• -Vor Behandlungsbeginn sollte ein vollständiges Blutbild einschliesslich Zählung der Leukozyten und Thrombozyten angefertigt werden. Wenn die Behandlung fortgesetzt wird, ist diese Kontrolle regelmässig zu wiederholen, insbesondere in Fällen, in denen Anzeichen oder Symptome einer Infektion oder einer Myelosuppression auftreten.
• +Vor Behandlungsbeginn sollte ein grosses Blutbild einschliesslich Zählung der Leukozyten und Thrombozyten angefertigt werden. Wenn die Behandlung fortgesetzt wird, ist diese Kontrolle regelmässig zu wiederholen, insbesondere in Fällen, in denen Anzeichen oder Symptome einer Infektion oder einer Myelosuppression auftreten.
• -Zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Teriflunomid bei Patienten unter 10 Jahren liegen keine Nachweise vor.
• +Zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Teriflunomid bei Kindern unter 10 Jahren liegen keine Nachweise vor.
• -Schwerer aktiver Infekt bis zu seiner Klärung.
• +Schwere aktive Infektion bis zu ihrer Klärung.
• -Mütter dürfen während der Behandlung mit Teriflunomid nicht stillen.
• +Frauen dürfen während der Behandlung mit Teriflunomid nicht stillen.
• -Teriflunomid hat im Allgemeinen eine lange Halbwertszeit von etwa 20 Tagen. Daher sollten im Falle schwerwiegender unerwünschter Wirkungen, für die ein Kausalzusammenhang mit Teriflunomid vermutet wird, auch nach Abbruch der Therapie Auswaschmassnahmen in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt "Auswaschmassnahmen" ). Bei Schwangeren sind neben Auswaschmassnahmen regelmässige Kontrollen der Plasmawerte durchzuführen (siehe Abschnitt "Schwangerschaft" ).
• +Teriflunomid hat im Allgemeinen eine lange Halbwertszeit von etwa 19 Tagen. Daher sollten im Falle schwerwiegender unerwünschter Wirkungen, für die ein Kausalzusammenhang mit Teriflunomid vermutet wird, auch nach Abbruch der Therapie ein Verfahren zur beschleunigten Elimination in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt "Verfahren zur beschleunigten Elimination: Colestyramin und Aktivkohle" ). Bei Schwangeren sind neben einem Verfahren zur beschleunigten Elimination regelmässige Kontrollen der Plasmawerte durchzuführen (siehe Abschnitt "Schwangerschaft" ).
• -Bei Patienten unter Teriflunomid wurde ein Anstieg der Leberenzyme beobachtet. Bei placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen trat bei 6,2% der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten ein Anstieg der Transaminasen (ALT) auf das bis zu Dreifache des oberen Normalwerts (ONW) auf, wogegen der Anstieg bei der Placebo-Gruppe 3,8% betrug. Ein Anstieg der ALT auf das Fünffache des ONW oder mehr trat bei 2,2% der Patienten unter Teriflunomid ggü. 2,6% in der Placebo-Gruppe auf.
• -Diese erhöhten Werte waren in erster Linie im Verlauf der ersten 6 Monate der Behandlung zu beobachten. In der Hälfte der Fälle war ohne Absetzen der Behandlung eine Rückkehr zu Normalwerten zu beobachten. Im Laufe von klinischen Studien wurde die Verabreichung von Teriflunomid aufgrund eines Anstiegs des ALT-Werts auf das mehr als Dreifache des ONW unterbrochen. Die Serumtransaminase-Werte sind etwa innerhalb von zwei Monaten bis zu mehreren Jahren nach Absetzen von Teriflunomid auf den Normalwert zurückgekehrt.
• +Bei Patienten unter Teriflunomid wurde ein Anstieg der Leberenzyme beobachtet. Bei placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen trat bei 6,2% der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Patienten ein Anstieg der Lebertransaminasen (ALT) auf das Dreifache des oberen Normalwerts (ONW) oder mehr auf, wogegen der Anstieg bei der Placebo-Gruppe 3,8% betrug. Ein Anstieg der ALT auf das Fünffache des ONW oder mehr trat bei 2,2% der Patienten unter Teriflunomid ggü. 2,6% in der Placebo-Gruppe auf.
• +Diese erhöhten Werte waren in erster Linie im Verlauf der ersten 6 Monate der Behandlung zu beobachten. In der Hälfte der Fälle war ohne Absetzen der Behandlung eine Rückkehr zu Normalwerten zu beobachten. Im Laufe von klinischen Studien wurde die Verabreichung von Teriflunomid bei einem Anstieg des ALT-Werts auf das mehr als Dreifache des ONW unterbrochen. Die Serumtransaminase-Werte kehrten etwa innerhalb von zwei Monaten bis zu mehreren Jahren nach Absetzen von Teriflunomid auf den Normalwert zurück.
• -In den ersten sechs Monaten der Behandlung müssen mindestens einmal im Monat die SGPT-Werte (ALT) kontrolliert werden. Anschliessend wird empfohlen, die SGPT-Werte (ALT) alle 6 bis 8 Wochen oder bei Verabreichung anderer potenziell lebertoxischer Arzneimittel zu kontrollieren. Während der Behandlung mit Teriflunomid Sandoz müssen bei Patienten, bei denen Symptome auftreten, die eine Leberdysfunktion vermuten lassen, wie etwa Übelkeit mit ungeklärter Ursache, Erbrechen, Abdominalschmerz, Ermüdung, Anorexie oder Ikterus und/oder dunklem Urin, die Leberenzyme kontrolliert werden. Die Verabreichung von Teriflunomid Sandoz muss unterbrochen werden, wenn eine Leberschädigung vermutet wird; es ist ratsam, die Behandlung mit Teriflunomid Sandoz zu unterbrechen, wenn die Leberenzyme nachweislich stark erhöht sind (mehr als das Dreifache des ONW) und eine Auswaschmassnahme durchgeführt werden müsste. Nach Absetzen von Teriflunomid Sandoz wird empfohlen, die Leberenzyme wöchentlich weiterhin so lange zu kontrollieren, bis die Normalwerte wieder erreicht sind.
• -Bei Patienten mit vorgeschädigter Leber ist davon auszugehen, dass bei Einnahme von Teriflunomid Sandoz das Risiko eines Anstiegs der Leberenzyme erhöht ist. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Teriflunomid Sandoz kontraindiziert. Die gleichzeitige Gabe von Methotrexat und/oder anderen lebertoxischen Substanzen ist in diesen Fällen nicht empfehlenswert, da diese das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen auf die Leber erhöhen kann. Bei Patienten mit starkem Alkoholkonsum ist aufgrund der Potenzierung lebertoxischer Wirkungen bei der Anwendung von Teriflunomid Vorsicht geboten.
• +In den ersten sechs Monaten der Behandlung müssen mindestens einmal im Monat die SGPT-Werte (ALT) kontrolliert werden. Anschliessend wird empfohlen, die SGPT-Werte (ALT) alle 6 bis 8 Wochen oder bei Verabreichung anderer potenziell hepatotoxischer Arzneimittel zu kontrollieren. Während der Behandlung mit Teriflunomid Sandoz müssen bei Patienten, bei denen Symptome auftreten, die eine Leberdysfunktion vermuten lassen, wie etwa Übelkeit mit ungeklärter Ursache, Erbrechen, Abdominalschmerz, Ermüdung, Anorexie oder Ikterus und/oder dunklem Urin, die Leberenzyme kontrolliert werden. Die Verabreichung von Teriflunomid Sandoz muss unterbrochen werden, wenn eine Leberschädigung vermutet wird; es ist ratsam, die Behandlung mit Teriflunomid Sandoz zu unterbrechen, wenn die Leberenzyme nachweislich stark erhöht sind (mehr als das Dreifache des ONW) und ein Verfahren zur beschleunigten Elimination durchgeführt werden müsste. Nach Absetzen von Teriflunomid Sandoz wird empfohlen, die Leberenzyme wöchentlich weiterhin so lange zu kontrollieren, bis die Normalwerte wieder erreicht sind.
• +Bei Patienten mit vorgeschädigter Leber ist davon auszugehen, dass bei Einnahme von Teriflunomid Sandoz das Risiko eines Anstiegs der Leberenzyme erhöht ist. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Teriflunomid Sandoz kontraindiziert. Die gleichzeitige Gabe von Methotrexat und/oder anderen hepatotoxischen Substanzen ist in diesen Fällen nicht empfehlenswert, da diese das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen auf die Leber erhöhen kann. Bei Patienten mit starkem Alkoholkonsum ist aufgrund der Potenzierung hepatotoxischer Wirkungen bei der Anwendung von Teriflunomid Vorsicht geboten.
• -Der systolische Blutdruck war bei 19,9 % der Patienten, die täglich 14 mg Teriflunomid erhielten, >140 mmHg, während dies in der Placebo-Gruppe bei 15,5 % der Patienten der Fall war.
• +Der systolische Blutdruck war bei 19,9 % der Patienten, die täglich 14 mg Teriflunomid erhielten, >140 mmHg, während dies in der Placebo-Gruppe bei 15,5 % der Patienten der Fall war.
