• -Sitagliptin Metformin Zentiva 50/500 mg:
• +Sitagliptin Metformin Zentiva 50/500 mg:
• -Überzug: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Ferri oxidum flavum (E 172), Poly(alcohol vinylicus) (E 1203), Talcum (E 553b), Macrogolum 3350 pro compresso obducto corresp 1.027 mg Natrium.
• -Sitagliptin Metformin Zentiva 50/850 mg:
• +Überzug: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Ferri oxidum flavum (E 172), Poly(alcohol vinylicus) (E 1203), Talcum (E 553b), Macrogolum 3350 pro compresso obducto corresp 1.027 mg Natrium.
• +Sitagliptin Metformin Zentiva 50/850 mg:
• -Überzug: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Poly(alcohol vinylicus) (E 1203), Copolymerum macrogolo et alcoholi poly(vinylico) constatum (E 1209), Talcum (E 553b), Glyceroli monocaprylocapras (Typ I, E 471) pro compresso obducto corresp 1.724 mg Natrium.
• -Sitagliptin Metformin Zentiva 50/1000 mg:
• +Überzug: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Poly(alcohol vinylicus) (E 1203), Copolymerum macrogolo et alcoholi poly(vinylico) constatum (E 1209), Talcum (E 553b), Glyceroli monocaprylocapras (Typ I, E 471) pro compresso obducto corresp 1.724 mg Natrium.
• +Sitagliptin Metformin Zentiva 50/1000 mg:
• -Überzug: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Ferri oxidum nigrum (E 172), Poly(alcohol vinylicus) (E 1203), Talcum (E 553b), Copolymerum macrogolo et alcoholi poly(vinylico) constatum (E 1209), Glyceroli monocaprylocapras (Typ I, E 471) pro compresso obducto corresp. 2.054 mg Natrium.
• +Überzug: Titanii dioxidum (E 171), Ferri oxidum rubrum (E 172), Ferri oxidum nigrum (E 172), Poly(alcohol vinylicus) (E 1203), Talcum (E 553b), Copolymerum macrogolo et alcoholi poly(vinylico) constatum (E 1209), Glyceroli monocaprylocapras (Typ I, E 471) pro compresso obducto corresp. 2.054 mg Natrium.
• -Filmtabletten mit 50 mg Sitagliptin als Sitagliptinhydrochlorid-Monohydrat und 500 mg Metforminhydrochlorid (Sitagliptin Metformin Zentiva 50 mg/500 mg), 850 mg Metforminhydrochlorid (Sitagliptin Metformin Zentiva 50 mg/850 mg) sowie 1000 mg Metforminhydrochlorid (Sitagliptin Metformin Zentiva 50 mg/1000 mg).
• +Filmtabletten mit 50 mg Sitagliptin als Sitagliptinhydrochlorid-Monohydrat und 500 mg Metforminhydrochlorid (Sitagliptin Metformin Zentiva 50 mg/500 mg), 850 mg Metforminhydrochlorid (Sitagliptin Metformin Zentiva 50 mg/850 mg) sowie 1000 mg Metforminhydrochlorid (Sitagliptin Metformin Zentiva 50 mg/1000 mg).
• -Sitagliptin Metformin Zentiva ist als Ergänzung zu einer Diät und körperlicher Aktivität zur Einstellung des Blutzuckerspiegels bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 indiziert, wenn weder mit Metformin noch mit Sitagliptin als Monotherapie eine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird, oder bei Patienten, die bereits eine Kombination von Sitagliptin und Metformin erhalten.
• -Sitagliptin Metformin Zentiva ist auch als Ergänzung zu einer Diät und körperlicher Aktivität in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (als dreifache Kombinationstherapie) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 indiziert, wenn durch eine Kombinationstherapie von zwei beliebigen der folgenden drei Wirkstoffe keine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird: Metformin, Sitagliptin oder ein Sulfonylharnstoff.
• +Sitagliptin Metformin Zentiva ist als Ergänzung zu einer Diät und körperlicher Aktivität zur Einstellung des Blutzuckerspiegels bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 indiziert, wenn weder mit Metformin noch mit Sitagliptin als Monotherapie eine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird, oder bei Patienten, die bereits eine Kombination von Sitagliptin und Metformin erhalten.
• +Sitagliptin Metformin Zentiva ist auch als Ergänzung zu einer Diät und körperlicher Aktivität in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (als dreifache Kombinationstherapie) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 indiziert, wenn durch eine Kombinationstherapie von zwei beliebigen der folgenden drei Wirkstoffe keine ausreichende Kontrolle der Glykämie erreicht wird: Metformin, Sitagliptin oder ein Sulfonylharnstoff.
• -Die Dosierung der antihyperglykämischen Therapie mit Sitagliptin Metformin Zentiva sollte individuell auf der gegenwärtigen Therapie des Patienten, der Wirksamkeit und der Verträglichkeit basieren, wobei die empfohlene tägliche Maximaldosis von 100 mg Sitagliptin nicht überschritten werden sollte.
• +Die Dosierung der antihyperglykämischen Therapie mit Sitagliptin Metformin Zentiva sollte individuell auf der gegenwärtigen Therapie des Patienten, der Wirksamkeit und der Verträglichkeit basieren, wobei die empfohlene tägliche Maximaldosis von 100 mg Sitagliptin nicht überschritten werden sollte.
• -50 mg Sitagliptin/500 mg Metforminhydrochlorid
• -50 mg Sitagliptin/850 mg Metforminhydrochlorid
• -50 mg Sitagliptin/1000 mg Metforminhydrochlorid
• +50 mg Sitagliptin/500 mg Metforminhydrochlorid
• +50 mg Sitagliptin/850 mg Metforminhydrochlorid
• +50 mg Sitagliptin/1000 mg Metforminhydrochlorid
• -Für Patienten, bei denen mit einer Metformin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird, sollte die übliche Initialdosis von Sitagliptin Metformin Zentiva zweimal täglich 50 mg Sitagliptin betragen (insgesamt 100 mg täglich), plus die schon vorher verabreichte Dosis Metformin.
• +Für Patienten, bei denen mit einer Metformin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird, sollte die übliche Initialdosis von Sitagliptin Metformin Zentiva zweimal täglich 50 mg Sitagliptin betragen (insgesamt 100 mg täglich), plus die schon vorher verabreichte Dosis Metformin.
• -Für Patienten, bei denen mit einer Sitagliptin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird, sollte die übliche Initialdosis von Sitagliptin Metformin Zentiva zweimal täglich 50 mg Sitagliptin/500 mg Metforminhydrochlorid betragen. Die Patienten können bis zu einer Dosis von zweimal täglich 50 mg Sitagliptin/1000 mg Metforminhydrochlorid auftitriert werden. Patienten mit einer Sitagliptin-Monotherapie, deren Dosis wegen einer Nierenfunktionsstörung angepasst wurde, sollten nicht auf Sitagliptin Metformin Zentiva umgestellt werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN).
• +Für Patienten, bei denen mit einer Sitagliptin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird, sollte die übliche Initialdosis von Sitagliptin Metformin Zentiva zweimal täglich 50 mg Sitagliptin/500 mg Metforminhydrochlorid betragen. Die Patienten können bis zu einer Dosis von zweimal täglich 50 mg Sitagliptin/1000 mg Metforminhydrochlorid auftitriert werden. Patienten mit einer Sitagliptin-Monotherapie, deren Dosis wegen einer Nierenfunktionsstörung angepasst wurde, sollten nicht auf Sitagliptin Metformin Zentiva umgestellt werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN).
• -Die übliche Initialdosis Sitagliptin Metformin Zentiva sollte zweimal täglich Sitagliptin 50 mg enthalten (insgesamt 100 mg täglich). Bei der Festlegung der Initialdosis der Metformin-Komponente muss der gegenwärtige Blutzuckerspiegel und die bisherige Dosierung von Metformin, falls dieses schon vorher eingenommen wurde, berücksichtigt werden. Eine graduelle Dosissteigerung sollte vorgenommen werden, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegen Metformin zu vermindern. Bei Patienten, die gegenwärtig einen Sulfonylharnstoff einnehmen oder mit einer Sulfonylharnstoff-Therapie beginnen, empfiehlt es sich, die Sulfonylharnstoffdosis tiefer anzusetzen, um das Risiko einer durch Sulfonylharnstoff induzierten Hypoglykämie zu reduzieren (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN).
• -Patienten, bei denen mit einer Kombinationstherapie von zwei beliebigen der folgenden drei Antidiabetika keine genügende Blutzuckereinstellung möglich ist: Sitagliptin, Metformin oder Insulin
• -Die übliche Initialdosis Sitagliptin Metformin Zentiva sollte zweimal täglich Sitagliptin 50 mg enthalten (insgesamt 100 mg täglich). Bei der Festlegung der Initialdosis der Metformin-Komponente muss der gegenwärtige Blutzuckerspiegel und die bisherige Dosierung von Metformin, falls dieses schon vorher eingenommen wurde, berücksichtigt werden. Eine graduelle Dosissteigerung sollte vorgenommen werden, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegen Metformin zu vermindern. Bei Patienten, die gegenwärtig mit Insulin behandelt werden oder mit einer Insulin-Therapie beginnen, empfiehlt es sich, die Insulindosis tiefer anzusetzen, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN).
• -Es wurden keine spezifischen Studien über die Sicherheit und Wirksamkeit von Sitagliptin und Metformin bei Patienten durchgeführt, die vorher mit anderen oralen Antidiabetika behandelt wurden und dann auf Sitagliptin Metformin Zentiva umstellten. Jede Änderung der Therapie bei Diabetes mellitus Typ 2 sollte mit Vorsicht und unter genauer Kontrolle durchgeführt werden, weil Veränderungen der Blutzuckereinstellung auftreten können.
• +Die übliche Initialdosis Sitagliptin Metformin Zentiva sollte zweimal täglich Sitagliptin 50 mg enthalten (insgesamt 100 mg täglich). Bei der Festlegung der Initialdosis der Metformin-Komponente muss der gegenwärtige Blutzuckerspiegel und die bisherige Dosierung von Metformin, falls dieses schon vorher eingenommen wurde, berücksichtigt werden. Eine graduelle Dosissteigerung sollte vorgenommen werden, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegen Metformin zu vermindern. Bei Patienten, die gegenwärtig einen Sulfonylharnstoff einnehmen oder mit einer Sulfonylharnstoff-Therapie beginnen, empfiehlt es sich, die Sulfonylharnstoffdosis tiefer anzusetzen, um das Risiko einer durch Sulfonylharnstoff induzierten Hypoglykämie zu reduzieren (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN).
• +Patienten, bei denen mit einer Kombinationstherapie von zwei beliebigen der folgenden drei Antidiabetika keine genügende Blutzuckereinstellung möglich ist: Sitagliptin, Metformin oder Insulin:
• +Die übliche Initialdosis Sitagliptin Metformin Zentiva sollte zweimal täglich Sitagliptin 50 mg enthalten (insgesamt 100 mg täglich). Bei der Festlegung der Initialdosis der Metformin-Komponente muss der gegenwärtige Blutzuckerspiegel und die bisherige Dosierung von Metformin, falls dieses schon vorher eingenommen wurde, berücksichtigt werden. Eine graduelle Dosissteigerung sollte vorgenommen werden, um allfällige gastrointestinale Beschwerden wegen Metformin zu vermindern. Bei Patienten, die gegenwärtig mit Insulin behandelt werden oder mit einer Insulin-Therapie beginnen, empfiehlt es sich, die Insulindosis tiefer anzusetzen, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN).
• +Es wurden keine spezifischen Studien über die Sicherheit und Wirksamkeit von Sitagliptin und Metformin bei Patienten durchgeführt, die vorher mit anderen oralen Antidiabetika behandelt wurden und dann auf Sitagliptin Metformin Zentiva umstellten. Jede Änderung der Therapie bei Diabetes mellitus Typ 2 sollte mit Vorsicht und unter genauer Kontrolle durchgeführt werden, weil Veränderungen der Blutzuckereinstellung auftreten können.
• -Sitagliptin Metformin Zentiva ist kontraindiziert bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) <30 ml/min/1.73 m2.
• -Sitagliptin Metformin Zentiva ist nicht empfohlen bei Patienten mit einer eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2 und <45 ml/min/1.73 m2, weil diese Patienten eine tiefere Sitagliptin-Dosierung benötigen als beim Kombinationspräparat Sitagliptin Metformin Zentiva erhältlich ist.
• +Sitagliptin Metformin Zentiva ist kontraindiziert bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) <30 ml/min/1.73 m2.
