• -Dieses Arzneimittel enthält 5,06 mg Natrium und 240,54 mg Lactose
• +Dieses Arzneimittel enthält 5,06 mg Natrium und 240,54 mg Lactose.
• -Dieses Arzneimittel enthält 5,05 mg Natrium und 240,54 mg Lactose.
• +Dieses Arzneimittel enthält 5,05 mg Natrium und 240,54 mg Lactose.
• -1 Filmtablette enthält 100 mg Niraparib und 500 mg Abirateronacetat.
• +1 Filmtablette enthält 100 mg Niraparib und 500 mg Abirateronacetat.
• -1 Filmtablette enthält 50 mg Niraparib und 500 mg Abirateronacetat.
• +1 Filmtablette enthält 50 mg Niraparib und 500 mg Abirateronacetat.
• +Akeega ist indiziert in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) und Prednison oder Prednisolon zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) mit BRCA2-Genveränderungen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +
• -Vor der Einleitung der Therapie mit Akeega muss der positive BRCA1/2-Status mit einer validierten Testmethode bestätigt worden sein (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Wird eine Behandlung mit Akeega in Erwägung gezogen, muss für die Behandlung des mHSPC ein positiver BRCA2-Status oder für die Behandlung des mCRPC ein positiver BRCA1/2-Status mit einer validierten Testmethode bestätigt worden sein (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Die empfohlene Dosis von Akeega beträgt 200 mg Niraparib/1000 mg Abirateronacetat (zwei 100 mg/500 mg Filmtabletten), die als Einzeldosis einmal täglich ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen ist. Für die Dosisreduktion sind die 50 mg/500 mg Filmtabletten erhältlich.
• +Die empfohlene Dosis von Akeega beträgt 200 mg Niraparib/1000 mg Abirateronacetat (zwei 100 mg/500 mg Filmtabletten), die als Einzeldosis einmal täglich ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen ist. Für die Dosisreduktion sind die 50 mg/500 mg Filmtabletten erhältlich.
• -Akeega wird täglich mit 10 mg Prednison oder Prednisolon angewendet.
• +Akeega wird für die Behandlung von mHSPC in Kombination mit 5 mg Prednison oder Prednisolon einmal täglich angewendet. Akeega wird für die Behandlung von mCRPC in Kombination mit 10 mg Prednison oder Prednisolon einmal täglich angewendet.
• -Bei Patienten, die nichthämatologische unerwünschte Wirkungen ≥ Grad 3 entwickeln, sollte die Behandlung unterbrochen und eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Behandlung mit Akeega sollte nicht wieder aufgenommen werden, bis die Symptome der toxischen Wirkungen bis auf Grad 1 abgeklungen oder die Ausgangswerte wiederhergestellt sind.
• +Bei Patienten, die nichthämatologische unerwünschte Wirkungen ≥ Grad 3 entwickeln, sollte die Behandlung unterbrochen und eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Behandlung mit Akeega sollte nicht wieder aufgenommen werden, bis die Symptome der toxischen Wirkungen bis auf Grad 1 abgeklungen oder die Ausgangswerte wieder erreicht sind.
• -Bei Patienten, die eine hämatologische Toxizität ≥ Grad 3 oder inakzeptabler hämatologische Toxizität entwickeln, sollte Akeega zunächst nicht abgesetzt, sondern unterbrochen und eine unterstützende Behandlung in Erwägung gezogen werden. Akeega ist dauerhaft abzusetzen, wenn die hämatologische Toxizität innerhalb von 28 Tagen nach der Einnahmepause nicht auf ein akzeptables Niveau zurückgegangen ist.
• -Die Empfehlungen zur Anpassung der Dosis bei Thrombozytopenie und Neutropenie sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• -Tabelle 1: Empfehlungen zur Anpassung der Dosis bei Thrombozytopenie und Neutropenie
• -Grad 1 Keine Anpassung, wöchentliche Kontrollen in Erwägung ziehen
• +Bei Patienten, die eine hämatologische Toxizität ≥ Grad 3 oder inakzeptable hämatologische Toxizität entwickeln, sollte Akeega zunächst nicht abgesetzt, sondern unterbrochen und eine unterstützende Behandlung in Erwägung gezogen werden. Akeega ist dauerhaft abzusetzen, wenn die hämatologische Toxizität innerhalb von 28 Tagen nach der Einnahmepause nicht auf ein akzeptables Niveau zurückgegangen ist.
• +Die Empfehlungen zur Anpassung der Dosis bei Thrombozytopenie und Neutropenie sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• +Tabelle 1: Empfehlungen zur Anpassung der Dosis bei Thrombozytopenie und Neutropenie
• + Grad 1 Keine Anpassung, wöchentliche Kontrollen in Erwägung ziehen.
• - von Akeega wiederaufnehmen oder, sofern angezeigt, mit zwei niedriger
• - dosierten (50 mg/500 mg) Filmtabletten weiterbehandeln. Die wöchentliche
• - Kontrolle des Blutbildes wird für eine Dauer von 28 Tagen nach Wiederaufnahme
• - der Behandlung oder nach Einleitung der Behandlung mit niedriger
• - Dosierungsstärke (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten) empfohlen. Bei Einleitung
• - der Behandlung mit niedriger Dosierungsstärke, siehe nachfolgenden Abschnitt
• - "Empfohlene Kontrolle" für weitere Informationen zur Überwachung der
• - Leberfunktion.
• + von Akeega wiederaufnehmen oder, sofern angezeigt, mit niedrigerer
• + Dosierungsstärke (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten) weiterbehandeln. Die
• + wöchentliche Kontrolle des Blutbildes wird für eine Dauer von 28 Tagen nach
• + Wiederaufnahme der Behandlung oder nach Einleitung der Behandlung mit
• + niedrigerer Dosierungsstärke (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten) empfohlen. Bei
• + Einleitung der Behandlung mit niedrigerer Dosierungsstärke, siehe
• + nachfolgenden Abschnitt "Empfohlene Kontrolle" für weitere Informationen zur
• + Überwachung der Leberfunktion.
• - sind zwei niedriger dosierte (50 mg/500 mg) Filmtabletten einzunehmen. Nach
• - der Wiederaufnahme der Behandlung mit niedriger dosiertem Akeega wird eine
• - wöchentliche Kontrolle für eine Dauer von 28 Tagen empfohlen. Bei Einleitung
• - der Behandlung mit niedriger Dosierungsstärke (zwei 50 mg/500 mg
• - Filmtabletten), siehe nachfolgenden Abschnitt "Empfohlene Kontrolle" für
• - weitere Informationen zur Überwachung der Leberfunktion. Wenn der Patient
• - bereits mit niedriger dosiertem Akeega (50 mg/500 mg) Filmtabletten behandelt
• - wurde, ist eine Beendigung der Behandlung zu erwägen.
• + ist die niedrigere Dosierungsstärke (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten)
• + einzunehmen. Nach der Wiederaufnahme der Behandlung mit niedriger dosiertem
• + Akeega wird eine wöchentliche Kontrolle für eine Dauer von 28 Tagen
• + empfohlen. Bei Einleitung der Behandlung mit niedrigerer Dosierungsstärke
• + (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten), siehe nachfolgenden Abschnitt "Empfohlene
• + Kontrolle" für weitere Informationen zur Überwachung der Leberfunktion. Wenn
• + der Patient bereits mit niedrigerer Dosierungsstärke (50 mg/500 mg
• + Filmtabletten) behandelt wurde, ist eine Beendigung der Behandlung zu erwägen.
• - 
• -Die Weiterbehandlung mit Akeega darf erst erfolgen, wenn sich die Toxizität aufgrund von Thrombozytopenie und Neutropenie bis auf Grad 1 gebessert hat, oder die Ausgangswerte wiederhergestellt sind. Gegebenenfalls kann die Behandlung mit niedriger dosiertem Akeega 50 mg/500 mg (2 Filmtabletten) wiederaufgenommen werden. Bezüglich der häufigsten unerwünschten Wirkungen siehe "Unerwünschte Wirkungen" .
• -Bei einer Anämie ≥ Grad 3 sollte die Behandlung mit Akeega unterbrochen werden, und es sind unterstützende Massnahmen einzuleiten, bis sich die Anämie bis ≤ Grad 2 gebessert hat. Bei anhaltender Anämie ist eine Dosisreduktion (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten) anhand der klinischen Beurteilung zu erwägen. Die Empfehlungen zur Anpassung der Dosis bei Anämie sind in Tabelle 2 aufgeführt.
• -Tabelle 2: Empfehlungen zur Anpassung der Dosis bei Anämie
• -Grad 1 Keine Anpassung, wöchentliche Kontrollen in Erwägung ziehen
• +Die Weiterbehandlung mit Akeega darf erst erfolgen, wenn sich die Toxizität aufgrund von Thrombozytopenie und Neutropenie bis auf Grad 1 gebessert hat, oder die Ausgangswerte wiederhergestellt sind. Gegebenenfalls kann die Behandlung mit niedriger dosiertem Akeega (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten) wiederaufgenommen werden. Bezüglich der häufigsten unerwünschten Wirkungen siehe "Unerwünschte Wirkungen" .
• +Bei einer Anämie Grad ≥3 sollte die Behandlung mit Akeega unterbrochen werden, und es sind unterstützende Massnahmen einzuleiten, bis sich die Anämie bis ≤ Grad 2 gebessert hat. Bei anhaltender Anämie ist eine Dosisreduktion (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten) anhand der klinischen Beurteilung zu erwägen. Die Empfehlungen zur Anpassung der Dosis bei Anämie sind in Tabelle 2 aufgeführt.
• +Tabelle 2: Empfehlungen zur Anpassung der Dosis bei Anämie
• + Grad 1 Keine Anpassung, wöchentliche Kontrollen in Erwägung ziehen
• - Grad ≤2 gebessert hat. Bei anhaltender Anämie ist eine Dosisreduktion (zwei
• - 50 mg/500 mg Filmtabletten) anhand der klinischen Beurteilung zu erwägen. Bei
• - Einleitung der Behandlung mit niedriger Dosierungsstärke (zwei 50 mg/500 mg
• - Filmtabletten), siehe nachfolgenden Abschnitt "Empfohlene Kontrolle" für
• - weitere Informationen zur Überwachung der Leberfunktion.
• + Grad ≤2 gebessert hat. Bei anhaltender Anämie ist eine Dosisreduktion auf die
• + niedrigere Dosierungsstärke (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten) anhand der
• + klinischen Beurteilung zu erwägen. Bei Einleitung der Behandlung mit
• + niedrigerer Dosierungsstärke (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten), siehe
• + nachfolgenden Abschnitt "Empfohlene Kontrolle" für weitere Informationen zur
• + Überwachung der Leberfunktion.
• - Grad ≤2 gebessert hat. Zur Weiterbehandlung sind zwei niedriger dosierte (50
• - mg/500 mg) Filmtabletten einzunehmen. Nach der Wiederaufnahme der Behandlung
• - mit niedriger dosiertem Akeega wird eine wöchentliche Kontrolle für eine
• - Dauer von 28 Tagen empfohlen. Bei Einleitung der Behandlung mit niedriger
• - Dosierungsstärke (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten), siehe nachfolgenden
• - Abschnitt "Empfohlene Kontrolle" für weitere Informationen zur Überwachung
• - der Leberfunktion. Wenn der Patient bereits mit niedriger dosierten Akeega
• - (50 mg/500 mg) Filmtabletten behandelt wurde, ist eine Beendigung der
• - Behandlung zu erwägen.
• + Grad ≤2 gebessert hat. Zur Weiterbehandlung ist die niedrigere
• + Dosierungsstärke (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten) einzunehmen. Nach der
• + Wiederaufnahme der Behandlung mit niedriger dosiertem Akeega wird eine
• + wöchentliche Kontrolle für eine Dauer von 28 Tagen empfohlen. Bei Einleitung
• + der Behandlung mit niedrigerer Dosierungsstärke (zwei 50 mg/500 mg
• + Filmtabletten), siehe nachfolgenden Abschnitt "Empfohlene Kontrolle" für
• + weitere Informationen zur Überwachung der Leberfunktion. Wenn der Patient
• + bereits mit niedrigerer Dosierungsstärke (50 mg/500 mg Filmtabletten)
• + behandelt wurde, ist eine Beendigung der Behandlung zu erwägen.
• - 
• -Serumaminotransferasen und Gesamtbilirubin sollten vor Beginn der Behandlung, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen, danach im ersten Jahr monatlich und anschliessend für die Dauer der Behandlung alle zwei Monate gemessen werden. Wenn nach einer Dosisunterbrechung mit der niedrigeren Dosis (zwei Filmtabletten) begonnen wird, soll die Leberfunktion wegen des Risikos einer erhöhten Abirateron-Exposition (siehe "Pharmakokinetik" ) sechs Wochen lang alle zwei Wochen überwacht werden, bevor die regelmässige Überwachung wieder aufgenommen wird. Der Serumkaliumspiegel sollte im ersten Jahr monatlich und dann für die Dauer der Behandlung alle zwei Monate kontrolliert werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Eine Blutdruckkontrolle sollte in den ersten zwei Monaten wöchentlich, im ersten Jahr monatlich und dann für die Dauer der Behandlung alle zwei Monate erfolgen.
• +Serumaminotransferasen und Gesamtbilirubin sollten vor Beginn der Behandlung, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen, danach im ersten Jahr monatlich und anschliessend für die Dauer der Behandlung alle zwei Monate gemessen werden. Wenn nach einer Dosisunterbrechung mit der niedrigeren Dosis (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten) begonnen wird, soll die Leberfunktion wegen des Risikos einer erhöhten Abirateron-Exposition (siehe "Pharmakokinetik" ) sechs Wochen lang alle zwei Wochen überwacht werden, bevor die regelmässige Überwachung wieder aufgenommen wird. Der Serumkaliumspiegel sollte im ersten Jahr monatlich und dann für die Dauer der Behandlung alle zwei Monate kontrolliert werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Eine Blutdruckkontrolle sollte in den ersten zwei Monaten wöchentlich, im ersten Jahr monatlich und dann für die Dauer der Behandlung alle zwei Monate erfolgen.
• -Bei Patienten, die eine Hepatotoxizität ≥ Grad 3 entwickeln (Anstieg der Alanin-Aminotransferase [ALT] oder Aspartat-Aminotransferase [AST] über das 5-Fache der Obergrenze des Normalwerts [ULN] oder Anstieg des Gesamtbilirubins auf über das 3-Fache des ULN), sollte die Behandlung mit Akeega unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig überwacht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Eine Wiederaufnahme der Behandlung kann nur nach Wiederherstellung der Leberfunktionsausgangswerte bei dem jeweiligen Patienten und mit einer reduzierten Dosis von 1 Filmtablette Akeega (entsprechend 100 mg Niraparib/500 mg Abirateronacetat) erfolgen.
