• -Gelatina, mannitolum (E 421), aromatica (mentha cum alcohol benzylicus), sucralosum.
• +Gelatina, mannitolum (E 421), aromatica (mentha cum alcohol benzylicus), sucralosum.
• -Ein Lyophilisat zum Einnehmen enthält 75 mg Rimegepant (als Rimegepanthemisulfat-Sesquihydrat).
• -Das Lyophilisat zum Einnehmen ist weiss bis gebrochen weiss, rund, hat einen Durchmesser von 14 mm und hat eine Prägung mit dem Symbol 
• +Ein Lyophilisat zum Einnehmen enthält 75 mg Rimegepant (als Rimegepanthemisulfat-Sesquihydrat).
• +Das Lyophilisat zum Einnehmen ist weiss bis gebrochen weiss, rund, hat einen Durchmesser von 14 mm und hat eine Prägung mit dem Symbol
• -Die empfohlene Dosis beträgt 75 mg Rimegepant, bei Bedarf, einmal täglich.
• +Die empfohlene Dosis beträgt 75 mg Rimegepant, bei Bedarf, einmal täglich.
• -Die empfohlene Dosis beträgt 75 mg Rimegepant jeden zweiten Tag.
• -Die Höchstdosis pro Tag beträgt 75 mg Rimegepant.
• +Die empfohlene Dosis beträgt 75 mg Rimegepant jeden zweiten Tag.
• +Die Höchstdosis pro Tag beträgt 75 mg Rimegepant.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren oder mit starken P-gp-Inhibitoren ist die Einnahme einer weiteren Dosis Rimegepant innerhalb von 48 h zu vermeiden (siehe "Interaktionen" ).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren oder mit starken P-gp-Inhibitoren ist die Einnahme einer weiteren Dosis Rimegepant innerhalb von 48 h zu vermeiden (siehe "Interaktionen" ).
• -Bei Patienten mit leicht (Child-Pugh A) oder mittelstark (Child-Pugh B) eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) waren die Plasmakonzentrationen von Rimegepant (AUC des ungebundenen Wirkstoffs) signifikant höher (siehe "Pharmakokinetik" ). Die Anwendung von Rimegepant bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollte vermieden werden.
• +Bei Patienten mit leicht (Child-Pugh A) oder mittelstark (Child-Pugh B) eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) waren die Plasmakonzentrationen von Rimegepant (AUC des ungebundenen Wirkstoffs) signifikant höher (siehe "Pharmakokinetik" ). Die Anwendung von Rimegepant bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion sollte vermieden werden.
• -Bei Patienten mit leicht, mittelstark oder stark eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Eine stark eingeschränkte Nierenfunktion führte zu einem >2-fachen Anstieg der AUC des ungebundenen Wirkstoffs, aber zu einem Anstieg der Gesamt-AUC um weniger als 50% (siehe "Pharmakokinetik" ). Bei häufiger Anwendung ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten. Rimegepant wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und bei Dialysepatienten nicht untersucht. Die Anwendung von Rimegepant bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CLcr <15 ml/min) sollte vermieden werden.
• +Bei Patienten mit leicht, mittelstark oder stark eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Eine stark eingeschränkte Nierenfunktion führte zu einem >2-fachen Anstieg der AUC des ungebundenen Wirkstoffs, aber zu einem Anstieg der Gesamt-AUC um weniger als 50% (siehe "Pharmakokinetik" ). Bei häufiger Anwendung ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten. Rimegepant wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und bei Dialysepatienten nicht untersucht. Die Anwendung von Rimegepant bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CLcr <15 ml/min) sollte vermieden werden.
• -Es liegt nur begrenzte Erfahrung vor zu Rimegepant bei Patienten ab 65 Jahren. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, da die Pharmakokinetik von Rimegepant vom Alter nicht beeinflusst wird (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Es liegt nur begrenzte Erfahrung vor zu Rimegepant bei Patienten ab 65 Jahren. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, da die Pharmakokinetik von Rimegepant vom Alter nicht beeinflusst wird (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Dyspnoe und Ausschlag, traten bei weniger als 1% der Patienten auf, die in klinischen Studien mit Rimegepant behandelt wurden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich schwerwiegender Überempfindlichkeit, können auch noch Tage nach der Einnahme auftreten. Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, ist Rimegepant abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten.
• +Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Dyspnoe und Ausschlag, traten bei weniger als 1% der Patienten auf, die in klinischen Studien mit Rimegepant behandelt wurden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich schwerwiegender Überempfindlichkeit wie anaphylaktische Reaktionen, wurden in der klinischen Praxis und nach Markteinführung berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Einige Überempfindlichkeitsreaktionen können auch noch Tage nach der Einnahme auftreten. Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, ist Rimegepant abzusetzen und eine geeignete Therapie einzuleiten.
