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Home - Fachinformation zu Ibrance 75 mg - Änderungen - 28.01.2026
124 Änderungen an Fachinfo Ibrance 75 mg
  • -Filmtablette zu 75 mg: Cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, magnesii stearas, acidum succinicum, hypromellosum, titanii dioxidum, triacetinum, indigotinum, ferrum oxydatum rubrum.
  • -Filmtablette zu 100 mg: Cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, magnesii stearas, acidum succinicum, hypromellosum, titanii dioxidum, triacetinum, indigotinum, ferrum oxydatum flavum.
  • -Filmtablette zu 125 mg: Cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, magnesii stearas, acidum succinicum, hypromellosum, titanii dioxidum, triacetinum, indigotinum, ferrum oxydatum rubrum.
  • -Hartkapsel zu 75 mg: Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 55.78 mg, carboxymethylamylum natricum A, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, gelatinum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum, titanii dioxidum, lacca, ammoniae solutio concentrata, propylenglycolum, simeticonum.
  • -Natriumgehalt: 1.28 mg pro Hartkapsel.
  • -Hartkapsel zu 100 mg: Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 74.37 mg, carboxymethylamylum natricum A, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, gelatinum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum, titanii dioxidum, lacca, ammoniae solutio concentrata, propylenglycolum, simeticonum.
  • -Natriumgehalt: 1.71 mg pro Hartkapsel.
  • -Hartkapsel zu 125 mg: Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 92.96 mg, carboxymethylamylum natricum A, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, gelatinum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum, titanii dioxidum, lacca, ammoniae solutio concentrata, propylenglycolum, simeticonum.
  • -Natriumgehalt: 2.13 mg pro Hartkapsel.
  • -
  • +Filmtablette zu 75 mg: Cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, magnesii stearas, acidum succinicum, hypromellosum, titanii dioxidum, triacetinum, indigotinum, ferrum oxydatum rubrum.
  • +Filmtablette zu 100 mg: Cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, magnesii stearas, acidum succinicum, hypromellosum, titanii dioxidum, triacetinum, indigotinum, ferrum oxydatum flavum.
  • +Filmtablette zu 125 mg: Cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, magnesii stearas, acidum succinicum, hypromellosum, titanii dioxidum, triacetinum, indigotinum, ferrum oxydatum rubrum.
  • +Hartkapsel zu 75 mg: Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 55.78 mg, carboxymethylamylum natricum A, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, gelatinum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum, titanii dioxidum, lacca, ammoniae solutio concentrata, propylenglycolum, simeticonum.
  • +Natriumgehalt: 1.28 mg pro Hartkapsel.
  • +Hartkapsel zu 100 mg: Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 74.37 mg, carboxymethylamylum natricum A, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, gelatinum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum, titanii dioxidum, lacca, ammoniae solutio concentrata, propylenglycolum, simeticonum.
  • +Natriumgehalt: 1.71 mg pro Hartkapsel.
  • +Hartkapsel zu 125 mg: Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 92.96 mg, carboxymethylamylum natricum A, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, gelatinum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum, titanii dioxidum, lacca, ammoniae solutio concentrata, propylenglycolum, simeticonum.
  • +Natriumgehalt: 2.13 mg pro Hartkapsel.
  • +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
  • +Filmtablette
  • +Filmtablette zu 75 mg: 1 Filmtablette enthält 75 mg Palbociclib. Runde, hellviolette Filmtablette mit der Prägung "Pfizer" auf der einen und "PBC 75" auf der anderen Seite.
  • +Filmtablette zu 100 mg: 1 Filmtablette enthält 100 mg Palbociclib. Ovale, grüne Filmtablette mit der Prägung "Pfizer" auf der einen und "PBC 100" auf der anderen Seite.
  • +Filmtablette mit 125 mg: 1 Filmtablette enthält 125 mg Palbociclib. Ovale, hellviolette Filmtablette mit der Prägung "Pfizer" auf der einen und "PBC 125" auf der anderen Seite.
