht empfohlen. Für mit Welireg behandelte Patienten, die eine Anämie entwickeln, wurde die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von ESAs nicht nachgewiesen. Randomisierte kontrollierte Studien an Krebspatienten, die eine myelosuppressive Chemotherapie mit ESAs erhielten, haben gezeigt, dass ESAs das Risiko für Tod und schwerwiegende kardiovaskuläre Reaktionen erhöhten und das progressionsfreie Überleben und/oder das Gesamtüberleben verringerten. Weitere Informationen finden Sie in den Fachinformationen für ESAs.
• +Bei Patienten unter Welireg kam es sehr häufig zu Anämie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vor Beginn und regelmässig während der Behandlung mit Belzutifan sollten die Patienten auf Anzeichen einer Anämie überwacht werden, wobei die Überwachung in den ersten 6 Monaten der Behandlung häufiger stattfinden sollte (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Dosisanpassungen sollen gemäss Tabelle 1 vorgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffen (ESAs) zur Behandlung einer Anämie bei Patienten, die mit Welireg behandelt werden, sind nicht nachgewiesen. Randomisierte kontrollierte Studien an Krebspatienten, die eine myelosuppressive Chemotherapie mit ESAs erhielten, haben gezeigt, dass ESAs das Risiko für Tod und schwerwiegende kardiovaskuläre Reaktionen erhöhten und das progressionsfreie Überleben und/oder das Gesamtüberleben verringerten. Weitere Informationen finden Sie in den Fachinformationen für ESAs.
• -Bei einer Grad-2-Hypoxie sollten eine ergänzende Sauerstoffgabe und das Fortsetzen oder Aussetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden. Nach einem Aussetzen sollte die Behandlung mit Belzutifan mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. Bei Patienten mit einer Grad-3-Hypoxie sollte Belzutifan ausgesetzt, die Hypoxie behandelt und eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Kommt es erneut zu einer Grad-3-Hypoxie, sollte die Behandlung beendet werden. Bei einer Grad-4-Hypoxie sollte die Behandlung dauerhaft absetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten, die mit Belzutifan behandelt werden, müssen eine Patientenkarte erhalten.
• +Bei einer Grad-2-Hypoxie sollten eine ergänzende Sauerstoffgabe und das Fortsetzen oder Aussetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden. Nach einem Aussetzen sollte die Behandlung mit Belzutifan mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. Bei Patienten mit einer Grad-3-Hypoxie sollte Belzutifan ausgesetzt, die Hypoxie behandelt und eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Kommt es erneut zu einer Grad-3-Hypoxie, sollte die Behandlung beendet werden. Bei einer Grad-4-Hypoxie sollte die Behandlung dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Schwangere Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter sind über das potenzielle Risiko für den Fötus zu informieren. Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Belzutifan und für 1 Woche nach der letzten Dosis eine hochwirksame nichthormonelle Verhütungsmethode anzuwenden, da Belzutifan einige hormonelle Verhütungsmittel unwirksam machen kann (siehe «Interaktionen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Belzutifan und für 1 Woche nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Männern mit einer schwangeren Partnerin ist anzuraten, während der Behandlung mit Belzutifan und für 1 Woche nach der letzten Dosis eine Verhütung mit Barrieremethode anzuwenden.
• +Schwangere Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter sind über das potenzielle Risiko für den Fötus zu informieren. Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Belzutifan und für 1 Woche nach der letzten Dosis eine hochwirksame nichthormonelle Verhütungsmethode anzuwenden, da Belzutifan einige hormonelle Verhütungsmittel unwirksam machen kann (siehe «Interaktionen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). Männern mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit Belzutifan und für 1 Woche nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Männern mit einer schwangeren Partnerin ist anzuraten, während der Behandlung mit Belzutifan und für 1 Woche nach der letzten Dosis eine Barrieremethode zur Verhütung anzuwenden.
• +Patienten, die mit Belzutifan behandelt werden, müssen eine Patientenkarte erhalten.
• -In-vitro- und pharmakogenomische Studien deuten darauf hin, dass Belzutifan durch UGT2B17 und CYP2C19 metabolisiert wird.
