• -Dieses Arzneimittel enthält 5,06 mg Natrium und 240,54 mg Lactose.
• +Dieses Arzneimittel enthält 5,06 mg Natrium und 240,54 mg Lactose
• -Die Behandlung mit Niraparib und Abirateronacetat plus Prednison oder Prednisolon sollte durch einen in der medizinischen Behandlung von Prostatakarzinom erfahrenen Arzt/erfahrene Ärztin eingeleitet und überwacht werden.
• -Vor der Einleitung der Therapie mit Akeega muss der positive BRCA-Status mit einer validierten Testmethode bestätigt worden sein (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die Behandlung mit Akeega plus Prednison oder Prednisolon sollte durch einen in der medizinischen Behandlung von Prostatakarzinom erfahrenen Arzt/erfahrene Ärztin eingeleitet und überwacht werden.
• +Vor der Einleitung der Therapie mit Akeega muss der positive BRCA1/2-Status mit einer validierten Testmethode bestätigt worden sein (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Eine Blutdruckkontrolle sollte in den ersten 2 Monaten wöchentlich, im ersten Jahr monatlich und dann für die Dauer der Behandlung alle zwei Monate erfolgen.
• +Eine Blutdruckkontrolle sollte in den ersten zwei Monaten wöchentlich, im ersten Jahr monatlich und dann für die Dauer der Behandlung alle zwei Monate erfolgen.
• -Bei Patienten, die eine Hepatotoxizität ≥ Grad 3 entwickeln (Anstieg der Alanin-Aminotransferase [ALT] oder Aspartat-Aminotransferase [AST] über das 5-Fache der Obergrenze des Normalwerts [ULN]), sollte die Behandlung mit Akeega unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten, die eine Hepatotoxizität ≥ Grad 3 entwickeln (Anstieg der Alanin-Aminotransferase [ALT] oder Aspartat-Aminotransferase [AST] über das 5-Fache der Obergrenze des Normalwerts [ULN] oder Anstieg des Gesamtbilirubins auf über das 3-Fache des ULN), sollte die Behandlung mit Akeega unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie (MDS/AML)
• +In Studien zum Ovarialkarzinom wurden bei Patientinnen, die 300 mg Niraparib (ein Bestandteil von Akeega) erhielten, Fälle von MDS/AML, einschliesslich Fälle mit tödlichem Verlauf, berichtet.
• +In der MAGNITUDE Studie wurden keine Fälle von MDS/AML beobachtet bei Patienten unter Behandlung mit 200 mg Niraparib und 1000 mg Abirateronacetat plus Prednison oder Prednisolon.
• +Bei Verdacht auf MDS/AML oder anhaltenden hämatologischen Toxizitäten, die durch eine Behandlungsunterbrechung oder eine Dosisreduktion nicht zurückgehen, sollte der Patient zur weiteren Abklärung an einen Hämatologen überwiesen werden. Im Falle einer Bestätigung eines MDS und/oder der AML sollte die Behandlung mit Akeega dauerhaft beendet und der Patient entsprechend behandelt werden.
• +
• -Akeega kann Bluthochdruck verursachen, und ein vorbestehender Bluthochdruck sollte vor Beginn der Behandlung mit Akeega angemessen eingestellt sein. Während der Behandlung mit Akeega sollte der Blutdruck in den ersten zwei Monaten mindestens wöchentlich, danach während des ersten Jahres monatlich und danach alle zwei Monate kontrolliert werden.
• -Von der Teilnahme an der MAGNITUDE-Studie ausgeschlossen waren Patienten mit klinisch signifikanter Herzerkrankung in Form eines Myokardinfarkts, arterieller und venöser thrombotischer Ereignisse in den letzten 6 Monaten, einer schweren oder instabilen Angina pectoris, Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II bis IV oder einer kardialen Ejektionsfraktion < 50 %.
• +Akeega kann Bluthochdruck verursachen, und ein vorbestehender Bluthochdruck sollte vor Beginn der Behandlung mit Akeega angemessen eingestellt sein. Während der Behandlung mit Akeega sollte der Blutdruck in den ersten zwei Monaten mindestens wöchentlich, danach während des ersten Jahres monatlich und danach alle zwei Monate kontrolliert werden. Von der Teilnahme an der MAGNITUDE-Studie ausgeschlossen waren Patienten mit klinisch signifikanter Herzerkrankung in Form eines Myokardinfarkts, arterieller und venöser thrombotischer Ereignisse in den letzten 6 Monaten, einer schweren oder instabilen Angina pectoris, Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II bis IV oder einer kardialen Ejektionsfraktion < 50 %.
• +Hepatotoxizität und Leberfunktionsstörung
• +In klinischen Studien wurde gelegentlich ein deutlicher Anstieg der Leberenzyme festgestellt, der zu einer Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung führte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Spiegel von Serumaminotransferasen und Gesamtbilirubin sollten vor Behandlungsbeginn, in den ersten drei Behandlungsmonaten alle zwei Wochen und danach während des ersten Jahres monatlich und anschliessend während der gesamten Behandlungsdauer alle zwei Monate gemessen werden. Wenn klinische Symptome oder Anzeichen auftreten, die auf eine Hepatotoxizität hindeuten, sollten die Serumaminotransferasen sofort gemessen werden. Wenn die Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) zu irgendeinem Zeitpunkt auf über das 5-Fache der ULN oder das Gesamtbilirubin auf über das 3-Fache des ULN ansteigt, sollte die Behandlung mit Akeega unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig überwacht werden.
• +Bei Patienten, die eine gleichzeitige Erhöhung von ALT über das 3-Fache der ULN und Gesamtbilirubin über das 2-Fache der ULN entwickeln, ohne dass eine Gallenobstruktion oder andere Ursachen für die gleichzeitige Erhöhung vorliegen, ist die Behandlung dauerhaft zu beenden.
• +Eine Wiederaufnahme der Behandlung kann nur nach Wiederherstellung der Leberfunktionsausgangswerte bei dem jeweiligen Patienten und mit einer reduzierten Dosis von einer Filmtablette Akeega (entsprechend 100 mg Niraparib/500 mg Abirateronacetat) erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten unter erneuter Behandlung sollten die Serumaminotransferasen drei Monate lang mindestens alle zwei Wochen und danach monatlich kontrolliert werden. Wenn die Hepatotoxizität bei Anwendung der reduzierten Dosis von 100 mg/500 mg pro Tag (eine Filmtablette) erneut auftritt, sollte die Behandlung mit Akeega beendet werden.
• +Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Therapie eine schwere Hepatotoxizität auftritt (Anstieg der ALT oder AST auf das 20-Fache der ULN), sollte die Behandlung mit Akeega dauerhaft beendet werden.
