• -Die empfohlene Initialdosis von Vildagliptin Metformin NOBEL sollte auf der bestehenden Behandlung mit Vildagliptin und/oder Metformin basieren. Um die unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen von Metformin zu vermindern, sollte die tägliche Gesamtdosis von Metformin in 2-3 gleichen Dosen zu den Mahlzeiten über den Tag verteilt eingenommen werden, wobei Vildagliptin Metformin NOBEL 2 mal pro Tag eingenommen wird.
• +Die empfohlene Initialdosis von Vildagliptin Metformin NOBEL sollte auf der bestehenden Behandlung mit Vildagliptin und/oder Metformin basieren. Um die unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen von Metformin zu vermindern, sollte die tägliche Gesamtdosis von Metformin in 2-3 gleichen Dosen zu den Mahlzeiten über den Tag verteilt eingenommen werden, wobei Vildagliptin Metformin NOBEL 2mal pro Tag eingenommen wird.
• -Basierend auf der üblichen Initialdosis von Metformin (Tagesdosis: 500 mg-1000 mg) soll mit Vildagliptin Metformin NOBEL der Tablettenstärke 50 mg/500 mg oder 50 mg/850 mg 2 mal pro Tag begonnen werden. Die Dosis Metformin ist je nach Bewertung des therapeutischen Ansprechens schrittweise anzupassen.
• +Basierend auf der üblichen Initialdosis von Metformin (Tagesdosis: 500 mg-1000 mg) soll mit Vildagliptin Metformin NOBEL der Tablettenstärke 50 mg/500 mg oder 50 mg/850 mg 2mal pro Tag begonnen werden. Die Dosis Metformin ist je nach Bewertung des therapeutischen Ansprechens schrittweise anzupassen.
• -Basierend auf der gegenwärtigen Dosis von Metformin soll mit Vildagliptin Metformin NOBEL der Tablettenstärke 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg oder 50 mg/1000 mg 2 mal pro Tag begonnen werden.
• +Basierend auf der gegenwärtigen Dosis von Metformin soll mit Vildagliptin Metformin NOBEL der Tablettenstärke 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg oder 50 mg/1000 mg 2mal pro Tag begonnen werden.
• -Basierend auf der gegenwärtigen Dosis von Metformin soll Vildagliptin Metformin NOBEL in der Tablettenstärke 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg oder 50 mg/1000 mg 2 mal pro Tag eingenommen werden.
• +Basierend auf der gegenwärtigen Dosis von Metformin soll Vildagliptin Metformin NOBEL in der Tablettenstärke 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg oder 50 mg/1000 mg 2mal pro Tag eingenommen werden.
• -Kreatinin-Clearance Metformin Vildagliptin
• + Kreatinin-Clearance Metformin Vildagliptin
• -60-89 Die maximale tägliche Dosis beträgt 3'000 mg*. Die maximale täglich
• +60-89 Die maximale tägliche Dosis beträgt 3’000 mg*. Die maximale täglich
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• -Es wurde über Fälle von Leberfunktionsstörungen (inkl. seltene Fälle von Hepatitis) berichtet. In diesen Fällen waren die Patienten meist asymptomatisch ohne klinische Folgen und die Leberfunktionsteste normalisierten sich nach Abbruch der Behandlung. Leberfunktionsteste sollten vor Behandlungsbeginn mit Vildagliptin Metformin NOBEL vorgenommen werden, um die Grundwerte der Patienten zu bestimmen. Die Leberfunktion sollte während der Behandlung mit Vildagliptin Metformin NOBEL während des ersten Jahres in einem drei-Monate Intervall und danach periodisch überwacht werden. Bei Patienten, die erhöhte Transaminasewerte entwickeln, sollte dieser Test wiederholt werden und bei Bestätigung des Ergebnisses der Patient in kurzen Zeitabständen bis zur Normalisierung überwacht werden. Bei erhöhtem AST oder ALT von ≥3x ULN wird empfohlen, Vildagliptin Metformin NOBEL abzusetzen.