• +Bei Patienten, die eine Hepatotoxizität ≥ Grad 3 entwickeln (Anstieg der Alanin-Aminotransferase [ALT] oder Aspartat-Aminotransferase [AST] über das 5-Fache der Obergrenze des Normalwerts [ULN] oder Anstieg des Gesamtbilirubins auf über das 3-Fache des ULN), sollte die Behandlung mit Akeega unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig überwacht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Eine Wiederaufnahme der Behandlung kann nur nach Wiederherstellung der Leberfunktionsausgangswerte bei dem jeweiligen Patienten und mit einer reduzierten Dosis von 1 Filmtablette Akeega (entsprechend 100 mg Niraparib/500 mg Abirateronacetat) erfolgen.
• -Bei Patienten, die eine gleichzeitige Erhöhung von ALT über das 3-Fache der ULN und Gesamtbilirubin über das 2-Fache der ULN entwickeln, ohne dass eine Gallenobstruktion oder andere Ursachen für die gleichzeitige Erhöhung vorliegen, ist die Behandlung dauerhaft zu beenden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei Patienten, bei denen gleichzeitig ein Anstieg der ALT auf mehr als das 3-Fache der ULN und des Gesamtbilirubins auf mehr als das 2-Fache der ULN auftritt, ohne dass eine Gallenobstruktion oder andere Ursachen für den gleichzeitigen Anstieg vorliegen, ist die Behandlung dauerhaft zu beenden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei älteren Patienten (65 Jahre oder älter) ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe "Pharmakodynamik" – "Klinische Wirksamkeit" und "Pharmakokinetik" – "Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
• +Bei älteren Patienten (65 Jahre oder älter) ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe "Unerwünschte Ereignisse" , "Pharmakodynamik" – "Klinische Wirksamkeit" und "Pharmakokinetik" – "Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
• -Patienten mit viszeralen Metastasen
• -Eine explorative Subgruppenanalyse in Patienten mit BRCA-Mutation und viszeralen Metastasen war aufgrund der geringen Patientenzahl nicht aussagekräftig in Bezug auf den Nutzen der Behandlung und ein Nachteil im Gesamtüberleben durch die Behandlung mit Akeega kann nicht ausgeschlossen werden (siehe "klinische Wirksamkeit" ).
• +mCRPC Patienten mit viszeralen Metastasen
• +Eine explorative Subgruppenanalyse bei mCRPC Patienten mit BRCA-Mutation und viszeralen Metastasen war aufgrund der geringen Patientenzahl nicht aussagekräftig in Bezug auf den Nutzen der Behandlung und ein Nachteil im Gesamtüberleben durch die Behandlung mit Akeega kann nicht ausgeschlossen werden (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Wenn ein Patient eine schwere anhaltende hämatologische Toxizität einschliesslich einer Panzytopenie entwickelt, die nach Unterbrechung der Behandlung nicht innerhalb von 28 Tagen abklingt, sollte Akeega abgesetzt werden.
• +Wenn ein Patient eine schwere anhaltende hämatologische Toxizität einschliesslich einer Panzytopenie entwickelt, die nach Unterbrechung der Behandlung nicht innerhalb von 28 Tagen abklingt, sollte Akeega abgesetzt werden.
• -In Studien zum Ovarialkarzinom wurden bei Patientinnen, die 300 mg Niraparib (ein Bestandteil von Akeega) erhielten, Fälle von MDS/AML, einschliesslich Fälle mit tödlichem Verlauf, berichtet.
• -In der MAGNITUDE Studie wurden keine Fälle von MDS/AML beobachtet bei Patienten unter Behandlung mit 200 mg Niraparib und 1000 mg Abirateronacetat plus Prednison oder Prednisolon.
• -Bei Verdacht auf MDS/AML oder anhaltenden hämatologischen Toxizitäten, die durch eine Behandlungsunterbrechung oder eine Dosisreduktion nicht zurückgehen, sollte der Patient zur weiteren Abklärung an einen Hämatologen überwiesen werden. Im Falle einer Bestätigung eines MDS und/oder der AML sollte die Behandlung mit Akeega dauerhaft beendet und der Patient entsprechend behandelt werden.
• +In Studien zum Ovarialkarzinom wurden bei Patientinnen, die 300 mg Niraparib (ein Bestandteil von Akeega) erhielten, Fälle von MDS/AML, einschliesslich Fälle mit tödlichem Verlauf, berichtet.
• +In der AMPLITUDE- und in der MAGNITUDE-Studie wurde MDS/AML bei jeweils 0,6 % (2/347) und 0,5 % (1/212) der mit Akeega plus Prednison oder Prednisolon behandelten Patienten berichtet. In beiden Studien, AMPLITUDE und MAGNITUDE, wurde MDS/AML berichtet, einschliesslich Fälle mit tödlichem Verlauf, bei Patienten mit Prostatakarzinom, die mit 200 mg Niraparib und 1000 mg Abirateronacetat in Kombination mit Prednison oder Prednisolon behandelt wurden.
• +Bei Verdacht auf MDS/AML oder anhaltenden hämatologischen Toxizitäten, die durch eine Behandlungsunterbrechung oder eine Dosisreduktion nicht zurückgehen, sollte der Patient zur weiteren Abklärung an einen Hämatologen überwiesen werden. Im Falle einer Bestätigung von MDS/AML sollte die Behandlung mit Akeega dauerhaft beendet und der Patient sollte angemessen behandelt werden.
• -Akeega kann Bluthochdruck verursachen, und ein vorbestehender Bluthochdruck sollte vor Beginn der Behandlung mit Akeega angemessen eingestellt sein. Während der Behandlung mit Akeega sollte der Blutdruck in den ersten zwei Monaten mindestens wöchentlich, danach während des ersten Jahres monatlich und danach alle zwei Monate kontrolliert werden. Von der Teilnahme an der MAGNITUDE-Studie ausgeschlossen waren Patienten mit klinisch signifikanter Herzerkrankung in Form eines Myokardinfarkts, arterieller und venöser thrombotischer Ereignisse in den letzten 6 Monaten, einer schweren oder instabilen Angina pectoris, Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II bis IV oder einer kardialen Ejektionsfraktion < 50 %.
• +Akeega kann Bluthochdruck verursachen, und ein vorbestehender Bluthochdruck sollte vor Beginn der Behandlung mit Akeega angemessen eingestellt sein. Während der Behandlung mit Akeega sollte der Blutdruck in den ersten zwei Monaten mindestens wöchentlich, danach während des ersten Jahres monatlich und danach alle zwei Monate kontrolliert werden.
• +Von der Teilnahme an der AMPLITUDE-Studie ausgeschlossen waren Patienten, bei denen in den letzten 6 Monaten eines der folgenden Ereignisse aufgetreten war: schwere oder instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, klinisch signifikante arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. Lungenembolie) oder klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien.
• +Von der Teilnahme an der MAGNITUDE-Studie ausgeschlossen waren Patienten mit klinisch signifikanter Herzerkrankung in Form eines Myokardinfarkts, arterieller und venöser thrombotischer Ereignisse in den letzten 6 Monaten, einer schweren oder instabilen Angina pectoris, Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II bis IV oder einer kardialen Ejektionsfraktion < 50 %.
• -Vor der Behandlung von Patienten mit einem erheblichen Risiko für kongestive Herzinsuffizienz (zum Beispiel solchen mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte oder kardialen Ereignissen wie ischämischer Herzkrankheit) sollte die Herzinsuffizienz behandelt und die Herzfunktion optimiert werden. Es sollte 3 Monate lang alle 2 Wochen und danach monatlich eine Kontrolle auf Flüssigkeitsretention (Gewichtszunahme, periphere Ödeme) und andere Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz erfolgen, etwaige Anomalien sind zu behandeln. Bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung in der Vorgeschichte ist bei der Anwendung von Akeega Vorsicht geboten.
• +Vor der Behandlung von Patienten mit einem erheblichen Risiko für kongestive Herzinsuffizienz (zum Beispiel solchen mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte oder kardialen Ereignissen wie ischämischer Herzkrankheit) sollte die Herzinsuffizienz behandelt und die Herzfunktion optimiert werden. Es sollte 3 Monate lang alle 2 Wochen und danach monatlich eine Kontrolle auf Flüssigkeitsretention (Gewichtszunahme, periphere Ödeme) und andere Anzeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz erfolgen, etwaige Anomalien sind zu behandeln. Bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung in der Vorgeschichte ist bei der Anwendung von Akeega Vorsicht geboten.
• -In klinischen Studien wurde gelegentlich ein deutlicher Anstieg der Leberenzyme festgestellt, der zu einer Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung führte (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Spiegel von Serumaminotransferasen und Gesamtbilirubin sollten vor Behandlungsbeginn, in den ersten drei Behandlungsmonaten alle zwei Wochen und danach während des ersten Jahres monatlich und anschliessend während der gesamten Behandlungsdauer alle zwei Monate gemessen werden. Wenn klinische Symptome oder Anzeichen auftreten, die auf eine Hepatotoxizität hindeuten, sollten die Serumaminotransferasen sofort gemessen werden. Wenn die Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) zu irgendeinem Zeitpunkt auf über das 5-Fache der ULN oder das Gesamtbilirubin auf über das 3-Fache des ULN ansteigt, sollte die Behandlung mit Akeega unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig überwacht werden.
• -Bei Patienten, die eine gleichzeitige Erhöhung von ALT über das 3-Fache der ULN und Gesamtbilirubin über das 2-Fache der ULN entwickeln, ohne dass eine Gallenobstruktion oder andere Ursachen für die gleichzeitige Erhöhung vorliegen, ist die Behandlung dauerhaft zu beenden.
• -Eine Wiederaufnahme der Behandlung kann nur nach Wiederherstellung der Leberfunktionsausgangswerte bei dem jeweiligen Patienten und mit einer reduzierten Dosis von einer Filmtablette Akeega (entsprechend 100 mg Niraparib/500 mg Abirateronacetat) erfolgen (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei Patienten unter erneuter Behandlung sollten die Serumaminotransferasen drei Monate lang mindestens alle zwei Wochen und danach monatlich kontrolliert werden. Wenn die Hepatotoxizität bei Anwendung der reduzierten Dosis von 100 mg/500 mg pro Tag (eine Filmtablette) erneut auftritt, sollte die Behandlung mit Akeega beendet werden.
• +In klinischen Studien wurde selten ein deutlicher Anstieg der Leberenzyme festgestellt, der zu einer Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung führte (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Spiegel von Serumaminotransferasen und Gesamtbilirubin sollten vor Behandlungsbeginn, in den ersten drei Behandlungsmonaten alle zwei Wochen und danach während des ersten Jahres monatlich und anschliessend während der gesamten Behandlungsdauer alle zwei Monate gemessen werden. Wenn klinische Symptome oder Anzeichen auftreten, die auf eine Hepatotoxizität hindeuten, sollten die Serumaminotransferasen sofort gemessen werden. Wenn die Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) zu irgendeinem Zeitpunkt auf über das 5-Fache der ULN oder das Gesamtbilirubin auf über das 3-Fache der ULN ansteigt, sollte die Behandlung mit Akeega unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig überwacht werden.
• +Bei Patienten, bei denen gleichzeitig ein Anstieg der ALT auf mehr als das 3-Fache der ULN und des Gesamtbilirubins auf mehr als das 2-Fache der ULN auftritt, ohne dass eine Gallenwegsobstruktion oder andere Ursachen für den Anstieg vorliegen, ist die Behandlung dauerhaft zu beenden.
• +Eine Wiederaufnahme der Behandlung kann nur nach Wiederherstellung der Leberfunktionsausgangswerte bei dem jeweiligen Patienten und mit einer reduzierten Dosis von einer Filmtablette Akeega (entsprechend 100 mg Niraparib/500 mg Abirateronacetat) erfolgen (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei Patienten unter erneuter Behandlung sollten die Serumaminotransferasen drei Monate lang mindestens alle zwei Wochen und danach monatlich kontrolliert werden. Wenn die Hepatotoxizität bei Anwendung der reduzierten Dosis von 100 mg/500 mg pro Tag (eine Filmtablette) erneut auftritt, sollte die Behandlung mit Akeega beendet werden.
• -Bei einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Class B oder irgendeine Erhöhung von AST und Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3-Fache der ULN) wurde ein Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Abirateron und Niraparib gezeigt (siehe "Pharmakokinetik" ). Es liegen keine Daten zur klinischen Sicherheit und Wirksamkeit von Akeega bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (AST und ALT grösser als das 3-Fache des ULN oder Child-Pugh-Klasse B oder C) vor. Akeega darf nicht bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Kontraindikationen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Bei einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Class B oder irgendeine Erhöhung von AST und Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3-Fache der ULN) wurde ein Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Abirateron und Niraparib gezeigt (siehe "Pharmakokinetik" ). Es liegen keine Daten zur klinischen Sicherheit und Wirksamkeit von Akeega bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (AST und ALT grösser als das 3-Fache der ULN oder Child-Pugh-Klasse B oder C) vor. Akeega darf nicht bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Kontraindikationen" und "Pharmakokinetik" ).
• -In der klinischen Studie (MAGNITUDE) traten schwere Infektionen einschliesslich COVID-19 Infektionen mit tödlichen Folgen häufiger bei Patienten unter Behandlung mit Akeega auf. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Infektionen überwacht werden. Schwere Infektionen können in der Abwesenheit von Neutropenie und/oder Leukopenie auftreten.
• +In beiden klinischen Studien (AMPLITUDE und MAGNITUDE) traten schwere Infektionen einschliesslich COVID-19 Infektionen mit tödlichen Folgen häufiger bei Patienten unter Behandlung mit Akeega auf. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Infektionen überwacht werden. Schwere Infektionen können in der Abwesenheit von Neutropenie und/oder Leukopenie auftreten.
• -Metastasierte Tumorerkrankungen sind ein bekannter Risikofaktor für Lungenembolie. In der MAGNITUDE-Studie wurden Fälle von Lungenembolie häufiger bei den Patienten, die mit Akeega behandelt wurden, berichtet als in der Kontrollgruppe. Patienten mit einer früheren Lungenembolie oder Venenthrombose in der Anamnese können ein erhöhtes Risiko für ein erneutes Auftreten aufweisen. Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer Lungenembolie überwacht werden. Wenn klinische Anzeichen einer Lungenembolie auftreten, sollte der Patient umgehend untersucht und anschliessend angemessen behandelt werden.
• +Metastasierte Tumorerkrankungen sind ein bekannter Risikofaktor für Lungenembolie. Sowohl in der AMPLITUDE- als auch in der MAGNITUDE-Studie wurden Fälle von Lungenembolie häufiger bei den Patienten, die mit Akeega behandelt wurden, berichtet als in der Kontrollgruppe. Patienten mit einer früheren Lungenembolie oder Venenthrombose in der Anamnese können ein erhöhtes Risiko für ein erneutes Auftreten aufweisen. Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer Lungenembolie überwacht werden. Wenn klinische Anzeichen einer Lungenembolie auftreten, sollte der Patient umgehend untersucht und anschliessend angemessen behandelt werden.
• -Es gab Berichte über PRES bei Patientinnen, die 300 mg Niraparib (ein Bestandteil von Akeega) als Monotherapie gegen Ovarialkarzinom erhielten. In der MAGNITUDE-Studie wurden bei Prostatakrebspatienten unter Behandlung mit 200 mg Niraparib und 1000 mg Abirateronacetat plus Prednisolon oder Prednison keine PRES-Fälle berichtet.