  • +Hartkapsel
  • +Hartkapsel zu 75 mg: 1 Hartkapsel enthält 75 mg Palbociclib. Hellorangefarbene Hartkapsel, mit weissem Aufdruck "Pfizer" auf dem Kapselkörper und "PBC 75" auf dem Kapseldeckel.
  • +Hartkapsel zu 100 mg: 1 Hartkapsel enthält 100 mg Palbociclib. Hellorangefarbene und karamellfarbene Hartkapsel, mit weissem Aufdruck "Pfizer" auf dem Kapselkörper und "PBC 100" auf dem Kapseldeckel.
  • +Hartkapsel zu 125 mg: 1 Hartkapsel enthält 125 mg Palbociclib. Karamellfarbene Hartkapsel, mit weissem Aufdruck "Pfizer" auf dem Kapselkörper und "PBC 125" auf dem Kapseldeckel.
  • -·in Kombination mit einem Aromatasehemmer;
  • -·in Kombination mit Fulvestrant bei Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten.
  • +in Kombination mit einem Aromatasehemmer;
  • +in Kombination mit Fulvestrant bei Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten.
  • -Die empfohlene Dosis von Ibrance beträgt 125 mg einmal täglich während 21 Tagen, gefolgt von einer siebentägigen Pause (Schema 3/1), was einen vollständigen Zyklus von 28 Tagen ergibt. Die Behandlung sollte so lange fortgeführt werden, wie ein klinischer Nutzen der Therapie besteht.
  • +Die empfohlene Dosis von Ibrance beträgt 125 mg einmal täglich während 21 Tagen, gefolgt von einer siebentägigen Pause (Schema 3/1), was einen vollständigen Zyklus von 28 Tagen ergibt. Die Behandlung sollte so lange fortgeführt werden, wie ein klinischer Nutzen der Therapie besteht.
  • -Bei der kombinierten Behandlung mit Palbociclib ist die empfohlene Dosis von Fulvestrant 500 mg i.m. an den Tagen 1, 15 und 29, und danach einmal monatlich. Bitte beachten Sie die Fachinformation zu Fulvestrant.
  • +Bei der kombinierten Behandlung mit Palbociclib ist die empfohlene Dosis von Fulvestrant 500 mg i.m. an den Tagen 1, 15 und 29, und danach einmal monatlich. Bitte beachten Sie die Fachinformation zu Fulvestrant.
  • -Das Auftreten einiger unerwünschter Wirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung/Verzögerung des Behandlungszyklus und/oder eine Dosisreduktion oder auch einen dauerhaften Behandlungsabbruch gemäss den Empfehlungen zur Dosisreduktion in den Tabellen 1, 2 und 3 erfordern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
  • -Bei Patienten mit schwerer interstitieller Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis ist die Behandlung mit Ibrance dauerhaft abzubrechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • -Tabelle 1. Empfohlene Dosisanpassung von Palbociclib bei unerwünschten Wirkungen
  • -Dosisstufe Dosis
  • -Empfohlene Dosis 125 mg/d
  • -Erste Dosisreduktion 100 mg/d
  • -Zweite Dosisreduktion 75 mg/da
  • +Das Auftreten einiger unerwünschter Wirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung/Verzögerung des Behandlungszyklus und/oder eine Dosisreduktion oder auch einen dauerhaften Behandlungsabbruch gemäss den Empfehlungen zur Dosisreduktion in den Tabellen 1, 2 und 3 erfordern (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
  • +Bei Patienten mit schwerer interstitieller Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis ist die Behandlung mit Ibrance dauerhaft abzubrechen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
  • +Tabelle 1. Empfohlene Dosisanpassung von Palbociclib bei unerwünschten Wirkungen
  • +Dosisstufe Dosis
  • +Empfohlene Dosis 125 mg/d
  • +Erste Dosisreduktion 100 mg/d
  • +Zweite Dosisreduktion 75 mg/da
  • -a Falls eine weitere Dosisreduktion auf unter 75 mg/d erforderlich werden sollte, ist die Behandlung abzubrechen.