• -bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CLcr <15 ml/min) (siehe "Dosierung/Anwendung" );
• +bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CLcr <15 ml/min) (siehe "Dosierung/Anwendung" );
• -Patienten mit unkontrollierten, instabilen oder kürzlich diagnostizierten kardiovaskulären Erkrankungen, wie ischämische Herzkrankheit, Vasospasmen der Koronararterien und zerebrale Ischämie, wurden von der Teilnahme an den klinischen Phase-3-Studien ausgeschlossen. Insbesondere Patienten mit Herzinfarkt, akutem Koronarsyndrom, perkutaner Koronarintervention, Herzoperation, Schlaganfall oder transient ischämischen Attacken innerhalb der letzten 6 Monate (24 Wochen) vor Studienscreening wurden von der Teilnahme ausgeschlossen.
• +Patienten mit unkontrollierten, instabilen oder kürzlich diagnostizierten kardiovaskulären Erkrankungen, wie ischämische Herzkrankheit, Vasospasmen der Koronararterien und zerebrale Ischämie, wurden von der Teilnahme an den klinischen Phase-3-Studien ausgeschlossen. Insbesondere Patienten mit Herzinfarkt, akutem Koronarsyndrom, perkutaner Koronarintervention, Herzoperation, Schlaganfall oder transient ischämischen Attacken innerhalb der letzten 6 Monate (24 Wochen) vor Studienscreening wurden von der Teilnahme ausgeschlossen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit Arzneimitteln, die mittelstarke CYP3A4-Hemmer sind (z.B. Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol), kann die Exposition gegenüber Rimegepant erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit Fluconazol führte zu erhöhten Rimegepant-Expositionen (AUC um das 1.8-fache) ohne relevanten Einfluss auf die Cmax. Bei gleichzeitiger Anwendung von mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Fluconazol) ist die Einnahme einer weiteren Dosis Rimegepant innerhalb von 48 h zu vermeiden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit Arzneimitteln, die mittelstarke CYP3A4-Hemmer sind (z.B. Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol), kann die Exposition gegenüber Rimegepant erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit Fluconazol führte zu erhöhten Rimegepant-Expositionen (AUC um das 1.8-fache) ohne relevanten Einfluss auf die Cmax. Bei gleichzeitiger Anwendung von mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Fluconazol) ist die Einnahme einer weiteren Dosis Rimegepant innerhalb von 48 h zu vermeiden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -CYP3A4-Induktoren verringern die Plasmakonzentrationen von Rimegepant. Die gleichzeitige Anwendung von Rimgepant mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenobarbital, Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) oder mit mittelstarken CYP3A4-Induktoren (z.B. Bosentan, Efavirenz, Modafinil) wird nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Wirkung der CYP3A4-Induktion kann nach dem Absetzen des starken oder mittelstarken CYP3A4-Induktors für bis zu 2 Wochen anhalten. Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit Rifampicin führte zu einer signifikanten Abnahme der Rimegepant-Exposition (Abnahme der AUC um 80% und der Cmax um 64%), was zu einem Wirksamkeitsverlust führen könnte.
• +CYP3A4-Induktoren verringern die Plasmakonzentrationen von Rimegepant. Die gleichzeitige Anwendung von Rimgepant mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenobarbital, Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) oder mit mittelstarken CYP3A4-Induktoren (z.B. Bosentan, Efavirenz, Modafinil) wird nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Wirkung der CYP3A4-Induktion kann nach dem Absetzen des starken oder mittelstarken CYP3A4-Induktors für bis zu 2 Wochen anhalten. Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit Rifampicin führte zu einer signifikanten Abnahme der Rimegepant-Exposition (Abnahme der AUC um 80% und der Cmax um 64%), was zu einem Wirksamkeitsverlust führen könnte.
• -Inhibitoren der Effluxtransporter Pgp und BCRP können die Plasmakonzentrationen von Rimegepant erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von starken Pgp-Inhibitoren (z.B. Ciclosporin, Verapamil, Chinidin) ist die Einnahme einer weiteren Dosis Rimegepant innerhalb von 48 h zu vermeiden. Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit Ciclosporin (einem potenten Pgp- und BCRP-Inhibitor) oder mit Chinidin (einem selektiven Pgp-Inhibitor) führte zu einem signifikanten Anstieg der Rimegepant-Exposition ähnlichen Ausmasses (AUC und Cmax um >50%, aber um weniger als das 2-fache). Daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Rimegepant mit BCRP-Inhibitoren kein klinisch signifikanter Einfluss auf die Rimegepant-Exposition erwartet.