• +Es wurde über Fälle von Leberfunktionsstörungen (inkl. seltene Fälle von Hepatitis) berichtet. In diesen Fällen waren die Patienten meist asymptomatisch ohne klinische Folgen und die Leberfunktionsteste normalisierten sich nach Abbruch der Behandlung. Leberfunktionsteste sollten vor Behandlungsbeginn mit Vildagliptin Metformin NOBEL vorgenommen werden, um die Grundwerte der Patienten zu bestimmen. Die Leberfunktion sollte während der Behandlung mit Vildagliptin Metformin NOBEL während des ersten Jahres in einem drei-Monate-Intervall und danach periodisch überwacht werden. Bei Patienten, die erhöhte Transaminasewerte entwickeln, sollte dieser Test wiederholt werden und bei Bestätigung des Ergebnisses der Patient in kurzen Zeitabständen bis zur Normalisierung überwacht werden. Bei erhöhtem AST oder ALT von ≥3x ULN wird empfohlen, Vildagliptin Metformin NOBEL abzusetzen.
• -Laktatazidose ist eine sehr seltene (3 Fälle pro 100'000 Patientenjahre), aber ernste metabolische Komplikation, die in den meisten Fällen mit einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion, kardiorespiratorischen Erkrankung oder Sepsis auftritt und mit einer hohen Mortalität assoziiert ist, wenn keine frühzeitige Behandlung erfolgt. Metforminakkumulation erfolgt mit einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion und erhöht das Risiko einer Laktatazidose. Eine akute Niereninsuffizienz (organisch oder funktionell) kann die Ursache einer Metforminakkumulation sein.
• +Laktatazidose ist eine sehr seltene (3 Fälle pro 100’000 Patientenjahre), aber ernste metabolische Komplikation, die in den meisten Fällen mit einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion, kardiorespiratorischen Erkrankung oder Sepsis auftritt und mit einer hohen Mortalität assoziiert ist, wenn keine frühzeitige Behandlung erfolgt. Metforminakkumulation erfolgt mit einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion und erhöht das Risiko einer Laktatazidose. Eine akute Niereninsuffizienz (organisch oder funktionell) kann die Ursache einer Metforminakkumulation sein.
• -Die Anwendung von Präparaten welche akut die Nierenfunktion beeinträchtigen können (wie Antihypertensiva, Diuretika und NSAIDs) soll nur mit Vorsicht bei Patienten in Behandlung mit Metformin-haltigen Produkten (wie Vildagliptin Metformin NOBEL) eingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für Laktatazidose sind exzessiver Alkoholkonsum, Leberfunktionsstörung, unzureichend behandelte Diabetes, Ketose, andauerndes Fasten und jegliche Zustände assoziiert mit Hypoxie sowie die gleichzeitige Verwendung von Präparaten die eine Laktatazidose verursachen können (s. "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ).
• +Die Anwendung von Präparaten, welche akut die Nierenfunktion beeinträchtigen können (wie Antihypertensiva, Diuretika und NSAIDs), soll nur mit Vorsicht bei Patienten in Behandlung mit Metformin-haltigen Produkten (wie Vildagliptin Metformin NOBEL) eingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für Laktatazidose sind exzessiver Alkoholkonsum, Leberfunktionsstörung, unzureichend behandelte Diabetes, Ketose, andauerndes Fasten und jegliche Zustände assoziiert mit Hypoxie sowie die gleichzeitige Verwendung von Präparaten, die eine Laktatazidose verursachen können (s. "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ).
• +Patienten mit bekannter oder vermuteter mitochondrialer Erkrankung
• +Bei Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung wie mitochondrialer Enzephalomyopathie mit Laktatazidose und schlaganfallähnlichen Episoden (MELAS-Syndrom) und maternal vererbter Diabetes mit Hörverlust (MIDD) wird die Anwendung von Metformin nicht empfohlen, da das Risiko einer Exazerbation der Laktatazidose und neurologischer Komplikationen besteht, was zu einer Verschlechterung der Krankheit führen könnte.
• +Treten nach der Einnahme von Metformin Anzeichen und Symptome auf, die auf MELAS-Syndrom oder MIDD hindeuten, ist die Behandlung mit Metformin unverzüglich abzusetzen und eine sofortige diagnostische Untersuchung einzuleiten.
• +
• -Die GFR soll vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden (s. "Dosierung/Anwendung" ). Metformin-haltige Produkte (wie Vildagliptin Metformin NOBEL) sind bei Patienten mit einer GFR < 30 ml/min kontraindiziert und die Behandlung damit sollte vorübergehende eingestellt werden, falls Bedingungen vorliegen, welche die Nierenfunktion verändern (s. "Kontraindikationen" ).
