• -Es liegen keine Daten vor zur Anwendung von Rivaroxaban in Kombination mit einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Patienten nach erfolgreicher Revaskularisationsmassnahme der unteren Extremitäten
• +Bei Patienten nach erfolgreicher Revaskularisationsmassnahme der unteren Extremitäten (chirurgische oder endovaskuläre Verfahren einschliesslich Hybrideingriffen) aufgrund einer manifesten peripheren arteriellen Gefässerkrankung (PAVK) darf die Behandlung erst nach Einsetzen der Hämostase aufgenommen werden. Die Behandlungsdauer sollte für jeden einzelnen Patienten/Patientin auf der Grundlage regelmässiger Untersuchungen festgelegt und das Risiko für thrombotische Ereignisse im Vergleich zu den Blutungsrisiken berücksichtigt werden.
• +Gleichzeitige Anwendung mit einem Thrombozytenaggregationshemmer
• +Bei Patienten mit einem akuten thrombotischen Ereignis oder einem vaskulären Eingriff und dem Bedarf einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung sollte die Fortsetzung der Behandlung mit Rivaroxaban Sandoz vascular zweimal täglich in Abhängigkeit von der Art des Ereignisses oder der Prozedur und dem Behandlungsschema der Thrombozytenaggregationshemmung bewertet werden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban Sandoz vascular zweimal täglich in Kombination mit einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung wurden nur bei Patienten nach einer kürzlich erfolgten Revaskularisationsmassnahme der unteren Extremitäten aufgrund einer PAVK in Kombination mit ASS und gegebenenfalls kurzzeitiger Anwendung von Clopidogrel untersucht.
• -Für Patienten mit leichter (Kreatinine-Clearance 50 - 80 ml/min) oder moderater (Kreatinine-Clearance 30-49 ml/min) Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) zeigen begrenzte klinische Daten, dass die Rivaroxaban Plasma Konzentrationen signfikant erhöht sind. Deshalb sollte Rivaroxaban Sandoz vascular bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.
• +Für Patienten mit leichter (Kreatinine-Clearance 50 - 80 ml/min) oder moderater (Kreatinine-Clearance 30-49 ml/min) Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) zeigen begrenzte klinische Daten, dass die Rivaroxaban Plasma Konzentrationen signifikant erhöht sind. Deshalb sollte Rivaroxaban Sandoz vascular bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban wurde nur in Kombination mit ASS, nicht aber in Kombination mit anderen Thrombozytenaggregationshemmern oder in Kombination mit einer dualen Thrombozyntenaggregationshemmung (DAPT) untersucht.
• +Es liegen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban 2.5mg zweimal täglich in Kombination mit DAPT (ASS plus kurzzeitiger Anwendung von Clopidogrel) bei Patienten mit kürzlicher Revaskularisierungsprozedur in den unteren Extremitäten aufgrund schwerer PAVK vor. Die Gabe von Clopidogrel im Rahmen einer DAPT bei diesen Patienten sollte zeitlich begrenzt sein (keine langfristige DAPT).
• -Basierend auf den allgemeinen PK Eigenschaften sollte die Entfernung eines Epiduralkatheters frühestens zwei Halbwertszeiten, d.h. bei jungen Patienten frühestens 18 Stunden und bei älteren Patienten frühestens 26 Stunden, nach der letzten Einnahme von Rivaroxaban erfolgen. Die nächste Dosis sollte frühestens 6 Stunden nach Entfernung des Katheters verabreicht werden.
• +Basierend auf den allgemeinen PK-Eigenschaften sollte die Entfernung eines Epiduralkatheters frühestens zwei Halbwertszeiten, d.h. bei jungen Patienten frühestens 18 Stunden und bei älteren Patienten frühestens 26 Stunden, nach der letzten Einnahme von Rivaroxaban erfolgen. Die nächste Dosis sollte frühestens 6 Stunden nach Entfernung des Katheters verabreicht werden.
• -Es stehen keine Daten für die Anwendung von Rivaroxaban bei stillenden Müttern zur Verfügung. Tierexperimentelle Daten zeigen, dass Rivaroxaban in die Muttermilch sezerniert wird. Deshalb wird eine Anwendung von Rivaroxaban Sandoz vascular während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Rubrik "Kontraindikationen" ).
• +Es stehen keine Daten für die Anwendung von Rivaroxaban bei stillenden Müttern zur Verfügung. Tierexperimentelle Daten zeigen, dass Rivaroxaban in die Muttermilch sezerniert wird. Deshalb ist eine Anwendung von Rivaroxaban Sandoz vascular während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Rubrik "Kontraindikationen" ).