• -Ein Patient, der über einen Zeitraum von 1,7 Jahren Teriflunomid 14 mg erhalten hatte, verstarb jedoch als Folge einer Sepsis aufgrund von Klebsiella pneumoniae. In den klinischen Studien zu Teriflunomid wurde ein Fall einer reaktivierten Hepatitis aufgrund von Cytomegalovirus beobachtet. Aufgrund der immunmodulatorischen Wirkung von Teriflunomid muss jedoch bei Patienten, bei denen eine schwere Infektion auftritt, die Aussetzung der Behandlung mit Teriflunomid Sandoz in Betracht gezogen werden und vor einer erneuten Gabe des Mittels der Nutzen gegenüber dem Risiko für den Patienten erneut abgewogen werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit kann eine Auswaschmassnahme mit Colestyramin oder Aktivkohle in Betracht gezogen werden. Patienten, die Teriflunomid Sandoz einnehmen, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin alle Symptome einer Infektion mitteilen sollten. Patienten mit aktiven akuten oder chronischen Infekten dürfen mit der Einnahme von Teriflunomid Sandoz erst beginnen, wenn der Infekt behandelt wurde (bzw. die Infekte behandelt wurden).
• +Ein Patient, der über einen Zeitraum von 1,7 Jahren Teriflunomid 14 mg erhalten hatte, verstarb jedoch als Folge einer Sepsis aufgrund von Klebsiella pneumoniae. In den klinischen Studien zu Teriflunomid wurde ein Fall einer reaktivierten Hepatitis aufgrund von Cytomegalovirus beobachtet. Aufgrund der immunmodulatorischen Wirkung von Teriflunomid muss jedoch bei Patienten, bei denen eine schwere Infektion auftritt, die Aussetzung der Behandlung mit Teriflunomid Sandoz in Betracht gezogen werden und vor einer erneuten Gabe des Mittels der Nutzen gegenüber dem Risiko für den Patienten erneut abgewogen werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit kann ein Verfahren zur beschleunigten Elimination mit Colestyramin oder Aktivkohle in Betracht gezogen werden. Patienten, die Teriflunomid Sandoz einnehmen, müssen darauf hingewiesen werden, dass sie ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin alle Symptome einer Infektion mitteilen sollten. Patienten mit aktiven akuten oder chronischen Infektionen dürfen mit der Einnahme von Teriflunomid Sandoz erst beginnen, wenn die Infektion behandelt wurde (bzw. die Infektionen behandelt wurden).
• -In klinischen Studien sind Fälle von Tuberkulose aufgetreten. Vor Beginn einer Behandlung eines Patienten mit Teriflunomid Sandoz muss eine Früherkennungsuntersuchung auf latente Tuberkulose durchgeführt werden. Zur Sicherheit und Wirkung von Teriflunomid bei Patienten mit positivem Tuberkulosebefund liegen noch keine klinischen Studiendaten vor.
• +In klinischen Studien sind Fälle von Tuberkulose aufgetreten. Vor Beginn einer Behandlung eines Patienten mit Teriflunomid Sandoz muss eine Früherkennungsuntersuchung auf latente Tuberkulose durchgeführt werden. Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Teriflunomid bei Patienten mit positivem Tuberkulosebefund liegen noch keine klinischen Studiendaten vor.
• -In placebokontrollierten klinischen Studien zu Teriflunomid wurde ein durchschnittlicher Rückgang der Zahl der weissen Blutkörperchen von <15 % im Vergleich zur Baseline beobachtet (insbesondere Neutrophile und Lymphozyten). Bei bestimmten Patienten wurde jedoch ein stärkerer Rückgang beobachtet. Der Rückgang der durchschnittlichen Zellzahl trat im Mittel im Lauf der ersten sechs Wochen auf, der Wert stabilisierte sich dann jedoch im weiteren Verlauf der Behandlung, jedoch auf einem Niveau unterhalb der Baseline (Rückgang von unter 15 % im Vergleich zur Baseline).
• +In placebokontrollierten klinischen Studien zu Teriflunomid wurde ein durchschnittlicher Rückgang der Zahl der weissen Blutkörperchen von <15 % im Vergleich zur Baseline beobachtet (insbesondere Neutrophile und Lymphozyten). Bei bestimmten Patienten wurde jedoch ein stärkerer Rückgang beobachtet. Der Rückgang der durchschnittlichen Zellzahl trat im Mittel im Lauf der ersten sechs Wochen auf, der Wert stabilisierte sich dann im weiteren Verlauf der Behandlung, jedoch auf einem Niveau unterhalb der Baseline (Rückgang von unter 15 % im Vergleich zur Baseline).
• +Bei Patienten mit vorbestehender Anämie, Leukopenie und/oder Thrombozytopenie sowie bei Patienten mit beeinträchtigter Knochenmarkfunktion oder erhöhtem Risiko für eine Knochenmarksuppression ist das Risiko hämatologischer Erkrankungen erhöht. Falls diese Wirkungen auftreten, sollte ein Verfahren zur beschleunigten Elimination in Betracht gezogen werden.
• +
• -Sollten während der Behandlung mit Teriflunomid Sandoz Symptome einer peripheren Neuropathie auftreten, sollten der Abbruch der Behandlung sowie Auswaschmassnahmen in Betracht gezogen werden.
• +Sollten während der Behandlung mit Teriflunomid Sandoz Symptome einer peripheren Neuropathie auftreten, sollten der Abbruch der Behandlung sowie ein Verfahren zur beschleunigten Elimination in Betracht gezogen werden.
• -In placebokontrollierten Studien traten Erhöhungen der Kreatininwerte von mehr als 100 % über der Baseline in 8/1045 Patienten (0,8 %) in der mit 7 mg Teriflunomid behandelten Gruppe und in 6/1002 Patienten (0,6 %) in der mit 14 mg Teriflunomid behandelten Gruppe gegenüber 4/997 Patienten (0,4 %) in der Placebo-Gruppe auf. Diese Erhöhungen waren vorübergehend. Einige Erhöhungen gingen mit einer Hyperkaliämie einher. Teriflunomid Sandoz kann eine akute Uratnephropathie mit einem vorübergehenden akuten Nierenversagen verursachen, da Teriflunomid die renale Elimination von Harnsäure verstärkt.
• +In placebokontrollierten Studien traten Erhöhungen der Kreatininwerte von mehr als 100 % über der Baseline in 8/1045 Patienten (0,8 %) in der mit 7 mg Teriflunomid behandelten Gruppe und in 6/1002 Patienten (0,6 %) in der mit 14 mg Teriflunomid behandelten Gruppe gegenüber 4/997 Patienten (0,4 %) in der Placebo-Gruppe auf. Diese Erhöhungen waren vorübergehend. Einige Erhöhungen gingen mit einer Hyperkaliämie einher. Teriflunomid Sandoz kann eine akute Uratnephropathie mit einem vorübergehenden akuten Nierenversagen verursachen, da Teriflunomid die renale Elimination von Harnsäure verstärkt.
• -Bei Haut- und/oder Schleimhautreaktionen (Stomatitis ulcerosa), die generalisierte schwerwiegende Hautreaktionen vermuten lassen (Stevens-Johnson-Syndrom, Epidermolysis acuta toxica/Lyell-Syndrom oder Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen), muss Teriflunomid und jede andere potenziell verantwortliche Behandlung abgebrochen werden und es müssen sofort Auswaschmassnahmen eingeleitet werden. In diesem Fall dürfen die Patienten Teriflunomid nicht mehr ausgesetzt werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Bei Haut- und/oder Schleimhautreaktionen (Stomatitis ulcerosa), die generalisierte schwerwiegende Hautreaktionen vermuten lassen (Stevens-Johnson-Syndrom, Epidermolysis acuta toxica/Lyell-Syndrom oder Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen), muss Teriflunomid und jede andere potenziell verantwortliche Behandlung abgebrochen werden und es muss sofort ein Verfahren zur beschleunigten Elimination eingeleitet werden. In diesem Fall dürfen die Patienten Teriflunomid nicht mehr ausgesetzt werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Hautulzera und beeinträchtigte Wundheilung
• +Während der Behandlung mit Teriflunomid Sandoz können bei Patienten möglicherweise Hautulzera und eine Beeinträchtigung der Wundheilung auftreten. Bei Verdacht auf einen Teriflunomid Sandoz -assoziierten Hautulkus, wenn Hautulzera trotz angemessener Behandlung fortbestehen oder wenn ein hohes Risiko für eine beeinträchtigte Wundheilung nach einer Operation vorliegt, sollten das Absetzen von Teriflunomid Sandoz und ein Verfahren zur beschleunigten Elimination in Betracht gezogen werden. Die Entscheidung, die Behandlung mit Teriflunomid Sandoz wiederaufzunehmen, sollte auf der klinischen Beurteilung bezüglich einer angemessenen Wundheilung basieren.
• +
• -Zu Teriflunomid wurden im Zusammenhang mit seiner Anwendung nach der Markteinführung Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen einschliesslich akuter interstitieller Pneumonien sowie über Fälle von pulmonaler Hypertonie berichtet. Das Risiko kann bei Patienten mit einer interstitiellen Lungenerkrankung in der Vorgeschichte erhöht sein. Während der Behandlung mit dem Vorläufermolekül, Leflunomid (Arava), wurden ebenfalls Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen und der Verschlechterung vorbestehender interstitieller Lungenerkrankungen berichtet. Interstitielle Lungenerkrankungen können zu jedem Zeitpunkt der Behandlung in akuter Form mit variablem klinischem Bild auftreten. Interstitielle Lungenerkrankungen können einen tödlichen Verlauf nehmen. Das Auftreten oder eine Verschlechterung von Lungensymptomen wie Husten oder Atemnot mit oder ohne Fieber kann einen Grund für den Abbruch der Behandlung und ein Klären der Ursache darstellen. Wenn eine Unterbrechung der Behandlung mit Teriflunomid Sandoz erforderlich ist, sollten Auswaschmassnahmen in Erwägung gezogen werden.