• +Patienten mit aktiver oder symptomatischer Virushepatitis waren von der Teilnahme an klinischen Studien ausgeschlossen. Daher gibt es keine Daten zur Anwendung von Akeega in dieser Patientengruppe.
• +Bei einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Class B oder irgendeine Erhöhung von AST und Gesamtbilirubin > 1,5 bis 3-Fache der ULN) wurde ein Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Abirateron und Niraparib gezeigt (siehe «Pharmakokinetik»). Es liegen keine Daten zur klinischen Sicherheit und Wirksamkeit von Akeega bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (AST und ALT grösser als das 3-Fache des ULN oder Child-Pugh-Klasse B oder C) vor. Akeega darf nicht bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
• +
• -In der klinischen Studie (MAGNITUDE) traten schwere Infektionen einschliesslich COVID-19 Infektionen mit tödlichen Folgen bei Patienten unter Behandlung mit Akeega häufiger auf. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Infektionen überwacht werden. Schwere Infektionen können in der Abwesenheit von Neutropenie und/oder Leukopenie auftreten.
• +In der klinischen Studie (MAGNITUDE) traten schwere Infektionen einschliesslich COVID-19 Infektionen mit tödlichen Folgen häufiger bei Patienten unter Behandlung mit Akeega auf. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Infektionen überwacht werden. Schwere Infektionen können in der Abwesenheit von Neutropenie und/oder Leukopenie auftreten.
• +Lungenembolie
• +Metastasierte Tumorerkrankungen sind ein bekannter Risikofaktor für Lungenembolie. In der MAGNITUDE-Studie wurden Fälle von Lungenembolie häufiger bei den Patienten, die mit Akeega behandelt wurden, berichtet als in der Kontrollgruppe. Patienten mit einer früheren Lungenembolie oder Venenthrombose in der Anamnese können ein erhöhtes Risiko für ein erneutes Auftreten aufweisen. Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer Lungenembolie überwacht werden. Wenn klinische Anzeichen einer Lungenembolie auftreten, sollte der Patient umgehend untersucht und anschliessend angemessen behandelt werden.
• +
• -Hepatotoxizität und Leberfunktionsstörung
• -In klinischen Studien wurde gelegentlich ein deutlicher Anstieg der Leberenzyme festgestellt, der zu einer Unterbrechung oder zum Abbruch der Behandlung führte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Spiegel von Serumaminotransferasen und Gesamtbilirubin sollten vor Behandlungsbeginn, in den ersten 3 Behandlungsmonaten alle 2 Wochen und danach monatlich gemessen werden. Wenn klinische Symptome oder Anzeichen auftreten, die auf eine Hepatotoxizität hindeuten, sollten die Serumaminotransferasen sofort gemessen werden. Wenn die ALT oder AST zu irgendeinem Zeitpunkt auf über das 5-Fache der ULN ansteigt, sollte die Behandlung mit Akeega unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig überwacht werden.
• -Bei Patienten, die eine gleichzeitige Erhöhung von ALT über das 3-Fache der ULN und Gesamtbilirubin über das 2-Fache der ULN entwickeln, ohne dass eine Gallenobstruktion oder andere Ursachen für die gleichzeitige Erhöhung vorliegen, ist die Behandlung dauerhaft zu beenden.
• -Eine Wiederaufnahme der Behandlung kann nur nach Wiederherstellung der Leberfunktionsausgangswerte bei dem jeweiligen Patienten und mit einer reduzierten Dosis von 1 Filmtablette Akeega (entsprechend 100 mg Niraparib/500 mg Abirateronacetat) erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten unter erneuter Behandlung sollten die Serumaminotransferasen 3 Monate lang mindestens alle zwei Wochen und danach monatlich kontrolliert werden. Wenn die Hepatotoxizität bei Anwendung der reduzierten Dosis von 100 mg/500 mg pro Tag (1 Filmtablette) erneut auftritt, sollte die Behandlung mit Akeega beendet werden.
• -Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Therapie eine schwere Hepatotoxizität auftritt (Anstieg der ALT oder AST auf das 20-Fache der ULN), sollte die Behandlung mit Akeega dauerhaft beendet werden.
• -Patienten mit aktiver oder symptomatischer Virushepatitis waren von der Teilnahme an klinischen Studien ausgeschlossen. Daher gibt es keine Daten zur Anwendung von Akeega in dieser Patientengruppe.
• -Bei einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Class B oder irgendeine Erhöhung von AST und Gesamtbilirubin > 1,5 - 3-Fache der ULN) wurde ein Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Abirateron und Niraparib gezeigt (siehe «Pharmakokinetik»). Es liegen keine Daten zur klinischen Sicherheit und Wirksamkeit bei mehrfacher Verabreichung von Akeega bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung vor. Akeega darf nicht bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
• -Myelodysplastisches Syndrom/akute myeloische Leukämie (MDS/AML)
• -In Studien zum Ovarialkarzinom bei Patientinnen, die 300 mg Niraparib (ein Bestandteil von Akeega) erhielten, wurde MDS/AML, einschliesslich Fälle mit tödlichem Verlauf, berichtet.
• -Bei Patienten unter Behandlung mit 200 mg Niraparib und 1000 mg Abirateronacetat und Prednison oder Prednisolon wurden keine Fälle von MDS/AML beobachtet.
• -Bei Verdacht auf MDS/AML oder anhaltenden hämatologischen Toxizitäten, die durch eine Behandlungsunterbrechung oder eine Dosisreduktion nicht zurückgehen, sollte der Patient zur weiteren Abklärung an einen Hämatologen überwiesen werden. Im Falle einer Bestätigung des MDS und/oder der AML sollte die Behandlung mit Akeega dauerhaft beendet und der Patient entsprechend behandelt werden.
• +Erhöhtes Frakturrisiko und Mortalität in Kombination mit 223Radiumdichlorid (Ra-223)
• +Die Gabe von Akeega in Kombination mit Ra-223 ist kontraindiziert. Ein erhöhtes Frakturrisiko und ein Trend zu einer erhöhten Mortalität wurden bei asymptomatischen oder leicht symptomatischen Prostatakrebspatienten, die mit Abirateronacetat plus Prednison oder Prednisolon behandelt wurden, beobachtet.
• +Eine Behandlung mit Ra-223 sollte frühestens 5 Tage nach der letzten Verabreichung von Akeega in Kombination mit Prednison oder Prednisolon begonnen werden.