• +Inhibitoren der Effluxtransporter Pgp und BCRP können die Plasmakonzentrationen von Rimegepant erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von starken Pgp-Inhibitoren (z.B. Ciclosporin, Verapamil, Chinidin) ist die Einnahme einer weiteren Dosis Rimegepant innerhalb von 48 h zu vermeiden. Die gleichzeitige Anwendung von Rimegepant mit Ciclosporin (einem potenten Pgp- und BCRP-Inhibitor) oder mit Chinidin (einem selektiven Pgp-Inhibitor) führte zu einem signifikanten Anstieg der Rimegepant-Exposition ähnlichen Ausmasses (AUC und Cmax um >50%, aber um weniger als das 2-fache). Daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Rimegepant mit BCRP-Inhibitoren kein klinisch signifikanter Einfluss auf die Rimegepant-Exposition erwartet.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Rimegepant und Sumatriptan (12 mg, verabreicht subkutan in 2 Dosen zu je 6 mg im Abstand von 1 Stunde) wurden bei gesunden Freiwilligen keine klinisch relevanten Unterschiede des Ruheblutdrucks festgestellt, im Vergleich zur alleinigen Gabe von Sumatriptan.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Rimegepant und Sumatriptan (12 mg, verabreicht subkutan in 2 Dosen zu je 6 mg im Abstand von 1 Stunde) wurden bei gesunden Freiwilligen keine klinisch relevanten Unterschiede des Ruheblutdrucks festgestellt, im Vergleich zur alleinigen Gabe von Sumatriptan.
• -Basierend auf In-vitro-Studien ist Rimegepant kein Inhibitor von CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 oder UGT1A1 in klinisch relevanten Konzentrationen. Allerdings ist Rimegepant ein schwacher Inhibitor von CYP3A4 mit zeitabhängiger Inhibition. Rimegepant ist kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4 in klinisch relevanten Konzentrationen.
• +Basierend auf In-vitro-Studien ist Rimegepant kein Inhibitor von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder UGT1A1 in klinisch relevanten Konzentrationen. Allerdings ist Rimegepant ein schwacher Inhibitor von CYP3A4 mit zeitabhängiger Inhibition. Rimegepant ist kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4 in klinisch relevanten Konzentrationen.
• -In einer monozentrischen Studie an 12 stillenden Frauen, die mit einer einmaligen Dosis von 75 mg Rimegepant behandelt wurden, wurden minimale Konzentrationen von Rimegepant in der Muttermilch verzeichnet. Der relative Prozentsatz einer maternalen Dosis, der den Säugling erreicht, wird auf weniger als 1% geschätzt. Es liegen keine Daten über die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Die entwicklungs- und gesundheitsfördernden Wirkungen des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Vydura und möglichen unerwünschten Wirkungen von Rimegepant oder der Grunderkrankung der Mutter auf den gestillten Säugling berücksichtigt werden.
• +In einer monozentrischen Studie an 12 stillenden Frauen, die mit einer einmaligen Dosis von 75 mg Rimegepant behandelt wurden, wurden minimale Konzentrationen von Rimegepant in der Muttermilch verzeichnet. Der relative Prozentsatz einer maternalen Dosis, der den Säugling erreicht, wird auf weniger als 1% geschätzt. Es liegen keine Daten über die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor. Die entwicklungs- und gesundheitsfördernden Wirkungen des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Vydura und möglichen unerwünschten Wirkungen von Rimegepant oder der Grunderkrankung der Mutter auf den gestillten Säugling berücksichtigt werden.
• -Langzeitsicherheit
• -Die Langzeitsicherheit von Rimegepant wurde in zwei einjährigen open-label Verlängerungsstudien untersucht. 1662 Patienten erhielten Rimegepant für mindestens 6 Monate und 740 Patienten erhielten Rimegepant für 12 Monate als Akuttherapie oder als Prävention.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100)
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100), "nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit, einschliesslich Dyspnoe und schwerem Ausschlag.
• +Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktion*; Überempfindlichkeit, einschliesslich Dyspnoe und schwerem Ausschlag.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktion*; Überempfindlichkeit*.
• +* Nach dem Inverkehrbringen festgestellte unerwünschte Arzneimittelwirkungen.
• +Langzeitsicherheit
• +Die Langzeitsicherheit von Rimegepant wurde in zwei einjährigen open-label Verlängerungsstudien untersucht. 1662 Patienten erhielten Rimegepant für mindestens 6 Monate und 740 Patienten erhielten Rimegepant für 12 Monate als Akuttherapie oder als Prävention.