• +Zu Teriflunomid wurden im Zusammenhang mit seiner Anwendung nach der Markteinführung Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen einschliesslich akuter interstitieller Pneumonien sowie über Fälle von pulmonaler Hypertonie berichtet. Das Risiko kann bei Patienten mit einer interstitiellen Lungenerkrankung in der Vorgeschichte erhöht sein. Während der Behandlung mit dem Vorläufermolekül, Leflunomid (Arava), wurden ebenfalls Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen und der Verschlechterung vorbestehender interstitieller Lungenerkrankungen berichtet. Interstitielle Lungenerkrankungen können zu jedem Zeitpunkt der Behandlung in akuter Form mit variablem klinischem Bild auftreten. Interstitielle Lungenerkrankungen können einen tödlichen Verlauf nehmen. Das Auftreten oder eine Verschlechterung von Lungensymptomen wie Husten oder Atemnot mit oder ohne Fieber kann einen Grund für den Abbruch der Behandlung und ein Klären der Ursache darstellen. Wenn eine Unterbrechung der Behandlung mit Teriflunomid Sandoz erforderlich ist, sollte ein Verfahren zur beschleunigten Elimination in Erwägung gezogen werden.
• -Wenn bei einem Patienten entschieden wird, dass er von Teriflunomid Sandoz auf einen anderen, potenziell hämatotoxischen Wirkstoff umgestellt werden soll, sollte als Vorsichtsmassnahme aufgrund von Überschneidungen in der systemischen Exposition bezüglich dieser Wirkstoffe die hämatologische Toxizität überwacht werden. Durch die Anwendung von Auswaschverfahren könnte dieses Risiko verringert werden, allerdings könnte infolgedessen auch ein Rückfall auftreten (insbesondere bei Patienten mit guter Response auf die Behandlung mit Teriflunomid Sandoz).
• -Auswaschmassnahmen: Colestyramin und Aktivkohle
• -Teriflunomid wird nur langsam aus dem Plasma eliminiert. Wenn eine schnelle Senkung der Plasmakonzentration erforderlich ist, kann ein Auswaschverfahren eingeleitet werden.
• -Ohne Anwendung eines Auswaschverfahrens dauert es durchschnittlich acht Monate, bis Plasmakonzentrationen unter 0,02 mg/l erreicht sind. Aufgrund der von Patient zu Patient unterschiedlichen Clearance kann es jedoch bis zu zwei Jahre dauern.
• -Die Elimination von Teriflunomid über den Blutkreislauf kann mittels Verabreichung von Colestyramin oder Aktivkohle durch die Unterbrechung der Reabsorption im Darmtrakt beschleunigt werden. Die während einer 11-tägigen Auswaschtherapie zur Elimination von Teriflunomid (mit 4 g Colestyramin 3x täglich, 8 g Colestyramin 3x täglich oder 50 g Aktivkohle 2x täglich, jeweils nach Absetzen von Teriflunomid) gemessenen Teriflunomid-Spiegel haben gezeigt, dass diese Dosisschemata zur Beschleunigung der Elimination von Teriflunomid wirksam sind und zu einer über 98%-igen Verringerung der Konzentration von Teriflunomid im Blutplasma führen, wobei Colestyramin schneller wirkt als Aktivkohle. Nach Abbrechen der Teriflunomid-Behandlung und Verabreichung von Colestyramin 8 g dreimal täglich reduziert sich die Plasmakonzentration von Teriflunomid, bezogen auf den Ausgangswert: am Ende von Tag 1 um 52 %, am Ende von Tag 3 um 91 %, am Ende von Tag 7 um 99,2 % und am Ende von Tag 11 um 99,9 %.
• -Die Entscheidung für eines der drei Auswaschverfahren hängt davon ab, wie gut sie vom Patienten vertragen werden. Wenn die Dosierung von Colestyramin 8 g 3x täglich nicht gut vertragen wird, kann zu Colestyramin 4 g 3x täglich übergegangen werden. Ansonsten kann auch Aktivkohle verwendet werden (die Behandlung muss nicht unbedingt an 11 aufeinanderfolgenden Tagen erfolgen, es sei denn, dass die Teriflunomid-Konzentration im Plasma sehr schnell reduziert werden muss).
• +Wechsel zu oder von Teriflunomid Sandoz
• +Wenn bei einem Patienten entschieden wird, dass er von Teriflunomid Sandoz auf einen anderen, potenziell hämatotoxischen Wirkstoff umgestellt werden soll, sollte als Vorsichtsmassnahme aufgrund von Überschneidungen in der systemischen Exposition bezüglich dieser Wirkstoffe die hämatologische Toxizität überwacht werden. Durch die Anwendung eines Verfahrens zur beschleunigten Elimination könnte dieses Risiko verringert werden, allerdings könnte infolgedessen auch ein Rückfall auftreten (insbesondere bei Patienten mit guter Response auf die Behandlung mit Teriflunomid Sandoz).
• +Auf Grundlage der klinischen Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Teriflunomid zusammen mit Interferon Beta bzw. Glatirameracetat ist keine Wartezeit erforderlich, wenn die Behandlung mit Teriflunomid nach einer Behandlung mit Interferon Beta bzw. Glatirameracetat oder die Behandlung mit Interferon Beta bzw. Glatirameracetat nach einer Behandlung mit Teriflunomid begonnen werden soll.
• +Aufgrund der langen Halbwertszeit von Natalizumab kann eine gleichzeitige Exposition und somit eine gleichzeitige Immunwirkung bis zu 2-3 Monate nach Beenden der Behandlung mit Natalizumab auftreten, wenn die Behandlung mit Teriflunomid Sandoz unverzüglich begonnen wird. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Patienten von Natalizumab zu Teriflunomid Sandoz wechseln.
• +Auf Grundlage der Halbwertszeit von Fingolimod ist ein therapiefreier Zeitraum von 6 Wochen zur Clearance aus dem Blutkreislauf erforderlich und ein Zeitraum von 1 bis 2 Monaten für eine Normalisierung der Lymphozytenzahl nach Absetzen von Fingolimod notwendig. Der Beginn der Behandlung mit Teriflunomid Sandoz innerhalb dieses Zeitraums führt zu einer gleichzeitigen Exposition gegenüber Fingolimod. Dies kann zu einer additiven Wirkung auf das Immunsystem führen und es ist daher Vorsicht geboten.
• +Bei MS-Patienten betrug die mediane Halbwertszeit nach wiederholten Dosen von 14 mg etwa 19 Tage. Wenn entschieden wird, die Behandlung mit Teriflunomid Sandoz zu beenden, führt der Beginn anderer Therapien innerhalb des Zeitraums von 5 Halbwertszeiten (etwa 3,5 Monate, wobei es bei einigen Patienten länger dauern kann) zur gleichzeitigen Exposition gegenüber Teriflunomid Sandoz. Dies kann zu einer additiven Wirkung auf das Immunsystem führen und es ist daher Vorsicht geboten.
• +Verfahren zur beschleunigten Elimination: Colestyramin und Aktivkohle
• +Teriflunomid wird nur langsam aus dem Plasma eliminiert. Wenn eine schnelle Senkung der Plasmakonzentration erforderlich ist, kann ein Verfahren zur beschleunigten Elimination eingeleitet werden.
• +Ohne Anwendung eines Verfahrens zur beschleunigten Elimination dauert es durchschnittlich acht Monate, bis Plasmakonzentrationen unter 0,02 mg/l erreicht sind. Aufgrund der von Patient zu Patient unterschiedlichen Clearance kann dies jedoch bis zu zwei Jahre dauern. Ein Verfahren zur beschleunigten Elimination kann zu jedem beliebigen Zeitpunkt nach Beenden der Behandlung mit Teriflunomid angewendet werden.
• +Die Elimination von Teriflunomid über den Blutkreislauf kann mittels Verabreichung von Colestyramin oder Aktivkohle durch die Unterbrechung der Reabsorption im Darmtrakt beschleunigt werden. Die während eines 11-tägigen Verfahrens zur beschleunigten Elimination von Teriflunomid (mit entweder 4 g Colestyramin 3x täglich, 8 g Colestyramin 3x täglich oder 50 g Aktivkohle alle 12 Stunden, jeweils nach Absetzen von Teriflunomid) gemessenen Teriflunomid-Spiegel haben gezeigt, dass diese Dosisschemata zur Beschleunigung der Elimination von Teriflunomid wirksam sind und zu einer über 98%-igen Verringerung der Konzentration von Teriflunomid im Blutplasma führen, wobei Colestyramin schneller wirkt als Aktivkohle. Nach Abbrechen der Teriflunomid-Behandlung und Verabreichung von Colestyramin 8 g dreimal täglich reduziert sich die Plasmakonzentration von Teriflunomid, bezogen auf den Ausgangswert: am Ende von Tag 1 um 52 %, am Ende von Tag 3 um 91 %, am Ende von Tag 7 um 99,2 % und am Ende von Tag 11 um 99,9 %.