• -Das Auftreten von Schwindel und Synkope wurde berichtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ); dies könnte die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen beeinflussen. Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen auftreten, sollten keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.
• +Das Auftreten von Schwindel und Synkope wurde berichtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ); dies könnte die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen beeinflussen. Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen auftreten, sollten keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen: Milzruptur (In den gepoolten Phase-III-Studien waren diese Ereignisse sehr selten)
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen: Milzruptur (In den gepoolten Phase-III-Studien waren diese Ereignisse sehr selten)
• -Chromogene Anti-Faktor-Xa-Tests zum Nachweis von Heparinen werden durch Rivaroxaban beeinflusst. Es sind chromogene Anti-Faktor-Xa-Tests mit Rivaroxaban spezifischen Kalibirierungsstandards und Kontrollproben kommerziell erhältlich. Sie werden für den empfindlichen Nachweis des pharmakodynamischen Effekts von Rivaroxaban empfohlen. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der HepTest werden ebenfalls dosisabhängig verlängert. Diese Tests werden jedoch für die Beurteilung des pharmakodynamischen Effekts von Rivaroxaban nicht empfohlen.
• +Chromogene Anti-Faktor-Xa-Tests zum Nachweis von Heparinen werden durch Rivaroxaban beeinflusst. Es sind chromogene Anti-Faktor-Xa-Tests mit Rivaroxaban spezifischen Kalibrierungsstandards und Kontrollproben kommerziell erhältlich. Sie werden für den empfindlichen Nachweis des pharmakodynamischen Effekts von Rivaroxaban empfohlen. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und der HepTest werden ebenfalls dosisabhängig verlängert. Diese Tests werden jedoch für die Beurteilung des pharmakodynamischen Effekts von Rivaroxaban nicht empfohlen.
• -Die mittlere Dauer der Nachbeobachtung betrug 23 Monate und die Höchstdauer 3.9 Jahre. Das durchschnittliche Alter der Patienten war 68 Jahre; 21% der Patienten waren ≥75 Jahre alt. Unter den Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, hatten 91% eine KHK, 27% eine periphere arterielle Gefässerkrankung und 18% eine Kombination aus beidem. Von den Patienten mit peripheren arteriellen Gefässerkrankung litten 49% unter einer Claudicatio intermittens, 27% hatten sich einer peripheren Bypass-Operation oder peripheren perkutanen transluminalen Angioplastie unterzogen, 26% wiesen eine asymptomatische Karotisstenose >50% auf und bei 5% war infolge der arteriellen Gefässerkrankung ein Bein oder Fuss amputiert worden.
• +Die mittlere Dauer der Nachbeobachtung betrug 23 Monate und die Höchstdauer 3.9 Jahre. Das durchschnittliche Alter der Patienten war 68 Jahre; 21% der Patienten waren ≥75 Jahre alt. Unter den Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, hatten 91% eine KHK, 27% eine periphere arterielle Gefässerkrankung und 18% eine Kombination aus beidem. Von den Patienten mit peripheren arteriellen Gefässerkrankung litten 49% unter einer Claudicatio intermittens, 27% hatten sich einer peripheren Bypass-Operation oder peripheren perkutanen transluminalen Angioplastie unterzogen, 26% wiesen eine asymptomatische Karotisstenose >50% auf und bei 5% war infolge der arteriellen Gefässerkrankung ein Bein oder Fuss amputiert worden.
• -Gleichzeitig wurde unter der Behandlung mit Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich eine signifikante 1.7- fache Zunahme (im Vergleich zu ASS 100 mg allein) schwerer Blutungen gemäss den modifizierten ISTH-Kriterien beobachtet (siehe Tabelle 2). Die Inzidenzraten für Blutungsereignisse mit tödlichem Ausgang, nicht-tödliche symptomatische Einblutungen in ein kritisches Organ sowie intrakranielle Blutungen waren nicht signifikant erhöht. Der zuvor festgelegte kombinierte Endpunkt für den klinischen Nettonutzen (kardiovaskulär bedingter Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, tödlich verlaufende oder symptomatische Einblutungen in ein kritisches Organ) war verbessert (HR 0.80; 95%-KI 0.70–0.91). Die Rate der Ereignisse von akuter Extremitätenischämie war reduziert (HR 0.55; 95%-KI 0.32–0.92). Die Zahl der Amputationen aus kardiovaskulären Gründen war verringert (HR 0.48; 95%-KI 0.26–0.89). Die Gesamtmortalität war ebenfalls vermindert für Patienten, welche mit Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich plus ASS 100 mg einmal täglich behandelt wurden (HR 0.82; 95%-KI 0.71-0.96).