• -Lungenembolie
• -Metastasierte Tumorerkrankungen sind ein bekannter Risikofaktor für Lungenembolie. In der MAGNITUDE-Studie wurden Fälle von Lungenembolie bei den Patienten, die mit Akeega behandelt wurden, häufiger berichtet als in der Kontrollgruppe. Patienten mit einer früheren Lungenembolie oder Venenthrombose in der Anamnese können ein erhöhtes Risiko für ein erneutes Auftreten aufweisen. Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer Lungenembolie überwacht werden. Wenn klinische Anzeichen einer Lungenembolie auftreten, sollte der Patient umgehend untersucht und anschliessend angemessen behandelt werden.
• -Erhöhtes Frakturrisiko und Mortalität in Kombination mit 223Radiumdichlorid (Ra-223)
• -Die Gabe von Akeega in Kombination mit Ra-223 ist kontraindiziert. Ein erhöhtes Frakturrisiko und ein Trend zu einer erhöhten Mortalität wurden bei asymptomatischen oder leicht symptomatischen Prostatakrebspatienten, die mit Abirateronacetat plus Prednison oder Prednisolon behandelt wurden, beobachtet.
• -Eine Behandlung mit Ra-223 sollte frühestens 5 Tage nach der letzten Verabreichung von Akeega in Kombination mit Prednison oder Prednisolon begonnen werden.
• -Abirateron ist ein CYP3A4-Substrat. In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden, die mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin (600 mg täglich über sechs Tage) vorbehandelt wurden, gefolgt von einer Einzeldosis Abirateronacetat (1000 mg), verringerte sich die mittlere Plasma-AUC∞ von Abirateron um 55 %. Starke Induktoren von CYP3A4 (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) sollten während der Behandlung mit Akeega vermieden werden, es sei denn, es gibt keine therapeutische Alternative (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Abirateron ist ein CYP3A4-Substrat. In einer klinischen pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden, die mit dem starken CYP3A4-Induktor (Rifampicin 600 mg täglich über sechs Tage) vorbehandelt wurden, gefolgt von einer Einzeldosis Abirateronacetat (1000 mg), verringerte sich die mittlere Plasma-AUC∞ von Abirateron um 55 %. Starke Induktoren von CYP3A4 (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital, Johanniskraut [Hypericum perforatum]) sollten während der Behandlung mit Akeega vermieden werden, es sei denn, es gibt keine therapeutische Alternative (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Niraparib ist ein P-gp und BCRP-Substrat. Aufgrund seiner hohen Permeabilität und Bioverfügbarkeit ist das Risiko klinisch relevanter Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die diese Transporter hemmen, jedoch unwahrscheinlich. Der Metabolit M1 ist ein MATE 1 und 2 Substrat.
• +Niraparib ist ein P-Glykoprotein- (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Substrat. Niraparib ist kein Gallensalzexportpumpen- (BSEP), Multidrug-Resistenz-assoziiertes Protein 2 (MRP2), Multidrug and Toxin Extrusion-Transporter 1 (MATE-1) oder MATE-2-Substrat. Der Metabolit M1 ist kein P-gp-, BCRP- und BSEP-Substrat, jedoch ein MATE-1- und MATE-2-Substrat. Weder Niraparib noch M1 ist ein Substrat des organischen Anionentransportpolypeptids 1B1 (OATP1B1) oder 1B3 (OATP1B3), oder des organischen Kationentransporters 1 (OCT1), des organischen Anionentransporters 1 (OAT1) oder 3 (OAT3) oder des organischen Kationentransporters 2 (OCT2). Aufgrund seiner hohen Permeabilität und Bioverfügbarkeit ist das Risiko klinisch relevanter Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die diese Transporter hemmen, jedoch unwahrscheinlich.
• -Abirateron ist ein Inhibitor von CYP2D6. In einer klinischen Studie zur Bestimmung der Auswirkungen von Abirateronacetat plus Prednison (AAP) auf eine Einzeldosis des CYP2D6-Substrats Dextromethorphan war die systemische Exposition (AUC) von Dextromethorphan etwa 2,9-fach erhöht. Die AUC24 von Dextrorphan, dem aktiven Metaboliten von Dextromethorphan, erhöhte sich um etwa 33 %. Bei Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite, die durch CYP2D6 metabolisiert werden, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.
• -Beispiele für Arzneimittel, die durch CYP2D6 metabolisiert werden, sind Metoprolol, Propranolol, Desipramin, Venlafaxin, Haloperidol, Risperidon, Propafenon, Flecainid, Codein, Oxycodon und Tramadol.
• +Abirateron ist ein Inhibitor von CYP2D6. In einer klinischen Studie in Patienten mit mCRPC waren die Cmax und AUC von Dextromethorphan (CYP2D6-Substrat) bei gleichzeitiger Gabe von Dextromethorphan 30 mg mit Abirateronacetat 1000 mg täglich (plus Prednison 5 mg zweimal täglich) um das 2,8-Fache bzw. 2,9-Fache erhöht. Die AUC für Dextrorphan, dem aktiven Metaboliten von Dextromethorphan, stieg etwa um das 1,3-Fache an.
• +Bei Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite, die durch CYP2D6 metabolisiert werden, soll eine Reduzierung der Dosis in Betracht gezogen werden. Arzneimittel, die durch CYP2D6 metabolisiert werden, sind beispielsweise Metoprolol, Propranolol, Desipramin, Venlafaxin, Haloperidol, Risperidon, Propafenon, Flecainid, Codein, Oxycodon und Tramadol.
• -Abirateron ist ein Inhibitor von CYP2C8. In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden war die AUC von Pioglitazon, einem CYP2C8-Substrat, um 46 % erhöht und die AUC-Werte für M-III und M-IV, die aktiven Metaboliten von Pioglitazon, jeweils um 10 % verringert, wenn Pioglitazon zusammen mit einer Einzeldosis von 1000 mg Abirateronacetat verabreicht wurde. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Akeega sollten die Patienten auf Anzeichen der durch CYP2C8-Substrat mit geringer therapeutischer Breite bedingten Toxizität überwacht werden.
• -Beispiele für durch CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel sind Pioglitazon und Repaglinid (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Abirateron ist ein Inhibitor von CYP2C8. In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden war die AUC von Pioglitazon, einem CYP2C8-Substrat, um 46 % erhöht und die AUC-Werte für M-III und M-IV, die aktiven Metaboliten von Pioglitazon, jeweils um 10 % verringert, wenn Pioglitazon zusammen mit einer Einzeldosis von 1000 mg Abirateronacetat verabreicht wurde. Patienten sollen aufgrund der Abirateronacetat-Komponente auf Anzeichen von Toxizität im Zusammenhang mit einem CYP2C8-Substrat mit enger therapeutischer Breite überwacht werden, wenn dieses gleichzeitig mit Akeega angewendet wird. Beispiele für Arzneimittel, die durch CYP2C8 metabolisiert werden, sind Pioglitazon und Repaglinid (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Das Potenzial, CYP3A4 auf intestinaler Ebene zu hemmen, wurde bei relevanten Niraparib-Konzentrationen nicht nachgewiesen. In vitro induziert Niraparib bei hohen Konzentrationen CYP1A2 schwach.