• +Die Entscheidung für eines der drei Verfahren zur beschleunigten Elimination hängt davon ab, wie gut sie vom Patienten vertragen werden. Wenn die Dosierung von Colestyramin 8 g 3x täglich nicht gut vertragen wird, kann zu Colestyramin 4 g 3x täglich übergegangen werden. Ansonsten kann auch Aktivkohle verwendet werden (die Behandlung muss nicht unbedingt an 11 aufeinanderfolgenden Tagen erfolgen, es sei denn, die Teriflunomid-Konzentration im Plasma muss sehr schnell reduziert werden).
• +Interferenz mit der Bestimmung des ionisierten Kalziumspiegels
• +Bei der Messung des ionisierten Kalziumspiegels können sich unter Behandlung mit Leflunomid und/oder Teriflunomid (dem aktiven Metaboliten von Leflunomid) je nach dem verwendeten Analysator für die Analyse des ionisierten Kalziums (d.h. der Art des Blutgasanalysators) falsch niedrige Werte ergeben. Daher muss die Plausibilität eines beobachteten niedrigen ionisierten Kalziumspiegels bei Patienten unter Leflunomid oder Teriflunomid hinterfragt werden. Werden die Messungen angezweifelt, so wird empfohlen, den Gesamtalbumin-adjustierten Kalziumspiegel im Serum zu bestimmen.
• -In der klinischen pädiatrischen Studie (166 Patienten: 109 in der Teriflunomid-Gruppe und 57 in der Placebo-Gruppe) wurden in der Doppelblindphase bei 1,8 % (2/109) der mit Teriflunomid behandelten Patienten Fälle von Pankreatitis berichtet, während in der Placebo-Gruppe keine Fälle berichtet wurden.
• -Eines dieser Ereignisse führte zu einer Hospitalisierung und erforderte korrigierende Massnahmen. In der unverblindeten Studienphase wurden bei mit Teriflunomid behandelten Kindern und Jugendlichen 2 weitere Fälle von Pankreatitis (einer wurde als schwerwiegendes Ereignis berichtet, der andere als nicht schwerwiegendes Ereignis mit leichtem Verlauf) und ein Fall einer schwerwiegenden akuten Pankreatitis (mit Pseudopapillom) berichtet. Bei zwei dieser 3 Patienten führte die Pankreatitis zu einer Hospitalisierung. Zu den klinischen Symptomen dieser Patienten gehörten Abdominalschmerz, Übelkeit und/oder Erbrechen und erhöhte Amylase- und Lipasewerte im Serum.
• -Der Zeitpunkt bis zum Auftreten reichte von wenigen Monaten bis zu drei Jahren. Nach Abbruch der Behandlung sowie der Einleitung eines Auswaschverfahrens und den korrigierenden Massnahmen erholten sich alle Patienten (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Patienten sollten über die spezifischen Symptome einer Pankreatitis aufgeklärt werden. Bei Verdacht auf Pankreatitis sollten die Pankreasenzyme und damit zusammenhängende Laborparameter bestimmt werden. Bei einer bestätigten Pankreatitis sollte Teriflunomid abgesetzt und es sollten Auswaschmassnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitt "Auswaschmassnahmen: Colestyramin und Aktivkohle" ).
• +In der klinischen pädiatrischen Studie (166 Patienten: 109 in der Teriflunomid-Gruppe und 57 in der Placebo-Gruppe) wurden in der Doppelblindphase bei 1,8 % (2/109) der mit Teriflunomid behandelten Patienten Fälle von Pankreatitis berichtet, während in der Placebo-Gruppe keine Fälle berichtet wurden.
• +Eines dieser Ereignisse führte zu einer Hospitalisierung und erforderte korrigierende Massnahmen. In der unverblindeten Studienphase wurden bei mit Teriflunomid behandelten Kindern und Jugendlichen 2 weitere Fälle von Pankreatitis (einer wurde als schwerwiegendes Ereignis berichtet, der andere als nicht schwerwiegendes Ereignis mit leichtem Verlauf) und ein Fall einer schwerwiegenden akuten Pankreatitis (mit Pseudopapillom) berichtet. Bei zwei dieser 3 Patienten führte die Pankreatitis zu einer Hospitalisierung. Zu den klinischen Symptomen dieser Patienten gehörten Abdominalschmerz, Übelkeit und/oder Erbrechen sowie erhöhte Amylase- und Lipasewerte im Serum.
• +Der Zeitpunkt bis zum Auftreten reichte von wenigen Monaten bis zu drei Jahren. Nach Abbruch der Behandlung sowie der Einleitung eines Verfahrens zur beschleunigten Elimination und korrigierender Massnahmen erholten sich alle Patienten (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Patienten sollten über die spezifischen Symptome einer Pankreatitis aufgeklärt werden. Bei Verdacht auf Pankreatitis sollten die Pankreasenzyme und damit zusammenhängende Laborparameter bestimmt werden. Bei einer bestätigten Pankreatitis sollte Teriflunomid abgesetzt und es sollte ein Verfahren zur beschleunigten Elimination eingeleitet werden (siehe Abschnitt "Verfahren zur beschleunigten Elimination: Colestyramin und Aktivkohle" ).
• -Eine Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase (CPK) wurde bei 5,5 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 0 % bei mit Placebo behandelten Patienten waren. Die Mehrheit der Fälle stand mit dokumentierter körperlicher Aktivität in Zusammenhang. Ein Zusammenhang mit der Einnahme von Teriflunomid kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Bei Symptomen eines möglichen Muskelschadens (z.B. Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Krämpfe) sollten mittels Laboruntersuchungen CPK-Spiegel und andere biologische Werte bestimmt werden. Möglicherweise sind zusätzliche, regelmässigere CPK-Kontrollen angezeigt.
• +Eine Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase (CPK) wurde bei 5,5 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten berichtet, während es 0 % bei mit Placebo behandelten Patienten waren. Die Mehrheit der Fälle stand mit dokumentierter körperlicher Aktivität in Zusammenhang. Ein Zusammenhang mit der Einnahme von Teriflunomid kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Bei Symptomen eines möglichen Muskelschadens (z.B. Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder Krämpfe) sollten mittels Laboruntersuchungen CPK-Spiegel und andere biologische Werte bestimmt werden. Möglicherweise sind zusätzliche, regelmässigere CPK-Kontrollen angezeigt.
• -Die Ausscheidung über die Galle ist einer der wichtigsten Eliminationswege von Teriflunomid. Es ist nicht bekannt, ob Teriflunomid mit der Galle als nicht metabolisierte Substanz ausgeschieden wird oder in Form eines Glucuronids von Teriflunomid, allerdings wurde diese Form beim Menschen nicht gefunden, weder im Plasma, noch im Urin oder im Stuhl.
• -Teriflunomid-Glucuronid könnte durch die Aktivität der β-Glucuronidase, die mit der Darmflora im Zusammenhang steht, hydrolisiert werden, so dass eine erneute Reabsorption von nicht metabolisiertem Teriflunomid erfolgt (enterohepatischer Kreislauf (siehe "Pharmakokinetik" )).
• +Die Ausscheidung über die Galle ist einer der wichtigsten Eliminationswege von Teriflunomid. Es ist nicht bekannt, ob Teriflunomid mit der Galle als nicht metabolisierte Substanz oder in Form eines Glucuronids von Teriflunomid ausgeschieden wird, allerdings wurde diese Form beim Menschen nicht gefunden, weder im Plasma, noch im Urin oder im Stuhl.
• +Teriflunomid-Glucuronid könnte durch die Aktivität der β-Glucuronidase, die mit der Darmflora im Zusammenhang steht, hydrolysiert werden, so dass eine erneute Reabsorption von nicht metabolisiertem Teriflunomid erfolgt (enterohepatischer Kreislauf (siehe "Pharmakokinetik" )).
• -Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der mittleren Cmax und der durchschnittlichen AUC0–24 von Ethinylestradiol (um das 1,58- bzw. 1,54-Fache) und der Cmax und der AUC0–24 von Levonorgestrel (um das 1,33- bzw. das 1,41-Fache) zu beobachten. Auch wenn nicht zu erwarten ist, dass diese Wechselwirkung von Teriflunomid sich ungünstig auf die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva auswirkt, ist es dennoch ratsam, den Typ des zusammen mit Teriflunomid zu verwendenden oralen Kontrazeptivums zu überdenken.
• +Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der mittleren Cmax und der mittleren AUC0–24 von Ethinylestradiol (um das 1,58- bzw. 1,54-Fache) und der Cmax und der AUC0–24 von Levonorgestrel (um das 1,33- bzw. das 1,41-Fache) zu beobachten. Auch wenn nicht zu erwarten ist, dass diese Wechselwirkung von Teriflunomid sich ungünstig auf die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva auswirkt, ist es dennoch ratsam, den Typ des zusammen mit Teriflunomid verwendeten oralen Kontrazeptivums zu überdenken.