• -In einer klinischen Studie führte die wiederholte Verabreichung von Belzutifan 120 mg einmal täglich zu einer Verringerung der AUC von Midazolam um 40%, ein Effekt, der mit einem schwachen CYP3A4-Induktor vereinbar ist. Basierend auf PBPK Modeling kann Belzutifan bei Patienten mit einer höheren Belzutifan-Plasmaexposition eine moderate CYP3A4-Induktion zeigen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +CYP3A4 Substrate
• +In einer klinischen Studie führte die wiederholte Verabreichung von Belzutifan 120 mg einmal täglich zu einer Verringerung der AUC von Midazolam um 40%, ein Effekt, der mit einem schwachen CYP3A4-Induktor vereinbar ist. Basierend auf PBPK-Modeling kann Belzutifan bei Patienten mit einer höheren Belzutifan-Plasmaexposition eine moderate CYP3A4-Induktion zeigen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Hormonelle Kontrazeptiva
• +Weitere Interaktionen
• +Basierend auf in-vitro Studien ist Belzutifan kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, oder CYP3A4 -Enzymen und induziert weder CYP1A2 noch CYP2B6.
• +Basierend auf in-vitro Studien inhibiert Belzutifan MATE2K, aber nicht P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, oder MATE 1.
• +Basierend auf in-vitro und/oder pharmakogenetischen Studien ist Belzutifan ein Substrat von UGT2B17, CYP2C19, CYP3A4 und P-gp.
• +UGT2B17 oder CYP2C19 Inhibitoren
• +
• -Männlichen Patienten und ihren Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung des männlichen Patienten mit Belzutifan und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Männlichen Patienten mit einer schwangeren Partnerin ist anzuraten, während der Behandlung mit Belzutifan und für 1 Woche nach der letzten Dosis eine Verhütung mit Barrieremethode anzuwenden.
• +Männlichen Patienten und ihren Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung des männlichen Patienten mit Belzutifan und für mindestens 1 Woche nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Männlichen Patienten mit einer schwangeren Partnerin ist anzuraten, während der Behandlung mit Belzutifan und für 1 Woche nach der letzten Dosis eine Barrieremethode zur Verhütung anzuwenden.
• -Belzutifan kann einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Nach Verabreichung von Belzutifan können Schwindel und Müdigkeit/Erschöpfung auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Belzutifan kann einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Nach Verabreichung von Belzutifan können Schwindel, Müdigkeit/Erschöpfung und Übelkeit auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die mediane Dauer der Belzutifan-Exposition betrug 13,5 Monate (Bereich: 0,1 bis 55,4 Monate).
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Belzutifan waren Anämie (83,2%), Müdigkeit/Erschöpfung (42,7%), Übelkeit (24,1%), Dyspnoe (21,4%), Schwindel (17.9%) und Hypoxie (16,3%).
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 oder 4 waren Anämie (28,8%) und Hypoxie (12,2%).
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 12,2% der mit Belzutifan behandelten Patienten auf, darunter Hypoxie (7,1%), Anämie (4,7%) und Dyspnoe (1,2%).
• -Bei etwa 17,7% der Patienten wurde die Behandlung mit Belzutifan aufgrund von unerwünschten Wirkungen unterbrochen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einer Unterbrechung der Behandlung mit Belzutifan führten, waren Anämie (7,1%), Hypoxie (5,4%), Müdigkeit/Erschöpfung (2,6%) und Übelkeit (2,4%).
• -Bei etwa 11,6% der Patienten wurde die Belzutifan-Dosis aufgrund von unerwünschten Wirkungen reduziert. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einer Reduktion der Belzutifan-Dosis führten, waren Hypoxie (6,3%), Anämie (3,8%) und Müdigkeit/Erschöpfung (1,7%).
• +Die mediane Dauer der Belzutifan-Exposition betrug 9,2 Monate (Bereich: 0,1 bis 55,4 Monate).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Belzutifan waren Anämie (83%), Müdigkeit/Erschöpfung (43%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (38%), Übelkeit (24%), Dyspnoe (21%), Obstipation (18%), Schwindel (18%) und Hypoxie (16%).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 oder 4 waren Anämie (29%) und Hypoxie (12%).
• +Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei 12% der mit Belzutifan behandelten Patienten auf, darunter Hypoxie (7,1%), Anämie (4,7%) und Dyspnoe (1,2%).