• +Weder Niraparib noch der primäre Hauptmetabolit M1 hemmt CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Das Potenzial, CYP3A4 auf intestinaler Ebene zu hemmen, wurde bei relevanten Niraparib-Konzentrationen nicht nachgewiesen. Aufgrund der Niraparib-Komponente ist daher Vorsicht geboten, wenn Akeega mit Wirkstoffen kombiniert wird, deren Metabolismus von CYP3A4 abhängt und insbesondere mit solchen, die eine enge therapeutische Bandbreite aufweisen (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus, Alfentanil, Ergotamin, Pimozid, Quetiapin und Halofantrin). Weder Niraparib noch M1 ist in vitro ein CYP3A4-Induktor. In vitro induziert Niraparib CYP1A2 schwach. Aufgrund der Niraparib-Komponente ist daher Vorsicht geboten, wenn Akeega mit Wirkstoffen kombiniert wird, deren Metabolismus von CYP1A2 abhängt, und insbesondere mit solchen, die eine enge therapeutische Breite haben (z.B. Clozapin, Theophyllin und Ropinirol).
• -Niraparib hemmt das P-Glykoprotein (P-gp) schwach mit einer IC50 = 161 μM. Niraparib hemmt das Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), den organischen Kationentransporter 1 (OCT1), den MATE (Multidrug And Toxin Extrusion)-Transporter 1 und 2 mit einer IC50 von 5,8 μM, 34,4 μM, 0,18 μM bzw. ≤0,14 μM.
• -Die Hauptmetaboliten von Abirateron, Abirateronsulfat und N-Oxid-Abirateronsulfat, hemmen nachweislich den hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 und können infolgedessen die Plasma-Konzentrationen von Arzneimitteln, die durch OATP1B1 eliminiert werden, erhöhen. Es liegen keine klinischen Daten vor, die eine auf dem OATP1B1-Transporter basierende Interaktion bestätigen.
• +Niraparib ist ein schwacher Inhibitor von BCRP bzw. P-gp mit einer IC50 von 5,8 μM bzw. 161 μM, hemmt aber nicht die BSEP und MRP2. Der Metabolit M1 ist kein Inhibitor von P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, MATE-1 oder MATE-2. Weder Niraparib noch M1 ist ein Inhibitor des OATP1B1, OATP1B3 oder des OAT1, OAT3 oder des OCT2. Bei der Kombination von Akeega mit BCRP-Substraten (Irinotecan, Rosuvastatin, Simvastatin, Atorvastatin und Methotrexat) ist wegen der Niraparib-Komponente Vorsicht geboten. Niraparib ist ein Inhibitor von MATE-1 und -2 mit einer IC50 von 0,18 μM bzw. ≤0,14 μM. Erhöhte Plasmakonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind (z.B. Metformin), können nicht ausgeschlossen werden. In vitro hemmt Niraparib schwach den OCT1 mit einer IC50 von 34,4 μM. Bei der Kombination von Akeega mit Wirkstoffen, die einen Aufnahmetransport durch OCT1, MATE-1 and -2 durchlaufen, wie z.B. Metformin, ist aufgrund der Niraparib-Komponente Vorsicht geboten.
• +In vitro wurde gezeigt, dass Abirateron und seine Hauptmetaboliten den hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 hemmen und infolgedessen die Konzentrationen von Arzneimitteln, die über OATP1B1 eliminiert werden, erhöhen können. Es liegen keine klinischen Daten vor, die eine transporterbasierte Interaktion bestätigen.
• -Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Akeega mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern, oder mit Arzneimitteln, die Torsades de Pointes induzieren können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA oder der Klasse III, Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika etc., Vorsicht geboten.
• +Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Akeega mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern, oder mit Arzneimitteln, die Torsades de Pointes induzieren können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol), Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika etc., Vorsicht geboten.
• -·Wenn der Patient mit einer schwangeren Frau sexuell aktiv ist, muss ein Kondom verwendet werden.
• -·Wenn der Patient mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist, muss ein Kondom zusammen mit einer weiteren zuverlässigen Verhütungsmethode verwendet werden.
• +·muss ein Kondom verwendet werden, wenn der Patient mit einer schwangeren Frau sexuell aktiv ist.
• +·muss ein Kondom zusammen mit einer weiteren zuverlässigen Verhütungsmethode verwendet werden, wenn der Patient mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist.
• -Das Gesamtsicherheitsprofil von Akeega basiert auf Daten aus der Kohorte 1 der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (MAGNITUDE), bei welcher 423 mCRPC Patienten mit HRR-Genveränderungen eingeschlossen waren. 212 der Patienten wurden in den Niraparib-plus-AAP-Arm aufgenommen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades, die bei > 10 % der Patienten unter Niraparib plus AAP auftraten, waren Anämie (50 %), Hypertonie (33,0 %), Obstipation (33,0 %), Fatigue (29,7 %), Übelkeit (24,5 %), Thrombozytopenie (23,1 %), Dyspnoe (17,9 %), Rückenschmerzen (17,0 %), verminderter Appetit (15,6 %), Neutropenie (15,1 %), Arthralgie (15,1 %), Erbrechen (14,6 %), Schwindelgefühl (12,7 %), Hyperglykämie (11,8 %), Schlaflosigkeit (11,3 %) und Harnwegsinfektion (10,4 %). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3-4 waren Anämie (30,2 %), Hypertonie (15,6 %), Thrombozytopenie (7,5 %), Neutropenie (6,6 %) und erhöhte alkalische Phosphatase-Werte im Blut (5,7 %).
• -In der Tabelle 3 sind die unerwünschten Wirkungen, die im Niraparib-plus-AAP-Arm der MAGNITUDE-Studie mit einer absoluten Erhöhung der Häufigkeit um ≥1 % im Vergleich zu Placebo und Abirateronacetat plus Prednison (AAP) auftraten oder bei denen es sich um Ereignisse von besonderem Interesse handelte, aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100) und selten (≥1/10'000, < 1/1'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit angegeben.