• -Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der mittleren Cmax und der mittleren AUC von Cefaclor (um das 1,43- bzw. 1,54-Fache) zu beobachten, was nahelegt, dass Teriflunomid in vivo ein Inhibitor von OAT3 ist. Daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Teriflunomid mit Substraten von OAT3 wie Cefaclor, Penicillin G, Ciprofloxacin, Indomethacin, Ketoprofen, Furosemid, Cimetidin, Methotrexat oder Zidovudin Vorsicht geboten, da Teriflunomid eine Erhöhung der Exposition gegenüber diesen Substanzen bewirken kann.
• +Nach wiederholter Verabreichung von Teriflunomid war eine Erhöhung der mittleren Cmax und der mittleren AUC von Cefaclor (um das 1,43- bzw. 1,54-Fache) zu beobachten, was nahelegt, dass Teriflunomid in vivo ein Inhibitor von OAT3 ist. Daher ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Teriflunomid mit Substraten von OAT3 wie Cefaclor, Penicillin G, Ciprofloxacin, Indometacin, Ketoprofen, Furosemid, Cimetidin, Methotrexat oder Zidovudin Vorsicht geboten, da Teriflunomid eine Erhöhung der Exposition gegenüber diesen Substanzen bewirken kann.
• +Anwendung bei Männern
• +Das Risiko einer über den Mann vermittelten embryo-fetalen Toxizität aufgrund der Teriflunomid-Behandlung gilt als niedrig. Die geschätzte Plasmaexposition der Frau über das Sperma eines behandelten Patienten ist schätzungsweise 100-mal niedriger als die Plasmaexposition nach einer oralen Dosis von 14 mg Teriflunomid.
• +
• -Die klinischen Daten sind begrenzt. Die Daten aus klinischen Studien und Pharmakovigilanz-Berichten zu >150 Schwangerschaften von mit Teriflunomid behandelten Patientinnen und >300 Schwangerschaften von mit Leflunomid behandelten Patientinnen deuten nicht auf eine erhöhte Zahl an kongenitalen Missbildungen oder Fehlgeburten infolge einer Teriflunomid-Exposition im ersten Schwangerschaftstrimester hin, wenn auf die Teriflunomid-Exposition ein Auswaschverfahren erfolgt. Beim Menschen wurde keine bestimmte Art der kongenitalen Missbildung beobachtet. Die begrenzte Datenlage ist zurückzuführen auf die unzureichende Anzahl an gemeldeten Schwangerschaften, anhand derer Rückschlüsse gezogen werden können, auf die kurze Dauer der Arzneimittelexposition während der gemeldeten Schwangerschaften, wodurch eine umfassende Beurteilung der Risiken für den Fötus verhindert wird, auf unvollständige Berichte sowie auf die fehlende Möglichkeit zur Kontrolle der Störfaktoren (wie beispielsweise eine zugrunde liegende Erkrankung der Mutter und die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln).
• -In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Bei Schwangeren darf Teriflunomid nicht angewendet werden. Das gilt auch für Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung keine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Sie dürfen erst schwanger werden, wenn die Wirkstoffkonzentration im Blut auf unter 0,02 mg/l gesunken ist (Wartezeit oder Auswaschverfahren, siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Vor Beginn einer Behandlung mit Teriflunomid ist eine Schwangerschaft zuverlässig auszuschliessen. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist es empfehlenswert, mit einer Behandlung mit Teriflunomid Sandoz erst zu beginnen, wenn sichergestellt ist, dass sie eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden. Die Patientin muss darüber aufgeklärt werden, dass sie bei ausbleibender Menstruation oder wenn aus anderen Gründen eine Schwangerschaft vermutet wird, sofort ihren Arzt bzw. ihre Ärztin darüber informieren muss, damit ein Schwangerschaftstest durchgeführt wird. Wenn dieser Test positiv ausfällt, müssen Arzt/Ärztin und Patientin das Risiko für die bestehende Schwangerschaft besprechen.
• -Wenn Teriflunomid Sandoz abgesetzt wird, muss die Patientin eine Empfängnisverhütungsmethode anwenden, bis die Teriflunomid-Konzentration im Plasma weniger als 0,02 mg/l beträgt.
• -Frauen, die eine Schwangerschaft planen, oder Schwangere müssen darüber aufgeklärt werden, dass ein Auswaschverfahren angewendet werden kann, um die Teriflunomid-Konzentration im Plasma möglichst schnell zu senken. Ohne Auswaschverfahren dauert es durchschnittlich acht Monate, bis Plasmakonzentrationen unter 0,02 mg/l erreicht sind. Da die Clearance des Arzneimittels individuellen Schwankungen unterliegt, ist es möglicherweise bei manchen Patientinnen erforderlich, die Teriflunomid-Konzentration im Plasma bis zu zwei Jahre nach Absetzen des Mittels zu kontrollieren. Ein Auswaschverfahren kann jederzeit nach Absetzen von Teriflunomid Sandoz eingeleitet werden.
• -Anwendung beim Mann
• -Das durch die Behandlung von Männern mit Teriflunomid verursachte toxische Risiko für männliche Embryos und Föten wird als gering angesehen. Man nimmt an, dass die Exposition im Plasma der Frau über das Sperma eines behandelten Mannes um das 100-Fache schwächer ist als die Exposition im Plasma im Steady-State nach einer oralen Verabreichung von 14 mg Teriflunomid.
• +Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Teriflunomid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Teriflunomid kann schwerwiegende Schädigungen des Ungeborenen verursachen, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird.
• +Teriflunomid ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Teriflunomid und danach so lange, wie die Plasmaspiegel von Teriflunomid über 0,02 mg/l liegen, eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Während dieses Zeitraums sollten Frauen mit ihrem behandelnden Arzt sprechen, wenn sie planen, die Verhütungsmethode abzusetzen oder zu wechseln. Mädchen und/oder Eltern/Betreuungspersonen von Mädchen müssen über die Notwendigkeit informiert werden, den behandelnden Arzt zu benachrichtigen, sobald beim mit Teriflunomid Sandoz behandelten Mädchen die Menstruation einsetzt. Neue Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten über Verhütungsmethoden und das potenzielle Risiko für den Fetus aufgeklärt werden. Eine Überweisung an einen Gynäkologen sollte erwogen werden. Die Patientinnen müssen angewiesen werden, im Falle eines Ausbleibens der Menstruation oder jeglicher anderer Gründe für den Verdacht auf das Bestehen einer Schwangerschaft unverzüglich Teriflunomid Sandoz abzusetzen und ihren Arzt zu benachrichtigen, um einen Schwangerschaftstest durchzuführen. Sollte dieser positiv sein, müssen der Arzt und die Patientin das Risiko für die Schwangerschaft besprechen. Es ist möglich, dass ein rasches Senken der Blutspiegel von Teriflunomid durch das Einleiten eines Verfahrens zur beschleunigten Elimination wie im Folgenden beschrieben beim ersten Ausbleiben der Menstruation das Risiko für den Fetus senkt. Bei Frauen, die eine Teriflunomid-Behandlung erhalten und schwanger werden möchten, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden, und es ist zu empfehlen, ein Verfahren zur beschleunigten Elimination durchzuführen, um schneller einen Plasmaspiegel unter 0,02 mg/l zu erreichen (siehe unten).
• +Wenn kein Verfahren zur beschleunigten Elimination angewendet wird, ist zu erwarten, dass es durchschnittlich 8 Monate dauert, bis Spiegel von unter 0,02 mg/l erreicht werden. Allerdings kann es bei einigen Patienten bis zu 2 Jahre dauern, bis Plasmakonzentrationen unter 0,02 mg/l erreicht werden. Daher sollten die Plasmaspiegel von Teriflunomid gemessen werden, bevor eine Frau versucht, schwanger zu werden. Wenn festgestellt wurde, dass eine Plasmakonzentration von unter 0,02 mg/l erreicht wurde, muss die Plasmakonzentration nach einem Zeitraum von mindestens 14 Tagen erneut gemessen werden. Wenn die Plasmakonzentrationen bei beiden Messungen unter 0,02 mg/l liegen, ist kein Risiko für den Fetus zu erwarten. Für weitere Informationen zur Bestimmung der Plasmakonzentration von Teriflunomid wenden Sie sich bitte an ein qualifiziertes bzw. spezialisiertes Labor, das validierte analytische Methoden anwendet.
• +Verfahren zur beschleunigten Elimination
• +Nach Beenden der Behandlung mit Teriflunomid:
• +-Verabreichung von Colestyramin 8 g dreimal täglich über einen Zeitraum von 11 Tagen oder Colestyramin 4 g dreimal täglich, wenn Colestyramin 8 g dreimal täglich nicht gut vertragen wird.
• +-Alternativ 50 g Aktivkohle, verabreicht alle 12 Stunden über einen Zeitraum von 11 Tagen.
• +Allerdings ist auch nach Durchführung eines der beiden Verfahren zur beschleunigten Elimination eine Überprüfung durch zwei separate Plasmaspiegelbestimmungen in einem Abstand von mindestens 14 Tagen sowie eine Wartezeit von anderthalb Monaten zwischen der ersten Feststellung einer Plasmakonzentration unter 0,02 mg/l und der Fertilisation erforderlich. Sowohl Colestyramin als auch Aktivkohle können die Resorption von Östrogenen und Gestagenen derart beeinflussen, dass eine zuverlässige Verhütung mit oralen Kontrazeptiva während des Verfahrens zur beschleunigten Elimination mit Colestyramin oder Aktivkohle nicht gewährleistet werden kann. Die Anwendung alternativer Verhütungsmethoden wird empfohlen.