• +Bei etwa 18% der Patienten wurde die Behandlung mit Belzutifan aufgrund von unerwünschten Wirkungen unterbrochen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einer Unterbrechung der Behandlung mit Belzutifan führten, waren Anämie (7,1%), Hypoxie (5,4%), Müdigkeit/Erschöpfung (2,6%) und Übelkeit (2,4%).
• +Bei etwa 12% der Patienten wurde die Belzutifan-Dosis aufgrund von unerwünschten Wirkungen reduziert. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einer Reduktion der Belzutifan-Dosis führten, waren Hypoxie (6,3%), Anämie (3,8%) und Müdigkeit/Erschöpfung (1,7%).
• -Anämie Sehr häufig (84,2%) Sehr häufig (28,8%)
• +Anämie Sehr häufig (84%) Sehr häufig (29%)
• -Kopfschmerzen Sehr häufig (19,1%) Gelegentlich
• -Schwindel Sehr häufig (17,9%) Nicht bekannt
• +Kopfschmerzen Sehr häufig (19%) Gelegentlich
• +Schwindel Sehr häufig (18%) Nicht bekannt
• -Dyspnoe Sehr häufig (21,4%) Häufig
• -Hypoxie Sehr häufig (16,3%) Sehr häufig (12,2%)
• +Dyspnoe Sehr häufig (21%) Häufig
• +Hypoxie Sehr häufig (16%) Sehr häufig (12%)
• -Übelkeit Sehr häufig (24,1%) Gelegentlich
• +Übelkeit Sehr häufig (24%) Gelegentlich
• +Obstipation Sehr häufig (18%) Gelegentlich
• -Müdigkeit/Erschöpfung Sehr häufig (42,7%) Häufig
• +Müdigkeit/Erschöpfung Sehr häufig (43%) Häufig
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Herpes zoster Häufig Nicht bekannt
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• +Sturz Häufig Nicht bekannt
• +Fraktur* Häufig Häufig
• +Untersuchungen
• +Alaninaminotransferase erhöht Sehr häufig (14%) Häufig
• +Aspartataminotransferase erhöht Sehr häufig (12%) Häufig
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems* Sehr häufig (38%) Häufig
• +*Die folgenden Begriffe stellen eine Gruppe zusammenhängender Ereignisse dar, die eher eine Erkrankung und nicht ein einzelnes Ereignis beschreiben:
• +·Fraktur (Wirbelsäulenkompressionsfraktur, Fraktur der Hüfte, Humerusfraktur, pathologische Fraktur, Bruch des Knöchels, Frakturen von Gesichtsknochen, Fraktur, Beckenfraktur, Skapulafraktur, Wirbelfraktur, Fraktur eines Brustwirbels, Fraktur einer oberen Extremität, Oberschenkelfraktur, Kreuzbeinfraktur, Fraktur der Hand, Radiusfraktur, Rippenfraktur, Schulterfraktur)
• +·Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (Arthralgie, Rückenschmerzen, Myalgie, Muskelspasmen, Brustkorbschmerz, Brustkorbbeschwerden)
• +
• -Im gepoolten Sicherheitsdatensatz wurde bei 84,2% der Patienten eine Anämie berichtet, wobei 28,8% eine Anämie vom Grad 3-4 aufwiesen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Anämie-Ereignissen aller Schweregrade betrug 51,7 Tage (Bereich: 1 Tag bis 27,4 Monate). Bei 41 (7,1%) Patienten kam es zu Anämie-Ereignissen, die zur Unterbrechung der Studienbehandlung führten, und bei 22 (3,8%) Patienten wurde aufgrund der Anämie die Dosis reduziert. 2 (0,3%) Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Anämie ab. Laut Bericht erholten sich 165 (34%) Patienten von der Anämie und 249 (51%) hatten sich noch nicht erholt.
• +Im gepoolten Sicherheitsdatensatz wurde bei 84% der Patienten eine Anämie berichtet, wobei 29% eine Anämie vom Grad 3-4 aufwiesen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Anämie-Ereignissen aller Schweregrade betrug 51,7 Tage (Bereich: 1 Tag bis 27,4 Monate). Bei 41 (7,1%) Patienten kam es zu Anämie-Ereignissen, die zur Unterbrechung der Studienbehandlung führten, und bei 22 (3,8%) Patienten wurde aufgrund der Anämie die Dosis reduziert. 2 (0,3%) Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Anämie ab. Laut Bericht erholten sich 165 (34%) Patienten von der Anämie und 249 (51%) hatten sich noch nicht erholt.