• +Das Gesamtsicherheitsprofil von Akeega basiert auf Daten aus der Kohorte 1 der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (MAGNITUDE), bei welcher 423 mCRPC Patienten mit HRR-Genveränderungen eingeschlossen waren. 212 der Patienten wurden in den Niraparib-plus-AAP-Arm aufgenommen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen jeglichen Grades, die bei > 10 % der Patienten unter Niraparib plus AAP auftraten, waren Anämie (52,4 %), Hypertonie (34,0 %), Obstipation (34,0 %), Fatigue (31,1 %), Übelkeit (25,0 %), Thrombozytopenie (24,1 %), Dyspnoe (18,9 %), Arthralgie (18,4 %), Rückenschmerzen (17,9 %), Asthenie (17,0 %), Neutropenie (16,0 %), verminderter Appetit (15,6 %), Hypokaliämie (15,6 %), Erbrechen (15,1 %), Schwindelgefühl (13,2 %), Bauchschmerzen (12,7 %), Hyperglykämie (12,7 %), erhöhte alkalische Phosphatase-Werte im Blut (11,8 %), Gewichtsabnahme (11,8 %), Schlaflosigkeit (11,3 %) Leukopenie (10,8 %), Lymphopenie (10,8 %), erhöhte Kreatininwerte im Blut (10,4 %), periphere Ödeme (10,4 %) und Harnwegsinfektion (10,4 %). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3-4 waren Anämie (30,7 %), Hypertonie (16,5 %), Thrombozytopenie (8,5 %), Neutropenie (6,6 %) und erhöhte alkalische Phosphatase-Werte im Blut (5,7 %) und Hypokaliämie (5,7 %).
• +In der Tabelle 3 sind die unerwünschten Wirkungen, die im Niraparib-plus-AAP-Arm der MAGNITUDE-Studie mit einer absoluten Erhöhung der Häufigkeit um ≥1 % im Vergleich zu Placebo und AAP auftraten oder bei denen es sich um Ereignisse von besonderem Interesse handelte, aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100) und selten (≥1/10'000, < 1/1'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit angegeben.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Anämie Sehr häufig 50,0 % Grad 3: 28,8 %, Grad 4: 1,4 %
• -Thrombozytopenie Sehr häufig 23,1 % Grad 3&4: 3,8 %
• -Neutropenie Sehr häufig 15,1 % Grad 3: 5,2 %, Grad 4: 1,4 %
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Anämie Sehr häufig 52,4 % Grad 3: 29,2 %, Grad 4: 1,4 %
• +Thrombozytopenie Sehr häufig 24,1 % Grad 3&4: 4,2 %
• +Neutropenie Sehr häufig 16,0 % Grad 3: 5,2 %, Grad 4: 1,4 %
• -Lymphopenie Sehr häufig 10,4 % Grad 3: 3,8 %, Grad 4: 0,5 %
• +Lymphopenie Sehr häufig 10,8 % Grad 3: 3,8 %, Grad 4: 0,5 %
• -Hypokaliämie Sehr häufig 13,7 % Grad 3: 3,3 %, Grad 4: 0,5 %
• +Hypokaliämie Sehr häufig 15,6 % Grad 3: 5,7 %, Grad 4: 0,9 %
• +Hyperglykämie Sehr häufig 12,7 % Grad 3: 3,3 %, Grad 4: 0,5 %
• -Erkrankungen des Nervensystems Schwindelgefühl Sehr häufig 12,7 % Grad 3: 0,5 %
• +Erkrankungen des Nervensystems Schwindelgefühl Sehr häufig 13,2 % Grad 3: 0,5 %
• +Kognitive Störungen Häufig -- --
• +
• -Gefässerkrankungen Hypertonie Sehr häufig 33,0 % Grad 3: 15,6 %
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoe Sehr häufig 17,9 % Grad 3: 2,4 %
• +Gefässerkrankungen Hypertonie Sehr häufig 34,0 % Grad 3: 16,5 %
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoe Sehr häufig 21,2 % Grad 3: 2,4 %
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Obstipation Sehr häufig 30,7 % Grad 3: 0,5 %
• -Übelkeit Sehr häufig 24,5 % Grad 3: 0,5 %
• -Erbrechen Sehr häufig 14,6 % Grad 3: 0,9 %
• -Abdominalschmerzd Häufig -- --
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Obstipation Sehr häufig 34,0 % Grad 3: 0,5 %
• +Übelkeit Sehr häufig 25,0 % Grad 3: 0,5 %
• +Erbrechen Sehr häufig 15,1 % Grad 3: 1,4 %
• +Abdominalschmerzd Sehr häufig 12,7 % Grad 3: 0,9 %
• -Leber- und Gallenerkrankungen Hepatitise Häufig -- --
• -Akutes Leberversagen Gelegentlich -- --
• +Leber- und Gallenerkrankungen Leberversagene Häufig -- --
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Rückenschmerzen Sehr häufig 17,0 % Grad 3: 2,8 %
• -Arthralgie Sehr häufig 15,1 % Grad 3: 0,5 %
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Rückenschmerzen Sehr häufig 17,9 % Grad 3: 2,8 %
• +Arthralgie Sehr häufig 18,4 % Grad 3: 0,5 %
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fatigue Sehr häufig 29,7 % Grad 3: 3,8 %
• -Asthenie Sehr häufig 16,5 % Grad 3: 0,9 %
• -Ödem, peripher Häufig -- --
• -Untersuchungen Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Sehr häufig 10,8 % Grad 3: 4,7 %, Grad 4: 0,9 %
• -erniedrigtes Gewicht Sehr häufig 10,4 % Grad 3: 1,4 %
• -erhöhtes Kreatinin im Blut Häufig -- --
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fatigue Sehr häufig 31,1 % Grad 3: 4,2 %
• +Asthenie Sehr häufig 17,0 % Grad 3: 0,9 % Grad 4: 0,5 %
• +Ödem, peripher Sehr häufig 10,4 % --
• +Untersuchungen Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Sehr häufig 11,8 % Grad 3: 4,7 %, Grad 4: 0,9 %
• +erniedrigtes Gewicht Sehr häufig 11,8 % Grad 3: 1,4 %
• +erhöhtes Kreatinin im Blut Sehr häufig 10,4 % Grad 3: 1,4 %
• -d Einschliesslich Oberbauchschmerzen
• -e Einschliesslich akute, fulminante Hepatitis, hepatische Zytolyse, Lebertoxizität
• +d Einschliesslich Ober- und Unterbauchschmerzen
• +e Einschliesslich akute, Hepatitis, hepatische Zytolyse, Leberversagen
• -Hämatologische Toxizitäten (Anämie, Thrombozytopenie, und Neutropenie), einschliesslich Laborbefunde sind die häufigsten Nebenwirkungen, die auf Niraparib (einem Bestandteil von Akeega) zurückzuführen sind. Diese Toxizitäten traten im Allgemeinen innerhalb der ersten zwei Behandlungsmonate auf, wobei die Inzidenz im Laufe der Zeit abnahm.