• +Sitagliptin Metformin Zentiva ist nicht empfohlen bei Patienten mit einer eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2 und <45 ml/min/1.73 m2, weil diese Patienten eine tiefere Sitagliptin-Dosierung benötigen als beim Kombinationspräparat Sitagliptin Metformin Zentiva erhältlich ist.
• -1.Schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Metforminhydrochlorid, Nierenfunktionsstörung).
• +1.Schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Metforminhydrochlorid, Nierenfunktionsstörung).
• -5.Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu einem Nierenversagen und somit zu einer Metforminakkumulation und Laktatazidose führen. Die Behandlung mit Metformin muss 48 h vor einer solchen Untersuchung unterbrochen werden, falls die Kreatinin-Clearance <60 ml/min, resp. die eGFR <60 ml/min/1.73 m2 beträgt. Die Therapie mit Metformin darf nur fortgeführt werden, wenn eine Überprüfung der Nierenfunktion 48 h nach der Kontrastmitteluntersuchung keine weitere Verschlechterung ergeben hat (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN).
• +5.Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu einem Nierenversagen und somit zu einer Metforminakkumulation und Laktatazidose führen. Die Behandlung mit Metformin muss 48 h vor einer solchen Untersuchung unterbrochen werden, falls die Kreatinin-Clearance <60 ml/min, resp. die eGFR <60 ml/min/1.73 m2 beträgt. Die Therapie mit Metformin darf nur fortgeführt werden, wenn eine Überprüfung der Nierenfunktion 48 h nach der Kontrastmitteluntersuchung keine weitere Verschlechterung ergeben hat (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN).
• -Pankreatitis: Es wurden bei Patienten unter Sitagliptin Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet, inklusive tödlich und nicht tödlich verlaufene Fälle von hämorrhagischer oder nekrotisierender Pankreatitis (siehe UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN). Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: persistierende, schwere Abdominalschmerzen. Eine Besserung der Pankreatitis wurde nach Absetzen von Sitagliptin beobachtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung mit Sitagliptin Metformin Zentiva und anderen potentiell verdächtigen Arzneimitteln gestoppt werden.
• -Kontrolle der Nierenfunktion: Sitagliptin und Metformin werden hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden. Vor Beginn einer Therapie mit Sitagliptin Metformin Zentiva soll die Nierenfunktion untersucht werden, da das Risiko einer Metforminakkumulation und Laktatazidose mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion ansteigt. Sitagliptin Metformin Zentiva ist kontraindiziert bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2).
• +Pankreatitis: Es wurden bei Patienten unter Sitagliptin Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet, inklusive tödlich und nicht tödlich verlaufene Fälle von hämorrhagischer oder nekrotisierender Pankreatitis (siehe UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN). Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: persistierende, schwere Abdominalschmerzen. Eine Besserung der Pankreatitis wurde nach Absetzen von Sitagliptin beobachtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung mit Sitagliptin Metformin Zentiva und anderen potentiell verdächtigen Arzneimitteln gestoppt werden.
• +Kontrolle der Nierenfunktion: Sitagliptin und Metformin werden hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden. Vor Beginn einer Therapie mit Sitagliptin Metformin Zentiva soll die Nierenfunktion untersucht werden, da das Risiko einer Metforminakkumulation und Laktatazidose mit zunehmender Einschränkung der Nierenfunktion ansteigt. Sitagliptin Metformin Zentiva ist kontraindiziert bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2).
• -alle 3–6 Monate bei Patienten mit einer eGFR von ≤59 ml/min/1.73 m2, sowie bei älteren Patienten.
• -Sitagliptin Metformin Zentiva soll sofort abgesetzt werden, wenn die eGFR unter 30 ml/min/1.73 m2 sinkt.
• +alle 3-6 Monate bei Patienten mit einer eGFR von ≤59 ml/min/1.73 m2, sowie bei älteren Patienten.
• +Sitagliptin Metformin Zentiva soll sofort abgesetzt werden, wenn die eGFR unter 30 ml/min/1.73 m2 sinkt.
• -Nach Markteinführung wurden Fälle von bullösem Pemphigoid unter Anwendung von Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) Inhibitoren gemeldet, die eine Hospitalisierung erforderten. In den gemeldeten Fällen erholten sich die Patienten typischerweise unter topischer oder systemischer immunosuppressiver Behandlung und nach Absetzen des DPP-4-Inhibitors. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter der Behandlung mit Sitagliptin Metformin Zentiva ihren Arzt zu kontaktieren. Sitagliptin Metformin Zentiva sollte bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid abgesetzt werden. Zur Sicherung der Diagnose und einer adäquaten Behandlung sollte eine Überweisung an einen Dermatologen in Betracht gezogen werden.
• +Nach Markteinführung wurden Fälle von bullösem Pemphigoid unter Anwendung von Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) Inhibitoren gemeldet, die eine Hospitalisierung erforderten. In den gemeldeten Fällen erholten sich die Patienten typischerweise unter topischer oder systemischer immunosuppressiver Behandlung und nach Absetzen des DPP-4-Inhibitors. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter der Behandlung mit Sitagliptin Metformin Zentiva ihren Arzt zu kontaktieren. Sitagliptin Metformin Zentiva sollte bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid abgesetzt werden. Zur Sicherung der Diagnose und einer adäquaten Behandlung sollte eine Überweisung an einen Dermatologen in Betracht gezogen werden.
• -Laktatazidose: Laktatazidose ist eine seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation, welche durch eine Akkumulation von Metformin bei der Behandlung mit Sitagliptin Metformin Zentiva (Sitagliptin/Metforminhydrochlorid) verursacht werden kann. Die Laktatazidose verläuft in ungefähr 50% der Fälle tödlich. Laktatazidose kann auch unter verschiedenen pathophysiologischen Zuständen auftreten, einschliesslich Diabetes mellitus und immer dann, wenn eine signifikante Gewebe-Hypoperfusion und Gewebe-Hypoxie auftritt. Typisch für die Laktatazidose ist ein erhöhter Laktatspiegel im Blut (>5 mmol/l), ein erniedrigter pH des Blutes, Elektrolytstörungen mit vergrösserter Anionenlücke und ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis. Wenn Metformin der Grund für die Laktatazidose ist, werden normalerweise Metformin-Plasmaspiegel von >5 µg/ml gefunden.
• -Die Häufigkeit der Laktatazidose ist bei Patienten, die Metforminhydrochlorid erhalten, sehr gering (ungefähr 0.03 Fälle/1'000 Patientenjahre, mit ungefähr 0.015 Todesfällen/1'000 Patientenjahre). In klinischen Studien mit mehr als 20'000 Patientenjahren mit Metforminexposition gab es keine Berichte über Laktatazidose. Gemeldete Fälle traten hauptsächlich bei Diabetikern mit schwerer Einschänkung der Nierenfunktion oder chronischem Nierenversagen auf. Für Patienten mit Herzinsuffizienz, die eine medikamentöse Behandlung benötigen, im Speziellen für Patienten mit instabiler oder akuter Herzinsuffizienz mit Hypoperfusion und Hypoxie, besteht ein erhöhtes Risiko einer Laktatazidose. Das Risiko einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der Niereninsuffizienz und dem Alter des Patienten. Dieses Risiko kann deshalb signifikant gesenkt werden, indem die Nierenfunktion bei Patienten mit Metformintherapie regelmässig kontrolliert wird und die minimale wirksame Metformindosis verwendet wird. Besonders während der Behandlung von älteren Patienten sollte die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden (siehe Verwendung bei älteren Personen, Metforminhydrochlorid). Weiter sollte Metformin bei jeglichen Zuständen, die mit Hypoxie, Dehydrierung und Sepsis assoziiert sind, nicht eingesetzt werden. Da eine gestörte Leberfunktion den Abbau von Laktat signifikant verlangsamen kann, sollte eine Metformintherapie generell bei allen Patienten vermieden werden, bei denen klinisch oder labortechnisch ein Verdacht auf eine Lebererkrankung besteht.
• +Laktatazidose: Laktatazidose ist eine seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation, welche durch eine Akkumulation von Metformin bei der Behandlung mit Sitagliptin Metformin Zentiva (Sitagliptin/Metforminhydrochlorid) verursacht werden kann. Die Laktatazidose verläuft in ungefähr 50% der Fälle tödlich. Laktatazidose kann auch unter verschiedenen pathophysiologischen Zuständen auftreten, einschliesslich Diabetes mellitus und immer dann, wenn eine signifikante Gewebe-Hypoperfusion und Gewebe-Hypoxie auftritt. Typisch für die Laktatazidose ist ein erhöhter Laktatspiegel im Blut (>5 mmol/l), ein erniedrigter pH des Blutes, Elektrolytstörungen mit vergrösserter Anionenlücke und ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis. Wenn Metformin der Grund für die Laktatazidose ist, werden normalerweise Metformin-Plasmaspiegel von >5 µg/ml gefunden.
• +Die Häufigkeit der Laktatazidose ist bei Patienten, die Metforminhydrochlorid erhalten, sehr gering (ungefähr 0.03 Fälle/1'000 Patientenjahre, mit ungefähr 0.015 Todesfällen/1'000 Patientenjahre). In klinischen Studien mit mehr als 20'000 Patientenjahren mit Metforminexposition gab es keine Berichte über Laktatazidose. Gemeldete Fälle traten hauptsächlich bei Diabetikern mit schwerer Einschänkung der Nierenfunktion oder chronischem Nierenversagen auf. Für Patienten mit Herzinsuffizienz, die eine medikamentöse Behandlung benötigen, im Speziellen für Patienten mit instabiler oder akuter Herzinsuffizienz mit Hypoperfusion und Hypoxie, besteht ein erhöhtes Risiko einer Laktatazidose. Das Risiko einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der Niereninsuffizienz und dem Alter des Patienten. Dieses Risiko kann deshalb signifikant gesenkt werden, indem die Nierenfunktion bei Patienten mit Metformintherapie regelmässig kontrolliert wird und die minimale wirksame Metformindosis verwendet wird. Besonders während der Behandlung von älteren Patienten sollte die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden (siehe Verwendung bei älteren Personen, Metforminhydrochlorid). Weiter sollte Metformin bei jeglichen Zuständen, die mit Hypoxie, Dehydrierung und Sepsis assoziiert sind, nicht eingesetzt werden. Da eine gestörte Leberfunktion den Abbau von Laktat signifikant verlangsamen kann, sollte eine Metformintherapie generell bei allen Patienten vermieden werden, bei denen klinisch oder labortechnisch ein Verdacht auf eine Lebererkrankung besteht.
• -Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall, der in einem Spital behandelt werden muss. Bei einem Patienten mit Laktatazidose, der Metformin einnimmt, sollte das Medikament sofort abgesetzt und die üblichen unterstützenden Massnahmen ergriffen werden. Weil Metforminhydrochlorid und Laktat dialysierbar sind (mit einer Clearance von bis zu 170 ml/min unter guten hämodynamischen Bedingungen), wird eine sofortige Hämodialyse empfohlen. Eine solche Behandlung bewirkt oft eine rasche Behebung der Symptome und eine deutliche Erholung (siehe KONTRAINDIKATIONEN).
• +Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall, der in einem Spital behandelt werden muss. Bei einem Patienten mit Laktatazidose, der Metformin einnimmt, sollte das Medikament sofort abgesetzt und die üblichen unterstützenden Massnahmen ergriffen werden. Weil Metforminhydrochlorid und Laktat dialysierbar sind (mit einer Clearance von bis zu 170 ml/min unter guten hämodynamischen Bedingungen), wird eine sofortige Hämodialyse empfohlen. Eine solche Behandlung bewirkt oft eine rasche Behebung der Symptome und eine deutliche Erholung (siehe KONTRAINDIKATIONEN).
• -Hypoglykämie: Bei Patienten, die Metformin als Monotherapie erhalten, tritt bei normaler Anwendung keine Hypoglykämie auf. In Ausnahmefällen kann im Zusammenhang mit Metformin Hypoglykämie auftreten, z.B. bei unzureichender Kalorienzufuhr oder stark erhöhtem Energieverbrauch (grosser körperlicher Anstrengung) sowie bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol oder anderen glukosesenkenden Substanzen (wie beispielsweise Sulfonylharnstoffen und Insulin).
• +Patienten mit bekannter oder vermuteter mitochondrialer Erkrankung:
• +Bei Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung wie Mitochondrialer Enzephalomyopathie mit Laktatazidose und schlaganfallähnlichen Episoden (MELAS-Syndrom) und maternal vererbter Diabetes mit Hörverlust (MIDD) wird die Anwendung von Metformin nicht empfohlen, da das Risiko einer Exazerbation der Laktatazidose und neurologischer Komplikationen besteht, was zu einer Verschlechterung der Krankheit führen könnte.