• +
• -Die Wirksamkeit von Rimegepant für die Akuttherapie der Migräne mit und ohne Aura bei Erwachsenen wurde in drei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studien (Studien 1-3) untersucht. Die Patienten wurden angewiesen, eine Migräne mit mittelstarker bis starker Kopfschmerzintensität zu behandeln. Notfallmedikation (d.h. NSAR, Paracetamol und/oder ein Antiemetikum) war 2 h nach der initialen Behandlung erlaubt. Andere Arten von Notfallmedikation wie Triptane waren innerhalb von 48 h nach der initialen Behandlung nicht erlaubt. Etwa 14% der Patienten nahmen zu Studienbeginn präventive Migränemittel ein. Keiner der Patienten in Studie 1 nahm gleichzeitig Präventivmedikamente ein, die auf den Signalweg des Calcitonin-Gene-Related-Peptids wirken.
• -Die primären Wirksamkeitsanalysen wurden mit Patienten durchgeführt, die eine Migräne mit mittelstarken bis starken Schmerzen behandelten. Schmerzfreiheit war definiert als ein Rückgang der mittelstarken oder starken Kopfschmerzen bis auf keine Kopfschmerzen, und die Freiheit von dem belastendsten Symptom (MBS, most bothersome symptom) war definiert als die Abwesenheit des selbstidentifizierten MBS (d.h. Photophobie, Phonophobie oder Übelkeit). Die Patienten, die ein MBS angaben, nannten Photophobie als häufigstes Symptom (54%), gefolgt von Übelkeit (28%) und Phonophobie (15%).
• -In Studie 1 war der Prozentsatz von Patienten, die 2 h nach einer Einzeldosis Kopfschmerzfreiheit und MBS-Freiheit erreichten, bei den Patienten, die Rimegepant erhielten, statistisch signifikant höher als bei den Patienten, die das Placebo erhielten (Tabelle 1). Ausserdem wurden statistisch signifikante Wirkungen von Rimegepant im Vergleich zu Placebo für die zusätzlichen Wirksamkeitsendpunkte (efficacy endpoints) Schmerzlinderung nach 2 h, anhaltende Schmerzfreiheit von 2 bis 48 h, Anwendung von Notfallarzneimitteln innerhalb von 24 h und Fähigkeit, 2 h nach der Einnahme normal zu funktionieren, nachgewiesen. Schmerzlinderung war definiert als ein Rückgang der Migräneschmerzen von mittelstarken oder starken Schmerzen auf leichte oder gar keine Schmerzen. Die zulassungsrelevanten doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien 2 und 3 zur Untersuchung von einzelnen Migräneattacken wurden an Migränepatienten durchgeführt, die eine bioäquivalente Darreichungsform von 75 mg Rimegepant erhielten.
• -Tabelle 1: Migräne-Wirksamkeitsendpunkte in Studien zur Akuttherapie.
• - Studie 1 Studie 2 Studie 3
• +Die Wirksamkeit von Rimegepant für die Akuttherapie der Migräne mit und ohne Aura bei Erwachsenen wurde in drei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studien (Studien 1-3) untersucht. Die Patienten wurden angewiesen, eine Migräne mit mittelstarker bis starker Kopfschmerzintensität zu behandeln. Notfallmedikation (d.h. NSAR, Paracetamol und/oder ein Antiemetikum) war 2 h nach der initialen Behandlung erlaubt. Andere Arten von Notfallmedikation wie Triptane waren innerhalb von 48 h nach der initialen Behandlung nicht erlaubt. Etwa 14% der Patienten nahmen zu Studienbeginn präventive Migränemittel ein. Keiner der Patienten in Studie 1 nahm gleichzeitig Präventivmedikamente ein, die auf den Signalweg des Calcitonin-Gene-Related-Peptids wirken.
• +Die primären Wirksamkeitsanalysen wurden mit Patienten durchgeführt, die eine Migräne mit mittelstarken bis starken Schmerzen behandelten. Schmerzfreiheit war definiert als ein Rückgang der mittelstarken oder starken Kopfschmerzen bis auf keine Kopfschmerzen, und die Freiheit von dem belastendsten Symptom (MBS, most bothersome symptom) war definiert als die Abwesenheit des selbst-identifizierten MBS (d.h. Photophobie, Phonophobie oder Übelkeit). Die Patienten, die ein MBS angaben, nannten Photophobie als häufigstes Symptom (54%), gefolgt von Übelkeit (28%) und Phonophobie (15%).