  • -Tabelle 2. Dosisanpassung Palbociclib – Hämatologische Toxizitäta
  • -CTCAE-Grad Palbociclib-Dosierung
  • -Kontrolle des grossen Blutbildes: Vor Beginn der Behandlung mit Palbociclib, am Anfang jedes Zyklus, an Tag 15 der ersten beiden Zyklen sowie bei klinischer Indikation. Bei Patienten mit Auftreten einer Neutropenie von maximal Grad 1 oder 2 in den ersten 6 Zyklen sollte bei nachfolgenden Zyklen alle 3 Monate, vor Beginn eines Zyklus oder wenn klinisch indiziert eine Kontrolle des grossen Blutbildes erfolgen.
  • -Grad 1 oder 2 Keine Dosisanpassung erforderlich.
  • -Grad 3 Falls gemessen an Tag 1 eines Zyklus: Unterbruch der Palbociclib-Gabe bis zu einem Rückgang auf Grad ≤2 und erneute Kontrolle des grossen Blutbildes innert 1 Woche. Bei Rückgang auf Grad ≤2 den nächsten Zyklus mit gleicher Dosis starten. Falls gemessen an Tag 15 der ersten beiden Zyklen: Falls Grad 3 an Tag 15, mit gleicher Dosis fortfahren, um den Zyklus zu vervollständigen und grosses Blutbild an Tag 22 wiederholen. Falls Grad 4 an Tag 22, siehe Angaben zur Modifikation der Dosis bei Grad 4 unten. Bei verzögerter Erholung (>1 Woche) einer Grad 3 Neutropenie oder wiederholter Grad 3 Neutropenie an Tag 1 in nachfolgenden Zyklen sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.
  • -Grad 3 ANZb mit Fieber ≥38.5 °C und/oder Infektion Falls gemessen zu einem beliebigen Zeitpunkt während des Zyklus: Unterbruch bis Erholung auf Grad ≤2. Wiederaufnahme der Behandlung mit der nächsttieferen Dosis.
  • -Grad 4b Falls gemessen zu einem beliebigen Zeitpunkt während des Zyklus: Unterbruch bis Erholung auf Grad ≤2. Wiederaufnahme der Behandlung mit der nächsttieferen Dosis.
  • + 
  • +a Falls eine weitere Dosisreduktion auf unter 75 mg/d erforderlich werden sollte, ist die Behandlung abzubrechen.
  • +Tabelle 2. Dosisanpassung Palbociclib – Hämatologische Toxizitäta
  • +CTCAE-Grad Palbociclib-Dosierung
  • +Kontrolle des grossen Blutbildes:
  • +Vor Beginn der Behandlung mit
  • +Palbociclib, am Anfang jedes
  • +Zyklus, an Tag 15 der ersten beiden
  • +Zyklen sowie bei klinischer
  • +Indikation.Bei Patienten mit
  • +Auftreten einer Neutropenie von
  • +maximal Grad 1 oder 2 in den ersten
  • +6 Zyklen sollte bei nachfolgenden
  • +Zyklen alle 3 Monate, vor Beginn
  • +eines Zyklus oder wenn klinisch
  • +indiziert eine Kontrolle des
  • +grossen Blutbildes erfolgen.
  • +Grad 1 oder 2 Keine Dosisanpassung erforderlich.
  • +Grad 3 Falls gemessen an Tag 1 eines Zyklus:Unterbruch der
  • + Palbociclib-Gabe bis zu einem Rückgang auf Grad ≤2 und
  • + erneute Kontrolle des grossen Blutbildes innert 1 Woche.Bei
  • + Rückgang auf Grad ≤2 den nächsten Zyklus mit gleicher Dosis
  • + starten.Falls gemessen an Tag 15 der ersten beiden
  • + Zyklen:Falls Grad 3 an Tag 15, mit gleicher Dosis
  • + fortfahren, um den Zyklus zu vervollständigen und grosses
  • + Blutbild an Tag 22 wiederholen.Falls Grad 4 an Tag 22, siehe
  • + Angaben zur Modifikation der Dosis bei Grad 4 unten.Bei
  • + verzögerter Erholung (>1 Woche) einer Grad 3 Neutropenie
  • + oder wiederholter Grad 3 Neutropenie an Tag 1 in
  • + nachfolgenden Zyklen sollte eine Dosisreduktion in Betracht
  • + gezogen werden.