• -Im Falle von PRES sollte die Behandlung mit Akeega dauerhaft abgesetzt und eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden.
• +Es gab Berichte über PRES bei Patientinnen, die 300 mg Niraparib (ein Bestandteil von Akeega) als Monotherapie in der Indikation Ovarialkarzinom erhielten. Sowohl in der AMPLITUDE- als auch in der MAGNITUDE-Studie wurden bei Prostatakrebspatienten unter Behandlung mit 200 mg Niraparib und 1000 mg Abirateronacetat plus Prednisolon oder Prednison keine PRES-Fälle berichtet.
• +Im Falle eines PRES sollte die Behandlung mit Akeega dauerhaft abgesetzt und eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden.
• -Erhöhtes Frakturrisiko und Mortalität in Kombination mit 223Radiumdichlorid (Ra-223)
• -Die Gabe von Akeega in Kombination mit Ra-223 ist kontraindiziert. Ein erhöhtes Frakturrisiko und ein Trend zu einer erhöhten Mortalität wurden bei asymptomatischen oder leicht symptomatischen Prostatakrebspatienten, die mit Abirateronacetat plus Prednison oder Prednisolon behandelt wurden, beobachtet.
• -Eine Behandlung mit Ra-223 sollte frühestens 5 Tage nach der letzten Verabreichung von Akeega in Kombination mit Prednison oder Prednisolon begonnen werden.
• +Erhöhtes Frakturrisiko und Mortalität in Kombination mit 223Radiumdichlorid (Ra-223) in mCRPC
• +Die Gabe von Akeega in Kombination mit Ra-223 ist kontraindiziert. Ein erhöhtes Frakturrisiko und ein Trend zu einer erhöhten Mortalität wurden bei asymptomatischen oder leicht symptomatischen mCRPC Patienten, die mit Abirateronacetat plus Prednison oder Prednisolon in Kombination mit Ra-223 behandelt wurden, beobachtet.
• +Eine Behandlung mit Ra-223 sollte frühestens 5 Tage nach der letzten Verabreichung von Akeega in Kombination mit Prednison oder Prednisolon begonnen werden.
• -Die gleichzeitige Gabe von Abirateronacetat zusammen mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, führte zu einer Reduktion der Abirateron-Exposition um rund 55%, was mit einer reduzierten Wirksamkeit einhergehen könnte. Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren wie z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) sollte während der Therapie mit Akeega vermieden werden, es sei denn, es sind keine Alternativen verfügbar.
• +Die gleichzeitige Gabe von Abirateronacetat zusammen mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, führte zu einer Reduktion der Abirateron-Exposition um rund 55 %, was mit einer reduzierten Wirksamkeit einhergehen könnte. Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren wie z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) sollte während der Therapie mit Akeega vermieden werden, es sei denn, es sind keine Alternativen verfügbar.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist praktisch "natriumfrei" .
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist praktisch "natriumfrei" .
• -Abirateron ist ein CYP3A4-Substrat. In einer klinischen pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden, die mit dem starken CYP3A4-Induktor (Rifampicin 600 mg täglich über sechs Tage) vorbehandelt wurden, gefolgt von einer Einzeldosis Abirateronacetat (1000 mg), verringerte sich die mittlere Plasma-AUC∞ von Abirateron um 55 %. Starke Induktoren von CYP3A4 (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) sollten während der Behandlung mit Akeega vermieden werden, es sei denn, es gibt keine therapeutische Alternative (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Abirateron ist ein CYP3A4-Substrat. In einer klinischen pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden, die mit dem starken CYP3A4-Induktor (Rifampicin 600 mg täglich über sechs Tage) vorbehandelt wurden, gefolgt von einer Einzeldosis Abirateronacetat (1000 mg), verringerte sich die mittlere Plasma-AUC∞ von Abirateron um 55 %. Starke Induktoren von CYP3A4 (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) sollten während der Behandlung mit Akeega vermieden werden, es sei denn, es gibt keine therapeutische Alternative (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Niraparib ist ein P-Glykoprotein- (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Substrat. Niraparib ist kein Gallensalzexportpumpen- (BSEP), Multidrug-Resistenz-assoziiertes Protein 2 (MRP2), Multidrug and Toxin Extrusion-Transporter 1 (MATE-1) oder MATE-2-Substrat. Der Metabolit M1 ist kein P-gp-, BCRP- und BSEP-Substrat, jedoch ein MATE-1- und MATE-2-Substrat. Weder Niraparib noch M1 ist ein Substrat des organischen Anionentransportpolypeptids 1B1 (OATP1B1) oder 1B3 (OATP1B3), oder des organischen Kationentransporters 1 (OCT1), des organischen Anionentransporters 1 (OAT1) oder 3 (OAT3) oder des organischen Kationentransporters 2 (OCT2). Aufgrund seiner hohen Permeabilität und Bioverfügbarkeit ist das Risiko klinisch relevanter Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die diese Transporter hemmen, jedoch unwahrscheinlich.
• +Niraparib ist ein P-Glykoprotein- (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Substrat. Niraparib ist kein Gallensalzexportpumpen- (BSEP), Multidrug-Resistenz-assoziiertes Protein 2 (MRP2), Multidrug and Toxin Extrusion-Transporter 1 (MATE-1) oder MATE-2-Substrat. Der Metabolit M1 ist kein P-gp-, BCRP- und BSEP-Substrat, M1 ist jedoch ein MATE-1- und MATE-2-Substrat. Weder Niraparib noch M1 ist ein Substrat des organischen Anionentransportpolypeptids 1B1 (OATP1B1) oder 1B3 (OATP1B3), oder des organischen Kationentransporters 1 (OCT1), des organischen Anionentransporters 1 (OAT1) oder 3 (OAT3) oder des organischen Kationentransporters 2 (OCT2). Aufgrund seiner hohen Permeabilität und Bioverfügbarkeit ist das Risiko klinisch relevanter Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die diese Transporter hemmen, jedoch unwahrscheinlich.
• -Abirateron ist ein Inhibitor von CYP2D6. In einer klinischen Studie in Patienten mit mCRPC waren die Cmax und AUC von Dextromethorphan (CYP2D6-Substrat) bei gleichzeitiger Gabe von Dextromethorphan 30 mg mit Abirateronacetat 1000 mg täglich (plus Prednison 5 mg zweimal täglich) um das 2,8-Fache bzw. 2,9-Fache erhöht. Die AUC für Dextrorphan, dem aktiven Metaboliten von Dextromethorphan, stieg etwa um das 1,3-Fache an.
• +Abirateron ist ein Inhibitor von CYP2D6. In einer klinischen Studie in Patienten mit mCRPC waren die Cmax und AUC von Dextromethorphan (CYP2D6-Substrat) bei gleichzeitiger Gabe von Dextromethorphan 30 mg mit Abirateronacetat 1000 mg täglich (plus Prednison 5 mg zweimal täglich) um das 2,8-Fache bzw. 2,9-Fache erhöht. Die AUC für Dextrorphan, dem aktiven Metaboliten von Dextromethorphan, stieg etwa um das 1,3-Fache an.
• -Abirateron ist ein Inhibitor von CYP2C8. In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden war die AUC von Pioglitazon, einem CYP2C8-Substrat, um 46 % erhöht und die AUC-Werte für M-III und M-IV, die aktiven Metaboliten von Pioglitazon, jeweils um 10 % verringert, wenn Pioglitazon zusammen mit einer Einzeldosis von 1000 mg Abirateronacetat verabreicht wurde. Patienten sollen aufgrund der Abirateronacetat-Komponente auf Anzeichen von Toxizität im Zusammenhang mit einem CYP2C8-Substrat mit enger therapeutischer Breite überwacht werden, wenn dieses gleichzeitig mit Akeega angewendet wird. Beispiele für Arzneimittel, die durch CYP2C8 metabolisiert werden, sind Pioglitazon und Repaglinid (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Andere Interaktionen mit CYPs
• +Abirateron ist ein Inhibitor von CYP2C8. In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden war die AUC von Pioglitazon, einem CYP2C8-Substrat, um 46 % erhöht und die AUC-Werte für M-III und M-IV, die aktiven Metaboliten von Pioglitazon, jeweils um 10 % verringert, wenn Pioglitazon zusammen mit einer Einzeldosis von 1000 mg Abirateronacetat verabreicht wurde. Patienten sollen aufgrund der Abirateronacetat-Komponente auf Anzeichen von Toxizität im Zusammenhang mit einem CYP2C8-Substrat mit enger therapeutischer Breite überwacht werden, wenn dieses gleichzeitig mit Akeega angewendet wird. Beispiele für Arzneimittel, die durch CYP2C8 metabolisiert werden, sind Pioglitazon und Repaglinid (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Weitere Interaktionen mit CYPs
• -Niraparib ist ein schwacher Inhibitor von BCRP bzw. P-gp mit einer IC50 von 5,8 μM bzw. 161 μM, hemmt aber nicht die BSEP und MRP2. Der Metabolit M1 ist kein Inhibitor von P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, MATE-1 oder MATE-2. Weder Niraparib noch M1 ist ein Inhibitor des OATP1B1, OATP1B3 oder des OAT1, OAT3 oder des OCT2. Bei der Kombination von Akeega mit BCRP-Substraten (Irinotecan, Rosuvastatin, Simvastatin, Atorvastatin und Methotrexat) ist wegen der Niraparib-Komponente Vorsicht geboten. Niraparib ist ein Inhibitor von MATE-1 und -2 mit einer IC50 von 0,18 μM bzw. ≤0,14 μM. Erhöhte Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind (z.B. Metformin), können nicht ausgeschlossen werden. In vitro hemmt Niraparib schwach den OCT1 mit einer IC50 von 34,4 μM. Bei der Kombination von Akeega mit Wirkstoffen, die einen Aufnahmetransport durch OCT1, MATE-1 and -2 durchlaufen, wie z.B. Metformin, ist aufgrund der Niraparib-Komponente Vorsicht geboten.
• +Niraparib ist ein schwacher Inhibitor von BCRP bzw. P-gp mit einer IC50 von 5,8 μM bzw. 161 μM, hemmt aber nicht die BSEP und MRP2. Der Metabolit M1 ist kein Inhibitor von P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, MATE-1 oder MATE-2. Weder Niraparib noch M1 ist ein Inhibitor des OATP1B1, OATP1B3 oder des OAT1, OAT3 oder des OCT2. Bei der Kombination von Akeega mit BCRP-Substraten (Irinotecan, Rosuvastatin, Simvastatin, Atorvastatin und Methotrexat) ist wegen der Niraparib-Komponente Vorsicht geboten. Niraparib ist ein Inhibitor von MATE-1 und -2 mit einer IC50 von 0,18 μM bzw. ≤0,14 μM. Erhöhte Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind (z.B. Metformin), können nicht ausgeschlossen werden. In vitro hemmt Niraparib schwach den OCT1 mit einer IC50 von 34,4 μM. Bei der Kombination von Akeega mit Wirkstoffen, die einen Aufnahmetransport durch OCT1, MATE-1 and -2 durchlaufen, wie z.B. Metformin, ist aufgrund der Niraparib-Komponente Vorsicht geboten.
• -Das Gesamtsicherheitsprofil von Akeega basiert auf Daten aus der Kohorte 1 der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (MAGNITUDE), bei welcher 423 mCRPC Patienten mit HRR-Genveränderungen eingeschlossen waren. 212 der Patienten wurden in den Niraparib-plus-AAP-Arm aufgenommen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades, die bei > 10 % der Patienten unter Niraparib plus AAP auftraten, waren Anämie (52,4 %), Hypertonie (34,0 %), Obstipation (34,0 %), Fatigue (31,1 %), Übelkeit (25,0 %), Thrombozytopenie (24,1 %), Dyspnoe (18,9 %), Arthralgie (18,4 %), Rückenschmerzen (17,9 %), Asthenie (17,0 %), Neutropenie (16,0 %), verminderter Appetit (15,6 %), Hypokaliämie (15,6 %), Erbrechen (15,1 %), Schwindelgefühl (13,2 %), Bauchschmerzen (12,7 %), Hyperglykämie (12,7 %), erhöhte alkalische Phosphatase-Werte im Blut (11,8 %), Gewichtsabnahme (11,8 %), Schlaflosigkeit (11,3 %) Leukopenie (10,8 %), Lymphopenie (10,8 %), erhöhte Kreatininwerte im Blut (10,4 %), periphere Ödeme (10,4 %) und Harnwegsinfektion (10,4 %). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3-4 waren Anämie (30,7 %), Hypertonie (16,5 %), Thrombozytopenie (8,5 %), Neutropenie (6,6 %) und erhöhte alkalische Phosphatase-Werte im Blut (5,7 %) und Hypokaliämie (5,7 %).
• -In der Tabelle 3 sind die unerwünschten Wirkungen, die im Niraparib-plus-AAP-Arm der MAGNITUDE-Studie mit einer absoluten Erhöhung der Häufigkeit um ≥1 % im Vergleich zu Placebo und AAP auftraten oder bei denen es sich um Ereignisse von besonderem Interesse handelte, aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100) und selten (≥1/10'000, < 1/1'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit angegeben.