• +Treten nach der Einnahme von Metformin Anzeichen und Symptome auf, die auf MELAS-Syndrom oder MIDD hindeuten, ist die Behandlung mit Metformin unverzüglich abzusetzen und eine sofortige diagnostische Untersuchung einzuleiten.
• +Hypoglykämie: Bei Patienten, die Metformin als Monotherapie erhalten, tritt bei normaler Anwendung keine Hypoglykämie auf. In Ausnahmefällen kann im Zusammenhang mit Metformin Hypoglykämie auftreten, z.B. bei unzureichender Kalorienzufuhr oder stark erhöhtem Energieverbrauch (grosser körperlicher Anstrengung) sowie bei gleichzeitiger Einnahme von Alkohol oder anderen glukosesenkenden Substanzen (wie beispielsweise Sulfonylharnstoffen und Insulin).
• -Gleichzeitige Einnahme von anderen Arzneimitteln, welche die Nierenfunktion oder die Verfügbarkeit von Metformin beeinflussen können: Begleitmedikationen, welche die Nierenfunktion beeinflussen können, eine signifikante Veränderung der Hämodynamik bewirken oder die Verfügbarkeit von Metformin beeinflussen, wie beispielsweise kationische Arzneimittel, die durch renale tubuläre Sekretion ausgeschieden werden (siehe INTERAKTIONEN, Metforminhydrochlorid), sollten mit Vorsicht verwendet werden.
• -Anwendung von iodhaltigen Kontrastmitteln: Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu Nierenversagen führen. Da dies zu Metforminakkumulation und Laktatazidose führen kann, soll die Behandlung mit Metformin bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1.73 m2 rechtzeitig vor einer solchen Untersuchung (ca. 2 Tage) unterbrochen werden und erst wiederaufgenommen werden, wenn sich die Nierenfunktion 2 Tage im Anschluss an die Kontrastmitteluntersuchung nicht verschlechtert.
• +Gleichzeitige Einnahme von anderen Arzneimitteln, welche die Nierenfunktion oder die Verfügbarkeit von Metformin beeinflussen können: Begleitmedikationen, welche die Nierenfunktion beeinflussen können, eine signifikante Veränderung der Hämodynamik bewirken oder die Verfügbarkeit von Metformin beeinflussen, wie beispielsweise kationische Arzneimittel, die durch renale tubuläre Sekretion ausgeschieden werden (siehe INTERAKTIONEN, Metforminhydrochlorid), sollten mit Vorsicht verwendet werden.
• +Anwendung von iodhaltigen Kontrastmitteln: Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu Nierenversagen führen. Da dies zu Metforminakkumulation und Laktatazidose führen kann, soll die Behandlung mit Metformin bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1.73 m2 rechtzeitig vor einer solchen Untersuchung (ca. 2 Tage) unterbrochen werden und erst wiederaufgenommen werden, wenn sich die Nierenfunktion 2 Tage im Anschluss an die Kontrastmitteluntersuchung nicht verschlechtert.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -In pharmakologischen Interaktionsstudien zeigte Sitagliptin keine klinisch signifikante Beeinflussung der Pharmakokinetik folgender Arzneimittel: Metformin, Rosiglitazon, Glibenclamid, Simvastatin, Warfarin und orale Kontrazeptiva. Basierend auf diesen Daten hemmt Sitagliptin die CYP-Isoenzyme CYP3A4, 2C8 und 2C9 nicht. Basierend auf in vitro Daten wird ebenfalls nicht erwartet, dass Sitaglitpin CYP2D6, 1A2, 2C19 oder 2B6 hemmt oder CYP3A4 induziert.
• +In pharmakologischen Interaktionsstudien zeigte Sitagliptin keine klinisch signifikante Beeinflussung der Pharmakokinetik folgender Arzneimittel: Metformin, Rosiglitazon, Glibenclamid, Simvastatin, Warfarin und orale Kontrazeptiva. Basierend auf diesen Daten hemmt Sitagliptin die CYP-Isoenzyme CYP3A4, 2C8 und 2C9 nicht. Basierend auf in vitro Daten wird ebenfalls nicht erwartet, dass Sitaglitpin CYP2D6, 1A2, 2C19 oder 2B6 hemmt oder CYP3A4 induziert.
• -Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Sitaglitpin und Digoxin war ein leichter Anstieg der Fläche unter der Kurve (AUC, 11%) sowie der durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentration (Cmax, 18%) von Digoxin zu beobachten. Diese Veränderungen sind klinisch nicht signifikant. Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten entsprechend überwacht werden.
• +Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Sitaglitpin und Digoxin war ein leichter Anstieg der Fläche unter der Kurve (AUC, 11%) sowie der durchschnittlichen maximalen Plasmakonzentration (Cmax, 18%) von Digoxin zu beobachten. Diese Veränderungen sind klinisch nicht signifikant. Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten entsprechend überwacht werden.
• -Glibenclamid: In einer Interaktionsstudie mit einmaliger Verabreichung an Patienten mit Diabetes Typ 2, ergab die gleichzeitige Einnahme von Metformin und Glibenclamid weder eine Veränderung der Pharmakokinetik noch der Pharmakodynamik von Metformin.
• +Glibenclamid: In einer Interaktionsstudie mit einmaliger Verabreichung an Patienten mit Diabetes Typ 2, ergab die gleichzeitige Einnahme von Metformin und Glibenclamid weder eine Veränderung der Pharmakokinetik noch der Pharmakodynamik von Metformin.
• -Furosemid: In einer Interaktionsstudie mit einmaliger Verabreichung von Metformin und Furosemid an gesunde Probanden wurde gezeigt, dass die pharmakokinetischen Parameter beider Arzneimittel beeinflusst wurden. Furosemid erhöhte die Cmax von Metformin im Plasma und Blut um 22% und die Metformin-AUC im Blut um 15%, ohne signifikante Beeinflussung der renalen Clearance von Metformin. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Metformin waren Cmax und AUC von Furosemid im Vergleich zur Monotherapie 31% bzw. 12% erniedrigt und die terminale Halbwertzeit war 32% kürzer, ohne signifikante Beeinflussung der renalen Clearance von Furosemid. Über die Interaktion von Metformin und Furosemid bei längerer Anwendungsdauer sind keine Daten vorhanden.
• -Nifedipin: In einer Interaktionsstudie mit einmaliger Verabreichung von Metformin und Nifedipin an freiwillige Probanden wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Nifedipin die Cmax und AUC von Metformin im Plasma um 20% bzw. 9% erhöhte, und dieses vermehrt im Urin ausgeschieden wurde.
• -Tmax und die Halbwertzeit wurden nicht beeinflusst. Nifedipin scheint die Absorption von Metformin zu beschleunigen. Metformin beeinflusst Nifedipin kaum.
• +Furosemid: In einer Interaktionsstudie mit einmaliger Verabreichung von Metformin und Furosemid an gesunde Probanden wurde gezeigt, dass die pharmakokinetischen Parameter beider Arzneimittel beeinflusst wurden. Furosemid erhöhte die Cmax von Metformin im Plasma und Blut um 22% und die Metformin-AUC im Blut um 15%, ohne signifikante Beeinflussung der renalen Clearance von Metformin. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Metformin waren Cmax und AUC von Furosemid im Vergleich zur Monotherapie 31% bzw. 12% erniedrigt und die terminale Halbwertzeit war 32% kürzer, ohne signifikante Beeinflussung der renalen Clearance von Furosemid. Über die Interaktion von Metformin und Furosemid bei längerer Anwendungsdauer sind keine Daten vorhanden.
• +Nifedipin: In einer Interaktionsstudie mit einmaliger Verabreichung von Metformin und Nifedipin an freiwillige Probanden wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Nifedipin die Cmax und AUC von Metformin im Plasma um 20% bzw. 9% erhöhte, und dieses vermehrt im Urin ausgeschieden wurde.
• +Tmax und die Halbwertzeit wurden nicht beeinflusst. Nifedipin scheint die Absorption von Metformin zu beschleunigen. Metformin beeinflusst Nifedipin kaum.
• -In placebokontrollierten klinischen Studien wurde die Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin von Patienten mit Diabetes Typ 2 im Allgemeinen gut vertragen. Die Gesamthäufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin erhielten, war ähnlich wie bei der Einnahme von Placebo und Metformin.
• +In placebokontrollierten klinischen Studien wurde die Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin von Patienten mit Diabetes Typ 2 im Allgemeinen gut vertragen. Die Gesamthäufigkeit von unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Sitagliptin und Metformin erhielten, war ähnlich wie bei der Einnahme von Placebo und Metformin.
• -In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie bei Patienten, die mit Diät und Bewegung allein ungenügend eingestellt waren wurde die Behandlung mit Sitagliptin 50 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin 500 mg oder 1000 mg zweimal täglich untersucht. Die unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Kombinationstherapie, die bei ≥1% der Patienten auftraten (und im Vergleich zur Placebokontrollgruppe häufiger vorkamen) waren wie folgt:
• +In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie bei Patienten, die mit Diät und Bewegung allein ungenügend eingestellt waren wurde die Behandlung mit Sitagliptin 50 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin 500 mg oder 1000 mg zweimal täglich untersucht. Die unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Kombinationstherapie, die bei ≥1% der Patienten auftraten (und im Vergleich zur Placebokontrollgruppe häufiger vorkamen) waren wie folgt:
• -Häufig: Hypoglykämie.
• +Häufig: Hypoglykämie.
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• +Häufig: Kopfschmerzen.
• -Häufig: Diarrhö, Nausea, Dyspepsie, Flatulenz, Erbrechen.
• +Häufig: Diarrhö, Nausea, Dyspepsie, Flatulenz, Erbrechen.
• -Die unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Kombinationstherapie, die bei ≥1% der Patienten auftraten (und im Vergleich zur Placebokontrollgruppe häufiger vorkamen) waren wie folgt:
• +Die unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Kombinationstherapie, die bei ≥1% der Patienten auftraten (und im Vergleich zur Placebokontrollgruppe häufiger vorkamen) waren wie folgt:
• -Häufig: Nausea.
• +Häufig: Nausea.
• - Anzahl Patienten (%)
• + Anzahl Patienten (%)
• -N = 176 N = 179 N = 364 N = 372 N= 237 N= 464
• +N = 176 N = 179 N = 364 N = 372 N = 237 N = 464
• -† In der Studie bei mit Diät und Bewegung ungenügend eingestellten Patienten wurden Abdominalbeschwerden auch zu den Bauchschmerzen gezählt.
• -†† Daten gepoolt für Patienten, denen tiefere bzw. höhere Dosen Metformin verabreicht wurden.
• +† In der Studie bei mit Diät und Bewegung ungenügend eingestellten Patienten wurden Abdominalbeschwerden auch zu den Bauchschmerzen gezählt.
• +†† Daten gepoolt für Patienten, denen tiefere bzw. höhere Dosen Metformin verabreicht wurden.
• -Häufig: Hypoglykämie.
• +Häufig: Hypoglykämie.
• -Häufig: Obstipation.
• +Häufig: Obstipation.
• -Häufig: Vitamin-B12-Mangel. Bei Patienten mit megaloblastischer Anämie wird empfohlen, eine solche Ätiologie in Betracht zu ziehen (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN).
• +Häufig: Vitamin-B12-Mangel. Bei Patienten mit megaloblastischer Anämie wird empfohlen, eine solche Ätiologie in Betracht zu ziehen (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN).
• -Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3 Fälle/100'000 Patientenjahre, vgl. WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN).
• +Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3 Fälle/100'000 Patientenjahre, vgl. WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN).
• -Häufig: Metallgeschmack (3%).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Häufig: Gastrointestinale Störungen wie z.B. Nausea, Erbrechen, Diarrhö, Bauchschmerzen, Appetitverlust.
• +Häufig: Metallgeschmack (3%).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Gastrointestinale Störungen wie z.B. Nausea, Erbrechen, Diarrhö, Bauchschmerzen, Appetitverlust.
• -In Einzelfällen: Abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel).
• +In Einzelfällen: Abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel).
• -Sehr selten: Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria.
• -TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie: 
• -Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) umfasste eine Intentiontotreat Population, von denen 7332 Patienten täglich mit 100 mg Sitagliptin (bzw. 50 mg täglich, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn zwischen ≥30 und <50 ml/min/1.73m2 lag) behandelt wurden und 7339 Patienten mit Placebo behandelt wurden. Beide Behandlungen wurden zur üblichen Therapie hinzugefügt. Die Studienpopulation beinhaltete total 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren (970 mit Sitagliptin und 1034 mit Placebo behandelt). Die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war insgesamt bei Patienten unter Sitagliptin vergleichbar mit den Patienten unter Placebo. Eine Beurteilung der vordefinierten Diabetes-bezogenen Komplikationen ergab ähnliche Inzidenzen zwischen den Gruppen, einschliesslich Infektionen (18.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 17.7% der mit Placebo behandelten Patienten) und Nierenversagen (1.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 1.5% der mit Placebo behandelten Patienten). Das Profil der unerwünschten Ereignisse bei Patienten ≥75 Jahre war im Allgemeinen ähnlich zur Gesamtpopulation.