• -Tierversuche haben gezeigt, dass Teriflunomid über die Muttermilch ausgeschieden wird. Es ist jedoch nicht bekannt, ob das Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Da beim Menschen viele Arzneimittel über die Muttermilch ausgeschieden werden, und da potenziell schwerwiegende unerwünschte Nebenwirkungen beim Säugling auftreten können, dürfen Mütter, die Teriflunomid einnehmen, nicht stillen.
• +Tierstudien haben gezeigt, dass Teriflunomid in die Muttermilch übergeht. Teriflunomid ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Fertilität
• +Die Ergebnisse tierexperimenteller Studien haben keine Wirkung auf die Fertilität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Wenngleich humane Daten fehlen, ist keine Wirkung auf die männliche und weibliche Fertilität zu erwarten.
• -Teriflunomid Sandoz hat keinen Einfluss bzw. einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Falls unerwünschte Wirkungen auftreten, wie etwa Schwindel, wie bei Leflunomid (dem Muttermolekül) berichtet, kann es vorkommen, dass die Fähigkeit des Patienten, sich zu konzentrieren und angemessen zu reagieren, verändert ist. In diesen Fällen muss der Patient auf das Führen eines Kraftfahrzeugs und die Bedienung von Maschinen verzichten.
• +Teriflunomid Sandoz hat keinen Einfluss bzw. einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Falls unerwünschte Wirkungen auftreten, wie etwa Schwindel, wie bei Leflunomid (dem Muttermolekül) berichtet, kann es vorkommen, dass die Fähigkeit des Patienten, sich zu konzentrieren und angemessen zu reagieren, beeinträchtigt ist. In diesen Fällen muss der Patient auf das Führen eines Kraftfahrzeugs und die Bedienung von Maschinen verzichten.
• -Für die kombinierte Analyse der placebokontrollierten Studien wurden Daten von 2047 Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose herangezogen, die mit Teriflunomid behandelt wurden (1x täglich 7 mg oder 14 mg). In dieser für die Unbedenklichkeitsanalyse herangezogenen Population wurden folgende unerwünschte Reaktionen in der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Gruppe am häufigsten genannt (Angaben jeweils ggü. Placebo): Kopfschmerzen (15,7% ggü. 15,0%), Durchfall (13,6% ggü. 7,5%), erhöhter ALT-Wert (15,0% ggü. 8,9%), Übelkeit (10,7% ggü. 7,2%) und Alopezie (13,5% ggü. 5,0%). Im Allgemeinen waren Kopfschmerzen, Durchfall, Übelkeit und Alopezie leicht bis mittelschwer, traten nur vorübergehend auf und führten nur selten zu einer Unterbrechung der Behandlung.
• +Für die kombinierte Analyse der placebokontrollierten Studien wurden Daten von 2047 Patienten mit schubförmiger multipler Sklerose herangezogen, die mit Teriflunomid behandelt wurden (1x täglich 7 mg oder 14 mg). In dieser für die Unbedenklichkeitsanalyse herangezogenen Population wurden folgende unerwünschte Reaktionen in der mit Teriflunomid 14 mg behandelten Gruppe am häufigsten genannt (Angaben jeweils ggü. Placebo): Kopfschmerzen (15,7% ggü. 15,0%), Diarrhö (13,6% ggü. 7,5%), erhöhter ALT-Wert (15,0% ggü. 8,9%), Übelkeit (10,7% ggü. 7,2%) und Alopezie (13,5% ggü. 5,0%). Im Allgemeinen waren Kopfschmerzen, Diarrhö, Übelkeit und Alopezie leicht bis mittelschwer, traten nur vorübergehend auf und führten nur selten zu einer Unterbrechung der Behandlung.
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (sofort oder verzögert), darunter Anaphylaxie und Angioödem.
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (sofort oder verzögert), darunter Anaphylaxie und Angioödem.
• -Häufig: Hypertonie (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Häufig: Hypertonie (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• -Sehr häufig: Durchfall (13,6%), Übelkeit (10,7%).
• +Sehr häufig: Diarrhö (13,6%), Übelkeit (10,7%).
• -Selten: akute Hepatitis.
• +Selten: akute Hepatitis.
• -In den klinischen Studien trat bei 18% der mit Teriflunomid behandelten Patienten eine Hypophosphatämie auf mit Phosphorspiegeln im Serum von mindestens 0,6 mmol/l gegenüber 7 % der Patienten in der Placebo-Gruppe; 4 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten hatten eine Hypophosphatämie mit Phosphorspiegel im Serum von mindestens 0,3 mmol/l und weniger als 0,6 mmol/l gegenüber 0,8 % der Patienten in der Placebo-Gruppe. Keiner der Patienten in einer Behandlungsgruppe wies einen Phosphorspiegel im Serum unter 0,3 mmol/l auf.
• +In den klinischen Studien trat bei 18% der mit Teriflunomid behandelten Patienten eine Hypophosphatämie auf mit Phosphorspiegeln im Serum von mindestens 0,6 mmol/l gegenüber 7 % der Patienten in der Placebo-Gruppe; 4 % der mit Teriflunomid behandelten Patienten hatten eine Hypophosphatämie mit Phosphorspiegel im Serum von mindestens 0,3 mmol/l und weniger als 0,6 mmol/l gegenüber 0,8 % der Patienten in der Placebo-Gruppe. Keiner der Patienten in einer Behandlungsgruppe wies einen Phosphorspiegel im Serum unter 0,3 mmol/l auf.
• -Es wurden Fälle von Alopezie berichtet, und zwar in Form einer Ausdünnung der Haare, eines weniger dichten Haarwuchses, in Form von Haarausfall, in manchen Fällen verbunden mit einer veränderten Textur der Haare. Davon waren 15,2% der mit 14 mg Teriflunomid behandelten Patienten betroffen, gegenüber 4,3% der Patienten in der Placebo-Gruppe. Bei der Mehrheit der Fälle war das Phänomen diffus oder allgemein über die gesamte Kopfhaut verteilt (keiner der Patienten hatte vollständigen Haarausfall), die Wahrscheinlichkeit des Auftretens war dabei in den ersten sechs Monaten erhöht. Bei einigen Patienten ging das Problem im Lauf der Behandlungszeit spontan zurück. Bei 1,5% der Patienten in der mit 14 mg Teriflunomid behandelten Gruppe wurde aufgrund der Alopezie die Behandlung abgebrochen, in der Placebo-Gruppe waren es 0%.
• +Es wurden Fälle von Alopezie berichtet, und zwar in Form einer Ausdünnung der Haare, eines weniger dichten Haarwuchses, in Form von Haarausfall, in manchen Fällen verbunden mit einer veränderten Textur der Haare. Davon waren 15,2% der mit 14 mg Teriflunomid behandelten Patienten betroffen, gegenüber 4,3% der Patienten in der Placebo-Gruppe. Bei der Mehrheit der Fälle war das Phänomen diffus oder allgemein über die gesamte Kopfhaut verteilt (keiner der Patienten hatte vollständigen Haarausfall), die Wahrscheinlichkeit des Auftretens war dabei in den ersten sechs Monaten erhöht. Bei einigen Patienten bildete sich das Problem im Lauf der Behandlungszeit spontan zurück. Bei 1,5% der Patienten in der mit 14 mg Teriflunomid behandelten Gruppe wurde aufgrund der Alopezie die Behandlung abgebrochen, in der Placebo-Gruppe waren es 0%.
• -Eine Erhöhung des CPK-Spiegels (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Eine Erhöhung des CPK-Spiegels (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es liegen keinerlei Erfahrungswerte bezüglich einer Überdosierung von Teriflunomid oder einer Intoxikation beim Menschen vor. Die Verabreichung von 70 mg Teriflunomid pro Tag wurde von gesunden Erwachsenen über einen Zeitraum von 14 Tagen gut vertragen.
• -Im Falle einer Überdosierung oder Toxizität werden Colestyramin oder Aktivkohle zur Beschleunigung der Elimination (Auswaschmassnahme) empfohlen (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Es liegen keinerlei Erfahrungswerte bezüglich einer Überdosierung oder einer Intoxikation mit Teriflunomid beim Menschen vor. Die Verabreichung von 70 mg Teriflunomid pro Tag über einen Zeitraum von 14 Tagen wurde von gesunden Erwachsenen gut vertragen.