• +Hämatologische Toxizitäten (Anämie, Thrombozytopenie, und Neutropenie), einschliesslich Laborbefunde sind die häufigsten Nebenwirkungen, die auf Niraparib (einem Bestandteil von Akeega) zurückzuführen sind. Diese Toxizitäten traten im Allgemeinen innerhalb der ersten drei Behandlungsmonate auf.
• -Anämie war die häufigste Nebenwirkung (50 %) in der MAGNITUDE-Studie, und das am häufigsten beobachtete Ereignis der Grade 3-4 (30,2 %). Die Anämie trat früh im Verlauf der Therapie auf (mediane Zeit bis zum Auftreten: 59 Tage), was die Bedeutung der regelmässigen Kontrolle der hämatologischen Laborwerte ab dem Beginn der Kombinationstherapie unterstreicht. Anämie konnte mit Dosisanpassungen und unterstützender Behandlung erfolgreich behandelt werden. In der MAGNITUDE-Studie kam es bei 24 % der Patienten zu Dosisunterbrechungen und bei 13,7 % der Patienten zu Dosisreduktionen. 27 % der Patienten erhielten mindestens eine Transfusion. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten (2,4 %) war aufgrund von Anämie ein Behandlungsabbruch erforderlich.
• +Anämie war die häufigste Nebenwirkung (52 %) in der MAGNITUDE-Studie, und das am häufigsten beobachtete Ereignis der Grade 3-4 (30,7 %). Die Anämie trat früh im Verlauf der Therapie auf (mediane Zeit bis zum Auftreten: 64 Tage). In der MAGNITUDE-Studie kam es bei 24,1 % der Patienten zu Dosisunterbrechungen und bei 13,7 % der Patienten zu Dosisreduktionen. 27 % der Patienten erhielten mindestens eine Transfusion von roten Blutkörperchen bei Anämie. Bei einer kleinen Anzahl von Patienten (2,8 %) war aufgrund von Anämie ein Behandlungsabbruch erforderlich.
• -In der MAGNITUDE-Studie entwickelten 23,1 % der behandelten Patienten eine Thrombozytopenie, 7,5 % der Patienten wiesen eine Thrombozytopenie der Grade 3–4 auf. Die mediane Zeit von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten betrug 56 Tage. In der MAGNITUDE-Studie wurde Thrombozytopenie mit Dosisanpassung (Dosisunterbrechung bei 10,8 % und Dosisreduktion bei 2,8 %) und bei Bedarf mit Thrombozytentransfusion (bei 2,4 %) behandelt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei 0,5 % der Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Bei 1,4 % der Patienten in der MAGNITUDE-Studie kam es zu einem Blutungsereignis.
• +In der MAGNITUDE-Studie entwickelten 24,1 % der behandelten Patienten eine Thrombozytopenie, 8,5 % der Patienten wiesen eine Thrombozytopenie der Grade 3–4 auf. Die mediane Zeit von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten betrug 71 Tage. In der MAGNITUDE-Studie wurde Thrombozytopenie mit Dosisanpassung (Dosisunterbrechung bei 11,3 % und Dosisreduktion bei 2,8 %) und bei Bedarf mit Thrombozytentransfusion (bei 3,8 %) behandelt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei 0,5 % der Patienten wurde die Behandlung abgebrochen. Bei 1,9 % der Patienten in der MAGNITUDE-Studie kam es zu einem Blutungsereignis.
• -In der MAGNITUDE-Studie kam es bei 15,1 % der Patienten zu einer Neutropenie, bei 6,6 % der Patienten trat eine Neutropenie der Grade 3–4 auf. Die mediane Zeit von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten einer Neutropenie betrug 54 Tage. Die Neutropenie führte bei 6,6 % der Patienten zu einer Unterbrechung der Behandlung und bei 1,4 % zu einer Dosisreduktion. Es gab keine Behandlungsabbrüche aufgrund von Neutropenie. Neutropenie kann das Risiko für schwere Infektionen erhöhen. In der MAGNITUDE-Studie hatten 0,9 % der Patienten gleichzeitig eine Infektion. Es gab keine Fälle von neutropenischer Sepsis oder febriler Neutropenie.
• +In der MAGNITUDE-Studie kam es bei 16,0 % der Patienten zu einer Neutropenie, bei 6,6 % der Patienten trat eine Neutropenie der Grade 3–4 auf. Die mediane Zeit von der ersten Dosis bis zum ersten Auftreten einer Neutropenie betrug 65 Tage. Die Neutropenie führte bei 6,6 % der Patienten zu einer Unterbrechung der Behandlung und bei 1,4 % zu einer Dosisreduktion. Es gab keine Behandlungsabbrüche aufgrund von Neutropenie. In der MAGNITUDE-Studie hatten 0,9 % der Patienten gleichzeitig eine Infektion.
• -Hypertonie ist eine unerwünschte Wirkung beider Wirkstoffe von Akeega, und Patienten mit nicht eingestellter Hypertonie (persistierender systolischer Blutdruck [BD] ≥160 mmHg oder diastolischer BD ≥100 mmHg) waren in allen Kombinationsstudien von der Teilnahme ausgeschlossen. Hypertonie lag bei 33 % der Patienten vor und war bei 15.6 % von Grad ≥3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Hypertonie betrug 56 Tage. Hypertonie wurde mit Begleitmedikation behandelt. Es gab keine Behandlungsabbrüche aufgrund von Hypertonie.
• -Der Bluthochdruck der Patienten sollte vor Beginn der Behandlung mit Akeega eingestellt sein, und während der Behandlung sollte eine Blutdrucküberwachung erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Hypertonie ist eine unerwünschte Wirkung beider Wirkstoffe von Akeega, und Patienten mit nicht eingestellter Hypertonie (persistierender systolischer Blutdruck [BD] ≥160 mmHg oder diastolischer BD ≥100 mmHg) waren in allen Kombinationsstudien von der Teilnahme ausgeschlossen. Hypertonie lag bei 34,0 % der Patienten vor und war bei 16,5 % von Grad ≥3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Hypertonie betrug 60,5 Tage. Hypertonie wurde mit Begleitmedikation behandelt.
• +Der Blutdruck der Patienten sollte vor Beginn der Behandlung mit Akeega eingestellt sein, und während der Behandlung sollte eine Blutdrucküberwachung erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse [MACE (ischämische Herzkrankheit, Herzinsuffizienz)] in der MAGNITUDE-Studie waren ischämische Herzkrankheit (4,2 %) ohne tödliche Verläufe und Herzinsuffizienz bei 2,4 % der Patienten.