• -Bei Patienten, welche zum Studienbeginn Insulin und/oder einen Sulfonylharnstoff verwendeten, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie 2.7% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 2.5% bei mit Placebo behandelten Patienten. Bei Patienten welche zu Studienbeginn kein Insulin und/oder einen Sulfonylharnstoff verwendeten, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie 1.0% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 0.7% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Pankreatitiden, die durch ein Nachprüfungskommitee bestätigt wurden, betrug 0.3% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 0.2% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Malignomen, die durch ein Nachprüfungskommitee bestätigt wurden, betrug 3.7% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 4.0% bei mit Placebo behandelten Patienten.
• -Pankreatitis: In einer gepoolten Analyse von 19 doppelblinden klinischen Studien an 10'246 Patienten randomisiert für 100 mg Sitagliptin täglich (N=5429) oder entsprechende Kontrolle (aktiv oder Placebo) (N=4817) war die Inzidenz akuter Pankreatitiden in jeder Gruppe 0.1 pro 100 Patientenjahre (für Sitagliptin 4 Patienten mit einem Ereignis in 4708 Patientenjahren; für die Kontrolle 4 Patienten mit einem Ereignis in 3942 Patientenjahren) (siehe auch TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie und WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Pankreatitis).
• +Sehr selten: Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria.
• +TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie:
• +Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) umfasste eine Intention-totreat Population, von denen 7332 Patienten täglich mit 100 mg Sitagliptin (bzw. 50 mg täglich, falls die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn zwischen ≥30 und <50 ml/min/1.73m2 lag) behandelt wurden und 7339 Patienten mit Placebo behandelt wurden. Beide Behandlungen wurden zur üblichen Therapie hinzugefügt. Die Studienpopulation beinhaltete total 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren (970 mit Sitagliptin und 1034 mit Placebo behandelt). Die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen war insgesamt bei Patienten unter Sitagliptin vergleichbar mit den Patienten unter Placebo. Eine Beurteilung der vordefinierten Diabetes-bezogenen Komplikationen ergab ähnliche Inzidenzen zwischen den Gruppen, einschliesslich Infektionen (18.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 17.7% der mit Placebo behandelten Patienten) und Nierenversagen (1.4% der mit Sitagliptin behandelten Patienten und 1.5% der mit Placebo behandelten Patienten). Das Profil der unerwünschten Ereignisse bei Patienten ≥75 Jahre war im Allgemeinen ähnlich zur Gesamtpopulation.
• +Bei Patienten, welche zum Studienbeginn Insulin und/oder einen Sulfonylharnstoff verwendeten, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie 2.7% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 2.5% bei mit Placebo behandelten Patienten. Bei Patienten welche zu Studienbeginn kein Insulin und/oder einen Sulfonylharnstoff verwendeten, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie 1.0% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 0.7% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Pankreatitiden, die durch ein Nachprüfungskommitee bestätigt wurden, betrug 0.3% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 0.2% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von Malignomen, die durch ein Nachprüfungskommitee bestätigt wurden, betrug 3.7% bei mit Sitagliptin behandelten Patienten und 4.0% bei mit Placebo behandelten Patienten.
• +Pankreatitis: In einer gepoolten Analyse von 19 doppelblinden klinischen Studien an 10'246 Patienten randomisiert für 100 mg Sitagliptin täglich (N=5429) oder entsprechende Kontrolle (aktiv oder Placebo) (N=4817) war die Inzidenz akuter Pankreatitiden in jeder Gruppe 0.1 pro 100 Patientenjahre (für Sitagliptin 4 Patienten mit einem Ereignis in 4708 Patientenjahren; für die Kontrolle 4 Patienten mit einem Ereignis in 3942 Patientenjahren) (siehe auch TECOS kardiovaskuläre Sicherheitsstudie und WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Pankreatitis).
• -Zusätzliche unerwünschte Reaktionen wurden nach Markteinführung von Sitagliptin/Metformin oder Sitagliptin, einer der Komponenten von Sitagliptin Metformin Zentiva, gemeldet. Beim alleinigen Gebrauch von Sitagliptin/Metformin oder Sitagliptin und/oder zusammen mit anderen antihyperglykämischen Substanzen wurde über diese unerwünschten Wirkungen berichtet. Da diese auf Spontanmeldungen einer unbekannt grossen Population beruhen, ist es nicht möglich die Häufigkeit oder Kausalität zu bestimmen: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, Urticaria, kutane Vaskulitis und exfoliative Hautveränderungen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (siehe KONTRAINDIKATIONEN und WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Überempfindlichkeitsreaktionen); akute Pankreatitis einschliesslich hämorrhagische Pankreatitis mit fatalem und nicht-fatalem Ausgang und nekrotisierende Pankreatitis (siehe auch WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN); Verschlechterung der Nierenfunktion einschliesslich akutes Nierenversagen (in gewissen Fällen ist Dialyse erforderlich); Rhabdomyolyse; bullöses Pemphigoid (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN); Infektionen des oberen Respirationstrakts, Nasopharyngitis; Obstipation, Erbrechen; Kopfschmerzen; Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen; Pruritus, Cholelithiasis und Cholezystitis.
• +Zusätzliche unerwünschte Reaktionen wurden nach Markteinführung von Sitagliptin/Metformin oder Sitagliptin, einer der Komponenten von Sitagliptin Metformin Zentiva, gemeldet. Beim alleinigen Gebrauch von Sitagliptin/Metformin oder Sitagliptin und/oder zusammen mit anderen antihyperglykämischen Substanzen wurde über diese unerwünschten Wirkungen berichtet. Da diese auf Spontanmeldungen einer unbekannt grossen Population beruhen, ist es nicht möglich die Häufigkeit oder Kausalität zu bestimmen: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem, Hautausschlag, Urticaria, kutane Vaskulitis und exfoliative Hautveränderungen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (siehe KONTRAINDIKATIONEN und WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Überempfindlichkeitsreaktionen); akute Pankreatitis einschliesslich hämorrhagische Pankreatitis mit fatalem und nicht-fatalem Ausgang und nekrotisierende Pankreatitis (siehe auch WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN); Verschlechterung der Nierenfunktion einschliesslich akutes Nierenversagen (in gewissen Fällen ist Dialyse erforderlich); Rhabdomyolyse; bullöses Pemphigoid (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN); Infektionen des oberen Respirationstrakts, Nasopharyngitis; Obstipation, Erbrechen; Kopfschmerzen; Arthralgie, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen; Pruritus, Cholelithiasis und Cholezystitis.
• -In mehreren klinischen Studien wurde eine leichte Erhöhung der Leukozytenwerte beobachtet (ca. 200 Zellen/µl im Vergleich zu Placebo; mittlerer Ausgangswert der Leukozytenwerte ca. 6600 Zellen/µl) und zwar aufgrund einer leichten Erhöhung der Neutrophilen. Diese Beobachtung wurde in den meisten, aber nicht in allen Studien gemacht. Diese Veränderungen der Laborparameter werden als klinisch nicht relevant betrachtet.
• +In mehreren klinischen Studien wurde eine leichte Erhöhung der Leukozytenwerte beobachtet (ca. 200 Zellen/µl im Vergleich zu Placebo; mittlerer Ausgangswert der Leukozytenwerte ca. 6600 Zellen/µl) und zwar aufgrund einer leichten Erhöhung der Neutrophilen. Diese Beobachtung wurde in den meisten, aber nicht in allen Studien gemacht. Diese Veränderungen der Laborparameter werden als klinisch nicht relevant betrachtet.
• -Überdosierungen von Metformin sind vorgekommen, sogar Überdosierungen über 50 Gramm. Hypoglykämie wurde in ca. 10% der Fälle beobachtet, es konnte jedoch kein kausaler Zusammenhang mit Metformin bewiesen werden. In ca. 32% der Fälle von Überdosierung mit Metformin wurde Laktatazidose festgestellt (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Metforminhydrochlorid). Weil Metformin dialysierbar ist (mit einer Clearance von bis zu 170 ml/min unter guten hämodynamischen Bedingungen), wird eine Hämodialyse empfohlen, um das akkumulierte Metformin zu entfernen.
• +Überdosierungen von Metformin sind vorgekommen, sogar Überdosierungen über 50 Gramm. Hypoglykämie wurde in ca. 10% der Fälle beobachtet, es konnte jedoch kein kausaler Zusammenhang mit Metformin bewiesen werden. In ca. 32% der Fälle von Überdosierung mit Metformin wurde Laktatazidose festgestellt (siehe WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN, Metforminhydrochlorid). Weil Metformin dialysierbar ist (mit einer Clearance von bis zu 170 ml/min unter guten hämodynamischen Bedingungen), wird eine Hämodialyse empfohlen, um das akkumulierte Metformin zu entfernen.
• -Sitagliptin gehört zu einer Klasse oraler Antidiabetika, den Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) Inhibitoren, welche die Blutzuckereinstellung bei Patienten mit Diabetes Typ 2 verbessern, indem sie die Konzentrationen der aktiven Inkretine erhöhen. Inkretine, einschliesslich GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1) und GIP (Glucosedependent insulinotropic Polypeptide), werden während des ganzen Tages aus dem Darm freigesetzt und deren Konzentrationen werden durch die Einnahme von Nahrung erhöht. Die Inkretine sind Teil eines endogenen Systems, das bei der physiologischen Regulierung der Glukosehomöostase beteiligt ist. Wenn der Blutzucker normal oder erhöht ist, fördern GLP-1 und GIP die Insulinsynthese und die Insulinfreisetzung aus den Betazellen im Pankreas durch intrazelluläre Signale mit Hilfe von cyclischem AMP. Die Behandlung von Diabetes Typ 2 mit GLP-1 oder mit DPP-4-Inhibitoren in Tiermodellen hat gezeigt, dass die Empfindlichkeit der Betazellen auf Glukose verbessert und die Biosynthese und Freisetzung von Insulin stimuliert wird. Bei höheren Insulinkonzentrationen ist die Glukoseaufnahme des Gewebes erhöht. Zusätzlich erniedrigt GLP-1 die Glukagonsekretion aus den Alphazellen im Pankreas. Erniedrigte Glukagonkonzentrationen, zusammen mit höheren Insulinkonzentrationen, führen zu einer verminderten Glukoseproduktion in der Leber, was wiederum zu einer Erniedrigung des Blutzuckers führt. Die Wirkung von GLP-1 und GIP sind glucoseabhängig. Wenn der Blutzucker tief ist, stimuliert GLP-1 weder die Insulinfreisetzung noch die Suppression der Glukagonsekretion. Durch GLP-1 und GIP wird die Insulinsekretion erhöht, wenn Glucose die Normalwerte überschreitet. GLP-1 beeinträchtigt die normale Glukagonreaktion bei einer Hypoglykämie nicht. Die Aktivität von GLP-1 und GIP wird durch das DPP-4-Enzym geregelt, das die Inkretine schnell hydrolysiert und in inaktive Substanzen umwandelt. Sitagliptin verhindert die Hydrolyse der Inkretine durch DPP-4, wobei die Plasmakonzentrationen der aktiven Formen von GLP-1 und GIP erhöht werden. Durch die Konzentrationserhöhung der aktiven Inkretine steigert Sitagliptin die Insulinfreisetzung und erniedrigt die Glukagonkonzentrationen in einer glukoseabhängigen Weise. Bei Diabetes Typ 2-Patienten mit Hyperglykämie führen diese Veränderungen der Insulin- und Glukagonkonzentrationen zu einer geringeren Konzentration des Hämoglobins A1c (HbA1c) sowie tieferen postprandialen und Nüchtern-Blutzuckerspiegeln. Dieser glucoseabhängige Mechanismus unterscheidet sich von demjenigen der Sulfonylharnstoffe, wobei Insulin auch bei niedrigen Glucosewerten freigesetzt wird, was bei Typ 2 Diabetikern und Gesunden zu Hypoglykämien führen kann. Sitagliptin ist ein potenter und stark selektiver Inhibitor des Enzyms DPP-4 und hemmt die nahe verwandten Enzyme DPP-8 und DPP-9 in therapeutischen Konzentrationen nicht.