• -Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen in der Studie MAGNITUDE
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Häufigkeita (alle N=212
• - Grade)
• -Inzidenz (%)
• -Alle Grade Grad ≥3
• -Infektionen und Harnwegsinfektion Sehr häufig 10,4 % 3,3 %
• -parasitäre Erkrankun
• -gen
• -Pneumonie Häufig -- --
• -Bronchitis Häufig -- --
• -Nasopharyngitis Häufig -- --
• -Urosepsis Gelegentlich -- --
• -Konjunktivitis Gelegentlich -- --
• -Erkrankungen des Anämie Sehr häufig 52,4 % Grad 3: 29,2 %,Grad
• -Blutes und des 4: 1,4 %
• -Lymphsystems
• -Thrombozytopenie Sehr häufig 24,1 % Grad 3&4: 4,2 %
• -Neutropenie Sehr häufig 16,0 % Grad 3: 5,2 %,Grad
• - 4: 1,4 %
• -Leukopenie Sehr häufig 10,8 % Grad 3: 1,9 %
• -Lymphopenie Sehr häufig 10,8 % Grad 3: 3,8 %,Grad
• - 4: 0,5 %
• -Stoffwechsel- und verminderter Appetit Sehr häufig 15,6 % Grad 3: 0,9 %
• -Ernährungsstörungen
• -Hypokaliämie Sehr häufig 15,6 % Grad 3: 5,7 %,Grad
• - 4: 0,9 %
• -Hyperglykämie Sehr häufig 12,7 % Grad 3: 3,3 %, Grad
• - 4: 0,5 %
• -Hypertriglyzeridämie Häufig -- --
• -Psychiatrische Schlaflosigkeit Sehr häufig 11,3 % --
• -Erkrankungen
• -Depression Häufig -- --
• -Angst Häufig -- --
• -Verwirrtheitszustand Gelegentlich -- --
• -Erkrankungen des Schwindelgefühl Sehr häufig 13,2 % Grad 3: 0,5 %
• -Nervensystems
• -Kopfschmerzen Häufig -- --
• -Kognitive Störungen Häufig -- --
• -Dysgeusie Gelegentlich -- --
• -Herzerkrankungen Tachykardie Häufig -- --
• -Palpitationen Häufig -- --
• -Vorhofflimmern Häufig -- --
• -Herzinsuffizienzb Häufig -- --
• -Myokardinfarkt Häufig -- --
• -Angina pectorisc Gelegentlich -- --
• -QT-Verlängerung Gelegentlich -- --
• -Gefässerkrankungen Hypertonie Sehr häufig 34,0 % Grad 3: 16,5 %
• -Erkrankungen der Dyspnoe Sehr häufig 21,2 % Grad 3: 2,4 %
• -Atemwege, des
• -Brustraums und
• -Mediastinums
• -Husten Häufig -- --
• -Lungenembolie Häufig -- --
• -Pneumonitis Häufig -- --
• -Epistaxis Gelegentlich -- --
• -Erkrankungen des Obstipation Sehr häufig 34,0 % Grad 3: 0,5 %
• -Gastrointestinaltrak
• -ts
• -Übelkeit Sehr häufig 25,0 % Grad 3: 0,5 %
• -Erbrechen Sehr häufig 15,1 % Grad 3: 1,4 %
• -Abdominalschmerzd Sehr häufig 12,7 % Grad 3: 0,9 %
• -Dyspepsie Häufig -- --
• -Diarrhoe Häufig -- --
• -Abdominales Spannung Häufig -- --
• -sgefühl
• -Stomatitis Häufig -- --
• -Mundtrockenheit Häufig -- --
• -Schleimhautentzündun Gelegentlich -- --
• -g
• -Leber- und Gallenerk Leberversagene Häufig -- --
• -rankungen
• -Erkrankungen der Ausschlagf Häufig -- --
• -Haut und des Unterha
• -utgewebes
• -Photosensitivität Gelegentlich -- --
• -Skelettmuskulatur-, Rückenschmerzen Sehr häufig 17,9 % Grad 3: 2,8 %
• -Bindegewebs- und
• -Knochenerkrankungen
• -Arthralgie Sehr häufig 18,4 % Grad 3: 0,5 %
• -Myalgie Häufig -- --
• -Erkrankungen der Hämaturie Häufig -- --
• -Nieren und Harnwege
• -Allgemeine Erkrankun Fatigue Sehr häufig 31,1 % Grad 3: 4,2 %
• -gen und Beschwerden
• -am Verabreichungsort
• -Asthenie Sehr häufig 17,0 % Grad 3: 0,9 % Grad
• - 4: 0,5 %
• -Ödem, peripher Sehr häufig 10,4 % --
• -Untersuchungen Alkalische Phosphata Sehr häufig 11,8 % Grad 3: 4,7 %,Grad
• - se im Blut erhöht 4: 0,9 %
• -erniedrigtes Gewicht Sehr häufig 11,8 % Grad 3: 1,4 %
• -erhöhtes Kreatinin Sehr häufig 10,4 % Grad 3: 1,4 %
• -im Blut
• -AST erhöht Häufig -- --
• -ALT erhöht Häufig -- --
• -Gamma-Glutamyltransf Gelegentlich -- --
• -erase erhöht
• -Verletzung, Vergiftu Fraktureng Häufig -- --
• -ng und durch Eingrif
• -fe bedingte Komplika
• -tionen
• +Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 559 Patienten mit Prostatakarzinom und bestimmten HRR-Genveränderungen, welche in den Studien AMPLITUDE und der Kohorte 1 von MAGNITUDE mit der Fixdosis-Kombination aus Niraparib (200 mg) und Abirateronacetat (1000 mg) plus Prednison oder Prednisolon (5 mg oder 10 mg) (AAP) täglich behandelt wurden.
• +In den gepoolten Daten waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades, die bei > 10 % der Patienten unter Niraparib plus AAP auftraten, Anämie (51,9 %), Hypertonie (40,1 %), Fatigue (39,7 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (35,8 %), Obstipation (34,7 %), Übelkeit (28,6 %), Hypokaliämie (22,0 %), Thrombozytopenie (20,9 %), Neutropenie (19,7 %), Ödeme (18,1 %), Atemwegsinfektionen (17,7 %), Dyspnoe (16,6 %), Erbrechen (15,7 %), Appetit vermindert (15,0 %), Leukopenie (14,5 %), Hitzewallung (14,1 %), Schwindelgefühl (14,0 %), Gewicht erniedrigt (14,0 %), Abdominalschmerz (13,4 %), Hyperglykämie (13,4 %), Schlaflosigkeit (13,1 %), Diarrhoe (12,3 %), Lymphopenie (12,2 %), Kopfschmerzen (12,0 %), Kreatinin im Blut erhöht (11,8 %), Harnwegsinfektion (11,8 %) und Husten (10,4 %). Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen von Grad 3–4 waren Anämie (29,7 %), Hypertonie (22,7 %), Hypokaliämie (9,3 %), Neutropenie (8,4 %), Thrombozytopenie (7,5 %) und Lymphopenie (5,2 %).
• +Tabelle 3 zeigt die in den gepoolten Daten der AMPLITUDE-Studie und der Kohorte 1 der MAGNITUDE-Studie beobachteten unerwünschten Wirkungen, die im Folgenden nach Häufigkeitskategorien aufgeführt sind. Die unerwünschten Wirkungen sind auch nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100) und selten (≥1/10'000 bis < 1/1000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit angegeben.
• +Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit Akeega in der Gesamtpopulation mit HRR in der AMPLITUDE-Studie und in der Kohorte 1 der MAGNITUDE-Studie.
• + Systemorganklasse Akeega+P N = 559
• +Unerwünschte Wirkung Häufigkeita Alle Grade % Grad ≥3 %
• +Infektionen und parasitäre
• +Erkrankungen
• +Atemwegsinfektionenb Sehr häufig 17,7 Grad 3: 0,5 Grad 4:
• + 0,2
• +Harnwegsinfektionc Sehr häufig 11,8 Grad 3: 4,5 Grad 4:
• + 0,2
• +Pneumonie Häufig -- --
• +Gastrointestinalinfektiond Häufig -- --
• +Urosepsis Gelegentlich -- --
• +Konjunktivitis Gelegentlich -- --
• +Hautinfektion Gelegentlich -- --
• +Infektion Gelegentlich -- --
• +Streptokokken-Infektion Gelegentlich -- --
• +Gutartige, bösartige und nicht
• +spezifizierte Neubildungen
• +(einschl. Zysten und Polypen)
• +Myelodysplastisches Syndrom/Akute Gelegentlich 0,5f Grad 4: 0,4
• +myeloische Leukämiee
• +Erkrankungen des Blutes und des
• +Lymphsystems
• +Anämie Sehr häufig 51,9 Grad 3: 28,8 Grad
• + 4: 0,9
• +Thrombozytopenie Sehr häufig 20,9 Grad 3: 4,3 Grad 4:
• + 3,2
• +Neutropenie Sehr häufig 19,7 Grad 3: 7,0 Grad 4:
• + 1,4
• +Leukopenie Sehr häufig 14,5 Grad 3: 3,2 Grad 4:
• + 0,4
• +Lymphopenie Sehr häufig 12,2 Grad 3: 4,7 Grad 4:
• + 0,5
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Überempfindlichkeit Gelegentlich -- --
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörun
• +gen
• +Hypokaliämie Sehr häufig 22,0 Grad 3: 7,9 Grad 4:
• + 1,4
• +Appetit vermindert Sehr häufig 15,0 Grad 3: 0,7
• +Hyperglykämie Sehr häufig 13,4 Grad 3: 2,3 Grad 4:
• + 0,2
• +Hyperlipidämieg Häufig -- --
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Schlaflosigkeit Sehr häufig 13,1 Grad 3: 0,2
• +Depression Häufig -- --
• +Angst Häufig -- --
• +Verwirrtheitszustand Häufig -- --
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Schwindelgefühl Sehr häufig 14,0 Grad 3: 0,4
• +Kopfschmerzen Sehr häufig 12,0 Grad 3: 0,4
• +Dysgeusieh Häufig -- --
• +Lethargie Häufig -- --
• +Kognitive Störung Häufig -- --
• +Herzerkrankungen
• +Arrhythmiei Häufig -- --
• +Tachykardiej Häufig -- --
• +Herzinsuffizienzk Häufig -- --
• +Angina pectorisl Häufig -- --
• +Palpitationen Häufig -- --
• +Myokardinfarktm Gelegentlich -- --
• +Gefässerkrankungen
• +Hypertonien Sehr häufig 40,1 Grad 3: 22,7
• +Hitzewallung Sehr häufig 14,1 --
• +Erkrankungen der Atemwege, des
• +Brustraums und Mediastinums
• +Dyspnoeo Sehr häufig 16,6 Grad 3: 1,6
• +Husten Sehr häufig 10,4 --
• +Lungenembolie Häufig -- --
• +Epistaxis Häufig -- --
• +Pneumonitis Gelegentlich -- --
• +Erkrankungen des Gastrointestinalt
• +rakts
• +Obstipation Sehr häufig 34,7 Grad 3: 0,2
• +Übelkeit Sehr häufig 28,6 Grad 3: 0,2
• +Erbrechen Sehr häufig 15,7 Grad 3: 1,1
• +Abdominalschmerzp Sehr häufig 13,4 Grad 3: 0,7
• +Diarrhoe Sehr häufig 12,3 Grad 3: 0,9
• +Dyspepsie Häufig -- --
• +Mundtrockenheit Häufig -- --
• +Bauch aufgetrieben Häufig -- --
• +Gastrointestinale Blutungq Häufig -- --
• +Gastritis Häufig -- --
• +Stomatitis Häufig -- --
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Hyperbilirubinämie Häufig -- --
• +Hepatitisr Gelegentlich -- --
• +Leberversagen Gelegentlich -- --
• +Erkrankungen der Haut und des
• +Unterhautgewebes
• +Ausschlags Häufig -- --
• +Pruritus Häufig -- --
• +Lichtempfindlichkeitsreaktion Häufig -- --
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-
• +und Knochenerkrankungen
• +Schmerzen des Muskel- und Sehr häufig 35,8 Grad 3: 3,9
• +Skelettsystemst
• +Erkrankungen der Nieren und
• +Harnwege
• +Hämaturie Häufig -- --
• +Akute Nierenschädigung Häufig -- --
• +Urethralblutung Gelegentlich -- --
• +Allgemeine Erkrankungen und
• +Beschwerden am Verabreichungsort
• +Fatigueu Sehr häufig 39,7 Grad 3: 4,7 Grad 4:
• + 0,2
• +Ödemv Sehr häufig 18,1 Grad 3: 0,2
• +Thoraxschmerz nicht kardialen Häufig -- --
• +Ursprungs
• +Brustkorbschmerz Gelegentlich -- --
• +Schleimhautentzündung Gelegentlich -- --
• +Untersuchungen
• +Gewicht erniedrigt Sehr häufig 14,0 Grad 3: 1,3
• +Kreatinin im Blut erhöht Sehr häufig 11,8 Grad 3: 0,9 Grad 4:
• + 0,2
• +AST erhöht Häufig -- --
• +Alkalische Phosphatase im Blut Häufig -- --
• +erhöht
• +ALT erhöht Häufig -- --
• +Elektrokardiogramm QT verlängert Gelegentlich -- --
• +Gamma-Glutamyltransferase erhöht Gelegentlich -- --
• +Verletzung, Vergiftung und durch
• +Eingriffe bedingte Komplikationen
• +Frakturenw Häufig -- --
• +a Die angegebenen Häufigkeiten
• +der unerwünschten Wirkungen
• +basieren auf dem placebokontrollie
• +rten Zeitraum der klinischen
• +Studie b Einschliesslich
• +Infektionen der oberen Atemwege,
• +Infektionen der unteren Atemwege,
• +Laryngitis, Rhinitis, Bronchitis,
• +Nasopharyngitis, Virusinfektion
• +der Atemwege, Laryngopharyngitis,
• +virale Infektionen der oberen
• +Atemwege c Einschliesslich
• +Zystitis d Einschliesslich
• +Gastroenteritis, viraler
• +Gastroenteritis, Ösophagitis
• +durch Pilzbefall, Candidose des
• +Ösophagus, Candidose des
• +Oropharynx e Daten bezüglich
• +MDS/AML basieren auf den
• +Resultaten der zweiten
• +Interimsanalyse (klinischer
• +Stichtag 03. Oktober 2025) f Ein
• +Fall eines MDS wurde in der
• +Langzeit-Extensionsphase der
• +MAGNITUDE-Studie berichtet und in
• +die Häufigkeitsberechnung im
• +Rahmen der Sicherheitsberichtersta
• +ttung einbezogen g Einschliesslich
• + Hypercholesterinämie,
• +Hypertriglyzeridämie,
• +Dyslipidämie h Einschliesslich
• +Geschmacksstörung i Einschliesslic
• +h Vorhofflimmern, Extrasystolen,
• +supraventrikulärer Extrasystolen,
• +ventrikulärer Extrasystolen,
• +Sinusarrhythmie j Einschliesslich
• +Sinustachykardie, Vorhoftachykardi
• +e k Einschliesslich Herzinsuffizie
• +nz akut, Stauungsinsuffizienz,
• +Cor pulmonale, Funktionsstörung
• +des linken Ventrikels l
• +Einschliesslich koronarer
• +Herzerkrankung, akuten
• +Koronarsyndroms m Einschliesslich
• +Myokardischämie n Einschliesslich
• +systolischer Hypertonie o
• +Einschliesslich Belastungsdyspnoe
• +p Einschliesslich Schmerzen
• +Oberbauch, Schmerzen Unterbauch q
• +Einschliesslich Rektalblutung,
• +Hämatochezie, Analblutung,
• +Blutung im unteren Gastrointestina
• +ltrakt, Blutung im oberen
• +gastrointestinalen Bereich,
• +Dünndarmblutung, Hämatemesis,
• +Hämorrhoidalblutung, intra-abdomin
• +alen Hämatoms r Einschliesslich
• +Leberfunktion anomal, akuter
• +Hepatitis, Hepatitis fulminant
• +verlaufend, hepatischer Zytolyse,
• +Lebertoxizität s Einschliesslich
• +Erythem, Dermatitis, Ausschlag
• +makulo-papulös, Ausschlag mit
• +Juckreiz t Einschliesslich
• +Arthralgie, Rückenschmerzen,
• +Myalgie, muskuloskelettale
• +Beschwerden u Einschliesslich
• +Asthenie v Einschliesslich Ödem
• +peripher, Schwellung,
• +Gesichtsödem, peripherer
• +Schwellungen, schwellendes
• +Gesicht w Einschliesslich
• +Osteoporose, Rippenfraktur,
• +Oberschenkelhalsfraktur,
• +Oberschenkelfraktur, Knöchelfraktu
• +r, Humerusfraktur, Fibulafraktur,
• +Fraktur einer unteren Extremität,
• +Fraktur des Brustbeins,
• +Belastungsfraktur, Fraktur einer
• +oberen Extremität, Acetabulumfrakt
• +ur, Radiusfraktur, Fraktur eines
• +Brustwirbels, Tibiafraktur
• - 
• -a Die angegebenen Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen basieren auf dem placebokontrollierten Zeitraum der klinischen Studie
• -b Einschliesslich kongestives Herzversagen, Cor pulmonale, Funktionsstörung des linken Ventrikels
• -c Einschliesslich koronare Herzerkrankung, akutes Koronarsyndrom
• -d Einschliesslich Ober- und Unterbauchschmerzen
• -e Einschliesslich akute, Hepatitis, hepatische Zytolyse, Leberversagen
• -f Einschliesslich Ausschlag, Erythem, Dermatitis, makulo-papulöser Hautausschlag, juckender Ausschlag
• -g Einschliesslich Osteoporose und osteoporosebedingte Frakturen
• -Die folgenden Nebenwirkungen wurden für die Wirkstoffe von Akeega berichtet, wurden aber in Kohorte 1 der Studie MAGNITUDE nicht beobachtet: Myopathie, Rhabdomyolyse, Nebenniereninsuffizienz und allergische Alveolitis, Panzytopenie, febrile Neutropenie, anaphylaktische Reaktion, PRES, hypertensive Krise, AML/myelodysplastisches Syndrom.