• +Gleichzeitig wurde unter der Behandlung mit Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich eine signifikante 1.7- fache Zunahme (im Vergleich zu ASS 100 mg allein) schwerer Blutungen gemäss den modifizierten ISTH-Kriterien beobachtet (siehe Tabelle 2). Die Inzidenzraten für Blutungsereignisse mit tödlichem Ausgang, nicht-tödliche symptomatische Einblutungen in ein kritisches Organ sowie intrakranielle Blutungen waren nicht signifikant erhöht. Der zuvor festgelegte kombinierte Endpunkt für den klinischen Nettonutzen (kardiovaskulär bedingter Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, tödlich verlaufende oder symptomatische Einblutungen in ein kritisches Organ) war verbessert (HR 0.80; 95%-KI 0.70–0.91). Die Rate der Ereignisse von akuter Extremitätenischämie war reduziert (HR 0.55; 95%-KI 0.32–0.92). Die Zahl der Amputationen aus kardiovaskulären Gründen war verringert (HR 0.48; 95%-KI 0.26–0.89). Die Gesamtmortalität war ebenfalls vermindert für Patienten, welche mit Rivaroxaban 2,5 mg zweimal täglich plus ASS 100 mg einmal täglich behandelt wurden (HR 0.82; 95%-KI 0.71-0.96).
• -Studienpopulation Patienten mit KHK
• + Studienpopulation Patienten mit KHK
• - bid in Kombination N=9126 n (Kum. KI) p-Wertc)
• + bid in Kombination N=9126 n (Kum. KI) p-Wert c)
• - 
• -Studienpopulation Patienten mit KHK
• - und/oder PAVKa)
• + Studienpopulation Patienten mit KHK
• + und/oder PAVK a)
• - bid in Kombination N=9126 n (Kum. KI) p-Wertc)
• + bid in Kombination N=9126 n (Kum. KI) p-Wert c)
• -modifizierten ISTH- Kiterien <0,00001
• +modifizierten ISTH- Kriterien <0,00001
• - 
• +In der Phase-III-Doppelblindstudie VOYAGER PAD wurden 6564 Patienten nach einer kürzlich erfolgten Revaskularisationsmassnahme der unteren Extremitäten (chirurgisches oder endovaskuläres Verfahren einschliesslich Hybrideingriffen) aufgrund manifester PAVK im Verhältnis 1:1 in eine von zwei Gruppen mit antithrombotischer Behandlung randomisiert: Rivaroxaban 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich oder nur ASS 100 mg einmal täglich. Die Patienten durften bis zu 6 Monate lang zusätzlich einmal täglich eine Standarddosis von Clopidogrel erhalten. Die mittlere Nachbeobachtungsdauer betrug 24 Monate, die maximale 4,1 Jahre. Das mittlere Alter der randomisierten Patienten betrug 67 Jahre (17% der Patientenpopulation waren >75 Jahre).
• +In Übereinstimmung mit Daten aus der PAVK-Subgruppe der COMPASS-Studie war die Behandlung mit Rivaroxaban 2.5 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS 100 mg einmal täglich der Behandlung mit ASS 100 mg allein hinsichtlich des kombinierten primären Endpunkts (Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall, kardiovaskulär bedingter Tod, akute Extremitätenischämie und grössere Amputationen einer vaskulären Ätiologie) überlegen. Dieser Effekt war in der post-interventionellen PAVK-Population der VOYAGER PAD Studie hauptsächlich durch Prävention rekurrierender Ereignisse akuter Extremitätenischämie getrieben.