• +Sitagliptin gehört zu einer Klasse oraler Antidiabetika, den Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) Inhibitoren, welche die Blutzuckereinstellung bei Patienten mit Diabetes Typ 2 verbessern, indem sie die Konzentrationen der aktiven Inkretine erhöhen. Inkretine, einschliesslich GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1) und GIP (Glucosedependent insulinotropic Polypeptide), werden während des ganzen Tages aus dem Darm freigesetzt und deren Konzentrationen werden durch die Einnahme von Nahrung erhöht. Die Inkretine sind Teil eines endogenen Systems, das bei der physiologischen Regulierung der Glukosehomöostase beteiligt ist. Wenn der Blutzucker normal oder erhöht ist, fördern GLP-1 und GIP die Insulinsynthese und die Insulinfreisetzung aus den Betazellen im Pankreas durch intrazelluläre Signale mit Hilfe von cyclischem AMP. Die Behandlung von Diabetes Typ 2 mit GLP-1 oder mit DPP-4-Inhibitoren in Tiermodellen hat gezeigt, dass die Empfindlichkeit der Betazellen auf Glukose verbessert und die Biosynthese und Freisetzung von Insulin stimuliert wird. Bei höheren Insulinkonzentrationen ist die Glukoseaufnahme des Gewebes erhöht. Zusätzlich erniedrigt GLP-1 die Glukagonsekretion aus den Alphazellen im Pankreas. Erniedrigte Glukagonkonzentrationen, zusammen mit höheren Insulinkonzentrationen, führen zu einer verminderten Glukoseproduktion in der Leber, was wiederum zu einer Erniedrigung des Blutzuckers führt. Die Wirkung von GLP-1 und GIP sind glucoseabhängig. Wenn der Blutzucker tief ist, stimuliert GLP-1 weder die Insulinfreisetzung noch die Suppression der Glukagonsekretion. Durch GLP-1 und GIP wird die Insulinsekretion erhöht, wenn Glucose die Normalwerte überschreitet. GLP-1 beeinträchtigt die normale Glukagonreaktion bei einer Hypoglykämie nicht. Die Aktivität von GLP-1 und GIP wird durch das DPP-4-Enzym geregelt, das die Inkretine schnell hydrolysiert und in inaktive Substanzen umwandelt. Sitagliptin verhindert die Hydrolyse der Inkretine durch DPP-4, wobei die Plasmakonzentrationen der aktiven Formen von GLP-1 und GIP erhöht werden. Durch die Konzentrationserhöhung der aktiven Inkretine steigert Sitagliptin die Insulinfreisetzung und erniedrigt die Glukagonkonzentrationen in einer glukoseabhängigen Weise. Bei Diabetes Typ 2-Patienten mit Hyperglykämie führen diese Veränderungen der Insulin- und Glukagonkonzentrationen zu einer geringeren Konzentration des Hämoglobins A1c (HbA1c) sowie tieferen postprandialen und Nüchtern-Blutzuckerspiegeln. Dieser glucoseabhängige Mechanismus unterscheidet sich von demjenigen der Sulfonylharnstoffe, wobei Insulin auch bei niedrigen Glucosewerten freigesetzt wird, was bei Typ 2 Diabetikern und Gesunden zu Hypoglykämien führen kann. Sitagliptin ist ein potenter und stark selektiver Inhibitor des Enzyms DPP-4 und hemmt die nahe verwandten Enzyme DPP-8 und DPP-9 in therapeutischen Konzentrationen nicht.
• -† All Patients Treated Population (eine Intentiontotreat Analyse), Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
• +† All Patients Treated Population (eine Intention-totreat Analyse), Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
• -Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung nach 24 Woche †
• - Placebo Sitagliptin 100 mg Metformin 500 mg Sitagliptin 50 mg Metformin 1000 mg Sitagliptin 50 mg
• +Glykämische Parameter und Körpergewicht bei der abschliessenden Untersuchung nach 24 Woche †
• + Placebo Sitagliptin 100 mg Metformin 500 mg Sitagliptin 50 mg Metformin 1000 mg Sitagliptin 50 mg
• -† All Patients Treated Population (eine Intention-to-treat Analyse).
• -‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
• -§ p<0.001 im Vergleich zu Placebo.
• +† All Patients Treated Population (eine Intention-to-treat Analyse).
• +‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
• +§ p<0.001 im Vergleich zu Placebo.
• -¶ p=0.005 im Vergleich zu Placebo.
• -# Statistisch nicht signifikant (p≥0.05) im Vergleich zu Placebo.
• -Zudem schloss diese Studie Patienten (N=117) mit einer starken Hyperglykämie ein (HbA1c >11% oder Blutglukose >15.56 mmol/l), die zweimal täglich mit Sitagliptin 50 mg und Metformin 1000 mg behandelt wurden. Bei diesen Patienten gab es keine Placebokontrolle. In dieser Patientengruppe war der HbA1c-Ausgangswert im Mittel 11.15%, FPG war 17.47 mmol/l und der 2-Stunden-Wert der PPG betrug 24.5 mmol/l. Nach 24 Wochen wurden folgende Reduktionen gegenüber dem Ausgangswert festgestellt: -2.9% für HbA1c, -7.04 mmol/l für FPG und -11.55 mmol/l für den 2-Stunden-Wert der PPG. Nach 24 Wochen wurde in dieser Kohorte ein Anstieg des Körpergewichts um 1.3 kg festgestellt.
• +¶ p=0.005 im Vergleich zu Placebo.
• +# Statistisch nicht signifikant (p≥0.05) im Vergleich zu Placebo.
• +Zudem schloss diese Studie Patienten (N=117) mit einer starken Hyperglykämie ein (HbA1c >11% oder Blutglukose >15.56 mmol/l), die zweimal täglich mit Sitagliptin 50 mg und Metformin 1000 mg behandelt wurden. Bei diesen Patienten gab es keine Placebokontrolle. In dieser Patientengruppe war der HbA1c-Ausgangswert im Mittel 11.15%, FPG war 17.47 mmol/l und der 2-Stunden-Wert der PPG betrug 24.5 mmol/l. Nach 24 Wochen wurden folgende Reduktionen gegenüber dem Ausgangswert festgestellt: -2.9% für HbA1c, -7.04 mmol/l für FPG und -11.55 mmol/l für den 2-Stunden-Wert der PPG. Nach 24 Wochen wurde in dieser Kohorte ein Anstieg des Körpergewichts um 1.3 kg festgestellt.
• -In einer Studie erhielten 701 Patienten während 24 Wochen einmal täglich 100 mg Sitagliptin oder Placebo. Die Addition von Sitagliptin zur bestehenden Therapie mit Metformin ergab signifikante Verbesserungen bei HbA1c (-0.65%), FPG (-1.41 mmol/l) und beim 2h-ppBZ (-2.81 mmol/l), im Vergleich zur Addition von Placebo zur bestehenden Therapie mit Metformin (siehe Abb. 2 und Tabelle 3). Die Verbesserung des HbA1C im Vergleich zu Placebo, wurde durch den HbA1C-Ausgangswert, vorhergehende Antidiabetika-Therapien, Geschlecht, Alter, BMI-Ausgangswert, Zeit seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms, Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) oder Insulinsekretion (HOMA-β) nicht beeinflusst.
• +In einer Studie erhielten 701 Patienten während 24 Wochen einmal täglich 100 mg Sitagliptin oder Placebo. Die Addition von Sitagliptin zur bestehenden Therapie mit Metformin ergab signifikante Verbesserungen bei HbA1c (-0.65%), FPG (-1.41 mmol/l) und beim 2h-ppBZ (-2.81 mmol/l), im Vergleich zur Addition von Placebo zur bestehenden Therapie mit Metformin (siehe Abb. 2 und Tabelle 3). Die Verbesserung des HbA1c im Vergleich zu Placebo, wurde durch den HbA1c-Ausgangswert, vorhergehende Antidiabetika-Therapien, Geschlecht, Alter, BMI-Ausgangswert, Zeit seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms, Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) oder Insulinsekretion (HOMA-β) nicht beeinflusst.
• -† Patienten mit Metformin-Monotherapie und inadäquater Blutzuckereinstellung.
• -‡ All Patients Treated Population. Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
• +† Patienten mit Metformin-Monotherapie und inadäquater Blutzuckereinstellung.
• +‡ All Patients Treated Population. Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
• - Sitagliptin 100 mg q.d. + Placebo + Metformin
• - Metformin
• -HbA1c (%) N = 453 N = 224
• -Ausgangswert (Mittel) 7.96 8.03
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert -0.67 -0.02
• + Sitagliptin 100 mg q.d. + Placebo + Metformin
• + Metformin
• +HbA1c (%) N = 453 N = 224
• +Ausgangswert (Mittel) 7.96 8.03
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert -0.67 -0.02
• -Veränderung gegenüber Placebo + Metformin -0.65§
• +Veränderung gegenüber Placebo + Metformin -0.65§
• -Patienten (%) mit HbA1c <7% 213 (47.0) 41 (18.3)
• -FPG (mmol/l) N = 454 N = 226
• -Ausgangswert (Mittel) 9.44 9.64
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert -0.94 0.47
• +Patienten (%) mit HbA1c <7% 213 (47.0) 41 (18.3)
• +FPG (mmol/l) N = 454 N = 226
• +Ausgangswert (Mittel) 9.44 9.64
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert -0.94 0.47
• -Veränderung gegenüber Placebo + Metformin -1.41§
• +Veränderung gegenüber Placebo + Metformin -1.41§
• -2-Stunden-Wert der PPG (mmol/l) N = 387 N = 182
• -Ausgangswert (Mittel) 15.25 15.13
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert -3.44 -0.63
• +2-Stunden-Wert der PPG (mmol/l) N = 387 N = 182
• +Ausgangswert (Mittel) 15.25 15.13
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert -3.44 -0.63
• -Veränderung gegenüber Placebo + Metformin -2.81§
• +Veränderung gegenüber Placebo + Metformin -2.81§
• -Body Weight (kg)** N = 399 N = 169
• -Ausgangswert (Mittel) 86.9 87.6
• -Veränderung gegenüber Ausgangswert -0.7 -0.6
• +Body Weight (kg)** N = 399 N = 169
• +Ausgangswert (Mittel) 86.9 87.6
• +Veränderung gegenüber Ausgangswert -0.7 -0.6
• -Veränderung gegenüber Placebo + Metformin -0.1¶
• +Veränderung gegenüber Placebo + Metformin -0.1¶
• -† All Patients Treated Population (eine Intention-to-treat Analyse).
• -‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
• -§ p<0.001 im Vergleich zu Placebo + Metformin.
• +† All Patients Treated Population (eine Intention-to-treat Analyse).
• +‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
• +§ p<0.001 im Vergleich zu Placebo + Metformin.
• -¶ Statistisch nicht relevant (p≥0.05) im Vergleich zu Placebo + Metformin.
• -In einer anderen Studie wurden die 24-Stunden Plasmaglukose-Werte bestimmt. 28 Patienten erhielten während 4 Wochen zweimal täglich entweder 50 mg Sitagliptin oder Placebo, zusätzlich zur bestehenden Therapie mit Metformin zweimal täglich. Nach 4-wöchiger Behandlung wurde der Unterschied der glukosesenkenden Wirkung als gewichtetes Mittel der 24-Stunden Plasmaglukose-Werte (WMG) bestimmt, basierend auf der Entnahme von mehreren Blutproben pro Tag, einschliesslich derjenigen vor und nach den Mahlzeiten sowie in der Nacht. Zweimal täglich 50 mg Sitagliptin in Kombination mit zweimal täglich Metformin erniedrigte die 24-Stunden WMG, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin, signifikant (-1.82 mmol/l). Wenn Sitagliptin in Kombination mit Metformin verabreicht wurde, resultierten zudem, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin, signifikant tiefere Nüchtern-Plasmaglukosekonzentrationen und kleinere Abweichungen der Plasmaglukose-Werte nach allen drei Mahlzeiten (siehe Abb. 3). Sitagliptin in Kombination mit Metformin führte im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin auch zu einer signifikanten Reduktion der mittleren Nüchtern-Plasmaglukose (-1.13 mmol/l), des 7-Punkt-Glukosedurchschnitts (-1.56 mmol/l) und der Glukosekonzentrationen 2-Stunden postprandial (-2.03 mmol/l).
• +¶ Statistisch nicht relevant (p≥0.05) im Vergleich zu Placebo + Metformin.