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden für die Wirkstoffe von Akeega berichtet, wurden aber in der AMPLITUDE-Studie oder in Kohorte 1 der MAGNITUDE-Studie nicht beobachtet: Myopathie, Rhabdomyolyse, Nebenniereninsuffizienz und allergische Alveolitis, Panzytopenie, febrile Neutropenie, anaphylaktische Reaktion, PRES und hypertensive Krise.
• -Hämatologische Toxizitäten (Anämie, Thrombozytopenie, und Neutropenie), einschliesslich Laborbefunde sind die häufigsten Nebenwirkungen, die auf Niraparib (einem Bestandteil von Akeega) zurückzuführen sind. Diese Toxizitäten traten im Allgemeinen innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate auf.
• -Die folgenden hämatologischen Parameter wurden in der MAGNITUDE-Studie und anderen Studien mit Akeega als Einschlusskriterien verwendet: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1'500 Zellen/μl; Thrombozyten ≥100'000 Zellen/μl und Hämoglobin ≥9 g/dl. Hämatologische unerwünschte Wirkungen wurden durch Laborwertkontrolle und Dosisanpassungen behandelt (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Hämatologische Toxizitäten (Anämie, Thrombozytopenie, und Neutropenie), einschliesslich Laborbefunde, gehören zu den häufigsten Nebenwirkungen, die auf Niraparib (einem Bestandteil von Akeega) zurückzuführen sind. Diese Toxizitäten traten im Allgemeinen innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate auf.
• +Die folgenden hämatologischen Parameter wurden in Studien mit Akeega als Einschlusskriterien verwendet: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1'500 Zellen/μl; Thrombozyten ≥100'000 Zellen/μl und Hämoglobin ≥9 g/dl. Hämatologische unerwünschte Wirkungen wurden durch Laborwertkontrolle und Dosisanpassungen behandelt (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Anämie war die häufigste Nebenwirkung (52 %) in der MAGNITUDE-Studie, und das am häufigsten beobachtete Ereignis der Grade 3-4 (30,7 %). Die Anämie trat früh im Verlauf der Therapie auf (mediane Zeit bis zum Auftreten: 64 Tage). In der MAGNITUDE-Studie kam es bei 24,1 % der Patienten zu Dosisunterbrechungen und bei 13,7 % der Patienten zu Dosisreduktionen. 27 % der Patienten erhielten mindestens eine Transfusion von roten Blutkörperchen bei Anämie. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten (2,8 %) war aufgrund von Anämie ein Behandlungsabbruch erforderlich.
• +Anämie war die häufigste unerwünschte Wirkung (51,9 %) und das am häufigsten beobachtete Ereignis von Grad 3–4 (29,7 %). Die Anämie trat früh im Verlauf der Behandlung auf (mediane Zeit bis zum Auftreten: 64,5 Tage). Dosisunterbrechungen erfolgten bei 26,1 % und Dosisreduktionen bei 13,6 % der Patienten (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Die Anämie wurde bei 25,9 % der Patienten mit mindestens einer Transfusion von roten Blutkörperchen behandelt. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Anämie erfolgte bei 2,5 % der Patienten.
• -In der MAGNITUDE-Studie entwickelten 24,1 % der behandelten Patienten eine Thrombozytopenie, 8,5 % der Patienten wiesen eine Thrombozytopenie der Grade 3–4 auf. Die mediane Zeit von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten betrug 71 Tage. In der MAGNITUDE-Studie wurde Thrombozytopenie mit Dosisanpassung (Dosisunterbrechung bei 11,3 % und Dosisreduktion bei 2,8 %) und bei Bedarf mit Thrombozytentransfusion (bei 3,8 %) behandelt (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei 0,5 % der Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Bei 1,9 % der Patienten in der MAGNITUDE-Studie kam es zu einem Blutungsereignis.
• +Bei 20,9 % der behandelten Patienten trat eine Thrombozytopenie auf, 7,5 % der Patienten wiesen eine Thrombozytopenie von Grad 3–4 auf. Die mediane Zeit von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten betrug 56 Tage. Die Thrombozytopenie wurde gegebenenfalls durch Dosisanpassungen behandelt (Behandlungsunterbrechung bei 9,5 %, Dosisreduktion bei 1,6 % und Thrombozytentransfusionen bei 2,1 % der Patienten) (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Ein Abbruch der Behandlung erfolgte bei 0,5 % der Patienten. Thrombozytopenie und nicht lebensbedrohliche Blutungsereignisse traten bei 2,3 % der Patienten auf.
• -In der MAGNITUDE-Studie kam es bei 16,0 % der Patienten zu einer Neutropenie, bei 6,6 % der Patienten trat eine Neutropenie der Grade 3–4 auf. Die mediane Zeit von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten einer Neutropenie betrug 65 Tage. Die Neutropenie führte bei 6,6 % der Patienten zu einer Unterbrechung der Behandlung und bei 1,4 % zu einer Dosisreduktion. Es gab keine Behandlungsabbrüche aufgrund von Neutropenie. In der MAGNITUDE-Studie hatten 0,9 % der Patienten gleichzeitig eine Infektion.
• +Neutropenie wurde bei 19,7 % der Patienten berichtet; eine Neutropenie von Grad 3–4 trat bei 8,4 % der Patienten auf. Die mediane Zeit von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten einer Neutropenie betrug 58 Tage. Die Neutropenie führte bei 8,9 % der Patienten zu einer Unterbrechung der Behandlung und bei 1,3 % zu einer Dosisreduktion (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei 0,4 % der Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Neutropenie und Infektionen wurden bei 2,5 % der Patienten berichtet.
• -Hypertonie ist eine unerwünschte Wirkung beider Wirkstoffe von Akeega, und Patienten mit nicht eingestellter Hypertonie (persistierender systolischer Blutdruck [BD] ≥160 mmHg oder diastolischer BD ≥100 mmHg) waren in allen Kombinationsstudien von der Teilnahme ausgeschlossen. Hypertonie lag bei 34,0 % der Patienten vor und war bei 16,5 % von Grad ≥3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Hypertonie betrug 60,5 Tage. Hypertonie wurde mit Begleitmedikation behandelt.
• +Hypertonie ist eine unerwünschte Wirkung beider Wirkstoffe von Akeega, und Patienten mit nicht eingestellter Hypertonie (persistierender systolischer Blutdruck [BD] ≥160 mmHg oder diastolischer BD ≥100 mmHg) waren in allen Kombinationsstudien von der Teilnahme ausgeschlossen.
• +Bei 40,6 % der Patienten wurde eine Hypertonie berichtet, bei 22,9 % handelte es sich um Ereignisse von Grad ≥3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hypertonie betrug 70 Tage. Die Hypertonie wurde mit Begleitmedikation behandelt.
• -Abirateronacetat, ein Bestandteil von Akeega, erhöht den Mineralokortikoidspiegel und birgt ein Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Eine frühere Androgendeprivationstherapie (ADT) sowie fortgeschrittenes Alter sind zusätzliche Risiken für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Ein Mineralokortikoid-Überschuss kann Bluthochdruck, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention verursachen. Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte sollten klinisch entsprechend eingestellt werden, und es sollte eine angemessene Behandlung der Symptome stattfinden. Bei einer klinisch signifikanten Verschlechterung der Herzfunktion ist zu erwägen, die Behandlung mit Akeega zu beenden.
• -Das häufigste schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignis [MACE (ischämische Herzkrankheit, Herzinsuffizienz)] in der MAGNITUDE-Studie war ischämische Herzkrankheit (5,2 %). Bei 2,8 % der Patienten wurde auch Herzinsuffizienz berichtet.
• -Darüber hinaus wurden bei 13,2 % der Patienten Arrhythmien berichtet. Dabei handelte es sich hauptsächlich um Ereignisse niedrigen Schweregrades wie Palpitationen, Tachykardien und atriale Arrhythmien.
• +Abirateronacetat, ein Bestandteil von Akeega, erhöht den Mineralokortikoidspiegel und birgt ein Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Eine frühere Androgendeprivationstherapie (ADT) sowie fortgeschrittenes Alter sind zusätzliche Risiken für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Ein Mineralokortikoid-Überschuss kann Bluthochdruck, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention verursachen.
• +Patienten mit Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte sollten klinisch entsprechend eingestellt werden, und es sollte eine angemessene Behandlung der Symptome stattfinden. Bei einer klinisch signifikanten Verschlechterung der Herzfunktion ist zu erwägen, die Behandlung mit Akeega zu beenden.
• +Die Inzidenz behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (treatment-emergent adverse events (TEAEs)) in der Kategorie Arrhythmien (grouped term) betrug 17,2 % im Niraparib-plus-AAP-Pool und 7,9 % der Patienten im Placebo-plus-AAP-Pool (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die höhere Häufigkeit von Arrhythmien war überwiegend auf Ereignisse niedrigen Schweregrades zu-rückzuführen, einschliesslich Palpitationen, Tachykardien und atrialer Arrhythmien. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Arrhythmie-Ereignissen betrug 150,5 Tage im Niraparib-plus-AAP-Pool und 233,5 Tage im Placebo-plus-AAP-Pool. Arrhythmie-Ereignisse konnten bei 70,8 % der Patienten im Niraparib-plus-AAP-Pool und bei 72,7 % der Patienten im Placebo-plus-AAP-Pool behoben werden.
• +Die Inzidenz von Herzinsuffizienz (grouped term) betrug 4,7 % im Niraparib-plus-AAP-Pool gegenüber 1,8 % im Placebo-plus-AAP-Pool. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Herzinsuffizienz betrug 359,5 Tage im Niraparib-plus-AAP-Pool und 165,5 Tage im Placebo-plus-AAP-Pool.
• +Ereignisse einer Herzinsuffizienz klangen bei 42,3 % der Patienten im Niraparib-plus-AAP-Pool und bei 40 % der Patienten im Placebo-plus-AAP-Pool ab.
• +Die Inzidenz der ischämischen Herzkrankheit (grouped term) betrug 5,4 % im Niraparib-plus-AAP-Pool gegenüber 5,0 % im Placebo-plus-AAP-Pool. Ischämische Herzkrankheit umfasste Angina pectoris, Koronararterienerkrankung oder -stenose, Myokardinfarkt, Laborwertveränderungen (z.B. erhöhte Troponinwerte) sowie Veränderungen im Elektrokardiogramm, die mit einer ischämischen Herzkrankheit vereinbar sind. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer ischämischen Herzkrankheit betrug 237,5 Tage im Niraparib-plus-AAP-Pool und 322,5 Tage im Placebo-plus-AAP-Pool. Ereignisse einer ischämischen Herzkrankheit klangen bei 73,3 % der Patienten im Niraparib-plus-AAP-Pool und bei 67,9 % der Patienten im Placebo-plus-AAP-Pool ab.
• -In der MAGNITUDE-Studie und allen klinischen Studien mit Kombinationsbehandlung wurde das Hepatotoxizitätsrisiko durch den Ausschluss von Patienten mit Hepatitis oder signifikant auffälligen Leberfunktionswerten (Gesamtbilirubin im Serum ≤1,5 × ULN oder direktes Bilirubin ≤1 × ULN und AST oder ALT ≤3 × ULN) zum Studienbeginn minimiert.
• -Die Gesamtinzidenz von Hepatotoxizität in der MAGNITUDE-Studie war ähnlich zwischen den Studienarmen Akeega (14,2 %) und Placebo plus AAP (12,8 %) (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei den meisten dieser Ereignisse handelte es sich um niedriggradige Serumaminotransaminase-Erhöhungen. Bei 1,4 % der Patienten traten Ereignisse von Grad 3 auf und nur ein Patient (0,5 %) entwickelte ein Ereignis von Grad 4. Die Inzidenz von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE) betrug 1,4 %. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Hepatotoxizität betrug in der MAGNITUDE-Studie 43 Tage. Hepatotoxizität wurde bei 1,9 % der Patienten mit einer Unterbrechung der Dosis und bei 0,9 % der Patienten mit einer Dosisreduktion behandelt. In der MAGNITUDE-Studie wurde die Behandlung bei 0,9 % der Patienten aufgrund von Hepatotoxizität abgebrochen.
• -Die Serumaminotransferasen sollten vor Behandlungsbeginn, in den ersten drei Behandlungsmonaten alle zwei Wochen und danach während des ersten Jahres monatlich und anschliessend während der gesamten Behandlungsdauer alle zwei Monate gemessen werden. Auffällige Leberfunktionstests bei mit Akeega behandelten Patienten sind gezielt zu behandeln, wobei die Gabe von Akeega zu unterbrechen ist. Die Behandlung sollte erst wieder aufgenommen werden, nachdem die Leberfunktionstests zum jeweiligen Ausgangswert zurückgekehrt sind (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei Patienten mit einer Erhöhung der ALT oder AST > 20 x ULN sollte die Behandlung dauerhaft beendet werden. Bei Patienten, bei denen gleichzeitig ein Anstieg der ALT > 3 x ULN und des Gesamtbilirubins > 2 x ULN festgestellt wird, ohne dass dies auf eine Gallengangobstruktion oder andere Ursachen zurückzuführen ist, sollte die Behandlung dauerhaft beendet werden.