• +Tabelle 3: Wirksamkeitsdaten aus der VOYAGER PAD Studie (Intent-to-Treat-Population) und der COMPASS Studie (PAVK-Population)
• + VOYAGER-PAD COMPASS (PAVK-Subgru
• + ppe)
• + Rivaroxaban N=3286 Placebo N=3278 Hazard Ratio (95% Rivaroxaban N=2492 Placebo N=2504 Hazard Ratio (95%
• + KI)* p-Wert† KI)*
• + Event Rate (%/Jahr) Event Rate (%/Jahr)
• +Kombinierter Wirksam 6.8 8.0 0.85 (0.76, 0.96) 3.4 4.8 0.71 (0.57, 0.87)
• +keitsend-punkt p=0.0085
• +(grössere thrombotis
• +che vaskuläre
• +Ereignisse)‡
• +Myokardinfarkt 1.7 1.9 0.88 (0.70, 1.12) 1.1 1.5 0.76 (0.53, 1.09)
• +Ischämischer Schlaga 0.9 1.0 0.87 (0.63, 1.19) 0.5 0.9 0.55 (0.33, 0.93)
• +nfall§
• +Kardiovaskulär 2.5 2.2 1.14 (0.93, 1.40) 1.4 1.7 0.82 (0.59, 1.14)
• +bedingter Tod¶
• +Akute Extremitäten-i 2.0 3.0 0.67 (0.55, 0.82) 0.4 0.8 0.56 (0.32, 0.99)
• +schämie
• +Grössere Amputation 1.3 1.5 0.89 (0.68, 1.16) 0.2 0.6 0.40 (0.20, 0.79)
• +einer vaskulären
• +Ätiologie #
• +Gesamtmortalität 4.0 3.7 1.08 (0.92, 1.27) 2.8 3.1 0.91 (0.72, 1.16)
• +Die Wirksamkeitsendp
• +unkte in COMPASS
• +PAVK wurden – wo
• +möglich - gemäss
• +den prä-spezifiziert
• +en Endpunkten in
• +VOYAGER analysiert.
• +COMPASS PAVK schlies
• +st alle PAVK-Patient
• +en aus der COMPASS-S
• +tudie ein (PAVK-Pati
• +enten ohne KHK und
• +PAVK-Patienten mit
• +KHK * Rivaroxaban
• +vs. Placebo. †
• +2-seitige p-Werte ‡
• +Grösseres thrombotis
• +ches vaskuläres
• +Ereignis bestehend
• +aus den Komponenten
• +Myokardinfarkt,
• +ischämischer Schlaga
• +nfall, kardiovaskulä
• +r bedingter Tod,
• +akute Extremitätenis
• +chämie und grössere
• +Amputation einer
• +vaskulären Ätiologie
• +. § Ischämischer
• +Schlaganfall für
• +VOYAGER schliesst
• +Schlaganfall von
• +ungewisser/unbekannt
• +er Ätiologie ein,
• +während COMPASS nur
• +ischämischer Schlaga
• +nfall einschliesst.
• +¶ Kardiovaskulär
• +bedingter Tod
• +schliesst Tod
• +aufgrund einer
• +koronaren Herzkrankh
• +eit oder Tod aufgrun
• +d anderer kardiovask
• +ulärer Ursachen
• +oder plötzlicher
• +Herzstillstand und
• +Tod unbekannter
• +Ursache mit ein. #
• +Adjudizierte Ereigni
• +sse in VOYAGER und
• +von Investigatoren
• +gemeldete Ereignisse
• + in COMPASS KI=Konfi
• +denzintervall, PAVK
• += periphere artierie
• +lle Verschlusskrankh
• +eit
• +
• +In einer vordefinierten Subgruppen-Analyse abhängig von der angewandten Revaskularisierungsmassnahme, respektive chirurgischer Revaskularisierung (HR [95% KI]: 0.79 [0.66-0.95]) und endovaskulärer Revaskularisierung mit Clopidogrel (HR [95% KI]: 0.86 [0.72-1.04]) bzw. ohne Clopidogrel (HR [95% KI]: 0.98 [0.74-1.29]) zeigten sich geringfügige numerische (pinteraction=0.4419) Unterschiede für den primären Wirksamkeitsendpunkt.
• +Der primäre Sicherheitsendpunkt von schwerwiegenden TIMI-Blutungsereignissen war bei Patienten, die mit Rivaroxaban und ASS behandelt wurden, numerisch erhöht (HR°1,43; 95%-KI 0,97;2,10) bei vergleichbaren Raten an tödlichen oder intrakraniellen Blutungen.
• -Die Absorption von Rivaroxaban ist abhängig vom Ort der Wirkstofffreisetzung im Gastrointestinaltrakt. Wurde Rivaroxaban via Granulat am proximalen Ende des Dünndarms freigesetzt, wurde eine um 29% und 56% reduzierte AUC und Cmax im Vergleich zu oral eingenommenen Tabletten festgestellt. Die Wirkstoffexposition wurde auch reduziert, wenn die Freisetzung am distalen Ende des Dünndarms oder im aufsteigenden Dickdarm erfolgte. Deshalb sollte die Rivaroxaban-Gabe distal des Magens via Magensonde vermieden werden, da dies in einer reduzierten Wirkstoffresorption und entsprechend reduzierter Wirkstoffexposition resultiert.