• +In Studie 1 war der Prozentsatz von Patienten, die 2 h nach einer Einzeldosis Kopfschmerzfreiheit und MBS-Freiheit erreichten, bei den Patienten, die Rimegepant erhielten, statistisch signifikant höher als bei den Patienten, die das Placebo erhielten (Tabelle 1). Ausserdem wurden statistisch signifikante Wirkungen von Rimegepant im Vergleich zu Placebo für die zusätzlichen Wirksamkeitsendpunkte (efficacy endpoints) Schmerzlinderung nach 2 h, anhaltende Schmerzfreiheit von 2 bis 48 h, Anwendung von Notfallarzneimitteln innerhalb von 24 h und Fähigkeit, 2 h nach der Einnahme normal zu funktionieren, nachgewiesen. Schmerzlinderung war definiert als ein Rückgang der Migräneschmerzen von mittelstarken oder starken Schmerzen auf leichte oder gar keine Schmerzen. Die zulassungsrelevanten doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien 2 und 3 zur Untersuchung von einzelnen Migräneattacken wurden an Migränepatienten durchgeführt, die eine bioäquivalente Darreichungsform von 75 mg Rimegepant erhielten.
• +Tabelle 1: Migräne-Wirksamkeitsendpunkte in Studien zur Akuttherapie.
• + Studie 1 Studie 2 Studie 3
• - 
• -Abbildung 1 zeigt den Prozentsatz von Patienten in Studie 1, die innerhalb von 2 h nach der Behandlung Freiheit von Migräneschmerz erreichten.
• -Abbildung 1: Prozentsatz von Patienten in Studie 1, die innerhalb von 2 h Kopfschmerzfreiheit erreichten.
• +Abbildung 1 zeigt den Prozentsatz von Patienten in Studie 1, die innerhalb von 2 h nach der Behandlung Freiheit von Migräneschmerz erreichten.
• +Abbildung 1: Prozentsatz von Patienten in Studie 1, die innerhalb von 2 h Kopfschmerzfreiheit erreichten.
• -Abbildung 2 zeigt den Prozentsatz von Patienten in Studie 1, die innerhalb von 2 h MBS-Freiheit erreichten.
• -Abbildung 2: Prozentsatz von Patienten in Studie 1, die innerhalb von 2 h MBS-Freiheit erreichten.
• +Abbildung 2 zeigt den Prozentsatz von Patienten in Studie 1, die innerhalb von 2 h MBS-Freiheit erreichten.
• +Abbildung 2: Prozentsatz von Patienten in Studie 1, die innerhalb von 2 h MBS-Freiheit erreichten.
• -In allen 3 Studien war die Inzidenz von Photophobie und Phonophobie 2 h nach der Einnahme von Rimegepant 75 mg im Vergleich zu Placebo reduziert.
• +In allen 3 Studien war die Inzidenz von Photophobie und Phonophobie 2 h nach der Einnahme von Rimegepant 75 mg im Vergleich zu Placebo reduziert.
• -Die Wirksamkeit von Rimegepant als präventive Migränebehandlung wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie (Studie 4) untersucht.
• -Studie 4 schloss männliche und weibliche Erwachsene mit einer mindestens einjährigen Migräneanamnese (mit oder ohne Aura) ein. Die Patienten hatten eine Vorgeschichte mit 4 bis 18 Migräneattacken mit mittelstarker bis starker Schmerzintensität pro 4-Wochen-Zeitraum in den 12 Wochen vor dem Screening-Besuch. Die Patienten hatten während des 28-tägigen Beobachtungszeitraums vor der Randomisierung zur Studie durchschnittlich 10.9 Kopfschmerztage, darunter im Durchschnitt 10.2 Migränetage. In der Studie wurden die Patienten zu einer Behandlung mit Rimegepant 75 mg (N=373) oder Placebo (N=374) für bis zu 12 Wochen randomisiert. Die Patienten wurden angewiesen, die ihnen zugeteilte Behandlung während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums einmal jeden zweiten Tag (EOD, every other day) einzunehmen. Die Patienten durften bei Bedarf andere Akuttherapien der Migräne (z.B. Triptane, NSAR, Paracetamol, Antiemetika) einnehmen. Zu Studienbeginn nahmen etwa 22% der Patienten präventive Medikation gegen Migräne ein. Die Patienten hatten die Möglichkeit, für weitere 12 Monate an einer open-label Verlängerungsstudie teilzunehmen.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt von Studie 4 war die Veränderung der durchschnittlichen Anzahl von Migränetagen pro Monat (MMDs, monthly migraine days) in Woche 9 bis 12 der doppelblinden Behandlungsphase. Sekundäre Endpunkte beinhalteten das Erreichen einer Reduktion der monatlichen Migränetage mit mittelstarken bis starken Kopfschmerzen um ≥50% gegenüber dem Ausgangswert.