• +Die Gesamtinzidenz der Hepatotoxizität war im Niraparib-plus-AAP-Pool (13,6 %) und im Placebo-plus-AAP-Pool (17,5 %) ähnlich (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei den meisten dieser Ereignisse handelte es sich um niedriggradige Aminotransaminase-Erhöhungen. Bei 2,0 % der Patienten im Niraparib-plus-AAP-Pool traten Ereignisse von Grad 3 auf und es gab ein Ereignis von Grad 4 (0,2 %) sowie ein Ereignis von Grad 5 (0,2 %). Die Inzidenz von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (serious adverse events (SAEs)) betrug 0,7 %. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Hepatotoxizität betrug 43 Tage. Hepatotoxizität wurde bei 2,0 % der Patienten mit einer Unterbrechung der Dosis und bei 0,7 % der Patienten mit einer Dosisreduktion behandelt. Bei 0,5 % der Patienten wurde die Behandlung aufgrund von Hepatotoxizität abgebrochen.Die Serumaminotransferasen sollten vor Behandlungsbeginn, in den ersten drei Behandlungsmonaten alle zwei Wochen und danach während des ersten Jahres monatlich und anschliessend während der gesamten Behandlungsdauer alle zwei Monate gemessen werden. Auffällige Leberfunktionstests bei mit Akeega behandelten Patienten sind gezielt zu behandeln, wobei die Gabe von Akeega zu unterbrechen ist. Die Behandlung sollte erst wieder aufgenommen werden, nachdem die Leberfunktionstests zum jeweiligen Ausgangswert zurückgekehrt sind (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei Patienten mit einer Erhöhung der ALT oder AST > 20 x ULN sollte die Behandlung dauerhaft beendet werden. Bei Patienten, bei denen gleichzeitig ein Anstieg der ALT > 3 x ULN und des Gesamtbilirubins > 2 x ULN festgestellt wird, ohne dass dies auf eine Gallengangobstruktion oder andere Ursachen zurückzuführen ist, sollte die Behandlung dauerhaft beendet werden.
• +Ältere Patienten
• +Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter, die Akeega erhielten, wiesen im Vergleich zu Patienten < 65 Jahren höhere Raten unerwünschter Ereignisse (adverse events (AEs)) von Grad 3–4, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs), AEs, die zum Behandlungsabbruch führten, sowie AEs mit tödlichem Verlauf auf (AEs von Grad 3–4: 82 % vs. 64 %; SAEs: 56 % vs. 29 %; AEs mit Behandlungsabbruch: 30 % vs. 8 %; AEs mit tödlichem Verlauf: 14 % vs. 1 %).
• +Im PBO + AAP-Pool waren AEs von Grad 3–4, SAEs, AEs mit Behandlungsabbruch sowie AEs mit tödlichem Verlauf bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren im Vergleich zu Patienten < 65 Jahren nicht in gleichem Masse erhöht (AEs von Grad 3–4: 59 % vs. 54 %; SAEs: 37 % vs. 22 %; AEs mit Behandlungsabbruch: 20 % vs. 6 %; AEs mit tödlichem Verlauf: 6 % vs. 2 %).
• +
• -Akeega ist eine Kombination aus Niraparib, einem Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitor, und Abirateronacetat (ein Prodrug von Abirateron), einem CYP17-Inhibitor, die auf zwei onkogene Driver bei Patienten mit mCRPC und HRR-Genveränderungen abzielt.
• +Akeega ist eine Kombination aus Niraparib, einem Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitor, und Abirateronacetat (ein Prodrug von Abirateron), einem CYP17-Inhibitor, die auf zwei onkogene Driver bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom und HRR-Genveränderungen abzielt.
• -Erstlinienbehandlung von mCRPC-Patienten mit BRCA1/2-Genveränderungen ohne viszerale Metastasen
• -Die Wirksamkeit von Akeega wurde in einer randomisierten placebokontrollierten multizentrischen klinischen Phase-III-Studie mit Patienten mit mCRPC (Studie MAGNITUDE, 64091742PCR3001) nachgewiesen, in der die Behandlung mit der Kombination aus Niraparib und AAP (200 mg Niraparib und 1000 mg Abirateronacetat plus 10 mg Prednison täglich) im Vergleich zur AAP-Standardbehandlung untersucht wurde. Kohorte 1 bestand aus 423 Patienten mit mCRPC und bestimmten HRR (Homologous Recombination Repair)-Genveränderungen, die nach Randomisierung (1:1) entweder Niraparib plus AAP (N = 212) oder Placebo plus AAP (n = 211) täglich oral erhielten. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, inakzeptabler Toxizität oder Tod fortgesetzt.
• -Für die Teilnahme kamen Patienten mit mCRPC infrage, die keine vorherige systemische Therapie im mCRPC-Setting erhalten hatten, mit Ausnahme einer kurzzeitigen Vorbehandlung mit AAP (bis zu 4 Monate) und einer laufenden Androgendeprivationstherapie (ADT), und die bei der BPI-SF-(Brief Pain Inventory - Short Form) Frage Nr. 3 einen Wert von < 3 hatten. Patienten mit MDS/AML in der Vorgeschichte oder Patienten, die zum Zeitpunkt des Screenings Opioid-Analgetika erhielten, waren nicht teilnahmeberechtigt. Zur Bestimmung des HRR-Genveränderungsstatus wurden Plasma-, Blut-, und/oder Tumorgewebeproben aller Patienten anhand des validierten Next Generation Sequencing getestet.
• -Von den 423 aufgenommenen Probanden der Kohorte 1 hatten 225 BRCA1/2-Genveränderungen (davon erhielten 113 Niraparib plus AAP). Weitere 198 Patienten hatten andere Genveränderungen (ATM, CHEK2, CDK12, PALB2, FANCA, BRIP1, HDAC2) (davon erhielten 99 Niraparib plus AAP).
• -Von den 225 BRCA-Patienten, die in Kohorte 1 aufgenommen wurden, hatten 177 keine viszeralen Metastasen (87 erhielten Niraparib plus AAP). Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 46–100), und 23,7 % der Patienten waren mindestens 75 Jahre alt. Die Ethnien waren wie folgt verteilt: 75,7 % Kaukasier, 14,1 % Asiaten, 1,1 % Schwarze und 9,0 % andere oder keine Angabe. Die meisten Patienten hatten zum Zeitpunkt der Diagnose einen Gleason-Score von 8 oder höher (68,4 %). Bei der Aufnahme in die Studie wiesen 85,9 % der Patienten einen Befall der Knochen auf. Die Patienten wurden stratifiziert nach Vorbehandlung mit einer Taxan-basierten Chemotherapie (22,0 %), nach Vorbehandlung mit einer auf den Androgenrezeptor (AR) abzielenden Therapie (6,2 %) und nach vorgängiger, bis zu 4-monatiger AAP-Anwendung (27,7 %). Der mediane PSA-Wert zum Zeitpunkt der Erstdiagnose betrug 41,10 µg/l (Bereich: 0.1–3687) bei Patienten mit BRCA1/2-Genveränderungen ohne viszerale Metastasen. Alle Patienten hatten bei der Aufnahme in die Studie einen ECOG-PS-Wert (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) von 0 oder 1. Alle Patienten, bei denen vorgängig keine Orchiektomie durchgeführt worden war, setzten die ADT mit einem LHRH-Analogon fort.
• -Während die demografischen Daten und die grundlegenden Krankheitsmerkmale bei den Probanden mit BRCA1/2-Genveränderungen ohne viszerale Metastasen im Allgemeinen zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen waren, waren in der Niraparib-plus-AAP-Gruppe mehr Probanden 75 Jahre oder älter (25,3 % im Vergleich zu 22,2 % in der Placebo- plus AAP-Gruppe) und wiesen höhere ECOG-PS-Werte auf (34,5 % hatten einen ECOG-PS-Wert von 1, verglichen mit 28,9 % in der Placebo- plus AAP-Gruppe).
• -Der primäre Endpunkt war das radiographische progressionsfreie Überleben (rPFS), definiert durch eine unabhängige verblindete zentrale Überprüfung der Bildgebung (sog. Blinded central imaging review, BICR) anhand Kriterien nach RECIST 1.1 (Weichteilläsionen) und nach Prostate Cancer Working Group-3 (PCWG-3) (Knochenläsionen). Zeit bis zu einer zytotoxischen Chemotherapie (TCC), Zeit bis zu einer symptomatischen Progression (TSP) und Gesamtüberleben (OS) waren als zusätzliche sekundäre Wirksamkeitsendpunkte eingeschlossen. Die primären und wichtigsten sekundären Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit BRCA1/2-Genveränderungen ohne viszerale Metastasen der Studie MAGNITUDE sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Eine Verbesserung des BICR-bewerteten rPFS und des OS wurde bei Anwendung von Niraparib plus AAP im Vergleich zu Placebo plus AAP festgestellt (siehe Tabelle 4).
• -Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der BRCA-Population ohne viszerale Metastasen aus der Studie MAGNITUDE
• - BRCA ohne viszerale
• +AMPLITUDE: metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom (mHSPC)
• +AMPLITUDE ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multinationale Phase-III-Studie, in der die Behandlung mit der Kombination aus Niraparib (200 mg) und Abirateronacetat (1000 mg) plus Prednison oder Prednisolon (5 mg) (AAP) täglich im Vergleich zur Standardbehandlung mit AAP bei 696 Patienten mit mHSPC und ausgewählten HRR-Genveränderungen untersucht wurde. Für die Teilnahme kamen Patienten mit mHSPC mit HRR-Genveränderungen infrage, die zuvor ≤6 Zyklen Docetaxel, ≤45 Tage AAP oder bis zu 6 Monate einer ADT erhalten hatten.
• +Der Biomarkerstatus wurde anhand eines der im Prüfplan vorgeschriebenen Assays (zentraler Test) oder anhand lokaler Testergebnisse eines CLIA-zertifizierten (Clinical Laboratory Improvement Amendment) (oder gleichwertigen) Labors bewertet. Zur Einstufung als positiv für eine HRR-Genveränderung musste bei den Teilnehmern mindestens einer der Assays eine Genveränderung aufweisen. Ein Überblick über die einzelnen Genveränderungen ist in Tabelle 4 dargestellt.
• +Tabelle 4: Einzelne Genveränderungen aufgelistet nach Behandlung aus der HRR-Population der AMPLITUDE-Studie
• + Akeega+P N = 348 n (%) Placebo+AAP N = 348 n (%)
• +Einzelne Veränderung
• +BRCA1 25 (7,2) 25 (7,2)
• +BRCA2 148 (42,5) 144 (41,4)
• +BRIP1 9 (2,6) 4 (1,1)
• +CDK12 28 (8,0) 28 (8,0)
• +CHEK2 72 (20,7) 76 (21,8)
• +FANCA 15 (4,3) 15 (4,3)
• +PALB2 9 (2,6) 13 (3,7)
• +RAD51B 4 (1,1) 5 (1,4)
• +RAD54L 12 (3,4) 6 (1,7)
• +Gleichzeitig auftretende Veränderungen 26 (7,5) 32 (9,2)
• +
• +Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Art der HRR-Genveränderung (BRCA2 versus CDK12 versus andere Veränderungen), Vorbehandlung mit Docetaxel und nach low- oder high-volume Erkrankung bei Screening (definiert durch viszerale Metastasen oder mind. 4 Knochenmetastasen mit mind. 1 Metastase ausserhalb der Wirbelsäule oder Becken).
• +Die Wirksamkeitsdaten stammten von 326 Patienten mit mHSPC und BRCA2-Genmutationen, die nach Randomisierung (1:1) entweder Akeega plus P (N = 163) oder Placebo plus AAP (N = 163) einmal täglich oral erhielten. Die Behandlung wurde bis zu Krankheitsprogression, dem Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität oder bis zum Tod fortgeführt.
• +Die demografischen Daten und Ausgangsmerkmale der Patienten waren zwischen den beiden Behandlungsarmen der AMPLITUDE-Studie vergleichbar. Insgesamt betrug das mediane Alter in der BRCA2 Population bei Studienbeginn 67 Jahre (Spanne: 41–88 Jahre), 23,2 % der Patienten waren ≥75 Jahre, 36,8 % waren ≥65<74 Jahre und 39,9 % waren < 65 Jahre. In der BRCA2 Studienpopulation waren 62,6 % der Patienten weisser Hautfarbe, 28,2 % asiatisch, 5,5 % schwarzer Hautfarbe oder afroamerikanisch; bei 0,6 % war die ethnische Zugehörigkeit unbekannt.
• +Der Performance-Status gemäss der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) betrug bei Studieneinschluss 0 bei 70,6 %, 1 bei 27,6 % und 2 bei 1,8 % der Patienten. Zum Zeitpunkt der Diagnose lag der mediane PSA-Wert bei 138,97 ng/l (Spanne: 1,3; 7206,0), und der überwiegende Teil der Patienten (82,2 %) wies einen Gleason-Score ≥8 auf. Bei Studieneinschluss hatten 98,8 % der Patienten Knochenmetastasen, 17,8 % viszerale Metastasen und 49,7 % Lymphknotenmetastasen. Die Mehrheit der Patienten hatte eine hochvolumige Erkrankung (81,6 %), während 18,4 % eine niedrigvolumige Erkrankung aufwiesen. Eine vorangegangene Docetaxel-Behandlung wurde bei 16,0 % der Patienten berichtet. Bei der Erstdiagnose lag in 86,5 % der Patienten bereits ein metastasiertes Stadium (M1) vor; die mediane Zeit von der Diagnose des metastasierten Stadiums bis zur Randomisierung betrug 3,09 Monate.
• +Der BPI-SF-Schmerzscore (letzter Wert vor der ersten Dosis) betrug 0 bei 46,6 %, 1–3 bei 33,7 % und > 3 bei 19,6 % der Patienten.
• +In der AMPLITUDE-Studie wurde der primäre Endpunkt, das rPFS, durch das erstmalige Auftreten einer Progression in der Knochenszintigraphie (gemäss den Kriterien der Prostate Cancer Working Group 3) oder von Weichteilläsionen mittels CT oder MRT (gemäss den RECIST-1.1-Kriterien) oder durch Tod, je nachdem, welches Ereignis zuerst eintrat, bestimmt. Die Zeit bis zur symptomatischen Progression (TSP) sowie das Gesamtüberleben (OS) wurden als wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte berücksichtigt.
• +Die primären und wichtigen sekundären Wirksamkeitsendpunkte der BRCA2 Population der AMPLITUDE-Studie sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• +Tabelle 5: Wirksamkeitsendpunkte der BRCA2-Population (AMPLITUDE-Studie)
• + Endpunkte Akeega+P1 (N = 163) Placebo+AAP1 (N =
• + 163)
• +Radiographisches progressionsfreies Überleben (rPFS)2
• +Ereignisse 48 (29,4 %) 83 (50,9 %)
• +Mediane (95 %-KI) Zeit bis zum Ereignis (Monate) NE (41,2, NE) 25,6 (18,4, 27,7)
• +Hazard-Ratio (95 %-KI) 0,456 (0,319, 0,652)
• +Zeit bis zu einer symptomatischen Progression3
• +Ereignisse 27 (16,6 %) 59 (36,2 %)
• +Mediane (95 %-KI) Zeit bis zum Ereignis (Monate) NE (NE, NE) NE (39,7, NE)
• +Hazard-Ratio (95 %-KI) 0,417 (0,264, 0,658)
• +Gesamtüberleben4
• +Ereignisse 54 (33,1 %) 71 (43,6 %)
• +Mediane (95 %-KI) Zeit bis zum Ereignis (Monate) 52,0 (45,0, NE) 43,6 (36,0, NE)
• +Hazard-Ratio (95 %-KI) 0,712 (0,500, 1,014)
• +1 P = Prednison oder Prednisolon 2 Primäre Analyse mit
• +einem klinischen Stichtag vom 07. Januar 2025 bei einer
• +medianen Nachbeobachtungszeit von 30,7 Monaten 3 Erste
• +Interimsanalyse mit einem klinischen Stichtag vom 07.