• +Im Falle einer Überdosierung oder Toxizität werden Colestyramin oder Aktivkohle zur Beschleunigung der Elimination empfohlen (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• - Teriflunomid 14 mg Placebo (N=363) Teriflunomid 14 mg
• + Teriflunomid 14 mg Placebo (N=363) Teriflunomid 14 mg
• - 
• -Kinder (im Alter von 10 bis 17 Jahren)
• -Die Studie EFC11759/TERIKIDS war eine internationale, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit schubförmig-remittierender MS, in der einmal täglich eingenommene Dosen von Teriflunomid (angepasst, um eine Exposition zu erreichen, wie sie bei einer Dosis von 14 mg bei Erwachsenen erreicht wird) über bis zu 96 Wochen hinweg untersucht wurden, an die sich eine unverblindete Verlängerungsstudie anschloss. Alle Patienten hatten mindestens ein Rezidiv in dem der Studie vorausgegangenen Jahr oder mindestens 2 Rezidive in den zwei der Studie vorausgegangenen Jahren erlitten. Neurologische Untersuchungen wurden beim Screening und danach alle 24 Wochen bis zum Studienende sowie bei ausserplanmässigen Terminen aufgrund eines vermuteten Rezidivs vorgenommen. Patienten mit einem klinisch nachgewiesenen Rezidiv oder hoher MRT-Aktivität von mindestens 5 neuen T2-Läsionen oder grösser werdenden Läsionen bei 2 aufeinanderfolgenden Untersuchungen wechselten vor Ablauf der 96 Wochen in die unverblindete Verlängerungsstudie, um eine Behandlung mit dem Wirkstoff sicherzustellen. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten klinisch nachgewiesenen Rezidiv nach der Randomisierung. Im Voraus wurde die Zeit bis zum ersten bestätigten klinisch nachgewiesenen Rezidiv oder bis zu einer hohen MRT-Aktivität als Sensitivitätsanalyse festgelegt, da sie sowohl klinische als auch MRT-Zustände umfasst, die entscheidend für einen Wechsel in die unverblindete Verlängerungsstudie waren.
• -Insgesamt 166 Patienten wurden im Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder Teriflunomid (n = 109) oder Placebo (n = 57). Zu Beginn wiesen die Studienpatienten einen EDSS-Wert von ≤5,5 auf. Das mittlere Alter lag bei 14,6 Jahren, das mittlere Gewicht bei 58,1 kg, die mittlere Erkrankungsdauer ab Diagnose betrug 1,4 Jahre und die mittlere Zahl der per MRT-Untersuchung erfassten Gd-anreichernden T1-Läsionen lag zu Studienbeginn bei 3,9 Läsionen. Alle Patienten wiesen zu Studienbeginn eine schubförmig-remittierende MS mit einem medianen EDSS-Wert von 1,5 auf. Die mittlere Behandlungszeit unter Placebo betrug 362 Tage und unter Teriflunomid 488 Tage. Der Wechsel aus der doppelblinden Studie in die unverblindete Verlängerungsstudie aufgrund hoher MRT-Aktivität wurde häufiger als erwartet vorgenommen, wobei er häufiger und früher in der Placebo-Gruppe erfolgte als in der Teriflunomid-Gruppe (26% unter Placebo, 13% unter Teriflunomid).
• -Teriflunomid verringerte das Risiko eines klinisch nachgewiesenen Rezidivs um 34% im Vergleich zu Placebo, ohne dass eine statistische Signifikanz erreicht wurde (p = 0,29) (Tabelle 2). In der im Voraus festgelegten Sensitivitätsanalyse führte Teriflunomid hinsichtlich des kombinierten Risikos eines klinisch nachgewiesenen Rezidivs oder hoher MRT-Aktivität zu einer statistisch signifikanten Verringerung um 43% im Vergleich zu Placebo (p = 0,04) (Tabelle 2).
• -Teriflunomid führte zu einer signifikanten Verringerung der Anzahl neuer T2-Läsionen und grösser werdender Läsionen um 55% (p = 0,0006) und der Anzahl der Gadolinium-anreichernden T1- Läsionen um 75% (p<0,0001) (Tabelle 2).
• -Tabelle 2 – Klinische Ergebnisse und MRT (Magnetresonanztomographie-)Ergebnisse der Studie EFC11759/TERIKIDS
• - Teriflunomid (N = Placebo (N = 57)
• +Kinder (im Alter von 10 bis 17 Jahren)
• +Die Studie EFC11759/TERIKIDS war eine internationale, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit schubförmig-remittierender MS, in der einmal täglich eingenommene Dosen von Teriflunomid (angepasst, um eine Exposition zu erreichen, wie sie bei einer Dosis von 14 mg bei Erwachsenen erreicht wird) über bis zu 96 Wochen hinweg untersucht wurden und an die sich eine unverblindete Verlängerungsstudie anschloss. Alle Patienten hatten mindestens ein Rezidiv in dem der Studie vorausgegangenen Jahr oder mindestens 2 Rezidive in den zwei der Studie vorausgegangenen Jahren erlitten. Neurologische Untersuchungen wurden beim Screening und danach alle 24 Wochen bis zum Studienende sowie bei ausserplanmässigen Terminen aufgrund eines vermuteten Rezidivs vorgenommen. Patienten mit einem klinisch nachgewiesenen Rezidiv oder hoher MRT-Aktivität von mindestens 5 neuen T2-Läsionen oder grösser werdenden Läsionen bei 2 aufeinanderfolgenden Untersuchungen wechselten vor Ablauf der 96 Wochen in die unverblindete Verlängerungsstudie, um eine Behandlung mit dem Wirkstoff sicherzustellen. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten klinisch nachgewiesenen Rezidiv nach der Randomisierung. Im Voraus wurde die Zeit bis zum ersten bestätigten klinisch nachgewiesenen Rezidiv oder bis zu einer hohen MRT-Aktivität als Sensitivitätsanalyse festgelegt, da sie sowohl klinische als auch MRT-Zustände umfasst, die entscheidend für einen Wechsel in die unverblindete Verlängerungsstudie waren.
• +Insgesamt 166 Patienten wurden im Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder Teriflunomid (n = 109) oder Placebo (n = 57). Zu Beginn wiesen die Studienpatienten einen EDSS-Wert von ≤5,5 auf. Das mittlere Alter lag bei 14,6 Jahren, das mittlere Gewicht bei 58,1 kg, die mittlere Erkrankungsdauer ab Diagnose betrug 1,4 Jahre und die mittlere Zahl der per MRT-Untersuchung erfassten Gd-anreichernden T1-Läsionen lag zu Studienbeginn bei 3,9 Läsionen. Alle Patienten wiesen zu Studienbeginn eine schubförmig-remittierende MS mit einem medianen EDSS-Wert von 1,5 auf. Die mittlere Behandlungszeit unter Placebo betrug 362 Tage und unter Teriflunomid 488 Tage. Der Wechsel aus der doppelblinden Studie in die unverblindete Verlängerungsstudie aufgrund hoher MRT-Aktivität wurde häufiger als erwartet vorgenommen, wobei er häufiger und früher in der Placebo-Gruppe erfolgte als in der Teriflunomid-Gruppe (26% unter Placebo, 13% unter Teriflunomid).
• +Teriflunomid verringerte das Risiko eines klinisch nachgewiesenen Rezidivs um 34% im Vergleich zu Placebo, ohne dass eine statistische Signifikanz erreicht wurde (p = 0,29) (Tabelle 2). In der im Voraus festgelegten Sensitivitätsanalyse führte Teriflunomid hinsichtlich des kombinierten Risikos eines klinisch nachgewiesenen Rezidivs oder hoher MRT-Aktivität zu einer statistisch signifikanten Verringerung um 43% im Vergleich zu Placebo (p = 0,04) (Tabelle 2).
• +Teriflunomid führte zu einer signifikanten Verringerung der Anzahl neuer T2-Läsionen und grösser werdender Läsionen um 55% (p = 0,0006) und der Anzahl der Gadolinium-anreichernden T1- Läsionen um 75% (p<0,0001) (Tabelle 2).
• +Tabelle 2 – Klinische Ergebnisse und MRT (Magnetresonanztomographie-)Ergebnisse der Studie EFC11759/TERIKIDS
• + Teriflunomid (N = Placebo (N = 57)
• - 
• -^ p ≥0,05 im Vergleich zu Placebo, * p < 0,05, ** p < 0,001, *** p < 0,0001.
• +^ p ≥0,05 im Vergleich zu Placebo, * p < 0,05, ** p < 0,001, *** p < 0,0001
• -Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration im Plasma beträgt 1 bis 4 Stunden nach der wiederholten oralen Einnahme von Teriflunomid, mit erhöhter Bioverfügbarkeit (~100%).
• +Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration im Plasma beträgt 1 bis 4 Stunden nach der wiederholten oralen Einnahme von Teriflunomid, bei erhöhter Bioverfügbarkeit (~100%).
• -Teriflunomid wird in mässigem Umfang verstoffwechselt und ist der einzige Bestandteil, der im Plasma zu finden ist. Der Hauptweg für die Biotransformation von Teriflunomid ist die Hydrolyse, die Oxidation spielt nur eine untergeordnete Rolle. Sekundäre Wege sind die Oxidation, N-Acetylierung und Konjugation mit Schwefelsäure. Die Glucuronidierung von Teriflunomid kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Teriflunomid wird in mässigem Umfang verstoffwechselt und ist der einzige Bestandteil, der im Plasma zu finden ist. Der Hauptweg für die Biotransformation von Teriflunomid ist die Hydrolyse, die Oxidation spielt nur eine untergeordnete Rolle. Sekundäre Wege sind die Oxidation, die N-Acetylierung und die Konjugation mit Schwefelsäure. Die Glucuronidierung von Teriflunomid kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Teriflunomid ist ein Substrat eines Efflux-Transporters, des BCRP, das möglicherweise an der Sekretion beteiligt ist. Nach 21 Tagen sind 60,1% der verabreichten Dosis über den Stuhl (37,5%) und den Urin (22,6%) ausgeschieden. Nach dem Auswaschverfahren mit Colestyramin werden zusätzlich 23,1% ausgeschieden (überwiegend über den Stuhl). Basierend auf individuellen Prognosen der pharmakokinetischen Parameter von Teriflunomid mittels des PopPK-Modells bei gesunden freiwilligen Probanden sowie MS-Patienten lag die mediane Dauer t1/2z nach wiederholter Verabreichung von 14 mg bei ca. 19 Tagen. Nach einer i.v. verabreichten Einzelgabe betrug die vollständige Clearance von Teriflunomid aus dem Körper 30,5 ml/h.