• -Im gepoolten Sicherheitsdatensatz trat bei 94 (16,3%) Patienten eine Hypoxie auf, wobei bei 70 (12,2%) Patienten eine Hypoxie vom Grad 3-4 auftrat. Bei 31 (5,4%) Patienten kam es zu Hypoxie-Ereignissen, die zur Unterbrechung der Studienbehandlung führten, bei 36 (6,3%) Patienten wurde aufgrund der Hypoxie die Dosis reduziert und 8 (1,4%) Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Hypoxie ab.
• +Im gepoolten Sicherheitsdatensatz trat bei 94 (16%) Patienten eine Hypoxie auf, wobei bei 70 (12%) Patienten eine Hypoxie vom Grad 3-4 auftrat. Bei 31 (5,4%) Patienten kam es zu Hypoxie-Ereignissen, die zur Unterbrechung der Studienbehandlung führten, bei 36 (6,3%) Patienten wurde aufgrund der Hypoxie die Dosis reduziert und 8 (1,4%) Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Hypoxie ab.
• -Die pharmakodynamischen Effekte von Belzutifan wurden bei Patienten mit VHL-assoziiertem RCC (Studie 004) und bei Patienten mit nicht VHL-assoziierten fortgeschrittenen soliden Tumoren (Studie 001) beurteilt. Die zirkulierenden EPO-Plasmaspiegel wurden bei Patienten als pharmakodynamischer Marker für die Hemmung von HIF-2α überwacht. Die Behandlung mit Belzutifan führte bei allen Dosisstufen zu EPO-Reduktionen. EPO-Reduktionen traten dosis-/expositionsabhängig auf und zeigten einen Plateaueffekt auf die Reduktion bei den Expositionen, die mit Dosen über 120 mg einmal täglich erreicht wurden. Bei Patienten mit VHL-assoziiertem RCC, die 120 mg Belzutifan einmal täglich erhielten, kam es nach 2-wöchiger Behandlung zur maximalen EPO-Suppression (mittlere prozentuale Abnahme gegenüber dem Ausgangswert um ca. 60%). Die mittleren EPO-Werte kehrten nach 12-wöchiger Behandlung allmählich auf die Ausgangswerte zurück.
• +Die zirkulierenden EPO-Plasmaspiegel wurden bei Patienten als pharmakodynamischer Marker für die Hemmung von HIF-2α überwacht. EPO-Reduktionen traten dosis-/expositionsabhängig auf und zeigten einen Plateaueffekt auf die Reduktion bei den Expositionen, die mit Dosen über 120 mg einmal täglich erreicht wurden. Die maximale EPO-Suppression trat nach 2 Wochen aufeinanderfolgender Verabreichung von Welireg auf (mittlerer prozentualer Rückgang vom Ausgangswert von etwa 60%). Die mittleren EPO-Werte kehrten nach 12-wöchiger Behandlung allmählich auf die Ausgangswerte zurück.
• -Belzutifan wird hauptsächlich von UGT2B17 und CYP2C19 metabolisiert. Die Aktivität dieser Enzyme variiert zwischen Trägern verschiedener genetischer Varianten, was die Konzentrationen von Belzutifan beeinflussen kann. Für Langsam-Metabolisierer wird angenommen, dass sie keine Enzymaktivität aufweisen. Etwa 15% der Kaukasier, 11% der Lateinamerikaner, 6% der Afroamerikaner, 38% der Südasiaten und 70% der Ostasiaten sind UGT2B17-Langsam-Metabolisierer. Etwa 2% der Kaukasier, 1% der Lateinamerikaner, 5% der Afroamerikaner, 8% der Südasiaten und 13% der Ostasiaten sind CYP2C19-Langsam-Metabolisierer. Etwa 0,3% der Kaukasier, 0,1% der Lateinamerikaner, 0,3% der Afroamerikaner, 3% der Südasiaten und 9% der Ostasiaten sind sowohl UGT2B17- als auch CYP2C19-Langsam-Metabolisierer.