• -Rimegepant 75 mg jeden zweiten Tag zeigte statistisch signifikante Verbesserungen bei den entscheidenden Wirksamkeitsendpunkten im Vergleich zu Placebo, wie in Tabelle 2 zusammengefasst und in Abbildung 3 graphisch dargestellt.
• -Tabelle 2: Entscheidende Wirksamkeitsendpunkte in Studie 4.
• - Rimegepant 75 mg EOD PlaceboEOD
• +Die Wirksamkeit von Rimegepant als präventive Migränebehandlung wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie (Studie 4) untersucht.
• +Studie 4 schloss männliche und weibliche Erwachsene mit einer mindestens einjährigen Migräneanamnese (mit oder ohne Aura) ein. Die Patienten hatten eine Vorgeschichte mit 4 bis 18 Migräneattacken mit mittelstarker bis starker Schmerzintensität pro 4-Wochen-Zeitraum in den 12 Wochen vor dem Screening-Besuch. Die Patienten hatten während des 28-tägigen Beobachtungszeitraums vor der Randomisierung zur Studie durchschnittlich 10.9 Kopfschmerztage, darunter im Durchschnitt 10.2 Migränetage. In der Studie wurden die Patienten zu einer Behandlung mit Rimegepant 75 mg (N=373) oder Placebo (N=374) für bis zu 12 Wochen randomisiert. Die Patienten wurden angewiesen, die ihnen zugeteilte Behandlung während des 12-wöchigen Behandlungszeitraums einmal jeden zweiten Tag (EOD, every other day) einzunehmen. Die Patienten durften bei Bedarf andere Akuttherapien der Migräne (z.B. Triptane, NSAR, Paracetamol, Antiemetika) einnehmen. Zu Studienbeginn nahmen etwa 22% der Patienten präventive Medikation gegen Migräne ein. Die Patienten hatten die Möglichkeit, für weitere 12 Monate an einer open-label Verlängerungsstudie teilzunehmen.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt von Studie 4 war die Veränderung der durchschnittlichen Anzahl von Migränetagen pro Monat (MMDs, monthly migraine days) in Woche 9 bis 12 der doppelblinden Behandlungsphase. Sekundäre Endpunkte beinhalteten das Erreichen einer Reduktion der monatlichen Migränetage mit mittelstarken bis starken Kopfschmerzen um ≥50% gegenüber dem Ausgangswert.
• +Rimegepant 75 mg jeden zweiten Tag zeigte statistisch signifikante Verbesserungen bei den entscheidenden Wirksamkeitsendpunkten im Vergleich zu Placebo, wie in Tabelle 2 zusammengefasst und in Abbildung 3 graphisch dargestellt.
• +Tabelle 2: Entscheidende Wirksamkeitsendpunkte in Studie 4.
• + Rimegepant 75 mg EOD PlaceboEOD
• - 
• -Abbildung 3: Veränderung der monatlichen Migränetage gegenüber dem Ausgangswert in Studie 4.
• +Abbildung 3: Veränderung der monatlichen Migränetage gegenüber dem Ausgangswert in Studie 4.
• -Die an Studie 4 teilnehmenden Patienten hatten die Möglichkeit, für weitere 12 Monate an einer open-label Verlängerungsstudie teilzunehmen. In der open-label Verlängerungsstudie, in der Patienten Rimegepant 75 mg jeden zweiten Tag erhielten sowie je nach Bedarf an nicht geplanten Behandlungstagen, wurde die Wirksamkeit für bis zu 1 Jahr aufrechterhalten. Ein Teil der Teilnehmer, bestehend aus 203 Patienten, die Rimegepant zugewiesen waren, beendete den insgesamt 16-monatigen Behandlungszeitraum. Bei diesen Patienten betrug die durchschnittliche Gesamtabnahme der Anzahl der MMDs gegenüber dem Ausgangswert über den 16-monatigen Behandlungszeitraum durchschnittlich 6.2 Tage.
• +Die an Studie 4 teilnehmenden Patienten hatten die Möglichkeit, für weitere 12 Monate an einer open-label Verlängerungsstudie teilzunehmen. In der open-label Verlängerungsstudie, in der Patienten Rimegepant 75 mg jeden zweiten Tag erhielten sowie je nach Bedarf an nicht geplanten Behandlungstagen, wurde die Wirksamkeit für bis zu 1 Jahr aufrechterhalten. Ein Teil der Teilnehmer, bestehend aus 203 Patienten, die Rimegepant zugewiesen waren, beendete den insgesamt 16-monatigen Behandlungszeitraum. Bei diesen Patienten betrug die durchschnittliche Gesamtabnahme der Anzahl der MMDs gegenüber dem Ausgangswert über den 16-monatigen Behandlungszeitraum durchschnittlich 6.2 Tage.