• +Januar 2025 bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von
• +30,7 Monaten 4 Zweite Interimsanalyse mit einem
• +klinischen Stichtag vom 03. Oktober 2025 bei einer
• +medianen Nachbeobachtungszeit von 40,4 Monaten NE =
• +nicht einschätzbar
• +
• +In einer exploratorischen Subgruppenanalyse in mHSPC-Patienten mit BRCA1-Genveränderungen konnte ein Behandlungsnutzen nicht nachgewiesen werden; ein potenziell nachteiliger Effekt kann nicht ausgeschlossen werden. Die Interpretation der BRCA1-Ergebnisse ist limitiert, da BRCA1 (d.h. ohne die BRCA2-Subgruppe) bei der Randomisierung nicht stratifiziert wurde, diese Genveränderungen selten auftreten, nur wenige Ereignisse beobachtet wurden und Schätzungen in diesem Zusammenhang einer hohen Unsicherheit unterliegen.
• +MAGNITUDE: metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (mCRPC)
• +Die Wirksamkeit von Akeega wurde in einer randomisierten placebokontrollierten multizentrischen klinischen Phase-III-Studie mit Patienten mit mCRPC (Studie MAGNITUDE, 64091742PCR3001) nachgewiesen, in der die Behandlung mit der Kombination aus Niraparib und AAP (200 mg Niraparib und 1000 mg Abirateronacetat plus 10 mg Prednison oder Prednisolon täglich) im Vergleich zur Standardbehandlung mit AAP untersucht wurde. Kohorte 1 bestand aus 423 Patienten mit mCRPC und bestimmten HRR (Homologous Recombination Repair)-Genveränderungen, die nach Randomisierung (1:1) entweder Niraparib plus AAP (N = 212) oder Placebo plus AAP (N = 211) täglich oral erhielten. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, inakzeptabler Toxizität oder Tod fortgesetzt.
• +Für die Teilnahme kamen Patienten mit mCRPC infrage, die keine vorherige systemische Therapie im mCRPC-Setting erhalten hatten, mit Ausnahme einer kurzzeitigen Vorbehandlung mit AAP (bis zu 4 Monate) und einer laufenden Androgendeprivationstherapie (ADT), und die bei der BPI-SF-(Brief Pain Inventory - Short Form) Frage Nr. 3 einen Wert von < 3 hatten. Patienten mit MDS/AML in der Vorgeschichte oder Patienten, die zum Zeitpunkt des Screenings Opioid-Analgetika erhielten, waren nicht teilnahmeberechtigt. Zur Bestimmung des HRR-Genveränderungsstatus wurden Plasma-, Blut-, und/oder Tumorgewebeproben aller Patienten anhand des validierten Next Generation Sequencing getestet.
• +Von den 423 aufgenommenen Patienten der Kohorte 1 hatten 225 BRCA1/2-Genveränderungen (davon erhielten 113 Niraparib plus AAP). Weitere 198 Patienten hatten andere Genveränderungen (ATM, CHEK2, CDK12, PALB2, FANCA, BRIP1, HDAC2) (davon erhielten 99 Niraparib plus AAP).
• +Von den 225 Patienten mit BRCA1/2-Genveränderungen, die in Kohorte 1 aufgenommen wurden, hatten 177 keine viszeralen Metastasen (87 erhielten Niraparib plus AAP). Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 46–100), und 23,7 % der Patienten waren mindestens 75 Jahre alt. Die Ethnien waren wie folgt verteilt: 75,7 % Weisse, 14,1 % Asiaten, 1,1 % Schwarze und 9,0 % andere oder keine Angabe. Die meisten Patienten hatten zum Zeitpunkt der Diagnose einen Gleason-Score von 8 oder höher (68,4 %). Bei der Aufnahme in die Studie wiesen 85,9 % der Patienten einen Befall der Knochen auf. Die Patienten wurden stratifiziert nach Vorbehandlung mit einer Taxan-basierten Chemotherapie (22,0 %), nach Vorbehandlung mit einer auf den Androgenrezeptor (AR) abzielenden Therapie (6,2 %) und nach vorgängiger, bis zu 4-monatiger AAP-Anwendung (27,7 %).
• +Der mediane PSA-Wert zum Zeitpunkt der Erstdiagnose betrug 41,10 µg/l (Bereich: 0.1–3687) bei Patienten mit BRCA1/2-Genveränderungen ohne viszerale Metastasen. Alle Patienten hatten bei der Aufnahme in die Studie einen ECOG-PS-Wert (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) von 0 oder 1. Alle Patienten, bei denen vorgängig keine Orchiektomie durchgeführt worden war, setzten die ADT mit einem LHRH-Analogon fort.
• +Während die demografischen Daten und die grundlegenden Krankheitsmerkmale bei den Probanden mit BRCA1/2-Genveränderungen ohne viszerale Metastasen im Allgemeinen zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen waren, waren in der Niraparib-plus-AAP-Gruppe mehr Probanden 75 Jahre oder älter (25,3 % im Vergleich zu 22,2 % in der Placebo- plus AAP-Gruppe) und wiesen höhere ECOG-PS-Werte auf (34,5 % hatten einen ECOG-PS-Wert von 1, verglichen mit 28,9 % in der Placebo- plus AAP-Gruppe).
• +Der primäre Endpunkt war das radiographische progressionsfreie Überleben (rPFS), definiert durch eine unabhängige verblindete zentrale Überprüfung der Bildgebung (sog. Blinded central imaging review, BICR) anhand Kriterien nach RECIST 1.1 (Weichteilläsionen) und nach Prostate Cancer Working Group-3 (PCWG-3) (Knochenläsionen). Zeit bis zu einer zytotoxischen Chemotherapie (TCC), Zeit bis zu einer symptomatischen Progression (TSP) und Gesamtüberleben (OS) waren als zusätzliche sekundäre Wirksamkeitsendpunkte eingeschlossen. Die primären und wichtigsten sekundären Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit BRCA1/2-Genveränderungen ohne viszerale Metastasen der Studie MAGNITUDE sind in Tabelle 6 zusammengefasst. Eine Verbesserung des BICR-bewerteten rPFS und des OS wurde bei Anwendung von Niraparib plus AAP im Vergleich zu Placebo plus AAP festgestellt (siehe Tabelle 6).
• +Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse der BRCA-Population ohne viszerale Metastasen aus der Studie MAGNITUDE
• + BRCA ohne viszerale
• - 
• -Die gleichzeitige Anwendung von Niraparib und Abirateronacetat hat keinen Einfluss auf die Expositionswerte der Einzelwirkstoffe. Die AUC und Cmax von Niraparib und Abirateron sind vergleichbar, wenn sie als Akeega, normale Dosisstärke (100 mg/500 mg Filmtabletten) oder als kombinierte Einzelwirkstoffe oder jeweils als Monotherapie angewendet werden.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Niraparib und Abirateronacetat hat keinen Einfluss auf die Expositionswerte der Einzelwirkstoffe. Die AUC und Cmax von Niraparib und Abirateron sind vergleichbar, wenn sie als Akeega, normale Dosisstärke (100 mg/500 mg Filmtabletten) oder als kombinierte Einzelwirkstoffe oder jeweils als Monotherapie angewendet werden.
• -In einer Studie zur relativen Bioverfügbarkeit waren die maximale (Cmax) und die Gesamtexposition (AUC0-72h) von Abirateron bei mCRPC-Patienten (n = 67), die mit der niedrigeren Dosisstärke von Akeega (zwei 50 mg/500 mg Filmtabletten) behandelt wurden, um 33 % bzw. 22 % höher als bei Patienten (n = 67), die die jeweiligen Einzelwirkstoffe (100 mg Niraparib-Kapsel und 4 x 250 mg Abirateronacetat-Tabletten) erhielten (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Die Variabilität (% CV) der Expositionen zwischen den Probanden betrug 80,4 % bzw. 72,9 %. Die Niraparib-Exposition war zwischen Akeega Filmtabletten mit niedriger Dosisstärke und den Einzelwirkstoffen vergleichbar.
• +In einer Studie zur relativen Bioverfügbarkeit waren die maximale (Cmax) und die Gesamtexposition (AUC0-72h) von Abirateron bei mCRPC-Patienten (n = 67), die mit der niedrigeren Dosisstärke von Akeega Filmtabletten (zwei 50 mg/500 mg) behandelt wurden, um 33 % bzw. 22 % höher als bei Patienten (n = 67), die die jeweiligen Einzelwirkstoffe (100 mg Niraparib-Kapsel und 4 x 250 mg Abirateronacetat-Tabletten) erhielten (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Die Variabilität (% CV) der Expositionen zwischen den Probanden betrug 80,4 % bzw. 72,9 %. Die Niraparib-Exposition war zwischen Akeega Filmtabletten mit niedriger Dosisstärke und den Einzelwirkstoffen vergleichbar.
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Niraparib beträgt etwa 73 %.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit von Niraparib beträgt etwa 73 %.
• -Abirateronacetat wird in vivo schnell in Abirateron umgewandelt. Die Einnahme von Abirateronacetat mit Nahrung im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen führt, abhängig vom Fettgehalt der Mahlzeit, zu einem bis zu 10-fachen (AUC) und einem bis zu 17-fachen (Cmax) Anstieg der mittleren systemischen Abirateron-Exposition. In Anbetracht der normalen Schwankungen in Inhalt und Zusammensetzung von Mahlzeiten kann die Einnahme von Abirateronacetat mit einer Mahlzeit zu einer stark variablen Exposition führen. Daher darf Abirateronacetat nicht zusammen mit Nahrung eingenommen werden.
• +Abirateronacetat wird in vivo schnell in Abirateron umgewandelt. Die Einnahme von Abirateronacetat zusammen mit Nahrung führt im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen, abhängig vom Fettgehalt der Mahlzeit, zu einem bis zu 10-fachen (AUC) und einem bis zu 17-fachen (Cmax) Anstieg der mittleren systemischen Abirateron-Exposition. In Anbetracht der normalen Schwankungen in Inhalt und Zusammensetzung von Mahlzeiten kann die Einnahme von Abirateronacetat mit einer Mahlzeit zu einer stark variablen Exposition führen. Daher darf Abirateronacetat nicht zusammen mit Nahrung eingenommen werden.
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug das scheinbare Distributionsvolumen von Niraparib und Abirateron 1'117 l bzw. 25'774 l, was auf eine ausgedehnte extravaskuläre Distribution hinweist.
• +Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug das scheinbare Distributionsvolumen von Niraparib und Abirateron 1'117 l bzw. 25'774 l, was auf eine ausgedehnte extravaskuläre Distribution hinweist.
• -Niraparib war im menschlichen Plasma in moderatem Umfang an Proteine gebunden (83 %), hauptsächlich an Serumalbumin.
• +Niraparib war im menschlichen Plasma in moderatem Umfang an Proteine gebunden (83 %), hauptsächlich an Serumalbumin.
• -Die Plasmaproteinbindung von [14C]-Abirateron beträgt >99 %.
• +Die Plasmaproteinbindung von [14C]-Abirateron beträgt >99 %.
• -Nach der Einnahme von [14C]-Abirateronacetat in der Form von Kapseln wird Abirateronacetat durch CEs zu Abirateron hydrolysiert, welches anschliessend hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, beispielsweise durch Sulfatierung, Hydroxylierung und Oxidation. Abirateron ist ein CYP3A4 und Sulfotransferase 2A1 (SULT2A1) Substrat. Der Grossteil der zirkulierenden Radioaktivität (ca. 92 %) ist in Abirateron-Metaboliten vorhanden. Von 15 nachweisbaren Metaboliten machen zwei Hauptmetaboliten, Abirateronsulfat und N-Oxid-Abirateronsulfat, jeweils etwa 43 % der Gesamtradioaktivität aus.
• +Nach der Einnahme von [14C]-Abirateronacetat in der Form von Kapseln wird Abirateronacetat durch CEs zu Abirateron hydrolysiert, welches anschliessend hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, beispielsweise durch Sulfatierung, Hydroxylierung und Oxidation. Abirateron ist ein Substrat von CYP3A4 und Sulfotransferase 2A1 (SULT2A1). Der Grossteil der zirkulierenden Radioaktivität (ca. 92 %) ist in Abirateron-Metaboliten vorhanden. Von 15 nachweisbaren Metaboliten machen zwei Hauptmetaboliten, Abirateronsulfat und N-Oxid-Abirateronsulfat, jeweils etwa 43 % der Gesamtradioaktivität aus.
• -Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit mCRPC betrugen die Halbwertszeiten (t½) von Niraparib und Abirateron bei gleichzeitiger Verabreichung ca. 62 Stunden bzw. ca. 20 Stunden, und die scheinbare CL/F von Niraparib und Abirateron 16,7 l/Stunde bzw. 1'673 l/Stunde.
• +Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit mCRPC betrugen die Halbwertszeiten (t½) von Niraparib und Abirateron bei gleichzeitiger Verabreichung ca. 62 Stunden bzw. ca. 20 Stunden, und die scheinbare CL/F von Niraparib und Abirateron 16,7 l/Stunde bzw. 1'673 l/Stunde.
• -Niraparib wird hauptsächlich auf hepatobiliärem und renalem Weg ausgeschieden. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 300 mg [14C]-Niraparib wurden über 21 Tage durchschnittlich 86,2 % (Bereich: 71 % bis 91 %) der Dosis im Urin und in den Fäzes wiedergefunden. Im Urin wurden 47,5 % (Bereich: 33,4 % bis 60,2 %) der radioaktiven Dosis wiedergefunden, in den Fäzes 38,8 % (Bereich: 28,3 % bis 47,0 %). In über sechs Tage gesammelten gepoolten Proben wurden 40,0 % der Dosis im Urin hauptsächlich als Metaboliten und 31,6 % der Dosis in den Fäzes hauptsächlich als unverändertes Niraparib wiedergefunden.
• +Niraparib wird hauptsächlich auf hepatobiliärem und renalem Weg ausgeschieden. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 300 mg [14C]-Niraparib wurden über 21 Tage durchschnittlich 86,2 % (Bereich: 71 % bis 91 %) der Dosis im Urin und in den Fäzes wiedergefunden. Im Urin wurden 47,5 % (Bereich: 33,4 % bis 60,2 %) der radioaktiven Dosis wiedergefunden, in den Fäzes 38,8 % (Bereich: 28,3 % bis 47,0 %). In über sechs Tage gesammelten gepoolten Proben wurden 40,0 % der Dosis im Urin hauptsächlich als Metaboliten und 31,6 % der Dosis in den Fäzes hauptsächlich als unverändertes Niraparib wiedergefunden.
• -Nach oraler Gabe von 1000 mg [14C]-Abirateronacetat werden etwa 88 % der radioaktiven Dosis in den Fäzes und etwa 5 % im Urin wiedergefunden. Die in den Fäzes vorhandenen Hauptkomponenten sind unverändertes Abirateronacetat und Abirateron (ca. 55 % bzw. 22 % der verabreichten Dosis).
• +Nach oraler Gabe von 1000 mg [14C]-Abirateronacetat werden etwa 88 % der radioaktiven Dosis in den Fäzes und etwa 5 % im Urin wiedergefunden. Die in den Fäzes vorhandenen Hauptkomponenten sind unverändertes Abirateronacetat und Abirateron (ca. 55 % bzw. 22 % der verabreichten Dosis).