• -Der Einfluss von CYP2C19- und UGT2B17-Langsam-Metabolisierern auf die Belzutifan-Exposition wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse beurteilt. Basierend auf der Analyse weisen Patienten mit VHL-assoziiertem RCC, die UGT2B17-, CYP2C19- oder sowohl UGT2B17- als auch CYP2C19-Langsam-Metabolisierer sind, bei der empfohlenen Dosis voraussichtlich 1,5-, 1,6- bzw. 2,3-fache Expositionen (Steady-State AUC0-24h) im Vergleich zu einem typischen Referenzpatienten (mittelschneller UGT2B17-Metabolisierer, kein CYP2C19-Langsam-Metabolisierer) auf. Auf Grundlage von Expositions-Wirkungs-Analysen zu Wirksamkeit und Sicherheit sowie zum Risiko-Nutzen-Profil wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• +Belzutifan wird hauptsächlich von UGT2B17 und CYP2C19 metabolisiert. Die Aktivität dieser Enzyme variiert zwischen Trägern verschiedener genetischer Varianten, was die Konzentrationen von Belzutifan beeinflussen kann. Für Langsam-Metabolisierer wird angenommen, dass sie wenig bis keine Enzymaktivität aufweisen. Etwa 15% der Kaukasier, 11% der Lateinamerikaner, 6% der Afroamerikaner, 38% der Südasiaten und 70% der Ostasiaten sind UGT2B17-Langsam-Metabolisierer. Etwa 2% der Kaukasier, 1% der Lateinamerikaner, 5% der Afroamerikaner, 8% der Südasiaten und 13% der Ostasiaten sind CYP2C19-Langsam-Metabolisierer. Etwa 0,3% der Kaukasier, 0,1% der Lateinamerikaner, 0,3% der Afroamerikaner, 3% der Südasiaten und 9% der Ostasiaten sind sowohl UGT2B17- als auch CYP2C19-Langsam-Metabolisierer.
• +Der Einfluss von CYP2C19- und UGT2B17-Langsam-Metabolisierern auf die Belzutifan-Exposition wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse beurteilt. Basierend auf dem populationspharmakokinetischen Modell weisen Patienten, die CYP2C19-, UGT2B17-, oder duale UGT2B17- und CYP2C19-Langsam-Metabolisierer sind, bei der empfohlenen Dosis voraussichtlich 1,3-, 2,7- bzw. 3,3-fache Expositionen (Steady-State AUC0-24h) im Vergleich zu einem typischen Referenzpatienten (extensiver UGT2B17-Metabolisierer, extensiver/intermediärer CYP2C19- Metabolisierer) auf. Auf Grundlage von Expositions-Wirkungs-Analysen zu Wirksamkeit und Sicherheit sowie zum Risiko-Nutzen-Profil wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Die Wirksamkeit von Belzutifan wurde in der offenen klinischen Phase-II-Studie 004 an 61 Patienten mit durch Keimbahn-VHL-Veränderung bestätigter VHL-Krankheit untersucht, die mindestens einen messbaren soliden Tumor (definiert gemäss RECIST v1.1) in der Niere hatten und keine sofortige Operation benötigten. Die eingeschlossenen Patienten hatten weitere radiologisch dokumentierte VHL-assoziierte Tumoren wie ZNS-Hämangioblastome und pNET. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit metastasierter Erkrankung (entweder RCC oder andere VHL-assoziierte Tumoren). Zu den weiteren Ausschlusskriterien zählten sofortige Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs zur Tumorbehandlung, grössere chirurgische Eingriffe in den 4 Wochen vor Aufnahme in die Studie, grössere kardiovaskuläre Ereignisse in den 6 Monaten vor Gabe der Studienbehandlung sowie vorherige systemische Behandlungen des VHL-assoziierten RCC. Vor Beginn der Behandlung mit Belzutifan und dann alle 2 Wochen im ersten Monat, monatlich in den nächsten 5 Monaten und anschliessend alle 3 Monate während der Behandlung wurden die Patienten auf Anämie und Hypoxie überwacht.