• -Nach oraler Anwendung wird Rimegepant resorbiert unter Erreichen der Höchstkonzentration nach 1.5 h. Nach einer supratherapeutischen Dosis von 300 mg betrug die absolute orale Bioverfügbarkeit von Rimegepant etwa 64%.
• +Nach oraler Anwendung wird Rimegepant resorbiert unter Erreichen der Höchstkonzentration nach 1.5 h. Nach einer supratherapeutischen Dosis von 300 mg betrug die absolute orale Bioverfügbarkeit von Rimegepant etwa 64%.
• -Nach Einnahme von Rimegepant nach dem Verzehr einer fettreichen oder fettarmen Mahlzeit war die Tmax um 1 bis 1.5 h verzögert. Eine fettreiche Mahlzeit reduzierte die Cmax um 42 bis 53% und die AUC um 32 bis 38%. Eine fettarme Mahlzeit reduzierte die Cmax um 36% und die AUC um 28%. In den klinischen Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien wurde Rimegepant unabhängig von den Mahlzeiten angewendet.
• +Nach Einnahme von Rimegepant nach dem Verzehr einer fettreichen oder fettarmen Mahlzeit war die Tmax um 1 bis 1.5 h verzögert. Eine fettreiche Mahlzeit reduzierte die Cmax um 41 bis 53% und die AUC um 32 bis 38%. Eine fettarme Mahlzeit reduzierte die Cmax um 36% und die AUC um 28%. In den klinischen Sicherheits- und Wirksamkeitsstudien wurde Rimegepant unabhängig von den Mahlzeiten angewendet.
• -Das Verteilungsvolumen von Rimegepant im Steady-State beträgt 120 l. Die Plasmaproteinbindung von Rimegepant beträgt etwa 96%.
• +Das Verteilungsvolumen von Rimegepant im Steady-State beträgt 120 l. Die Plasmaproteinbindung von Rimegepant beträgt etwa 96%.
• -Rimegepant wird in erster Linie durch CYP3A4 und in geringerem Umfang durch CYP2C9 metabolisiert. Rimegepant wird hauptsächlich in unveränderter Form ausgeschieden (~77% der Dosis), wobei keine wesentlichen Metaboliten (d.h. >10%) im Plasma nachgewiesen wurden.
• +Rimegepant wird in erster Linie durch CYP3A4 und in geringerem Umfang durch CYP2C9 metabolisiert. Rimegepant ist die Hauptform (~77%), wobei keine wesentlichen Metaboliten (d.h. >10%) im Plasma nachgewiesen wurden.
• -In einer speziellen klinischen Studie zum Vergleich der Pharmakokinetik von Rimegepant bei Patienten mit leicht, mittelschwer oder schwer eingeschränkter Leberfunktion mit der von lebergesunden Probanden (gesunde merkmalsgleiche Kontrolle) war die Exposition von Rimegepant (AUC des ungebundenen Wirkstoffs) nach einer Einzeldosis von 75 mg bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) um das 3.89-fache höher. Es bestanden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition von Rimegepant bei Patienten mit leicht (Child-Pugh Klasse A) und mittelstark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse B) im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion.
• +In einer speziellen klinischen Studie zum Vergleich der Pharmakokinetik von Rimegepant bei Patienten mit leicht, mittelschwer oder schwer eingeschränkter Leberfunktion mit der von lebergesunden Probanden (gesunde merkmalsgleiche Kontrolle) war die Exposition von Rimegepant (AUC des ungebundenen Wirkstoffs) nach einer Einzeldosis von 75 mg bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) um das 3.89-fache höher. Es bestanden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition von Rimegepant bei Patienten mit leicht (Child-Pugh Klasse A) und mittelstark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse B) im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion.
• -In einer speziellen klinischen Studie zum Vergleich der Pharmakokinetik von Rimegepant bei Patientenmit leicht (geschätzte Kreatinin-Clearance [CLcr] 60-89 ml/min), mittelschwer (CLcr 30-59 ml/min) und schwer (CLcr 15-29 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion mit der von nierengesunden Probanden (gepoolte gesunde Kontrolle) wurde nach einer Einzeldosis von 75 mg ein Anstieg der Gesamtexposition von Rimegepant um weniger als 50% beobachtet. Die AUC von ungebundenem Rimegepant war bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion um das 2.57-fache erhöht. Rimegepant wurde nicht bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CLcr <15 ml/min) untersucht.