• +Die Absorption von Rivaroxaban ist abhängig vom Ort der Wirkstofffreisetzung im Gastrointestinaltrakt. Wurde Rivaroxaban via Granulat am proximalen Ende des Dünndarms freigesetzt, wurde eine um 29% und 56% reduzierte AUC und Cmax im Vergleich zu oral eingenommenen Tabletten festgestellt. Die Wirkstoffexposition wurde auch reduziert, wenn die Freisetzung am distalen Ende des Dünndarms oder im aufsteigenden Dickdarm erfolgte. Deshalb sollte die Rivaroxaban-Gabe distal des Magens via Magensonde vermieden werden, da dies in einer reduzierten Wirkstoffresorption und entsprechend reduzierter Wirkstoffexposition resultiert.
• -Unverändertes Rivaroxaban ist die Hauptkomponente im humanen Plasma; es sind keine zirkulierende aktive Metabolite oder Hauptmetabolite nachweisbar. Rivaroxaban wird sowohl durch metabolischen Abbau (etwa 2/3 der verabreichten Dosis) als auch durch direkte Ausscheidung als unveränderte Verbindung (etwa 1/3) eliminiert. Die Metabolisierung erfolgt durch CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen. Oxidativer Abbau des Morpholinon-Teils und Hydrolyse der Amid-Bindungen sind die Hauptwege der Biotransformation. Mit einer systemischen Clearance von etwa 10 l/h ist Rivaroxaban ein Wirkstoff mit einer niedrigen Clearance. Die Eliminierung von Rivaroxaban aus dem Plasma erfolgte bei jungen Personen mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden, bei älteren mit einer terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden.
• +Unverändertes Rivaroxaban ist die Hauptkomponente im humanen Plasma; es sind keine zirkulierende aktive Metabolite oder Hauptmetabolite nachweisbar. Rivaroxaban wird sowohl durch metabolischen Abbau (etwa 2/3 der verabreichten Dosis) als auch durch direkte Ausscheidung als unveränderte Verbindung (etwa 1/3) eliminiert. Die Metabolisierung erfolgt durch CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen. Oxidativer Abbau des Morpholinon-Teils und Hydrolyse der Amid-Bindungen sind die Hauptwege der Biotransformation. Mit einer systemischen Clearance von etwa 10 l/h ist Rivaroxaban ein Wirkstoff mit einer niedrigen Clearance. Die Eliminierung von Rivaroxaban aus dem Plasma erfolgte bei jungen Personen mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden, bei älteren mit einer terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden.
• -Bei Patienten (begrenzte Daten) mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh B) war die mittlere AUC von Rivaroxaban im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant um das 2.3-Fache erhöht und die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität um den Faktor 2,6 ebenfalls erhöht; die PT war um den Faktor 2,1 ebenfalls verlängert.
• +Bei Patienten (begrenzte Daten) mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh B) war die mittlere AUC von Rivaroxaban im Vergleich zu gesunden Probanden signifikant um das 2.3-Fache erhöht und die Gesamthemmung der Faktor-Xa-Aktivität um den Faktor 2,6 ebenfalls erhöht; die PT war um den Faktor 2,1 ebenfalls verlängert.
• -Reproduktionstoxikologische Untersuchungen an der Ratte bis zu einer Dosis von 200 mg/kg Rivaroxaban zeigten keine Effekte auf die männliche und weibliche Fertilität. Entwicklungstoxikologische Untersuchen in der Ratte zeigten ab einer Dosis von 10 mg/kg Rivaroxaban und im Kaninchen ab einer Dosis von 2,5 mg/kg Rivaroxaban embryonale Toxizität sowie Effekte auf die Plazenta, die weitgehend auf eine gesteigerte Blutungsneigung zurückzuführen sind. Hinweise auf eine primär teratogene Wirkung fanden sich nicht.
• +Reproduktionstoxikologische Untersuchungen an der Ratte bis zu einer Dosis von 200 mg/kg Rivaroxaban zeigten keine Effekte auf die männliche und weibliche Fertilität. Entwicklungstoxikologische Untersuchen in der Ratte zeigten ab einer Dosis von 10 mg/kg Rivaroxaban und im Kaninchen ab einer Dosis von 2,5 mg/kg Rivaroxaban embryonale Toxizität sowie Effekte auf die Plazenta, die weitgehend auf eine gesteigerte Blutungsneigung zurückzuführen sind. Hinweise auf eine primär teratogene Wirkung fanden sich nicht.