• -Der Zustand der meisten Patienten verbesserte sich nach Absetzen von Teriflunomid. Dennoch wurde in Bezug auf den Verlauf eine grosse Variabilität zwischen den Patienten beobachtet; bei einigen heilte die Neuropathie aus, bei anderen hielten die Symptome an. Fälle von peripherer Neuropathie wurden ebenfalls bei Patienten berichtet, die mit Leflunomid (Arava®) behandelt wurden.
• +Der Zustand der meisten Patienten verbesserte sich nach Absetzen von Teriflunomid. Dennoch wurde in Bezug auf den Verlauf eine grosse Variabilität zwischen den Patienten beobachtet; bei einigen heilte die Neuropathie aus, bei anderen hielten die Symptome an. Fälle von peripherer Neuropathie wurden ebenfalls bei Patienten berichtet, die mit Leflunomid (Arava) behandelt wurden.
• -Während der Behandlung mit dem Vorläufermolekül, Leflunomid (Arava®), wurden ebenfalls Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen und der Verschlechterung vorbestehender interstitieller Lungenerkrankungen berichtet.
• +Während der Behandlung mit dem Vorläufermolekül, Leflunomid (Arava), wurden ebenfalls Fälle von interstitiellen Lungenerkrankungen und der Verschlechterung vorbestehender interstitieller Lungenerkrankungen berichtet.
• - Teriflunomid 14 Placebo(N = 363) Teriflunomid 14 mgggü.
• + Teriflunomid 14 Placebo(N = 363) Teriflunomid 14 mg ggü.
• -Zahl der Rückfälle pro 0,369 0,539 RRa (KI 95 %):0,69 (0,55;
• -Jahr: angepasst (Hauptkrite 0,85)0,0005b
• +Zahl der Rückfälle pro 0,369 0,539 RRa (KI 95 %): 0,69 (0,55;
• +Jahr: angepasst (Hauptkrite 0,85) 0,0005b
• -Patienten ohne Schub bis 56,5 % 45,6 % HRc (KI 95 %):0,72 (0,58;
• -zur 108. Woche (in %) 0,90)0,0030b
• -Wahrscheinlichkeit der 20,2 % 27,3 % HRc (KI 95 %):0,70 (0,51;
• -Progression der Behinderung 0,97)0,0279b
• +Patienten ohne Schub bis 56,5 % 45,6 % HRc (KI 95 %): 0,72 (0,58;
• +zur 108. Woche (in %) 0,90) 0,0030b
• +Wahrscheinlichkeit der 20,2 % 27,3 % HRc (KI 95 %): 0,70 (0,51;
• +Progression der Behinderung 0,97) 0,0279b
• -Krankheitsbelastung (ml) 0,723 (7,59) 2,208 (7,00) RRa (KI 95 %):0,327
• -(CDM)Durchschnittliche (0,059; 0,646)0,0003b
• +Krankheitsbelastung (ml) 0,723 (7,59) 2,208 (7,00) RRa (KI 95 %): 0,327
• +(CDM) Durchschnittliche (0,059; 0,646) 0,0003b
• -Anzahl der Gadolinium-aufne 0,261 1,331 RRa (KI 95 %):0,196
• -hmenden T1-Läsionen im MRT (0,120; 0,321)<0,0001b
• +Anzahl der Gadolinium-aufne 0,261 1,331 RRa (KI 95 %): 0,196
• +hmenden T1-Läsionen im MRT (0,120; 0,321) <0,0001b
• -108. Woche im Vergleich Vergleich zu Placebo:-0,030
• -zum Ausgangswert (0,013)0,0161b
• +108. Woche im Vergleich Vergleich zu Placebo:
• +zum Ausgangswert -0,030 (0,013) 0,0161b
• -Die Studie EFC11759/TERIKIDS war eine internationale, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit schubfo
• +Die Studie EFC11759/TERIKIDS war eine internationale, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit schubförmig-remittierender MS, in der einmal täglich eingenommene Dosen von Teriflunomid (angepasst, um eine Exposition zu erreichen, wie sie bei einer Dosis von 14 mg bei Erwachsenen erreicht wird) über bis zu 96 Wochen hinweg untersucht wurden, an die sich eine unverblindete Verlängerungsstudie anschloss. Alle Patienten hatten mindestens ein Rezidiv in dem der Studie vorausgegangenen Jahr oder mindestens 2 Rezidive in den 2 der Studie vorausgegangenen Jahren erlitten. Neurologische Untersuchungen wurden beim Screening und danach alle 24 Wochen bis zum Studienende sowie bei ausserplanmässigen Terminen aufgrund eines vermuteten Rezidivs vorgenommen. Patienten mit einem klinisch nachgewiesenen Rezidiv oder hoher MRT-Aktivität von mindestens 5 neuen T2-Läsionen oder grösser werdenden Läsionen bei 2 aufeinanderfolgenden Untersuchungen wechselten vor Ablauf der 96 Wochen in die unverblindete Verlängerungsstudie, um eine Behandlung mit dem Wirkstoff sicherzustellen. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten klinisch nachgewiesenen Rezidiv nach der Randomisierung. Im Voraus wurde die Zeit bis zum ersten bestätigten klinisch nachgewiesenen Rezidiv oder bis zu einer hohen MRT-Aktivität als Sensitivitätsanalyse festgelegt, da sie sowohl klinische als auch MRT-Zustände umfasst, die entscheidend für einen Wechsel in die unverblindete Verlängerungsstudie waren.