• -Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus klinischen Studien, in denen Prostatakrebspatienten Niraparib als Monotherapie oder Niraparib/Abirateronacetat in Kombination erhielten, hatte eine leichte Leberfunktionsstörung (NCI-ODWG-Kriterien, n = 231) keinen Einfluss auf die Exposition von Niraparib.
• -In einer klinischen Studie mit Krebspatienten, in der die NCI-ODWG-Kriterien zur Klassifizierung des Grades der Leberfunktionsstörung verwendet wurden, war die AUCinf von Niraparib bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (n = 8) nach Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg 1,56-mal (90 %-KI: 1,06 bis 2,30) so hoch wie die AUCinf von Niraparib bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 9).
• -Die Pharmakokinetik von Abirateron wurde bei Patienten mit vorbestehender leichter (n = 8) oder mittelschwerer (n = 8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A bzw. B) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen untersucht. Die systemische Exposition gegenüber Abirateron nach einer oralen Einzeldosis von 1000 mg stieg bei Patienten mit leichter bzw. mittelschwerer vorbestehender Leberfunktionsstörung um das etwa 1,11-Fache bzw. 3,6-Fache.
• -In einer anderen Studie wurde die Pharmakokinetik von Abirateron bei Patienten mit vorbestehender schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) (n = 8) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion untersucht. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung stieg die AUC von Abirateron um das etwa 7-Fache und der Anteil des freien Wirkstoffs um das 2-Fache im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion.
• +Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus klinischen Studien, in denen Prostatakrebspatienten Niraparib als Monotherapie oder Niraparib/Abirateronacetat in Kombination erhielten, hatte eine leichte Leberfunktionsstörung (NCI-ODWG-Kriterien, n = 231) keinen Einfluss auf die Exposition von Niraparib.
• +In einer klinischen Studie mit Krebspatienten, in der die NCI-ODWG-Kriterien zur Klassifizierung des Grades der Leberfunktionsstörung verwendet wurden, war die AUCinf von Niraparib bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (n = 8) nach Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg 1,56-mal (90 %-KI: 1,06 bis 2,30) so hoch wie die AUCinf von Niraparib bei Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 9).
• +Die Pharmakokinetik von Abirateron wurde bei Patienten mit vorbestehender leichter (n = 8) oder mittelschwerer (n = 8) Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klasse A bzw. B) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen untersucht. Die systemische Exposition gegenüber Abirateron nach einer oralen Einzeldosis von 1000 mg stieg bei Patienten mit leichter bzw. mittelschwerer vorbestehender Leberfunktionsstörung um das etwa 1,11-Fache bzw. 3,6-Fache.
• +In einer anderen Studie wurde die Pharmakokinetik von Abirateron bei Patienten mit vorbestehender schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) (n = 8) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion untersucht. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung stieg die AUC von Abirateron um das etwa 7-Fache und der Anteil des freien Wirkstoffs um das 2-Fache im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion.
• -Es wurde keine Studie zur Nierenschädigung mit Akeega durchgeführt. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus klinischen Studien, in denen Prostatakrebspatienten Niraparib als Monotherapie oder Niraparib/Abirateronacetat in Kombination erhielten, zeigten Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 60-90 ml/min, n = 337) und mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min, n = 114) Nierenfunktionsstörung eine leicht verringerte Niraparib-Clearance im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion auf (8-12 % höhere Exposition bei leichter und 25-33 % höhere Exposition bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung). Es wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Niraparib beobachtet..
• -Die Pharmakokinetik von Abirateron wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter stabiler Hämodialyse (n = 8) mit entsprechenden Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion (n = 8) verglichen. Die systemische Exposition gegenüber Abirateron nach einer oralen Einzeldosis von 1000 mg war bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht erhöht.
• +Es wurde keine Studie zur Nierenschädigung mit Akeega durchgeführt. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus klinischen Studien, in denen Prostatakrebspatienten Niraparib als Monotherapie oder Niraparib/Abirateronacetat in Kombination erhielten, zeigten Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 60-90 ml/min, n = 337) und mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min, n = 114) Nierenfunktionsstörung eine leicht verringerte Niraparib-Clearance im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion auf (8-12 % höhere Exposition bei leichter und 25-33 % höhere Exposition bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung). Es wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Niraparib beobachtet.
• +Die Pharmakokinetik von Abirateron wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter stabiler Hämodialyse (n = 8) mit entsprechenden Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion (n = 8) verglichen. Die systemische Exposition gegenüber Abirateron nach einer oralen Einzeldosis von 1000 mg war bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht erhöht.
• -Das Körpergewicht hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition gegenüber Niraparib (Körpergewichtsbereich: 43,3-165 kg) und Abirateron (Körpergewichtsbereich: 46,0-165 kg).
• -Das Alter hatte keinen signifikanten Einfluss auf die PK von Niraparib (Altersbereich 45-90 Jahre) und Abirateron (Altersbereich 19-85 Jahre).
• +Das Körpergewicht hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition gegenüber Niraparib (Körpergewichtsbereich: 43,3-165 kg) und Abirateron (Körpergewichtsbereich: 46,0-165 kg).
• +Das Alter hatte keinen signifikanten Einfluss auf die PK von Niraparib (Altersbereich 45-90 Jahre) und Abirateron (Altersbereich 43-90 Jahre).
• -In vitro hemmt Niraparib den Dopamintransporter (DAT) in Konzentrationen, die niedriger sind als das Expositionsniveau beim Menschen. Bei Mäusen erhöhten Einzeldosen von Niraparib die intrazelluläre Konzentration von Dopamin und Metaboliten im Kortex, hatten aber in den 24 Stunden nach Verabreichung der Dosis keine Wirkung auf die neurologische Funktion, insbesondere das allgemeine Verhalten, die Nervenreflexe, die Spontanaktivität und Temperaturregulierung. Ausserdem passierte Niraparib die Blut-Hirn-Schranke bei der Ratte und beim Affen nach oraler Gabe. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
• -In vivo bewirkte die intravenöse Verabreichung von Niraparib an vagotomierte Hunde einen leichten bis mässigen Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz. In einer Toxizitätsstudie mit wiederholter Verabreichung an den Hund beobachtete man keine durch das Medikament bedingte Wirkung auf das EKG, den Blutdruck oder die Herzfrequenz.
• +In vitro hemmt Niraparib den Dopamintransporter (DAT) in Konzentrationen, die niedriger sind als das Expositionsniveau beim Menschen. Bei Mäusen erhöhten Einzeldosen von Niraparib die intrazelluläre Konzentration von Dopamin und Metaboliten im Kortex, hatten aber in den 24 Stunden nach Verabreichung der Dosis keine Wirkung auf die neurologische Funktion, insbesondere das allgemeine Verhalten, die Nervenreflexe, die Spontanaktivität und Temperaturregulierung. Ausserdem passierte Niraparib die Blut-Hirn-Schranke bei der Ratte und beim Affen nach oraler Gabe. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
• +In vivo bewirkte die intravenöse Verabreichung von Niraparib an vagotomierte Hunde einen leichten bis mässigen Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz. In einer Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe an den Hund beobachtete man keine durch das Medikament bedingte Wirkung auf das EKG, den Blutdruck oder die Herzfrequenz.
• -Bei Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Gabe wurde Niraparib täglich bis zu 3 Monate an Ratten und Hunde verabreicht. Das hauptsächliche Zielorgan bei beiden Spezies war das Knochenmark mit entsprechenden Veränderungen der peripheren hämatologischen Parameter. Zudem stellte man bei beiden Spezies eine Verminderung der Spermatogenese fest. Diese Resultate zeigten sich bei geringeren Expositionen als man sie klinisch beobachtet und waren grossteils innerhalb von 4 Wochen nach der letzten Verabreichung reversibel.
• +Bei Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Gabe wurde Niraparib täglich bis zu 3 Monate an Ratten und Hunde verabreicht. Das hauptsächliche Zielorgan bei beiden Spezies war das Knochenmark mit entsprechenden Veränderungen der peripheren hämatologischen Parameter. Zudem stellte man bei beiden Spezies eine Verminderung der Spermatogenese fest. Diese Resultate zeigten sich bei geringeren Expositionen als man sie klinisch beobachtet und waren grossteils innerhalb von 4 Wochen nach der letzten Verabreichung reversibel.
• -Niraparib zeigte im Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) keinen mutagenen Effekt, war aber klastogen in einem In-vitro-Test chromosomaler Aberrationen bei Säugetieren und in einem In-vivo-Mikronukleustest am Knochenmark der Ratte. Diese Klastogenität ist kohärent mit der genomischen, aus der primären Pharmakologie von Niraparib resultierenden Instabilität und weist auf ein genotoxisches Potenzial beim Menschen hin.
• +Niraparib zeigte im Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) keinen mutagenen Effekt, war aber klastogen in einem In-vitro-Test auf chromosomale Aberrationen bei Säugetieren und in einem In-vivo-Mikronukleustest am Knochenmark der Ratte. Diese Klastogenität ist kohärent mit der genomischen, aus der primären Pharmakologie von Niraparib resultierenden Instabilität und weist auf ein genotoxisches Potenzial beim Menschen hin.
• -In einer 6-monatigen Studie bei transgenen Mäusen (Tg.rasH2) war Abirateronacetat bis zur höchsten getesteten Dosis (750 mg/kg/Tag entsprechend dem 6,7-fachen der erwarteten Exposition (AUC) beim Menschen) nicht karzinogen. In einer 24-monatigen Studie zur Karzinogenität bei Ratten erhöhte Abirateronacetat die Inzidenz von Neoplasien der interstitiellen Zellen in den Hoden bei den getesteten Dosen von 5 bis 50 mg/kg/Tag. Die niedrigste Dosis entspricht dem 0,09-fachen der erwarteten Plasmaexposition (AUC) beim Menschen. Dieser Befund wird als mit der pharmakologischen Wirkung von Abirateron in Zusammenhang stehend und als spezifisch für die Ratte erachtet. Bei weiblichen Ratten war Abirateronacetat bei Dosierungen bis zu 150 mg/kg/Tag nicht karzinogen.
• -Abirateronacetat und Abirateron waren frei von genotoxischem Potenzial in der Standardgruppe der Tests zur Genotoxizität, einschliesslich eines in vitro an Bakterien durchgeführten Rückmutationstests (Ames-Test), eines in vitro durchgeführten Chromosomenaberrationstests bei Säugetierzellen (mit humanen Lymphozyten) und eines in vivo an Ratten durchgeführten Mikronukleustests.
• +In einer 6-monatigen Studie bei transgenen Mäusen (Tg.rasH2) war Abirateronacetat bis zur höchsten getesteten Dosis (750 mg/kg/Tag entsprechend dem 6,7-fachen der erwarteten Exposition (AUC) beim Menschen) nicht karzinogen. In einer 24-monatigen Studie zur Karzinogenität bei Ratten erhöhte Abirateronacetat die Inzidenz von Neoplasien der interstitiellen Zellen in den Hoden bei den getesteten Dosen von 5 bis 50 mg/kg/Tag. Die niedrigste Dosis entspricht dem 0,09-Fachen der erwarteten Plasmaexposition (AUC) beim Menschen. Dieser Befund wird als mit der pharmakologischen Wirkung von Abirateron in Zusammenhang stehend und als spezifisch für die Ratte erachtet. Bei weiblichen Ratten war Abirateronacetat bei Dosierungen bis zu 150 mg/kg/Tag nicht karzinogen.
• +Abirateronacetat und Abirateron waren frei von genotoxischem Potenzial in der Standardgruppe der Tests zur Genotoxizität, einschliesslich eines in vitro an Bakterien durchgeführten Rückmutationstests (Ames-Test), eines in vitro durchgeführten Test auf chromosomale Aberrationen bei Säugetierzellen (mit humanen Lymphozyten) und eines in vivo an Ratten durchgeführten Mikronukleustests.
• -In Fertilitätsstudien bei männlichen und weiblichen Ratten reduzierte Abirateronacetat die Fertilität, was 4 bis 16 Wochen nach Absetzen von Abirateronacetat vollständig reversibel war.
• -In einer Studie zur Entwicklungstoxizität bei Ratten hatte Abirateronacetat Einfluss auf die Trächtigkeit. Das Gewicht und das Überleben der Föten war reduziert. Ein Anstieg der Inzidenz von Anomalitäten deutet auf eine leichte Entwicklungsverzögerung. Es wurden Auswirkungen auf die externen Genitalien festgestellt. Abirateronacetat war nicht teratogen.
• +In Fertilitätsstudien bei männlichen und weiblichen Ratten reduzierte Abirateronacetat die Fertilität, was innerhalb von 4 bis 16 Wochen nach Absetzen von Abirateronacetat vollständig reversibel war.
• +In einer Studie zur Entwicklungstoxizität bei Ratten hatte Abirateronacetat Einfluss auf die Trächtigkeit. Das Gewicht und die Überlebensrate der Föten waren vermindert. Ein Anstieg der Inzidenz von Anomalitäten deutet auf eine leichte Entwicklungsverzögerung hin. Es wurden Auswirkungen auf die äusseren Genitalien festgestellt. Abirateronacetat war nicht teratogen.
• -Bei allen tierexperimentellen Toxizitätsstudien waren die zirkulierenden Testosteron-Konzentrationen signifikant reduziert. Infolgedessen wurden eine Reduzierung des Organgewichts sowie morphologische und/oder histopathologische Veränderungen an den Reproduktionsorganen, den Nebennierendrüsen, der Hypophyse und den Brustdrüsen beobachtet. Alle Änderungen erwiesen sich als vollständig oder teilweise reversibel. Die Veränderungen an den Reproduktionsorganen und den androgensensitiven Organen gingen mit der Pharmakologie von Abirateron einher. Alle behandlungsbezogenen hormonellen Veränderungen waren reversibel oder nach einem Regenerationszeitraum von 4 Wochen nicht mehr nachweisbar.
• +Bei tierexperimentellen Toxizitätsstudien waren die zirkulierenden Testosteronspiegel signifikant reduziert. Infolgedessen wurden eine Reduzierung des Organgewichts sowie morphologische und/oder histopathologische Veränderungen an den Reproduktionsorganen, den Nebennierendrüsen, der Hypophyse und den Brustdrüsen beobachtet. Alle Änderungen erwiesen sich als vollständig oder teilweise reversibel. Die Veränderungen an den Fortpflanzungsorganen und den androgensensitiven Organen gingen mit der Pharmakologie von Abirateron einher. Alle behandlungsbezogenen hormonellen Veränderungen waren reversibel oder nach einem Regenerationszeitraum von 4 Wochen nicht mehr nachweisbar.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30°C lagern.
• -Akeega 100 mg/500 mg: jede 28-Tage-Faltschachtel enthält 56 Filmtabletten [A].
• -Akeega 50 mg/500 mg: jede 28-Tage-Faltschachtel enthält 56 Filmtabletten [A].
• +Akeega 100 mg/500 mg: jede 28-Tage-Faltschachtel enthält 56 Filmtabletten [A].
• +Akeega 50 mg/500 mg: jede 28-Tage-Faltschachtel enthält 56 Filmtabletten [A].
• -Oktober 2024
• +März 2026