• +Klinische Studien mit erwachsenen Patienten mit Von-Hippel-Lindau (VHL)-Krankheit assoziierten Tumoren
• +Die Wirksamkeit von Belzutifan wurde in der offenen klinischen Phase-II-Studie 004 (LITESPARK-004) an 61 Patienten mit durch Keimbahn-VHL-Veränderung bestätigter VHL-Krankheit untersucht, die mindestens einen messbaren soliden Tumor (definiert gemäss RECIST v1.1) in der Niere hatten und keine sofortige Operation benötigten. Die eingeschlossenen Patienten hatten weitere radiologisch dokumentierte VHL-assoziierte Tumoren wie ZNS-Hämangioblastome und pNET. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit metastasierter Erkrankung (entweder RCC oder andere VHL-assoziierte Tumoren). Zu den weiteren Ausschlusskriterien zählten sofortige Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs zur Tumorbehandlung, grössere chirurgische Eingriffe in den 4 Wochen vor Aufnahme in die Studie, grössere kardiovaskuläre Ereignisse in den 6 Monaten vor Gabe der Studienbehandlung sowie vorherige systemische Behandlungen des VHL-assoziierten RCC. Vor Beginn der Behandlung mit Belzutifan und dann alle 2 Wochen im ersten Monat, monatlich in den nächsten 5 Monaten und anschliessend alle 3 Monate während der Behandlung wurden die Patienten auf Anämie und Hypoxie überwacht.
• -Objektive Ansprechrate
• +Objektive Ansprechrate
• -Ansprechdauer‡
• +Ansprechdauer‡
• -Zeit bis zum Ansprechen
• +Zeit bis zum Ansprechen
• -PFS‡
• +PFS‡
• +Klinische Studien mit erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC)
• +Die Wirksamkeit von Belzutifan wurde in Studie 005 (LITESPARK-005) untersucht, einer offenen, randomisierten, aktiv-kontrollierten klinischen Phase-3-Studie, in der Belzutifan mit Everolimus an 746 Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem klarzelligem Nierenzellkarzinom verglichen wurde, das nach programmed cell death (ligand) 1 (PD-1/L1)-Checkpoint-Inhibitor- und VEGF-Tyrosinkinase-Inhibitor Therapien (entweder sequentiell oder in Kombination) progredient war. Die Patienten konnten bis zu 3 vorherige Behandlungsregime erhalten haben und mussten eine messbare Erkrankung gemäss RECIST v1.1 aufweisen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Hypoxie (einschliesslich Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff), unzureichender Organfunktion (einschliesslich Hämoglobin <10 g/dl, Thrombozytopenie, Neutropenie, Gerinnungsmarker >1,5x ULN, Serumkreatinin >1,5x ULN, mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung), KPS-Score <70%, ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöser Meningitis, klinisch signifikanter Herzerkrankung, unzureichend kontrolliertem Bluthochdruck, aktiver HBV-Infektion und -Anamnese, Lebendimpfstoff innerhalb der letzten 30 Tage vor der Randomisierung, sowie Immundefizienz oder immunsuppressiver Therapie. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten 120 mg Belzutifan oder 10 mg Everolimus einmal täglich oral verabreicht. Die Randomisierung wurde nach den Risikokategorien des International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (günstig versus intermediär versus ungünstig) und der Anzahl vorheriger VEGF-Rezeptor-zielgerichteter Therapien (1 versus 2-3) stratifiziert.
• +Unter den 746 Patienten in Studie 005 waren die Baseline-Charakteristika: medianes Alter 63 Jahre (Bereich 22–90 Jahre), 42% 65 Jahre oder älter; 78% männlich; 79% Weisse; 12% Asiaten; 1,1% Schwarze oder Afroamerikaner; 43% ECOG Performance Status 0 und 55% ECOG Performance Status 1. Vorherige Therapien: 43% hatten 2 und 43% hatten 3 vorherige Therapielinien. 50,5% der Patienten hatten zuvor eine VEGF-Rezeptor-zielgerichtete Therapie erhalten, 49,5% zwei bis drei VEGF-Rezeptor-zielgerichtete Therapien. Zu den vorherigen Therapien gehörten Cabozantinib (50,7%) und Lenvatinib (1,7%). Die Patientenverteilung nach IMDC-Risikokategorien war 22% günstig, 66% intermediär und 12% ungünstig.