• +Insgesamt 166 Patienten wurden im Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder Teriflunomid (n=109) oder Placebo (n = 57). Zu Beginn wiesen die Studienpatienten einen EDSS-Wert von ≤5,5 auf. Das mittlere Alter lag bei 14,6 Jahren, das mittlere Gewicht bei 58,1 kg, die mittlere Erkrankungsdauer ab Diagnose betrug 1,4 Jahre und die mittlere Zahl der per MRT-Untersuchung erfassten Gd-anreichernden T1-Läsionen lag zu Studienbeginn bei 3,9 Läsionen. Alle Patienten wiesen zu Studienbeginn eine schubförmig-remittierende MS mit einem medianen EDSS-Wert von 1,5 auf. Die mittlere Behandlungszeit unter Placebo betrug 362 Tage und unter Teriflunomid 488 Tage. Der Wechsel aus der doppelblinden Studie in die unverblindete Verlängerungsstudie aufgrund hoher MRT-Aktivität wurde häufiger als erwartet vorgenommen, wobei er häufiger und früher in der Placebo-Gruppe erfolgte als in der Teriflunomid-Gruppe (26% unter Placebo, 13% unter Teriflunomid).
• +Teriflunomid verringerte das Risiko eines klinisch nachgewiesenen Rezidivs um 34% im Vergleich zu Placebo, ohne dass eine statistische Signifikanz erreicht wurde (p=0,29) (Tabelle 2). In der im Voraus festgelegten Sensitivitätsanalyse führte Teriflunomid hinsichtlich des kombinierten Risikos eines klinisch nachgewiesenen Rezidivs oder hoher MRT-Aktivität zu einer statistisch signifikanten Verringerung um 43% im Vergleich zu Placebo (p=0,04) (Tabelle 2).
• +Teriflunomid führte zu einer signifikanten Verringerung der Anzahl neuer T2-Läsionen und grösser werdender Läsionen um 55% (p=0,0006) und der Anzahl der Gadolinium-anreichernden T1- Läsionen um 75% (p<0,0001) (Tabelle 2).
• +Tabelle 2 – Klinische Ergebnisse und MRT (Magnetresonanztomographie)-Ergebnisse der Studie EFC11759/TERIKIDS
• + Teriflunomid (N=109) Placebo(N=57)
• +Klinische Endpunkte
• +Zeit bis zum ersten bestätigten klinisch nachgewiesenen 0,39 (0,29; 0,48) 0,53 (0,36; 0,68)
• +Rezidiv Wahrscheinlichkeit (KI 95%) des nachgewiesenen
• +Rezidivs in Woche 96
• +Hazard Ratio (KI 95%) 0,66 (0,39; 1,11)^
• +Zeit bis zum ersten bestätigten klinisch nachgewiesenen 0,51 (0,41; 0,60) 0,72 (0,58; 0,82)
• +Rezidiv oder bis zu hoher MRT-Aktivität
• +Wahrscheinlichkeit (KI 95%) des nachgewiesenen Rezidivs
• +oder hoher MRT-Aktivität in Woche 96
• +Hazard Ratio (KI 95%) 0,57 (0,37; 0,87)*
• +MRT-Endpunkte
• +Angepasste Zahl neuer T2-Läsionen oder grösser 4,74 (2,12; 10,57) 10,52 (4,71; 23,50)
• +werdender Läsionen Schätzung (KI 95%)
• +Relatives Risiko (KI 95%) 0,45 (0,29; 0,71)**
• +Angepasste Zahl Gd-anreichernder T1-Läsionen Schätzung 1,90 (0,66; 5,49) 7,51 (2,48; 22,70)
• +(KI 95%)
• +Relatives Risiko (KI 95%) 0,25 (0,13; 0,51)***
• +
• + 
• +^ p ≥0,05 im Vergleich zu Placebo, * p < 0,05, ** p < 0,001, *** p < 0,0001
• +Pharmakokinetik
• +Absorption
• +Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration im Plasma beträgt 1 bis 4 Stunden nach der wiederholten oralen Einnahme von Teriflunomid, mit erhöhter Bioverfügbarkeit (~100 %).