• +In einer anderen Studie wurden die 24-Stunden Plasmaglukose-Werte bestimmt. 28 Patienten erhielten während 4 Wochen zweimal täglich entweder 50 mg Sitagliptin oder Placebo, zusätzlich zur bestehenden Therapie mit Metformin zweimal täglich. Nach 4-wöchiger Behandlung wurde der Unterschied der glukosesenkenden Wirkung als gewichtetes Mittel der 24-Stunden Plasmaglukose-Werte (WMG) bestimmt, basierend auf der Entnahme von mehreren Blutproben pro Tag, einschliesslich derjenigen vor und nach den Mahlzeiten sowie in der Nacht. Zweimal täglich 50 mg Sitagliptin in Kombination mit zweimal täglich Metformin erniedrigte die 24-Stunden WMG, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin, signifikant (-1.82 mmol/l). Wenn Sitagliptin in Kombination mit Metformin verabreicht wurde, resultierten zudem, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin, signifikant tiefere Nüchtern-Plasmaglukosekonzentrationen und kleinere Abweichungen der Plasmaglukose-Werte nach allen drei Mahlzeiten (siehe Abb. 3). Sitagliptin in Kombination mit Metformin führte im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Metformin auch zu einer signifikanten Reduktion der mittleren Nüchtern-Plasmaglukose (-1.13 mmol/l), des 7-Punkt-Glukosedurchschnitts (-1.56 mmol/l) und der Glukosekonzentrationen 2-Stunden postprandial (-2.03 mmol/l).
• -† Patienten mit inadäquater Blutzuckereinstellung mit einer Metformin-Monotherapie.
• +† Patienten mit inadäquater Blutzuckereinstellung mit einer Metformin-Monotherapie.
• -Die Kombination von Sitagliptin, Glimepirid und Metformin ergab eine signifikante Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes (-0.89%) und der FPG (-1.15 mmol/l) im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 4). Im Vergleich zu Placebo zeigten Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert eine stärkere mittlere HbA1c-Reduktion.
• +Die Kombination von Sitagliptin, Glimepirid und Metformin ergab eine signifikante Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes (-0.89%) und der FPG (-1.15 mmol/l) im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 4). Im Vergleich zu Placebo zeigten Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert eine stärkere mittlere HbA1c-Reduktion.
• - Sitagliptin 100 mg + Placebo + Glimepirid +
• + Sitagliptin 100 mg + Placebo + Glimepirid +
• -* Primäre und sekundäre glykämische Parameter waren HbA1c und Nüchternglucose.
• -† All Patients Treated Population (eine Intention-to-treat Analyse).
• -‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
• -§ p<0.001 im Vergleich zu Placebo.
• +* Primäre und sekundäre glykämische Parameter waren HbA1c und Nüchternglucose.
• +† All Patients Treated Population (eine Intention-to-treat Analyse).
• +‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für den vorherigen Antidiabetika-Therapiestatus und den Ausgangswert.
• +§ p<0.001 im Vergleich zu Placebo.
• -†† p=0.007 im Vergleich zu Placebo.
• -Sitagliptin Add-on-Therapie bei Patienten, welche unter einer Kombination von Metformin und Insulin ungenügend kontrolliert sind
• +†† p=0.007 im Vergleich zu Placebo.
• +Sitagliptin Add-on-Therapie bei Patienten, welche unter einer Kombination von Metformin und Insulin ungenügend kontrolliert sind:
• -Die Kombination von Sitagliptin, Metformin und Insulin bewirkte signifikante Verbesserungen des HbA1c, der Nüchtern-Glucose und der 2-Stunden-PPG im Vergleich zu Placebo (Tabelle 5). Die Verbesserung des HbA1c im Vergleich zu Placebo war über alle Subgruppen hinweg generell konsistent, wobei die Subgruppen nach Geschlecht, Alter, Rasse, BMI-Ausgangswert, Zeitraum seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms oder Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) bzw. Insulinsekretion (HOMA-β) definiert waren. In keiner der Gruppen wurde eine bedeutende Änderung des Körpergewichts im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet.
• -Tabelle 5:
• +Die Kombination von Sitagliptin, Metformin und Insulin bewirkte signifikante Verbesserungen des HbA1c, der Nüchtern-Glucose und der 2-Stunden-PPG im Vergleich zu Placebo (Tabelle 5). Die Verbesserung des HbA1c im Vergleich zu Placebo war über alle Subgruppen hinweg generell konsistent, wobei die Subgruppen nach Geschlecht, Alter, Rasse, BMI-Ausgangswert, Zeitraum seit der Diabetesdiagnose, Vorhandensein des metabolischen Syndroms oder Standardindizes der Insulinresistenz (HOMA-IR) bzw. Insulinsekretion (HOMA-β) definiert waren. In keiner der Gruppen wurde eine bedeutende Änderung des Körpergewichts im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet.
• +Tabelle 5:
• - Sitagliptin 100 mg + Insulin Placebo + Insulin +
• + Sitagliptin 100 mg + Insulin Placebo + Insulin +
• -‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Insulin Behandlung bei Visite 1 (fertig hergestellt vs. nicht fertig hergestellt [intermediär- oder lang-wirksam]) und Ausgangswert.
• -§ Behandlung nach Insulin Stratum Interaktion war nicht signifikant (p>0.10).
• +‡ Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Insulin Behandlung bei Visite 1 (fertig hergestellt vs. nicht fertig hergestellt [intermediär- oder lang-wirksam]) und Ausgangswert.
• +§ Behandlung nach Insulin Stratum Interaktion war nicht signifikant (p>0.10).
• -¶ "All-Patientsas-Treated" (APaT) Population unter Ausschluss von Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• -# Statistisch nicht signifikant (p≥0.05) im Vergleich zu Placebo.
• -In einer anderen 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Studie zur Erfassung der Insulin-sparenden Wirkung von Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie wurden 660 Patienten mit ungenügender glykämischer Kontrolle unter Insulin Glargin mit oder ohne Metformin (≥1500 mg pro Tag) zu entweder 100 mg Sitagliptin (N=330) oder Placebo (N=330) randomisiert. Die Verabreichung erfolgte einmal täglich während einer Intensivierung der Insulin-Therapie. Bei den Patienten mit Metformin war der HbA1c-Ausgangswert bei 8.70% und die Anfangsdosis von Insulin bei 37 IU/Tag. Patienten wurden instruiert ihre Insulin Glargin Dosis auf Grund der durch Fingerpunktion erhaltenen Nüchternblutzuckerwerte zu titrieren. Sekundäre Studien-Endpunkte beinhalteten HbA1c und FPG.
• -Bei den Patienten mit Metformin war zu Woche 24 der Anstieg der täglichen Insulindosis bei mit Sitagliptin behandelten Patienten geringer (19 IU/Tag, N=285) als bei Patienten unter Placebo (24 IU/Tag, N=283). Dieser Unterschied war statistisch signifikant (p=0.007).
• +¶ All-Patients-as-Treated (APaT) Population unter Ausschluss von Daten nach einer glykämischen Notfallbehandlung.
• +# Statistisch nicht signifikant (p≥0.05) im Vergleich zu Placebo.
• +In einer anderen 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden und placebo-kontrollierten Studie zur Erfassung der Insulin-sparenden Wirkung von Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie wurden 660 Patienten mit ungenügender glykämischer Kontrolle unter Insulin Glargin mit oder ohne Metformin (≥1500 mg pro Tag) zu entweder 100 mg Sitagliptin (N=330) oder Placebo (N=330) randomisiert. Die Verabreichung erfolgte einmal täglich während einer Intensivierung der Insulin-Therapie. Bei den Patienten mit Metformin war der HbA1c-Ausgangswert bei 8.70% und die Anfangsdosis von Insulin bei 37 IU/Tag. Patienten wurden instruiert ihre Insulin Glargin Dosis auf Grund der durch Fingerpunktion erhaltenen Nüchternblutzuckerwerte zu titrieren. Sekundäre Studien-Endpunkte beinhalteten HbA1c und FPG.
• +Bei den Patienten mit Metformin war zu Woche 24 der Anstieg der täglichen Insulindosis bei mit Sitagliptin behandelten Patienten geringer (19 IU/Tag, N=285) als bei Patienten unter Placebo (24 IU/Tag, N=283). Dieser Unterschied war statistisch signifikant (p=0.007).
• -Die Langzweitwirkung wurde in einer 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, Glipizidkontrollierten Studie bei Patienten mit Diabetes Typ 2 untersucht. Patienten mit ungenügender Blutzuckereinstellung unter Metformin (≥1500 mg/Tag) erhielten entweder täglich 100 mg Sitagliptin (N=588) oder Glipizid (N=584) während 52 Wochen. Patienten mit Glipizid erhielten als Initialdosis 5 mg/Tag und wurden dann innerhalb der folgenden 18 Wochen selektiv, ohne eine signifikante Hypoglykämie zu erzeugen, bis zu einer Ziel-FPG von <110 mg/dl auftitriert. Eine Maximaldosis von 20 mg/Tag war zur optimalen Blutzuckereinstellung zugelassen. Danach wurde die Glipizid-Dosis konstant gehalten. Die durchschnittliche Glipizid-Dosis nach der Titration betrug 10.3 mg.
• -Beide Behandlungen führten zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Blutzuckereinstellung im Vergleich zum Ausgangswert. Nach 52 Wochen betrug die Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes 0.67% für 100 mg Sitagliptin täglich und 0.67% für Glipizid, was die Gleichwertigkeit der zwei Wirkstoffe bestätigte. Die Reduktion der FPG war 0.56 mmol/l für Sitagliptin und 0.42 mmol/l für Glipizid. In einer post-hoc Analyse hatten Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert (≥9%) in beiden Gruppen eine grössere Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes (Sitagliptin -1.68%; Glipizid -1.76%). Die Behandlung mit Sitagliptin führte zu einer Reduktion des Verhältnisses Proinsulin/Insulin, einem Marker für die Insulinsynthese und Insulinfreisetzung. Mit Glipizid verschlechterte sich das Verhältnis Proinsulin/Insulin. Die Häufigkeit von Hypoglykämien war in der Sitagliptin Gruppe mit 4.9% signifikant niedriger als in der Glipizid Gruppe (32.0%). Bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, nahm das Körpergewicht signifikant ab, während Patienten, denen Glipizid verabreicht wurde, eine signifikante Erhöhung des Körpergewichts aufwiesen (-1.5 kg vs. +1.1 kg).
• +Die Langzweitwirkung wurde in einer 52-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, Glipizidkontrollierten Studie bei Patienten mit Diabetes Typ 2 untersucht. Patienten mit ungenügender Blutzuckereinstellung unter Metformin (≥1500 mg/Tag) erhielten entweder täglich 100 mg Sitagliptin (N=588) oder Glipizid (N=584) während 52 Wochen. Patienten mit Glipizid erhielten als Initialdosis 5 mg/Tag und wurden dann innerhalb der folgenden 18 Wochen selektiv, ohne eine signifikante Hypoglykämie zu erzeugen, bis zu einer Ziel-FPG von <110 mg/dl auftitriert. Eine Maximaldosis von 20 mg/Tag war zur optimalen Blutzuckereinstellung zugelassen. Danach wurde die Glipizid-Dosis konstant gehalten. Die durchschnittliche Glipizid-Dosis nach der Titration betrug 10.3 mg.
• +Beide Behandlungen führten zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Blutzuckereinstellung im Vergleich zum Ausgangswert. Nach 52 Wochen betrug die Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes 0.67% für 100 mg Sitagliptin täglich und 0.67% für Glipizid, was die Gleichwertigkeit der zwei Wirkstoffe bestätigte. Die Reduktion der FPG war 0.56 mmol/l für Sitagliptin und 0.42 mmol/l für Glipizid. In einer post-hoc Analyse hatten Patienten mit einem höheren HbA1c-Ausgangswert (≥9%) in beiden Gruppen eine grössere Reduktion des HbA1c-Ausgangswertes (Sitagliptin -1.68%; Glipizid -1.76%). Die Behandlung mit Sitagliptin führte zu einer Reduktion des Verhältnisses Proinsulin/Insulin, einem Marker für die Insulinsynthese und Insulinfreisetzung. Mit Glipizid verschlechterte sich das Verhältnis Proinsulin/Insulin. Die Häufigkeit von Hypoglykämien war in der Sitagliptin Gruppe mit 4.9% signifikant niedriger als in der Glipizid Gruppe (32.0%). Bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, nahm das Körpergewicht signifikant ab, während Patienten, denen Glipizid verabreicht wurde, eine signifikante Erhöhung des Körpergewichts aufwiesen (-1.5 kg vs. +1.1 kg).
• -in der Metformin-Gruppe eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos einer Komplikation im Zusammenhang mit Diabetes (29.8 Vorfälle/1000 Patientenjahre) versus Diät allein (43.3 Vorfälle/1000 Patientenjahre), p=0.0023, sowie versus die kombinierten Sulfonyl-harnstoff- und Insulin-Monotherapiegruppen (40.1 Vorfälle/1000 Patientenjahre), p=0.0034.
• -eine signifikante Reduktion des absoluten Mortalitätsrisikos im Zusammenhang mit Diabetes: Metformin 7.5 Todesfälle/1000 Patientenjahre, Diät allein 12.7 Todesfälle/1000 Patientenjahre, p=0.017.