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt durch BICR unter Verwendung von RECIST v1.1, und das Gesamtüberleben (OS). Die objektive Ansprechrate (ORR), beurteilt durch BICR unter Verwendung von RECIST v1.1, war sekundärer Wirksamkeitsendpunkt.
• +Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung von PFS und ORR für Patienten, die randomisiert Welireg im Vergleich zu Everolimus erhielten. In der Best Overall Response (BOR)-Analyse wurde im Belzutifan Arm im Vergleich zu Everolimus eine höhere Rate von Progressive Disease berichtet (33,7% gegenüber 21,5%). Die Wirksamkeitsergebnisse der Primäranalyse für fortgeschrittenes RCC in Studie 005 sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• +Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse (BICR-Bewertung) für Belzutifan in Studie 005
• +Wirksamkeitsendpunkte Belzutifan n=374 Everolimus n=372
• +PFS, % (n)⃰
• +Anzahl Ereignisse 69% (257) 70% (262)
• +Krankheitsprogression 63% (234) 60% (222)
• +Medianes PFS in Monaten (95%-KI)† 5,6 (3,9; 7,0) 5,6 (4,8; 5,8)
• +Hazard Ratio‡ (95%-KI) 0,75 (0,63; 0,90)
• +p-Wert 0,00077
• +ORR, % (n) (95%-KI) 22% (82) (17,8; 26,5) 3,5% (13) (1,9; 5,9)
• +Komplettes Ansprechen 2,7% (10) 0% (0)
• +Partielles Ansprechen 19% (72) 3,5% (13)
• +p-Wert <0,00001
• +* Basierend auf der ersten vordefinierten Interimsanalyse. † Aus der Produkt-Grenzwert-Methode (Kaplan-Meier) für zensierte Daten. ‡ Basierend auf dem stratifizierten Cox-Regressionsmodell.
• +
• +Das OS erreichte in der finalen Analyse nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 19,6 Monaten keine statistische Signifikanz (HR 0,92, 95%-KI: 0,77; 1,10; Reife der OS-Daten 69%).
• -Die Pharmakokinetik von Belzutifan war bei gesunden Personen ähnlich wie bei Patienten mit soliden Tumoren wie einem fortgeschrittenem RCC. In einer Analyse anhand eines populationspharmakokinetischen Modells werden für das geometrische Mittel im Steady-State (GCV%) der Cmax und der AUC0-24h bei 120 mg einmal täglich bei Patienten mit VHL-assoziiertem RCC 1,4 μg/ml (39,8%) bzw. 16,7 µg•h/ml (52,3%) prognostiziert. Der Steady-State wird innerhalb von ca. 3 Tagen einer einmal täglichen Behandlung mit Belzutifan erreicht.
• +Die Pharmakokinetik von Belzutifan war bei gesunden Personen ähnlich wie bei Patienten mit soliden Tumoren, einschliesslich fortgeschrittenes RCC. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse beträgt der simulierte geometrische Mittelwert im Steady-State (CV%) von Cmax 1,5 μg/ml (46%) und von AUC0-24h 20,8 µg•h/ml (64%) bei Patienten, die mit 120 mg Belzutifan behandelt werden. Der Steady-State wird nach etwa 3 Tagen erreicht.
• -Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit verzögerte die Spitzenkonzentration von Belzutifan um ca. 2 Stunden, ohne dass ein Effekt auf die Exposition (AUC) zu beobachten war. Nach Einnahme einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit wurde ein mässiger Rückgang der Cmax um 35% festgestellt, der jedoch nicht klinisch bedeutsam war. Belzutifan kann daher ohne Berücksichtigung der Mahlzeiten eingenommen werden.
• +Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit verzögerte die Spitzenkonzentration von Belzutifan um ca. 2 Stunden, ohne dass ein Effekt auf die Exposition (AUC) zu beobachten war. Nach Einnahme einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit wurde ein mässiger Rückgang der Cmax um 24% festgestellt, der jedoch nicht klinisch bedeutsam war. Belzutifan kann daher ohne Berücksichtigung der Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Das mittlere scheinbare Distributionsvolumen von Belzutifan im Steady-State nach einer oralen Dosis liegt bei 130 l. Die Plasmaproteinbindung von Belzutifan beträgt 45%. Das Blut/Plasma-Konzentrationsverhältnis von Belzutifan beträgt 0,88.