• -Darüber hinaus wurden bei 13,7 % der Patienten Arrhythmien berichtet. Dabei handelte es sich hauptsächlich um Ereignisse niedrigen Schweregrades wie Palpitationen, Tachykardien und atriale Arrhythmien ohne nachfolgende ventrikuläre Arrhythmien.
• +Das häufigste schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignis [MACE (ischämische Herzkrankheit, Herzinsuffizienz)] in der MAGNITUDE-Studie war ischämische Herzkrankheit (5,2 %). Bei 2,8 % der Patienten wurde auch Herzinsuffizienz berichtet.
• +Darüber hinaus wurden bei 13,2 % der Patienten Arrhythmien berichtet. Dabei handelte es sich hauptsächlich um Ereignisse niedrigen Schweregrades wie Palpitationen, Tachykardien und atriale Arrhythmien.
• -Die Gesamtinzidenz von Hepatotoxizität in der MAGNITUDE-Studie war ähnlich für Akeega (12,7 %) und Placebo plus AAP (12,8 %) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei den meisten dieser Ereignisse handelte es sich um niedriggradige Serumaminotransaminase-Erhöhungen. Bei 1,4 % der Studienteilnehmer traten Ereignisse von Grad 3 auf und nur ein Patient (0,5 %) entwickelte ein Ereignis von Grad 4. Es gab keine Todesfälle aufgrund von Hepatotoxizität. Die Inzidenz von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE) betrug 0,9 %. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Hepatotoxizität betrug in der MAGNITUDE-Studie 30 Tage. Hepatotoxizität wurde bei 1,4 % der Patienten mit einer Unterbrechung der Dosis und bei 0,9 % der Patienten mit einer Dosisreduktion behandelt. 0,5 % der Patienten in der MAGNITUDE-Studie brach die Behandlung aufgrund von Hepatotoxizität ab.
• -Die Serumaminotransferasen sollten vor Behandlungsbeginn, in den ersten drei Behandlungsmonaten alle zwei Wochen und danach monatlich gemessen werden. Auffällige Leberfunktionswerte bei mit Akeega behandelten Patienten sind gezielt zu behandeln, wobei die Gabe von Akeega zu unterbrechen ist. Die Behandlung sollte erst wieder aufgenommen werden, nachdem die Leberfunktionswerte zum jeweiligen Ausgangswert zurückgekehrt sind (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit einer Erhöhung der ALT oder AST > 20 x ULN sollte die Behandlung dauerhaft beendet werden. Bei Patienten, bei denen gleichzeitig ein Anstieg der ALT > 3 x ULN und des Gesamtbilirubins > 2 x ULN festgestellt wird, ohne dass dies auf eine Gallengangobstruktion oder andere Ursachen zurückzuführen ist, sollte die Behandlung dauerhaft beendet werden.
• +Die Gesamtinzidenz von Hepatotoxizität in der MAGNITUDE-Studie war ähnlich zwischen den Studienarmen Akeega (14,2 %) und Placebo plus AAP (12,8 %) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei den meisten dieser Ereignisse handelte es sich um niedriggradige Serumaminotransaminase-Erhöhungen. Bei 1,4 % der Patienten traten Ereignisse von Grad 3 auf und nur ein Patient (0,5 %) entwickelte ein Ereignis von Grad 4. Die Inzidenz von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE) betrug 1,4 %. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Hepatotoxizität betrug in der MAGNITUDE-Studie 43 Tage. Hepatotoxizität wurde bei 1,9 % der Patienten mit einer Unterbrechung der Dosis und bei 0,9 % der Patienten mit einer Dosisreduktion behandelt. In der MAGNITUDE-Studie wurde die Behandlung bei 0,9 % der Patienten aufgrund von Hepatotoxizität abgebrochen.
• +Die Serumaminotransferasen sollten vor Behandlungsbeginn, in den ersten drei Behandlungsmonaten alle zwei Wochen und danach während des ersten Jahres monatlich und anschliessend während der gesamten Behandlungsdauer alle zwei Monate gemessen werden. Auffällige Leberfunktionstests bei mit Akeega behandelten Patienten sind gezielt zu behandeln, wobei die Gabe von Akeega zu unterbrechen ist. Die Behandlung sollte erst wieder aufgenommen werden, nachdem die Leberfunktionstests zum jeweiligen Ausgangswert zurückgekehrt sind (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit einer Erhöhung der ALT oder AST > 20 x ULN sollte die Behandlung dauerhaft beendet werden. Bei Patienten, bei denen gleichzeitig ein Anstieg der ALT > 3 x ULN und des Gesamtbilirubins > 2 x ULN festgestellt wird, ohne dass dies auf eine Gallengangobstruktion oder andere Ursachen zurückzuführen ist, sollte die Behandlung dauerhaft beendet werden.
• -L01XK
• +L01XK52
• -Von den 225 BRCA-Patienten, die in Kohorte 1 aufgenommen wurden, hatten 177 keine viszeralen Metastasen (87 erhielten Niraparib plus AAP). Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 46–100), und 23,7 % der Patienten waren mindestens 75 Jahre alt. Die Ethnien waren wie folgt verteilt: 75,7 % Kaukasier, 14,1 % Asiaten, 1,1 % Schwarze und 9,0 % andere oder keine Angabe. Die meisten Patienten hatten zum Zeitpunkt der Diagnose einen Gleason-Score von 8 oder höher (68,4 %). Bei der Aufnahme in die Studie wiesen 85,9 % der Patienten einen Befall der Knochen auf. Die Patienten wurden stratifiziert nach Vorbehandlung mit einer Taxan-basierten Chemotherapie (22,0 %), nach Vorbehandlung mit einer auf den Androgenrezeptor (AR) abzielenden Therapie (6,2 %) und nach vorgängiger, bis zu 4-monatiger AAP-Anwendung (27,7 %). Der mediane PSA-Wert zum Zeitpunkt der Diagnose betrug 41,07 µg/l (Bereich: 01–12080). Alle Patienten hatten bei der Aufnahme in die Studie einen ECOG-PS-Wert (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) von 0 oder 1. Alle Patienten, bei denen vorgängig keine Orchiektomie durchgeführt worden war, setzten die ADT mit einem LHRH-Analogon fort.