• +in der Metformin-Gruppe eine signifikante Reduktion des absoluten Risikos einer Komplikation im Zusammenhang mit Diabetes (29.8 Vorfälle/1000 Patientenjahre) versus Diät allein (43.3 Vorfälle/1000 Patientenjahre), p=0.0023, sowie versus die kombinierten Sulfonylharnstoff- und Insulin-Monotherapiegruppen (40.1 Vorfälle/1000 Patientenjahre), p=0.0034.
• +eine signifikante Reduktion des absoluten Mortalitätsrisikos im Zusammenhang mit Diabetes: Metformin 7.5 Todesfälle/1000 Patientenjahre, Diät allein 12.7 Todesfälle/1000 Patientenjahre, p=0.017.
• -Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) war randomisiert und umfasste 14'671 Patienten in der Intentiontotreat Population mit HbA1c-Werten von ≥6.5 bis 8.0% und nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung. Die Patienten erhielten entweder Sitagliptin 100 mg täglich (7332) (oder 50 mg täglich, falls der eGFR-Ausgangswert ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2 war) oder Placebo (7339), gegeben zusätzlich zur üblichen Therapie mit Zielwerten gemäss regionalen Standards für HbA1c und kardiovaskulären Risikofaktoren. Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1.73 m2 wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die Studie umfasste 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren und 3324 Patienten, die Niereninsuffizienz (eGFR <60 ml/min/1.73 m2) hatten.
• +Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) war randomisiert und umfasste 14'671 Patienten in der Intention-totreat Population mit HbA1c-Werten von ≥6.5 bis 8.0% und nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung. Die Patienten erhielten entweder Sitagliptin 100 mg täglich (7332) (oder 50 mg täglich, falls der eGFR-Ausgangswert ≥30 und <50 ml/min/1.73 m2 war) oder Placebo (7339), gegeben zusätzlich zur üblichen Therapie mit Zielwerten gemäss regionalen Standards für HbA1c und kardiovaskulären Risikofaktoren. Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1.73 m2 wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die Studie umfasste 2004 Patienten, die ≥75 Jahre alt waren und 3324 Patienten, die Niereninsuffizienz (eGFR <60 ml/min/1.73 m2) hatten.
• -Nach einer medianen Beobachtungszeit von drei Jahren erhöhte sich das Risiko für schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse oder einer Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz nicht, wenn Sitagliptin bei Patienten mit Diabetes Typ 2 zusätzlich zur üblichen Therapie verabreicht wurde (Tabelle 6).
• +Nach einer medianen Beobachtungszeit von drei Jahren erhöhte sich das Risiko für schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse oder einer Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz nicht, wenn Sitagliptin bei Patienten mit Diabetes Typ 2 zusätzlich zur üblichen Therapie verabreicht wurde (Tabelle 6).
• - Sitagliptin 100 mg Placebo Hazard Ratio (95% p-Wert†
• + Sitagliptin 100 mg Placebo Hazard Ratio (95% p-Wert†
• -*Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre wurde berechnet als 100 × (totale Anzahl Patienten mit ≥1 Ereignis während der entscheidenden Expositionsperiode pro Total der Patientenjahre der Beobachtung).
• -† Basierend auf dem Cox-Modell stratifiziert nach Region. Für zusammengesetzte Endpunkte, entsprechen die p-Werte einem Nicht-Unterlegenheits-Test, mit dem Ziel zu zeigen, dass die Hazard Ratio kleiner ist als 1.3. Für alle anderen Endpunkte, entsprechen die p-Werte einem Test der Differenzen der Hazard Rates.
• -‡ Die Analyse der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz wurde angepasst für Vorgeschichte von Herzinsuffizienz bei Studieneintritt.
• +*Inzidenz-Rate pro 100 Patientenjahre wurde berechnet als 100× (totale Anzahl Patienten mit ≥1 Ereignis während der entscheidenden Expositionsperiode pro Total der Patientenjahre der Beobachtung).
• +† Basierend auf dem Cox-Modell stratifiziert nach Region. Für zusammengesetzte Endpunkte, entsprechen die p-Werte einem Nicht-Unterlegenheits-Test, mit dem Ziel zu zeigen, dass die Hazard Ratio kleiner ist als 1.3. Für alle anderen Endpunkte, entsprechen die p-Werte einem Test der Differenzen der Hazard Rates.
• +‡ Die Analyse der Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz wurde angepasst für Vorgeschichte von Herzinsuffizienz bei Studieneintritt.
• -Die Resultate einer Bioäquivalenzstudie bei gesunden Probanden zeigte, dass die Kombinationstabletten Sitagliptin/Metformin (Sitagliptin/Metforminhydrochlorid) 50 mg/500 mg und 50 mg/1000 mg bioäquivalent sind mit der gleichzeitigen Einnahme der entsprechenden Dosen Sitagliptin und Metforminhydrochlorid als separate Tabletten.
• +Die Resultate einer Bioäquivalenzstudie bei gesunden Probanden zeigte, dass die Kombinationstabletten Sitagliptin/Metformin (Sitagliptin/Metforminhydrochlorid) 50 mg/500 mg und 50 mg/1000 mg bioäquivalent sind mit der gleichzeitigen Einnahme der entsprechenden Dosen Sitagliptin und Metforminhydrochlorid als separate Tabletten.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg Metforminhydrochlorid-Tablette, welche nüchtern verabreicht wurde, beträgt ca. 50-60%. Studien mit oralen Einzeldosierungen von Metforminhydrochlorid-Tabletten (500 mg bis 1500 mg und 850 mg bis 2550 mg) zeigen, dass mit steigender Dosis die Bioverfügbarkeit nicht proportional zunimmt. Dies dürfte eher auf eine geringere Absorption als auf eine veränderte Elimination zurückzuführen sein. Nahrungsaufnahme vermindert und verzögert die Absorption von Metformin leicht. Dies konnte anhand von 850 mg Einzeldosis-Tabletten Metformin, die zusammen mit Mahlzeiten eingenommen wurden, im Vergleich zu derselben Dosierung ohne Mahlzeit bestätigt werden: die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration (Cmax) war 40% tiefer, die Fläche unter der Kurve der Plasmakonzentration versus Zeit (AUC) war 25% geringer und die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) war 35 Minuten verzögert. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist nicht bekannt.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg Metforminhydrochlorid-Tablette, welche nüchtern verabreicht wurde, beträgt ca. 50-60%. Studien mit oralen Einzeldosierungen von Metforminhydrochlorid-Tabletten (500 mg bis 1500 mg und 850 mg bis 2550 mg) zeigen, dass mit steigender Dosis die Bioverfügbarkeit nicht proportional zunimmt. Dies dürfte eher auf eine geringere Absorption als auf eine veränderte Elimination zurückzuführen sein. Nahrungsaufnahme vermindert und verzögert die Absorption von Metformin leicht. Dies konnte anhand von 850 mg Einzeldosis-Tabletten Metformin, die zusammen mit Mahlzeiten eingenommen wurden, im Vergleich zu derselben Dosierung ohne Mahlzeit bestätigt werden: die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration (Cmax) war 40% tiefer, die Fläche unter der Kurve der Plasmakonzentration versus Zeit (AUC) war 25% geringer und die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) war 35 Minuten verzögert. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist nicht bekannt.
• -Das apparente Verteilungsvolumen (V/F) von Metformin nach Einnahme oraler Einzeldosen von 850 mg Metforminhydrochlorid war durchschnittlich 654 ± 358 l. Metformin wird im Gegensatz zu den Sulfonylharnstoffen, die zu mehr als 90% an Plasmaproteine gebunden sind, kaum an Plasmaproteine gebunden. Metformin verteilt sich in den Erythrozyten, vermutlich in Funktion der Zeit. Bei normalen klinischen Dosen und Dosierschemata mit den Metforminhydrochlorid-Tabletten werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Metformin innerhalb von 24-48 Stunden erreicht und diese sind normalerweise <1 µg/ml. Bei kontrollierten klinischen Studien mit Metformin waren die maximalen Metformin-Plasmaspiegel selbst bei Maximaldosierungen nie höher als 5 µg/ml.
• +Das apparente Verteilungsvolumen (V/F) von Metformin nach Einnahme oraler Einzeldosen von 850 mg Metforminhydrochlorid war durchschnittlich 654 ± 358 l. Metformin wird im Gegensatz zu den Sulfonylharnstoffen, die zu mehr als 90% an Plasmaproteine gebunden sind, kaum an Plasmaproteine gebunden. Metformin verteilt sich in den Erythrozyten, vermutlich in Funktion der Zeit. Bei normalen klinischen Dosen und Dosierschemata mit den Metforminhydrochlorid-Tabletten werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Metformin innerhalb von 24-48 Stunden erreicht und diese sind normalerweise <1 µg/ml. Bei kontrollierten klinischen Studien mit Metformin waren die maximalen Metformin-Plasmaspiegel selbst bei Maximaldosierungen nie höher als 5 µg/ml.
• -Nach einer oral eingenommenen [14C]-Sitagliptin Dosis wurde ca. 16% der Radioaktivität in Form von Sitagliptin-Metaboliten ausgeschieden. Sechs Metaboliten wurden als Spuren detektiert und es wird nicht angenommen, dass diese zur Plasma-DPP-4-Inhibitor-Aktivität des Sitagliptin beitragen. Durch in vitro Studien konnte gezeigt werden, dass CYP3A4, mit Beteiligung von CYP2C8, das wichtigste Enzym für den begrenzten Metabolismus von Sitagliptin ist.
• +Nach einer oral eingenommenen [14C]-Sitagliptin Dosis wurde ca. 16% der Radioaktivität in Form von Sitagliptin-Metaboliten ausgeschieden. Sechs Metaboliten wurden als Spuren detektiert und es wird nicht angenommen, dass diese zur Plasma-DPP-4-Inhibitor-Aktivität des Sitagliptin beitragen. Durch in vitro Studien konnte gezeigt werden, dass CYP3A4, mit Beteiligung von CYP2C8, das wichtigste Enzym für den begrenzten Metabolismus von Sitagliptin ist.
• -Nach Gabe einer oralen [14C]-Sitagliptin Dosis an gesunde Probanden wurde annähernd 100% der verabreichten Radioaktivität im Faeces (13%) oder Urin (87%) innerhalb einer Woche ausgeschieden. Die apparente terminale Halbwertszeit t½ nach einer oral verabreichten 100 mg Dosis Sitagliptin betrug ca. 12.4 Stunden und die renale Clearance betrug ca. 350 ml/min.
• +Nach Gabe einer oralen [14C]-Sitagliptin Dosis an gesunde Probanden wurde annähernd 100% der verabreichten Radioaktivität im Faeces (13%) oder Urin (87%) innerhalb einer Woche ausgeschieden. Die apparente terminale Halbwertszeit t½ nach einer oral verabreichten 100 mg Dosis Sitagliptin betrug ca. 12.4 Stunden und die renale Clearance betrug ca. 350 ml/min.
• -Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit eGFR von 30 bis <45 ml/min/1.73 m2 wurde eine ca. 2-fache Erhöhung der Plasma-AUC von Sitagliptin beobachtet, und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2), einschliesslich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) unter Hämodialyse, wurde eine ca. 4-fache Erhöhung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion beobachtet.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung mit eGFR von 30 bis <45 ml/min/1.73 m2 wurde eine ca. 2-fache Erhöhung der Plasma-AUC von Sitagliptin beobachtet, und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1.73 m2), einschliesslich Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) unter Hämodialyse, wurde eine ca. 4-fache Erhöhung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion beobachtet.
• -Gemäss einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten, hat das Alter keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Ältere Personen (65 bis 80 Jahre) hatten im Vergleich zu jüngeren Personen ca. 19% höhere Sitagliptin-Plasmakonzentrationen.
• +Gemäss einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten, hat das Alter keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Ältere Personen (65 bis 80 Jahre) hatten im Vergleich zu jüngeren Personen ca. 19% höhere Sitagliptin-Plasmakonzentrationen.
• -1 GLUCOPHAGE ist eine registrierte Marke der Merck Sante S.A.S, Partnergesellschaft der Merck KGaA in Darmstadt, Deutschland.
• +1 GLUCOPHAGE ist eine registrierte Marke der Merck Sante S.A.S, Partnergesellschaft der Merck KGaA in Darmstadt, Deutschland.
• -Die Pharmakokinetik von Sitagliptin (Einzeldosis von 50 mg, 100 mg oder 200 mg) wurde bei pädiatrischen Patienten (10 bis 17 Jahre alt) mit Diabetes Typ 2 untersucht. In dieser Population war die dosisangepasste AUC von Sitagliptin im Plasma um ca. 18% niedriger als bei erwachsenen Patienten mit Diabetes Typ 2 bei einer Dosis von 100 mg.