• +Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse beträgt das mittlere Verteilungsvolumen (CV%) 120 l (29%). Die Plasmaproteinbindung von Belzutifan beträgt 45%. Das Blut/Plasma-Konzentrationsverhältnis von Belzutifan beträgt 0,88.
• -Die wesentlichen Stoffwechselwege von Belzutifan sind die UGT2B17-vermittelte Glucuronidierung und die CYP2C19-vermittelte Oxidation. Sowohl UGT2B17 als auch CYP2C19 weisen genetische Polymorphismen auf (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Belzutifan wird vorwiegend durch die UGT2B17-vermittelte Glucuronidierung und die CYP2C19-vermittelte Oxidation und zu einem geringen Anteil durch CYP3A4 metabolisiert. Sowohl UGT2B17 als auch CYP2C19 weisen genetische Polymorphismen auf (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die mittlere scheinbare Clearance von Belzutifan beträgt 7,3 l/h, die mittlere Eliminationshalbwertszeit liegt bei 14 h.
• +Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse beträgt die mittlere Clearance (CV%) 5,89 l/h (61%) und die mittlere Eliminationshalbwertszeit etwa 14 Stunden.
• +Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Belzutifan an gesunde Probanden wurden etwa 49,6% der Dosis im Urin und 51,7% im Stuhl (hauptsächlich als inaktive Metaboliten) ausgeschieden. Etwa 6% der Dosis wurden als Ausgangswirkstoff im Urin wiedergefunden.
• -Die Plasma-Cmax und AUC stiegen nach Dosen bis zur empfohlenen Dosis Belzutifan proportional zur Dosis an.
• +Cmax und AUC steigen proportional über einen Dosisbereich von 20 mg bis 120 mg an.
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (gemäss NCI-Index) keinen relevanten Anstieg der Exposition (AUC). Die Pharmakokinetik von Belzutifan bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse von Belzutifan bei gesunden Probanden und Tumorpatienten wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der mittleren Belzutifan-Exposition zwischen Probanden mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin und AST ≤ULN) und solchen mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ULN und AST >ULN oder Gesamtbilirubin >1 bis 1,5x ULN und AST beliebig) beobachtet. In einer pharmakokinetischen Studie erhöhte sich die Belzutifan-Exposition (AUC0-INF) bei Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) um 52% im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurden nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurde kein relevanter Anstieg der Exposition (AUC) beobachtet. In der populationspharmakokinetischen Analyse wurde die Nierenfunktionsstörung (beurteilt anhand der eGFR) nicht als signifikante Kovariate identifiziert. Die Pharmakokinetik von Belzutifan bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse von Belzutifan bei gesunden Probanden und Tumorpatienten wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der mittleren Belzutifan-Exposition zwischen Probanden mit normaler Nierenfunktion und solchen mit leichter und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (bewertet anhand der eGFR) beobachtet. In einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium sank die Belzutifan-Exposition (AUC0-INF) bei Einnahme von Belzutifan 2 Stunden vor Hämodialyse um 6% bzw. stieg um 14% bei Einnahme von Belzutifan direkt nach Hämodialyse im Vergleich zur Exposition bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Ausgehend von einer populationspharmakokinetischen Analyse haben Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit oder Abstammung und Körpergewicht keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Belzutifan. Aufgrund unterschiedlicher Häufigkeiten metabolisierender Enzyme sind Unterschiede in der Exposition bei Personen unterschiedlicher ethnischer Abstammung möglich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Ausgehend von einer populationspharmakokinetischen Analyse haben Alter (19 bis 90 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit (nicht-Lateinamerikaner, Lateinamerikaner) oder Abstammung (Weisse, Schwarze, Asiaten, Ureinwohner Amerikas, Bewohner der pazifischen Inseln) und Körpergewicht (42 bis 166 kg) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Belzutifan. Aufgrund unterschiedlicher Häufigkeiten metabolisierender Enzyme sind Unterschiede in der Exposition bei Personen unterschiedlicher ethnischer Abstammung möglich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern
• +MSD MERCK SHARP & DOHME AG
• +Luzern
• -Juni 2023
• -OMA/RCN000019728-CH
• +März 2025
• +MK6482-T-CCDS012024/RCN000026522-CH