• -Auswaschverfahren: Colestyramin und Aktivkohle
• -Teriflunomid wird nur langsam aus dem Plasma eliminiert. Wenn eine schnelle Senkung der Plasmakonzentration erforderlich ist, kann ein Auswaschverfahren eingeleitet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Teriflunomid ist ein Substrat eines Efflux-Transporters, des BCRP, das möglicherweise an der Sekretion beteiligt ist. Nach 21 Tagen sind 60,1% der verabreichten Dosis über den Stuhl (37,5%) und den Urin (22,6%) ausgeschieden. Nach dem Verfahren zur beschleunigten Elimination mit Colestyramin werden zusätzlich 23,1% ausgeschieden (überwiegend über den Stuhl). Basierend auf individuellen Prognosen der pharmakokinetischen Parameter von Teriflunomid mittels des PopPK-Modells bei gesunden freiwilligen Probanden sowie MS-Patienten lag die mediane Dauer t1/2z nach wiederholter Verabreichung von 14 mg bei ca. 19 Tagen. Nach einer i.v. verabreichten Einzelgabe betrug die vollständige Clearance von Teriflunomid aus dem Körper 30,5 ml/h.
• +Verfahren zur beschleunigten Elimination: Colestyramin und Aktivkohle
• +Teriflunomid wird nur langsam aus dem Plasma eliminiert. Wenn eine schnelle Senkung der Plasmakonzentration erforderlich ist, kann ein Verfahren zur beschleunigten Elimination eingeleitet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht > 40 kg, die einmal pro Tag mit Teriflunomid 14 mg behandelt wurden, lagen die Steady-State-Expositionen innerhalb des bei erwachsenen Patienten, die mit demselben Dosierungsschema behandelt wurden, beobachteten Bereichs.
• -Leberfunktionsstörungen
• +Bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht > 40 kg, die einmal pro Tag mit Teriflunomid 14 mg behandelt wurden, lagen die Steady-State-Expositionen innerhalb des bei erwachsenen Patienten, die mit demselben Dosierungsschema behandelt wurden, beobachteten Bereichs.
• +Leberinsuffizienz
• -Nierenfunktionsstörungen
• +Niereninsuffizienz
• -Bei Untersuchungen in vitro war Teriflunomid nicht mutagen, bei Untersuchungen in vivo war es nicht klastogen. Die in vitro beobachtete Klastogenität wurde als indirekte Wirkung angesehen, die mit einem Ungleichgewicht des Nucleotiden-Pools aufgrund der pharmakologischen Eigenschaft zusammenhängt (Inhibition der DHO-DH). Der Nebenmetabolit TFMA (4-Trifluormethylanilin) löste in vitro Mutagenität und Klastogenität aus, aber nicht in vivo.
• -Kanzerogenität
• -Im Laufe von zwei Jahren wurden bei an Ratten und Mäusen durchgeführten biologischen Analysen keinerlei Nachweise für eine Kanzerogenität erbracht.
• +Bei Untersuchungen in vitro war Teriflunomid nicht mutagen, bei Untersuchungen in vivo war es nicht klastogen. Die in vitro beobachtete Klastogenität wurde als indirekte Wirkung angesehen, die mit einem Ungleichgewicht des Nucleotiden-Pools aufgrund der pharmakologischen Eigenschaft (Inhibition der DHO-DH) zusammenhängt. Der Nebenmetabolit TFMA (4-Trifluormethylanilin) löste in vitro Mutagenität und Klastogenität aus, aber nicht in vivo.
• +Karzinogenität
• +Im Laufe von zwei Jahren wurden bei an Ratten und Mäusen durchgeführten biologischen Analysen keinerlei Nachweise für eine Karzinogenität erbracht.
• -Wenn Teriflunomid trächtigen Ratten während der Phase der Organogenese in Dosen verabreicht wurde, die für das Muttertier nicht toxisch waren, war die Inzidenz von Missbildungen beim Fötus (vor allem von kraniofazialen und axialen Missbildungen und von Defekten an den Skelettfortsätzen) sowie Tod in utero erhöht. Bei Verabreichung von Teriflunomid an trächtige Kaninchen während der Phase der Organogenese in Dosen, die für das Muttertier kaum toxisch waren, war die Inzidenz von Missbildungen beim Fötus (vor allem von kraniofazialen und axialen Missbildungen und von Defekten an den Skelettfortsätzen) sowie von Todesfällen in utero erhöht.
• +Wenn Teriflunomid trächtigen Ratten während der Phase der Organogenese in Dosen verabreicht wurde, die für das Muttertier nicht toxisch waren, war die Inzidenz von Missbildungen beim Fötus (vor allem von kraniofazialen und axialen Missbildungen und von Defekten an den Skelettfortsätzen) sowie von Todesfällen in utero erhöht. Bei Verabreichung von Teriflunomid an trächtige Kaninchen während der Phase der Organogenese in Dosen, die für das Muttertier kaum toxisch waren, war die Inzidenz von Missbildungen beim Fötus (vor allem von kraniofazialen und axialen Missbildungen und von Defekten an den Skelettfortsätzen) sowie von Todesfällen in utero erhöht.
• -Jungen Ratten wurde 7 Wochen lang, vom Abstillen bis zur Geschlechtsreife, oral Teriflunomid (0,3, 3 oder 6 mg/kg/Tag) verabreicht. Dabei wurden keine unerwünschten Wirkungen auf das Wachstum, die körperliche und neurologische Entwicklung, das Lernvermögen und das Gedächtnis, die Bewegungsaktivität, die sexuelle Entwicklung und die Fertilität festgestellt. Auswirkungen auf die hämatologischen und klinisch-chemischen Parameter wurden bei ≥3 mg/kg/Tag beobachtet. Eine Abnahme der Immunantwort auf Schlitzschnecken-Hämocyanin (KLH), eine ausgeprägte Verringerung der Konzentrationen von IgM und IgG sowie ein deutlicher Anstieg der B-Lymphozytenzahl wurden ebenfalls bei ≥3 mg/kg/Tag beobachtet. Mikroskopische Veränderungen in der Milz (erhöhte Hämatopoese sowie eine sehr geringfügige Verringerung der lymphoiden Hyperplasie), den Mesenterial- und Mandibularlymphknoten und den Peyer-Plaques (geringfügige Verringerung der Keimfollikel) traten bei ≥3 mg/kg/Tag auf. Zum Ende der achtwöchigen Erholungsphase hatten sich alle Ergebnisse teilweise oder vollständig umgekehrt. Die Auswirkungen entsprachen im Allgemeinen denen in früheren Studien an erwachsenen Ratten, mit einer Ausnahme: Der bei jungen Ratten beobachtete Anstieg von B-Zellen wurde bei erwachsenen Ratten nicht beobachtet. Die Signifikanz dieses Unterschiedes ist nicht bekannt. Die Plasmaexposition bei der Dosis ohne schädliche Wirkung bei juvenilen Ratten (0,3 mg/kg/Tag) war niedriger als bei Kindern bei der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD).
• +Jungen Ratten wurde 7 Wochen lang, vom Abstillen bis zur Geschlechtsreife, oral Teriflunomid (0,3, 3 oder 6 mg/kg/Tag) verabreicht. Dabei wurden keine unerwünschten Wirkungen auf das Wachstum, die körperliche und neurologische Entwicklung, das Lernvermögen und das Gedächtnis, die Bewegungsaktivität, die sexuelle Entwicklung und die Fertilität festgestellt. Auswirkungen auf die hämatologischen und klinisch-chemischen Parameter wurden bei ≥3 mg/kg/Tag beobachtet. Eine Abnahme der Immunantwort auf Schlitzschnecken-Hämocyanin (KLH), eine ausgeprägte Verringerung der Konzentrationen von IgM und IgG sowie ein deutlicher Anstieg der B-Lymphozytenzahl wurden ebenfalls bei ≥3 mg/kg/Tag beobachtet. Mikroskopische Veränderungen in der Milz (erhöhte Hämatopoese sowie eine sehr geringfügige Verringerung der lymphoiden Hyperplasie), den Mesenterial- und Mandibularlymphknoten und den Peyer-Plaques (geringfügige Verringerung der Keimfollikel) traten bei ≥3 mg/kg/Tag auf. Zum Ende der achtwöchigen Erholungsphase hatten sich alle Ergebnisse teilweise oder vollständig umgekehrt. Die Auswirkungen entsprachen im Allgemeinen denen in früheren Studien an erwachsenen Ratten, mit einer Ausnahme: Der bei jungen Ratten beobachtete Anstieg von B-Zellen wurde bei erwachsenen Ratten nicht beobachtet. Die Signifikanz dieses Unterschiedes ist nicht bekannt. Die Plasmaexposition bei der Dosis ohne schädliche Wirkung bei juvenilen Ratten (0,3 mg/kg/Tag) war niedriger als bei Kindern bei der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD).
• -Juli 2025.
• +März 2026