• +Die GFR soll vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden (s. "Dosierung/Anwendung" ). Metformin-haltige Produkte (wie Vildagliptin Metformin NOBEL) sind bei Patienten mit einer GFR < 30 ml/min kontraindiziert und die Behandlung damit sollte vorübergehend eingestellt werden, falls Bedingungen vorliegen, welche die Nierenfunktion verändern (s. "Kontraindikationen" ).
• -Alkoholvergiftungen sind mit einem erhöhtem Laktatazidose Risiko verbunden, insbesondere bei vorherigem Fasten, Vorliegen einer Mangelernährung oder Leberfunktionsstörung.
• +Alkoholvergiftungen sind mit einem erhöhtem Laktatazidose-Risiko verbunden, insbesondere bei vorherigem Fasten, Vorliegen einer Mangelernährung oder Leberfunktionsstörung.
• -"Sehr häufig" (≥1/10); "häufig" (≥1/100, <1/10); "gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100); "selten" (≥1/10'000, <1/1'000); "sehr selten" (<1/10'000), nicht bekannt (kann mit den verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden). Innerhalb einer Frequenzgruppe, sind unerwünschte Wirkungen in der Folge abnehmender Bedeutung aufgelistet.
• +"Sehr häufig" (≥1/10); "häufig" (≥1/100, <1/10); "gelegentlich" (≥1/1’000, <1/100); "selten" (≥1/10’000, <1/1’000); "sehr selten" (<1/10’000), nicht bekannt (kann mit den verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden). Innerhalb einer Frequenzgruppe, sind unerwünschte Wirkungen in der Folge abnehmender Bedeutung aufgelistet.
• -Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3 Fälle/100'000 Patientenjahre, s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3 Fälle/100’000 Patientenjahre, s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• --Kutane Vaskulitis
• +-Kutane Vaskulitis.
• -In einer 24 Wochen dauernden, doppel-blinden und placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit Diabetes Typ 2, deren Glykämie unter einer Metformin-Monotherapie mit Dosen von ≥2'000 mg ungenügend eingestellt war, zeigte Vildagliptin kombiniert mit Metformin eine statistisch signifikant grössere Senkung des HbA1c gegenüber der Gruppe mit Metformin und Placebo (der Unterschied betrug im Mittel -0.7% in der Gruppe mit 50 mg 1x täglich Vildagliptin und -1.1% in jener mit 50 mg 2x täglich Vildagliptin).
• -Die Wirksamkeit von Vildagliptin kombiniert mit Metformin 1'000 mg wurde in einer weiteren doppel-blinden und placebo-kontrollierten klinischen Studie über insgesamt 52 Wochen untersucht (12 Wochen Kernstudie (n=132), dann erweitert über 40 Wochen (n=71)). Die Zugabe von Vildagliptin (50 mg einmal täglich) zum Metformin führte am Ende der ersten 12 Wochen der Studie (mittlerer HbA1c-Ausgangswert von 7.7% respektive 7.9%) zu einer zusätzlichen und statistisch signifikanten Verminderung des mittleren HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert (0.55%) im Vergleich zur Gruppe mit Metformin und Placebo (+0.1%). Nach 52 Wochen war die mittlere Abweichung vom Ausgangswert des HbA1c statistisch signifikant grösser und ausgeprägter in der Gruppe mit Vildagliptin (50 mg) kombiniert mit Metformin gegenüber jener Gruppe mit der Monotherapie mit Metformin (der Unterschied der Gruppen betrug -1.1%).
• +In einer 24 Wochen dauernden, doppel-blinden und placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit Diabetes Typ 2, deren Glykämie unter einer Metformin-Monotherapie mit Dosen von ≥2’000 mg ungenügend eingestellt war, zeigte Vildagliptin kombiniert mit Metformin eine statistisch signifikant grössere Senkung des HbA1c gegenüber der Gruppe mit Metformin und Placebo (der Unterschied betrug im Mittel -0.7% in der Gruppe mit 50 mg 1x täglich Vildagliptin und -1.1% in jener mit 50 mg 2x täglich Vildagliptin).