• +Mahlzeiten haben keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Teriflunomid.
• +Nach der oralen Einnahme einer Einzeldosis von 14 mg wurde bei gesunden Probanden die maximale Teriflunomid-Konzentration im Plasma gemessen: Sie betrug 1,66 bis 2,25 µg/ml, die AUC0-72h betrug 74,5 bis 102 µg*h/ml.
• +Ausgehend von vorhersehbaren pharmakokinetischen Parametern, die mithilfe der Population Pharmacokinetic Analysis (PopPK) aus Daten von gesunden freiwilligen Probanden sowie von MS-Patienten berechnet wurden, zeigt sich ein langsames Erreichen der Konzentration im Steady State (d.h. ca. 100 Tage (3,5 Monate) bis zum Erreichen von 95 % der Konzentration im Steady State) und das aus der AUC geschätzte Akkumulationsverhältnis beträgt das ca. 34-Fache. Das Ergebnis der PopPK-Analyse war der Steady State bei einer durchschnittlichen maximalen Konzentration im Plasma (Cmax, SS, [CV%]) von 45,3 (64,9) µg/ml und einer durchschnittlichen Exposition (AUC0-24h, SS [CV%]) von 1070 (65,9) µg*h/ml.
• +Distribution
• +Teriflunomid bindet stark an Proteine im Plasma (>99 %), wahrscheinlich an Albumin, und ist überwiegend im Plasma verteilt. Nach einer intravenös (i. v.) verabreichten Einzelgabe war das Verteilungsvolumen schwach (11 l). Teriflunomid zirkuliert im enterohepatischen Kreislauf.
• +Metabolismus
• +Teriflunomid wird in mässigem Umfang verstoffwechselt und ist der einzige Bestandteil, der im Plasma zu finden ist. Der Hauptweg für die Biotransformation von Teriflunomid ist die Hydrolyse, die Oxidation spielt nur eine untergeordnete Rolle. Sekundäre Wege sind die Oxidation, N-Acetylierung und Konjugation mit Schwefelsäure. Die Glucuronidierung von Teriflunomid kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Es ist nicht bekannt, welche Enzyme am Teriflunomid-Stoffwechsel beteiligt sind.
• +Elimination
• +Teriflunomid wird (a) durch Sekretion in der Galle in unveränderter Form oder wahrscheinlich in Form von Glucuronid eliminiert, und ggf. durch direkte Sekretion in den Gastrointestinaltrakt und (b) durch die Ausscheidung seiner Metaboliten über die Niere.
• +Teriflunomid ist ein Substrat eines Efflux-Transporters, des BCRP, das möglicherweise an der Sekretion beteiligt ist. Nach 21 Tagen sind 60,1 % der verabreichten Dosis über den Stuhl (37,5 %) und den Urin (22,6 %) ausgeschieden. Nach dem Auswaschverfahren mit Colestyramin werden zusätzlich 23,1 % ausgeschieden (überwiegend über den Stuhl). Basierend auf individuellen Prognosen der pharmakokinetischen Parameter von Teriflunomid mittels des PopPK-Modells bei gesunden freiwilligen Probanden sowie MS-Patienten lag die mediane Dauer t1/2z nach wiederholter Verabreichung von 14 mg bei ca. 19 Tagen. Nach einer i. v. verabreichten Einzelgabe betrug die vollständige Clearance von Teriflunomid aus dem Körper 30,5 ml/h.