  • +Grad 3 ANZb mit Fieber ≥38.5 °C Falls gemessen zu einem beliebigen Zeitpunkt während des
  • +und/oder Infektion Zyklus:Unterbruch bis Erholung auf Grad ≤2.Wiederaufnahme
  • + der Behandlung mit der nächsttieferen Dosis.
  • +Grad 4b Falls gemessen zu einem beliebigen Zeitpunkt während des
  • + Zyklus:Unterbruch bis Erholung auf Grad ≤2.Wiederaufnahme
  • + der Behandlung mit der nächsttieferen Dosis.
  • + 
  • +
  • -b Gradeinteilung gemäss CTCAE 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events = Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse): Grad 1: ANZ < LLN - 1500/mm3; Grad 2: ANZ 1000 - <1500/mm3; Grad 3: ANZ 500 - <1000/mm3; Grad 4: ANZ <500/mm3.
  • -ANZ = absolute Neutrophilenzahl; LLN: Lower Limit of Normal (untere Grenze des Normbereichs).
  • -Tabelle 3. Dosisanpassung Palbociclib – Nicht-hämatologische Toxizität
  • -CTCAE Grad Palbociclib-Dosierung
  • -Grad 1 oder 2 Keine Dosisanpassung erforderlich.
  • -Grad ≥3 nicht-hämatologische Toxizität (bei Persistenz trotz medizinischer Behandlung) Unterbruch bis Erholung auf: ·Grad ≤1; ·Grad ≤2 (sofern nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten erachtet). Die Wiederaufnahme der Behandlung sollte mit der nächstniedrigeren Dosis erfolgen.
  • +b Gradeinteilung gemäss CTCAE 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events = Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse): Grad 1: ANZ < LLN - 1500/mm3; Grad 2: ANZ 1000 - <1500/mm3; Grad 3: ANZ 500 - <1000/mm3; Grad 4: ANZ <500/mm3.
  • +ANZ = absolute Neutrophilenzahl; LLN: Lower Limit of Normal (untere Grenze des Normbereichs).
  • +Tabelle 3. Dosisanpassung Palbociclib – Nicht-hämatologische Toxizität
  • +CTCAE Grad Palbociclib-Dosierung
  • +Grad 1 oder 2 Keine Dosisanpassung erforderlich.
  • +Grad ≥3 nicht-hämatologische Unterbruch bis Erholung auf:-Grad ≤1;-Grad ≤2 (sofern nicht als
  • +Toxizität (bei Persistenz Sicherheitsrisiko für den Patienten erachtet).Die Wiederaufnahme
  • +trotz medizinischer der Behandlung sollte mit der nächstniedrigeren Dosis erfolgen.
  • +Behandlung)
  • + 
  • +
  • -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadien A und B) ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) wird eine Dosierung von 75 mg einmal täglich im Schema 3/1 empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
  • +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadien A und B) ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) wird eine Dosierung von 75 mg einmal täglich im Schema 3/1 empfohlen (siehe "Pharmakokinetik" ).
  • -Bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CLKR] ≥15 ml/min) ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Bei hämodialysepflichtigen Patienten liegen nicht genügend Daten für eine Dosierungsempfehlung vor (siehe «Pharmakokinetik»).
  • -Kinder und Jugendliche
  • -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ibrance bei pädiatrischen Patienten wurden nicht untersucht.
  • +Bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CLKR] ≥15 ml/min) ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Bei hämodialysepflichtigen Patienten liegen nicht genügend Daten für eine Dosierungsempfehlung vor (siehe "Pharmakokinetik" ).