• +Die Pharmakokinetik von Sitagliptin (Einzeldosis von 50 mg, 100 mg oder 200 mg) wurde bei pädiatrischen Patienten (10 bis 17 Jahre alt) mit Diabetes Typ 2 untersucht. In dieser Population war die dosisangepasste AUC von Sitagliptin im Plasma um ca. 18% niedriger als bei erwachsenen Patienten mit Diabetes Typ 2 bei einer Dosis von 100 mg.
• -Gemäss einer Analyse pharmakokinetischer Phase I-Daten und einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten, unter Einschluss von Weissen, Lateinamerikanern, Schwarzen, Asiaten und Angehörigen anderer Rassen, hat die Rasse keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.
• +Gemäss einer Analyse pharmakokinetischer Phase I-Daten und einer populationspharmakokinetischen Analyse von Phase I- und Phase II-Daten, unter Einschluss von Weissen, Lateinamerikanern, Schwarzen, Asiaten und Angehörigen anderer Rassen, hat die Rasse keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.
• -In einer 16-Wochen oralen Toxizitätsstudie wurde weiblichen Hunden 20 mg/kg/Tag Metformin allein oder in Kombination mit 2, 10 oder 50 mg/kg/Tag Sitagliptin verabreicht. Transiente Ataxie und/oder Tremor wurde in der Hochdosisgruppe beobachtet. Diese Anzeichen wurden als sitagliptinbedingt beurteilt, da sie in anderen Studien bei Hunden mit Sitagliptin allein bei 50 mg/kg/Tag beobachtet wurden. Der no-effect level für die behandlungsbedingten Veränderungen lag in dieser Studie bei 10 mg/kg/Tag Sitagliptin und 20 mg/kg/Tag Metformin, was etwa einer 6fachen systemischen Exposition einer Tagesdosis von 100 mg Sitagliptin sowie einer 2.5fachen systemischen Exposition einer Tagesdosis von 2000 mg Metformin beim Menschen entspricht.
• +In einer 16-Wochen oralen Toxizitätsstudie wurde weiblichen Hunden 20 mg/kg/Tag Metformin allein oder in Kombination mit 2, 10 oder 50 mg/kg/Tag Sitagliptin verabreicht. Transiente Ataxie und/oder Tremor wurde in der Hochdosisgruppe beobachtet. Diese Anzeichen wurden als sitagliptin-bedingt beurteilt, da sie in anderen Studien bei Hunden mit Sitagliptin allein bei 50 mg/kg/Tag beobachtet wurden. Der no-effect level für die behandlungsbedingten Veränderungen lag in dieser Studie bei 10 mg/kg/Tag Sitagliptin und 20 mg/kg/Tag Metformin, was etwa einer 6-fachen systemischen Exposition einer Tagesdosis von 100 mg Sitagliptin sowie einer 2.5-fachen systemischen Exposition einer Tagesdosis von 2000 mg Metformin beim Menschen entspricht.
• -In einer Serie von Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe des Arzneimittels an Hunde, wurden Dosen von 2, 10 und 50 mg/kg/Tag während bis zu 53 Wochen untersucht. Nach 53 Wochen Behandlung mit einer Dosis von 10 mg/kg/Tag, was etwa dem 6-fachen der empfohlenen Dosis für den erwachsenen Menschen von 100 mg/Tag entspricht, wurden keine Effekte festgestellt. Bei Hunden, die mit 50 mg/kg/Tag Sitagliptin (ca. das 26-fache der Humanexposition) behandelt worden waren, traten im Zusammenhang mit der Therapie vorübergehend körperliche Symptome auf, beispielsweise Atmen mit geöffnetem Mund, Speichelfluss, weisslich- schaumartiges Erbrechen, Ataxia, Zittern, verringerte Aktivität und/oder gekrümmte Körperhaltung. Bei den 14- und 27-wöchigen Toxizitätsstudien mit einer Dosis von 50 mg/kg/Tag war zudem histologisch eine sehr schwache bis leichte Degeneration der Skelettmuskeln beobachtbar. In der 53-wöchigen Toxizitätsstudie wurde jedoch keine Degeneration der Skelettmuskeln mehr festgestellt, was darauf hindeutet, dass dies eine nicht reproduzierbare Wirkung war, oder dass diese Veränderung bei längerer Dauer der Behandlung nicht mehr auftrat. Die systemische Exposition im NOEL Bereich war in der 53-Wochenstudie (10 mg/kg/Tag) um den Faktor 5 höher als in der 27-Wochenstudie (2 mg/kg/Tag).
• -Weitere 3-monatige orale Toxizitätsstudien wurden bei Rhesus- und Cynomolgus-Affen durchgeführt. Die 3-Monatsstudie bei Rhesusaffen untersuchte das Potential von Sitagliptin für Hautläsionen oder Nierentoxizität, die Beurteilung beschränkte sich auf Haut und Niere. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 28fache der systemischen Exposition einer 100 mg Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten ante mortem und post mortem Befunde.
• -In der 3-monatigen oralen Toxizitätsstudie bei Cynomolgus-Affen wurden die vollständigen Routineevaluationen durchgeführt. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 27-fache der systemischen Exposition einer 100 mg Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten antemortem und postmortem Befunde.
• -Sitagliptin erwies sich bei Mäusen als nicht karzinogen, wenn 2 Jahre lang die maximal verträgliche Dosis von 500 mg/kg/Tag oral verabreicht wurde. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie wurde mit männlichen und weiblichen Ratten durchgeführt, denen orale Dosen von 50, 150, und 500 mg/kg/Tag Sitagliptin verabreicht wurde. Es wurde ein vermehrtes Auftreten von Leberzelladenomen und Karzinomen bei den männlichen Ratten mit hoher Dosis sowie von Leberkarzinomen bei den weiblichen Ratten mit hoher Dosis beobachtet. Basierend auf der empfohlenen täglichen Humandosis von 100 mg/Tag entsprach diese Dosis bei Ratten ca. dem 58-fachen der Humanexposition. Diese Dosis war bei den Rattenversuchen mit Hepatotoxizität assoziiert. Der Noobserved-Effect-Level für die Induktion einer hepatischen Neoplasie betrug 150 mg/kg/Tag, das heisst, ca. das 19-fache der Humanexposition bei der empfohlenen 100 mg Dosis. Da gezeigt werden konnte, dass die Hepatotoxizität mit der Induktion einer hepatischen Neoplasie bei Ratten korreliert, ist anzunehmen, dass die grössere Häufigkeit von Lebertumoren bei Ratten die Folge der chronischen hepatischen Toxizität bei dieser hohen Dosis war. Die klinische Signifikanz dieses Befundes für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Es wurden keine negativen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von männlichen und weiblichen Ratten beobachtet, denen Sitagliptin vor oder während der Paarung oral mit Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag verabreicht wurde (entsprechend ca. dem 100-fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen).
• -Reproduktionstoxikologische Studien an Ratten, die mit oralen Dosen von 1000 mg/kg/Tag behandelt wurden, ergaben im Zusammenhang mit der Behandlung eine leicht gestiegene Häufigkeit foetaler Rippenmissbildungen (fehlende Rippen, Hypoplasie und verbogene Rippen) in der Nachkommenschaft. Der Noobserved-Effect-Level für Entwicklungsstörungen betrug 250 mg/kg/Tag (entsprechend dem 32fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen). Sitagliptin wird in der Milch laktierender Ratten ausgeschieden.
• +In einer Serie von Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe des Arzneimittels an Hunde, wurden Dosen von 2, 10 und 50 mg/kg/Tag während bis zu 53 Wochen untersucht. Nach 53 Wochen Behandlung mit einer Dosis von 10 mg/kg/Tag, was etwa dem 6-fachen der empfohlenen Dosis für den erwachsenen Menschen von 100 mg/Tag entspricht, wurden keine Effekte festgestellt. Bei Hunden, die mit 50 mg/kg/Tag Sitagliptin (ca. das 26-fache der Humanexposition) behandelt worden waren, traten im Zusammenhang mit der Therapie vorübergehend körperliche Symptome auf, beispielsweise Atmen mit geöffnetem Mund, Speichelfluss, weisslich- schaumartiges Erbrechen, Ataxia, Zittern, verringerte Aktivität und/oder gekrümmte Körperhaltung. Bei den 14- und 27-wöchigen Toxizitätsstudien mit einer Dosis von 50 mg/kg/Tag war zudem histologisch eine sehr schwache bis leichte Degeneration der Skelettmuskeln beobachtbar. In der 53-wöchigen Toxizitätsstudie wurde jedoch keine Degeneration der Skelettmuskeln mehr festgestellt, was darauf hindeutet, dass dies eine nicht reproduzierbare Wirkung war, oder dass diese Veränderung bei längerer Dauer der Behandlung nicht mehr auftrat. Die systemische Exposition im NOEL Bereich war in der 53-Wochenstudie (10 mg/kg/Tag) um den Faktor 5 höher als in der 27-Wochenstudie (2 mg/kg/Tag).
• +Weitere 3-monatige orale Toxizitätsstudien wurden bei Rhesus- und Cynomolgus-Affen durchgeführt. Die 3-Monatsstudie bei Rhesusaffen untersuchte das Potential von Sitagliptin für Hautläsionen oder Nierentoxizität, die Beurteilung beschränkte sich auf Haut und Niere. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 28-fache der systemischen Exposition einer 100 mg Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten ante mortem und post mortem Befunde.
• +In der 3-monatigen oralen Toxizitätsstudie bei Cynomolgus-Affen wurden die vollständigen Routineevaluationen durchgeführt. Die Tiere erhielten bis zu 100 mg Sitagliptin/kg/Tag (das 27-fache der systemischen Exposition einer 100 mg Tagesdosis). Es gab keine behandlungsbedingten ante mortem und post mortem Befunde.
• +Sitagliptin erwies sich bei Mäusen als nicht karzinogen, wenn 2 Jahre lang die maximal verträgliche Dosis von 500 mg/kg/Tag oral verabreicht wurde. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie wurde mit männlichen und weiblichen Ratten durchgeführt, denen orale Dosen von 50, 150, und 500 mg/kg/Tag Sitagliptin verabreicht wurde. Es wurde ein vermehrtes Auftreten von Leberzelladenomen und Karzinomen bei den männlichen Ratten mit hoher Dosis sowie von Leberkarzinomen bei den weiblichen Ratten mit hoher Dosis beobachtet. Basierend auf der empfohlenen täglichen Humandosis von 100 mg/Tag entsprach diese Dosis bei Ratten ca. dem 58-fachen der Humanexposition. Diese Dosis war bei den Rattenversuchen mit Hepatotoxizität assoziiert. Der Noobserved-Effect-Level für die Induktion einer hepatischen Neoplasie betrug 150 mg/kg/Tag, das heisst, ca. das 19-fache der Humanexposition bei der empfohlenen 100 mg Dosis. Da gezeigt werden konnte, dass die Hepatotoxizität mit der Induktion einer hepatischen Neoplasie bei Ratten korreliert, ist anzunehmen, dass die grössere Häufigkeit von Lebertumoren bei Ratten die Folge der chronischen hepatischen Toxizität bei dieser hohen Dosis war. Die klinische Signifikanz dieses Befundes für den Menschen ist nicht bekannt.
• +Es wurden keine negativen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit von männlichen und weiblichen Ratten beobachtet, denen Sitagliptin vor oder während der Paarung oral mit Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag verabreicht wurde (entsprechend ca. dem 100-fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen).
• +Reproduktionstoxikologische Studien an Ratten, die mit oralen Dosen von 1000 mg/kg/Tag behandelt wurden, ergaben im Zusammenhang mit der Behandlung eine leicht gestiegene Häufigkeit foetaler Rippenmissbildungen (fehlende Rippen, Hypoplasie und verbogene Rippen) in der Nachkommenschaft. Der Noobserved-Effect-Level für Entwicklungsstörungen betrug 250 mg/kg/Tag (entsprechend dem 32-fachen der Humanexposition, basierend auf der empfohlenen täglichen Dosis von 100 mg/Tag für den erwachsenen Menschen). Sitagliptin wird in der Milch laktierender Ratten ausgeschieden.
• -Sitagliptin Metformin Zentiva 50 mg/500 mg; 50 mg/850 mg und 50 mg/1000 mg in Packungen zu 56 und 196 Filmtabletten. (B)
• +Sitagliptin Metformin Zentiva 50 mg/500 mg; 50 mg/850 mg und 50 mg/1000 mg in Packungen zu 56 und 196 Filmtabletten. (B)
• -November 2023
• +Februar 2026