• +Auswaschverfahren: Colestyramin und Aktivkohle
• +Teriflunomid wird nur langsam aus dem Plasma eliminiert. Wenn eine schnelle Senkung der Plasmakonzentration erforderlich ist, kann ein Auswaschverfahren eingeleitet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Linearität/Nicht-Linearität
• +Die systemische Exposition nimmt nach jeweils einer Einzeldosis von 7 mg bzw. 14 mg Teriflunomid proportional zur Dosis zu.
• +Merkmale spezieller Patientengruppen
• +Geschlecht und ältere Patienten
• +Zur Pharmakokinetik von Teriflunomid bei Kindern unter 10 Jahren oder älteren Patienten (über 65 Jahren) wurden keine Untersuchungen durchgeführt.
• +Basierend auf der PopPK-Analyse wurden bei gesunden Probanden und bei MS-Patienten mehrere Faktoren für intrinsische Variabilität identifiziert: Alter, Gewicht, Geschlecht (bei Frauen war die Clearance um 23 % geringer als bei Männern) sowie die Albumin- und Bilirubin-Konzentration. Dennoch haben diese Faktoren auf die Teriflunomid-Exposition nur eine begrenzte Auswirkung (≤31 %).
• +Pädiatrische Population
• +Bei pädiatrischen Patienten mit einem Körpergewicht > 40 kg, die einmal pro Tag mit Teriflunomid 14 mg behandelt wurden, lagen die Steady-State-Expositionen innerhalb des bei erwachsenen Patienten, die mit demselben Dosierungsschema behandelt wurden, beobachteten Bereichs.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Eine leichte oder mittelschwere Leberinsuffizienz hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Teriflunomid. Daher ist bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz keine Anpassung der Dosierung vorgesehen. Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist Teriflunomid jedoch kontraindiziert (siehe Abschnitt "Kontraindikationen" ).
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Eine schwere Niereninsuffizienz hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Teriflunomid. Daher ist bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz keine Anpassung der Dosierung vorgesehen.
• +Präklinische Daten
• +Toxizität bei wiederholten Dosen
• +Die wiederholte orale Verabreichung von Teriflunomid an Mäuse, Ratten und Hunde über einen Zeitraum von drei, sechs bzw. zwölf Monaten hat gezeigt, dass das Zielgewebe für die Toxizität vor allem das Knochenmark, das Lymphsystem, die Mundhöhle / der Magen-Darm-Trakt, die Geschlechtsorgane und das Pankreas sind. Ausserdem wurde der Nachweis für eine oxidative Wirkung auf die Erythrozyten erbracht. Eine Anämie, ein Rückgang der Thrombozytenzahl und Auswirkungen auf das Immunsystem, wie etwa Leukopenie, Lymphopenie und Sekundärinfektionen, waren mit den Wirkungen auf das Knochenmark und/oder das Lymphsystem verbunden. Die meisten dieser Wirkungen geben die grundlegende Wirkungsweise der Substanz wieder (Hemmung der Zellteilung). Tiere reagieren empfindlicher als Menschen auf pharmakologische Substanzen und daher auch auf die Toxizität von Teriflunomid. Daher zeigten beim Tier Dosen, die äquivalent zu den therapeutischen Dosen für den Menschen waren, bereits eine Toxizität.
• +Mutagenität
• +Bei Untersuchungen in vitro war Teriflunomid nicht mutagen, bei Untersuchungen in vivo war es nicht klastogen. Die in vitro beobachtete Klastogenität wurde als indirekte Wirkung angesehen, die mit einem Ungleichgewicht des Nucleotiden-Pools aufgrund der pharmakologischen Eigenschaft zusammenhängt (Inhibition der DHO-DH). Der Nebenmetabolit TFMA (4-Trifluormethylanilin) löste in vitro Mutagenität und Klastogenität aus, aber nicht in vivo.
• +Kanzerogenität
• +Im Laufe von zwei Jahren wurden bei an Ratten und Mäusen durchgeführten biologischen Analysen keinerlei Nachweise für eine Kanzerogenität erbracht.