• +Von den 225 BRCA-Patienten, die in Kohorte 1 aufgenommen wurden, hatten 177 keine viszeralen Metastasen (87 erhielten Niraparib plus AAP). Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 46–100), und 23,7 % der Patienten waren mindestens 75 Jahre alt. Die Ethnien waren wie folgt verteilt: 75,7 % Kaukasier, 14,1 % Asiaten, 1,1 % Schwarze und 9,0 % andere oder keine Angabe. Die meisten Patienten hatten zum Zeitpunkt der Diagnose einen Gleason-Score von 8 oder höher (68,4 %). Bei der Aufnahme in die Studie wiesen 85,9 % der Patienten einen Befall der Knochen auf. Die Patienten wurden stratifiziert nach Vorbehandlung mit einer Taxan-basierten Chemotherapie (22,0 %), nach Vorbehandlung mit einer auf den Androgenrezeptor (AR) abzielenden Therapie (6,2 %) und nach vorgängiger, bis zu 4-monatiger AAP-Anwendung (27,7 %). Der mediane PSA-Wert zum Zeitpunkt der Erstdiagnose betrug 41,10 µg/l (Bereich: 0.1–3687) bei Patienten mit BRCA1/2-Genveränderungen ohne viszerale Metastasen. Alle Patienten hatten bei der Aufnahme in die Studie einen ECOG-PS-Wert (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) von 0 oder 1. Alle Patienten, bei denen vorgängig keine Orchiektomie durchgeführt worden war, setzten die ADT mit einem LHRH-Analogon fort.
• -Die Einnahme von Abirateronacetat mit Nahrung im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen führt, abhängig vom Fettgehalt der Mahlzeit, zu einem bis zu 10-fachen (AUC) und einer bis zu 17-fachen (Cmax) Anstieg der mittleren systemischen Abirateron-Exposition. In Anbetracht der normalen Schwankungen in Inhalt und Zusammensetzung von Mahlzeiten kann die Einnahme von Abirateronacetat mit einer Mahlzeit zu einer stark variablen Exposition führen. Daher darf Abirateronacetat nicht zusammen mit Nahrung eingenommen werden.
• +Abirateronacetat wird in vivo schnell in Abirateron umgewandelt. Die Einnahme von Abirateronacetat mit Nahrung im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen führt, abhängig vom Fettgehalt der Mahlzeit, zu einem bis zu 10-fachen (AUC) und einem bis zu 17-fachen (Cmax) Anstieg der mittleren systemischen Abirateron-Exposition. In Anbetracht der normalen Schwankungen in Inhalt und Zusammensetzung von Mahlzeiten kann die Einnahme von Abirateronacetat mit einer Mahlzeit zu einer stark variablen Exposition führen. Daher darf Abirateronacetat nicht zusammen mit Nahrung eingenommen werden.
• -Das scheinbare Distributionsvolumen von Niraparib und Abirateron betrug 1'117 l bzw. 25'774 l, was auf eine ausgedehnte extravaskuläre Distribution hinweist.
• +Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug das scheinbare Distributionsvolumen von Niraparib und Abirateron 1'117 l bzw. 25'774 l, was auf eine ausgedehnte extravaskuläre Distribution hinweist.
• -Die Plasmaproteinbindung von [14C]-Abirateron beträgt 99,8 %.
• +Die Plasmaproteinbindung von [14C]-Abirateron beträgt >99 %.
• -Nach der Einnahme von [14C]-Abirateronacetat in der Form von Kapseln wird Abirateronacetat durch CEs zu Abirateron hydrolysiert, welches anschliessend hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, beispielsweise durch Sulfatierung, Hydroxylierung und Oxidation. Abirateron ist ein CYP3A4 und Sulfotransferase 2A1 (SULT2A1) Substrat. Der Grossteil der zirkulierenden Radioaktivität (ca. 92 %) ist in Abirateron-Metaboliten vorhanden. Von 15 nachweisbaren Metaboliten machen 2 Hauptmetaboliten, Abirateronsulfat und N-Oxid-Abirateronsulfat, jeweils etwa 43 % der Gesamtradioaktivität aus.
• +Nach der Einnahme von [14C]-Abirateronacetat in der Form von Kapseln wird Abirateronacetat durch CEs zu Abirateron hydrolysiert, welches anschliessend hauptsächlich in der Leber metabolisiert wird, beispielsweise durch Sulfatierung, Hydroxylierung und Oxidation. Abirateron ist ein CYP3A4 und Sulfotransferase 2A1 (SULT2A1) Substrat. Der Grossteil der zirkulierenden Radioaktivität (ca. 92 %) ist in Abirateron-Metaboliten vorhanden. Von 15 nachweisbaren Metaboliten machen zwei Hauptmetaboliten, Abirateronsulfat und N-Oxid-Abirateronsulfat, jeweils etwa 43 % der Gesamtradioaktivität aus.
• -Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit mCRPC betrugen die Halbwertszeit (t½) von Niraparib und Abirateron ca. 62 Stunden bzw. ca. 20 Stunden, und die scheinbare CL/F von Niraparib und Abirateron 16,7 l/Stunde bzw. 1'673 l/Stunde.
• +Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit mCRPC betrugen die Halbwertszeiten (t½) von Niraparib und Abirateron bei gleichzeitiger Verabreichung ca. 62 Stunden bzw. ca. 20 Stunden, und die scheinbare CL/F von Niraparib und Abirateron 16,7 l/Stunde bzw. 1'673 l/Stunde.
• -In einer anderen Studie wurde die Pharmakokinetik von Abirateron bei Patienten mit vorbestehender schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) (n = 8) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion untersucht. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung stieg die AUC von Abirateron um das etwa 7-Fache und der Anteil des freien Wirkstoffs um das 1,8-Fache im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion.
• +In einer anderen Studie wurde die Pharmakokinetik von Abirateron bei Patienten mit vorbestehender schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) (n = 8) und bei 8 gesunden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion untersucht. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung stieg die AUC von Abirateron um das etwa 7-Fache und der Anteil des freien Wirkstoffs um das 2-Fache im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion.
• -Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus klinischen Studien, in denen Prostatakrebspatienten Niraparib als Monotherapie oder Niraparib/Abirateronacetat in Kombination erhielten, wiesen Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 60-90 ml/min, n = 337) und mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min, n = 114) Nierenfunktionsstörung eine leicht verringerte Niraparib-Clearance im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion auf (8-12 % höhere Exposition bei leichter und 25-33 % höhere Exposition bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung).
• +Es wurde keine Studie zur Nierenschädigung mit Akeega durchgeführt. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse von Daten aus klinischen Studien, in denen Prostatakrebspatienten Niraparib als Monotherapie oder Niraparib/Abirateronacetat in Kombination erhielten, zeigten Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 60-90 ml/min, n = 337) und mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min, n = 114) Nierenfunktionsstörung eine leicht verringerte Niraparib-Clearance im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion auf (8-12 % höhere Exposition bei leichter und 25-33 % höhere Exposition bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung). Es wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Niraparib beobachtet..
• -Oktober 2023
• +Oktober 2024