• +In einer speziellen klinischen Studie zum Vergleich der Pharmakokinetik von Rimegepant bei Patientenmit leicht (geschätzte Kreatinin-Clearance [CLcr] 60-89 ml/min), mittelschwer (CLcr 30-59 ml/min) und schwer (CLcr 15-29 ml/min) eingeschränkter Nierenfunktion mit der von nierengesunden Probanden (gepoolte gesunde Kontrolle) wurde nach einer Einzeldosis von 75 mg ein Anstieg der Gesamtexposition von Rimegepant um weniger als 50% beobachtet. Die AUC von ungebundenem Rimegepant war bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion um das 2.57-fache erhöht. Rimegepant wurde nicht bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CLcr <15 ml/min) untersucht.
• -In einer Fertilitätsstudie an Ratten wurden durch Rimegepant bedingte Effekte nur bei der hohen Dosis von 150 mg/kg/Tag festgestellt (verminderte Fertilität und vermehrte Präimplantationsverluste), die zu maternaler Toxizität und systemischen Expositionen führte, die ≥95-mal höher waren als die maximale Exposition beim Menschen.
• -Die orale Anwendung von Rimegepant während der Organogenese führte bei Ratten, nicht aber bei Kaninchen, zu Auswirkungen auf die Föten. Bei Ratten wurden ein vermindertes fötales Körpergewicht sowie eine erhöhte Inzidenz fötaler skelettaler Variationen nur bei der höchsten Dosis von 300 mg/kg/Tag beobachtet, die eine maternale Toxizität bei einer Exposition bewirkte, welche etwa dem 200-fachen der maximalen Exposition beim Menschen entsprach.
• -Darüber hinaus hatte Rimegepant in Dosen bis zu 60 mg/kg/Tag (das ≥24-fache der maximalen Exposition beim Menschen) keine Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung bei Ratten oder auf Wachstum, Entwicklung oder Reproduktionsleistung von juvenilen Ratten in Dosen bis zu 45 mg/kg/Tag (das ≥14-fache der maximalen Exposition beim Menschen).
• +In einer Fertilitätsstudie an Ratten wurden durch Rimegepant bedingte Effekte nur bei der hohen Dosis von 150 mg/kg/Tag festgestellt (verminderte Fertilität und vermehrte Präimplantationsverluste), die zu maternaler Toxizität und systemischen Expositionen führte, die ≥95-mal höher waren als die maximale Exposition beim Menschen.
• +Die orale Anwendung von Rimegepant während der Organogenese führte bei Ratten, nicht aber bei Kaninchen, zu Auswirkungen auf die Föten. Bei Ratten wurden ein vermindertes fötales Körpergewicht sowie eine erhöhte Inzidenz fötaler skelettaler Variationen nur bei der höchsten Dosis von 300 mg/kg/Tag beobachtet, die eine maternale Toxizität bei einer Exposition bewirkte, welche etwa dem 200-fachen der maximalen Exposition beim Menschen entsprach.
• +Darüber hinaus hatte Rimegepant in Dosen bis zu 60 mg/kg/Tag (das ≥24-fache der maximalen Exposition beim Menschen) keine Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung bei Ratten oder auf Wachstum, Entwicklung oder Reproduktionsleistung von juvenilen Ratten in Dosen bis zu 45 mg/kg/Tag (das ≥14-fache der maximalen Exposition beim Menschen).
• -Rimegepant hatte keine negativen Auswirkungen auf das Wachstum, die Entwicklung oder Fortpflanzungsfähigkeit von juvenilen Ratten nach oraler Gabe von Tag 24 bis Tag 71 postnatal in Dosen bis zu 45 mg/kg/Tag (14 bzw. 21-fache der maximalen Exposition in Menschen an männlichen bzw. weiblichen Ratten).
• +Rimegepant hatte keine negativen Auswirkungen auf das Wachstum, die Entwicklung oder Fortpflanzungsfähigkeit von juvenilen Ratten nach oraler Gabe von Tag 24 bis Tag 71 postnatal in Dosen bis zu 45 mg/kg/Tag (14 bzw. 21-fache der maximalen Exposition in Menschen an männlichen bzw. weiblichen Ratten).
• -Nicht über 30°C lagern.
• +Nicht über 30 °C lagern.
• -Lyophilisat zum Einnehmen 75 mg: 2, 8, 16. [B]
• +Lyophilisat zum Einnehmen 75 mg: 2, 8, 16. [B]
• -Juli 2023.
• -LLD V003
• +Juni 2026.
• +LLD V005