• +Reproduktionstoxizität
• +Bei Ratten waren trotz unerwünschter Nebenwirkungen von Teriflunomid auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (u.a. Rückgang der Spermienzahl -12,5 %) keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit festzustellen. In Dosen, die im therapeutischen Bereich für den Menschen lagen, war Teriflunomid bei Ratten und Kaninchen embryotoxisch und teratogen.
• +Wenn Teriflunomid trächtigen Ratten während der Phase der Organogenese in Dosen verabreicht wurde, die für das Muttertier nicht toxisch waren, war die Inzidenz von Missbildungen beim Fötus (vor allem von kraniofazialen und axialen Missbildungen und von Defekten an den Skelettfortsätzen) sowie Tod in utero erhöht. Bei Verabreichung von Teriflunomid an trächtige Kaninchen während der Phase der Organogenese in Dosen, die für das Muttertier kaum toxisch waren, war die Inzidenz von Missbildungen beim Fötus (vor allem von kraniofazialen und axialen Missbildungen und von Defekten an den Skelettfortsätzen) sowie von Todesfällen in utero erhöht.
• +Ferner wurden unerwünschte Nebenwirkungen auf die Nachkommen beobachtet, wenn Teriflunomid an Rattenweibchen während der Gestationsphase oder während der Laktationsphase verabreicht wurde.
• +Wenn Teriflunomid Rattenweibchen während der Gestationsphase oder Laktationsphase in Dosen verabreicht wurde, die für das Muttertier nicht toxisch waren, wurden bei den Nachkommen Wachstumsanomalien, Anomalien der Augen und der Haut, Missbildungen der Gliedmassen und postnataler Tod beobachtet.
• +Toxizität bei Jungtieren
• +Jungen Ratten wurde nach dem Abstillen 7 Wochen lang, vom Abstillen bis zur Geschlechtsreife, oral Teriflunomid (0,3, 3 oder 6 mg/kg/Tag) verabreicht. Dabei wurden keine unerwünschten Wirkungen auf das Wachstum, die körperliche und neurologische Entwicklung, das Lernvermögen und das Gedächtnis, die Bewegungsaktivität, die sexuelle Entwicklung und die Fertilität festgestellt. Auswirkungen auf die hämatologischen und klinisch-chemischen Parameter wurden bei ≥3 mg/kg/Tag beobachtet. Eine Abnahme der Immunantwort auf Schlitzschnecken-Hämocyanin (KLH), eine ausgeprägte Verringerung der Konzentrationen von IgM und IgG sowie ein deutlicher Anstieg der B-Lymphozytenzahl wurden ebenfalls bei ≥3 mg/kg/Tag beobachtet. Mikroskopische Veränderungen in der Milz (erhöhte Hämatopoese sowie eine sehr geringfügige Verringerung der lymphoiden Hyperplasie), den mesenterialen und mandibularen Lymphknoten und den Peyer-Plaques (geringfügige Verringerung der Keimfollikel) traten bei ≥3 mg/kg/Tag auf. Zum Ende der achtwöchigen Erholungsphase hatten sich alle Ergebnisse teilweise oder vollständig umgekehrt. Die Auswirkungen entsprachen im Allgemeinen denen in früheren Studien an erwachsenen Ratten, mit einer Ausnahme: Der bei jungen Ratten beobachtete Anstieg von B-Zellen wurde bei erwachsenen Ratten nicht beobachtet. Die Signifikanz dieses Unterschiedes ist nicht bekannt. Die Plasmaexposition bei der Dosis ohne schädliche Wirkung bei juvenilen Ratten (0,3 mg/kg/Tag) war niedriger als bei Kindern bei der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD).
• +Sonstige Hinweise
• +Inkompatibilitäten
• +Nicht zutreffend.
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Nicht über 30°C, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Nicht aufgebrauchte Arzneimittel oder Abfälle müssen gemäss den vor Ort geltenden Bestimmungen entsorgt werden.
• +Zulassungsnummer
• +68936 (Swissmedic).
• +Packungen
• +Aluminiumblister verpackt in Schachteln aus Karton:
• +Schachtel Teriflunomid Spirig HC mit 28 Filmtabletten mit Bruchrille, teilbar (B).
• +Schachtel Teriflunomid Spirig HC mit 84 Filmtabletten mit Bruchrille, teilbar (B).
• +Zulassungsinhaberin
• +Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.
• +Stand der Information
• +Januar 2025.