• +Die Wirksamkeit von Vildagliptin kombiniert mit Metformin 1’000 mg wurde in einer weiteren doppel-blinden und placebo-kontrollierten klinischen Studie über insgesamt 52 Wochen untersucht (12 Wochen Kernstudie (n=132), dann erweitert über 40 Wochen (n=71)). Die Zugabe von Vildagliptin (50 mg einmal täglich) zum Metformin führte am Ende der ersten 12 Wochen der Studie (mittlerer HbA1c-Ausgangswert von 7.7% respektive 7.9%) zu einer zusätzlichen und statistisch signifikanten Verminderung des mittleren HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert (0.55%) im Vergleich zur Gruppe mit Metformin und Placebo (+0.1%). Nach 52 Wochen war die mittlere Abweichung vom Ausgangswert des HbA1c statistisch signifikant grösser und ausgeprägter in der Gruppe mit Vildagliptin (50 mg) kombiniert mit Metformin gegenüber jener Gruppe mit der Monotherapie mit Metformin (der Unterschied der Gruppen betrug -1.1%).
• -eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos bei den Diabetes-bedingten Komplikation in der Metformin-Gruppe (29.8 Ereignisse/1'000 Patienten-Jahre) vs. Diät allein (43.3 Ereignisse/1'000 Patienten-Jahre) p=0.0023 und vs. in den Gruppen mit kombiniertem Sulphonylharnstoff (SU) und Insulin Monotherapiegruppen (40.1 Ereignisse/1'000 Patienten-Jahre) p=0.0034
• -eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos der Diabetes-bedingten Mortalitätsrate: bei Metformin 7.5 Ereignisse/1'000 Patientenjahre, mit Diät allein 12.7 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0.017)
• -eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos der Gesamtmortalität: bei Metformin 13.5 Ereignisse/1'000 Patientenjahre vs. Diät allein 20.6 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0.011), und vs. die Gruppen mit SU kombiniert und Insulin Monotherapie 18.9 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0.021)
• -eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos eines Myokardinfarktes: bei Metformin 11 Ereignisse/1000 Patientenjahre, vs. Diät allein 18 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p=0.01)
• +eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos bei den Diabetes-bedingten Komplikation in der Metformin-Gruppe (29.8 Ereignisse/1’000 Patienten-Jahre) vs. Diät allein (43.3 Ereignisse/1’000 Patienten-Jahre) p=0.0023 und vs. in den Gruppen mit kombiniertem Sulphonylharnstoff (SU) und Insulin Monotherapiegruppen (40.1 Ereignisse/1’000 Patienten-Jahre) p=0.0034
• +eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos der Diabetes-bedingten Mortalitätsrate: bei Metformin 7.5 Ereignisse/1’000 Patientenjahre, mit Diät allein 12.7 Ereignisse/1’000 Patientenjahre (p=0.017)
• +eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos der Gesamtmortalität: bei Metformin 13.5 Ereignisse/1’000 Patientenjahre vs. Diät allein 20.6 Ereignisse/1’000 Patientenjahre (p=0.011), und vs. die Gruppen mit SU kombiniert und Insulin Monotherapie 18.9 Ereignisse/1’000 Patientenjahre (p=0.021)
• +eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos eines Myokardinfarktes: bei Metformin 11 Ereignisse/1000 Patientenjahre, vs. Diät allein 18 Ereignisse/1’000 Patientenjahre (p=0.01)
• -Nach oraler Applikation beträgt die Tmax 2.5 h, die Absorption ist nach 6 h abgeschlossen. Es wird angenommen, dass die Absorption primär im oberen Gastrointestinaltrakt stattfindet. Die absolute Bioverfügbarkeit bei einer Dosis von 500 mg oder 850 mg beträgt beim Gesunden ca. 50-60%. Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500-2'500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der Cmax beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht. Bei Verwendung üblicher Metformin-Dosierungen werden im Plasma innerhalb von 24-48 h steady-state-Spiegel erreicht. Diese sind i.d.R. geringer als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien wurde festgestellt, dass Cmax, auch bei Verwendung von Maximaldosen, 4 µg/ml nicht übersteigt.
• +Nach oraler Applikation beträgt die Tmax 2.5 h, die Absorption ist nach 6 h abgeschlossen. Es wird angenommen, dass die Absorption primär im oberen Gastrointestinaltrakt stattfindet. Die absolute Bioverfügbarkeit bei einer Dosis von 500 mg oder 850 mg beträgt beim Gesunden ca. 50-60%. Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500-2’500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der Cmax beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht. Bei Verwendung üblicher Metformin-Dosierungen werden im Plasma innerhalb von 24-48 h steady-state-Spiegel erreicht. Diese sind i.d.R. geringer als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien wurde festgestellt, dass Cmax, auch bei Verwendung von Maximaldosen, 4 µg/ml nicht übersteigt.
• -Bei normaler Nierenfunktion akkumuliert Metformin bei üblicher Dosierung (1'500-2'000 mg) nicht im Organismus.
• +Bei normaler Nierenfunktion akkumuliert Metformin bei üblicher Dosierung (1’500-2’000 mg) nicht im Organismus.
• -Bei Ratten wurde eine Karzinogenitätsstudie über 2 Jahre mit oralen Dosen bis zu 900 mg/kg (ungefähr 370 mal die humane AUC-Exposition bei 50 mg) durchgeführt. Es wurde keine Zunahme der Tumorinzidenz aufgrund von Vildagliptin beobachtet. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie mit oralen Dosen bis zu 1'000 mg/kg (bis zu 420 mal die humane AUC-Exposition bei der Dosierung von 50 mg) wurde bei Mäusen durchgeführt. Die Inzidenz von Mammatumoren bei weiblichen Mäusen war unter einer ungefähr 260-fach höheren Dosis als die Humandosis von 50 mg Vildagliptin erhöht; bei ungefähr der 100-fachen Humanexposition waren Mammatumoren nicht häufiger. Die Inzidenz von Hämangiosarkomen war bei männlichen Mäusen unter AUC-Expositionsspiegeln von ≥74 mal die Humandosis von 50 mg Vildagliptin und bei weiblichen Mäusen, die ungefähr dem 260-fachen der Humanexposition ausgesetzt waren, erhöht. Keine signifikante Zunahme der Inzidenz von Hämangiosarkomen wurde bei der ungefähr 27-fachen Humanexposition von Vildagliptin bei Männchen und bei der ungefähr 100-fachen Humanexposition bei Weibchen beobachtet.
• -Vildagliptin erwies sich in einer Reihe von Mutagenitätstests wie dem bakteriellen Rückmutations-Amestest und einem humanen Lymphozyten-Chromosomenaberrationstest als nicht mutagen. Ein oraler Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten und Mäusen zeigte kein klastogenes oder aneugenes Potential bei bis zu 2'000 mg/kg oder dem ca. 2'000-Fachen der Humandosis. Ein in-vivo Mausleber-Kometenassay mit der gleichen Dosierung war ebenfalls negativ.
• +Bei Ratten wurde eine Karzinogenitätsstudie über 2 Jahre mit oralen Dosen bis zu 900 mg/kg (ungefähr 370 mal die humane AUC-Exposition bei 50 mg) durchgeführt. Es wurde keine Zunahme der Tumorinzidenz aufgrund von Vildagliptin beobachtet. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie mit oralen Dosen bis zu 1’000 mg/kg (bis zu 420 mal die humane AUC-Exposition bei der Dosierung von 50 mg) wurde bei Mäusen durchgeführt. Die Inzidenz von Mammatumoren bei weiblichen Mäusen war unter einer ungefähr 260-fach höheren Dosis als die Humandosis von 50 mg Vildagliptin erhöht; bei ungefähr der 100-fachen Humanexposition waren Mammatumoren nicht häufiger. Die Inzidenz von Hämangiosarkomen war bei männlichen Mäusen unter AUC-Expositionsspiegeln von ≥74 mal die Humandosis von 50 mg Vildagliptin und bei weiblichen Mäusen, die ungefähr dem 260-fachen der Humanexposition ausgesetzt waren, erhöht. Keine signifikante Zunahme der Inzidenz von Hämangiosarkomen wurde bei der ungefähr 27-fachen Humanexposition von Vildagliptin bei Männchen und bei der ungefähr 100-fachen Humanexposition bei Weibchen beobachtet.
• +Vildagliptin erwies sich in einer Reihe von Mutagenitätstests wie dem bakteriellen Rückmutations-Amestest und einem humanen Lymphozyten-Chromosomenaberrationstest als nicht mutagen. Ein oraler Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten und Mäusen zeigte kein klastogenes oder aneugenes Potential bei bis zu 2’000 mg/kg oder dem ca. 2’000-Fachen der Humandosis. Ein in-vivo Mausleber-Kometenassay mit der gleichen Dosierung war ebenfalls negativ.
• -Metformin ist bei Nagern in Dosierungen von bis zu 900 mg/kg/Tag (Ratte) bzw. 1'500 mg/kg/Tag (Maus) nicht karzinogen.
• +Metformin ist bei Nagern in Dosierungen von bis zu 900 mg/kg/Tag (Ratte) bzw. 1’500 mg/kg/Tag (Maus) nicht karzinogen.
• -September 2023
• +November 2025