  • +Pädiatrische Population
  • +Ibrance ist für die Anwendung bei Kindern nicht zugelassen. Es gibt keine relevante Anwendung von Ibrance bei pädiatrischen Patienten für die Behandlung von Mammakarzinomen. Die Wirksamkeit von Ibrance in Kombination mit einer Chemotherapie bei pädiatrischen Patienten <18 Jahren mit rezidivierendem oder refraktärem (r/r) Ewing-Sarkom (EWS) wurde nicht nachgewiesen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden. Die aktuell verfügbaren Daten werden in den Rubriken "Unerwünschte Wirkungen" und "Klinische Wirksamkeit" beschrieben.
  • -Überempfindlichkeit gegenüber Palbociclib oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
  • +Überempfindlichkeit gegenüber Palbociclib oder einem der Hilfsstoffe (siehe "Zusammensetzung" ).
  • -In klinischen Studien mit Palbociclib wurden verminderte Werte für neutrophile Granulozyten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, die Palbociclib in Kombination mit Letrozol (Studie 1003 und 1008) oder Fulvestrant (Studie 1023) erhielten, wurde verringerte Neutrophilenzahl vom Grad 3 in 56.1% bzw. Grad 4 in 10.6% der Fälle berichtet.
  • -Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Neutropenie eines beliebigen Schweregrades betrug 15 Tage (min. 12-max. 700 Tage). Die mediane Dauer der Neutropenien vom Grad ≥3 betrug 7 Tage.
  • -Das grosse Blutbild sollte vor Beginn der Behandlung mit Palbociclib und zu Beginn jedes Zyklus sowie jeweils an Tag 15 der ersten beiden Zyklen und bei klinischer Indikation kontrolliert werden.
  • -Bei Patienten mit Auftreten einer Neutropenie von maximal Grad 1 oder 2 in den ersten 6 Zyklen sollte bei nachfolgenden Zyklen alle 3 Monate, vor Beginn eines Zyklus oder wenn klinisch indiziert eine Kontrolle des grossen Blutbildes erfolgen.
  • -Bei Patienten, die Neutropenien vom Grad 3 oder 4 entwickeln, ist eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder eine Verzögerung des Beginns der Behandlungszyklen empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung – Dosisanpassung, Tabelle 2»).
  • +In klinischen Studien mit Palbociclib wurden verminderte Werte für neutrophile Granulozyten beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Patienten, die Palbociclib in Kombination mit Letrozol (Studie 1003 und Studie 1008) oder Fulvestrant (Studie 1023) erhielten, wurde verringerte Neutrophilenzahl vom Grad 3 in 56.1% bzw. Grad 4 in 10.6% der Fälle berichtet.
  • +Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Neutropenie eines beliebigen Schweregrades betrug 15 Tage (min. 12-max. 700 Tage). Die mediane Dauer der Neutropenien vom Grad ≥3 betrug 7 Tage.
  • +Das grosse Blutbild sollte vor Beginn der Behandlung mit Palbociclib und zu Beginn jedes Zyklus sowie jeweils an Tag 15 der ersten beiden Zyklen und bei klinischer Indikation kontrolliert werden.
  • +Bei Patienten mit Auftreten einer Neutropenie von maximal Grad 1 oder 2 in den ersten 6 Zyklen sollte bei nachfolgenden Zyklen alle 3 Monate, vor Beginn eines Zyklus oder wenn klinisch indiziert eine Kontrolle des grossen Blutbildes erfolgen.
  • +Bei Patienten, die Neutropenien vom Grad 3 oder 4 entwickeln, ist eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder eine Verzögerung des Beginns der Behandlungszyklen empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung – Dosisanpassung, Tabelle 2" ).
  • -Bei Patienten, die mit Ibrance behandelt wurden, wurden venöse thromboembolische Ereignisse berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer tiefen Venenthrombose und Lungenembolie überwacht und enstprechend medizinisch behandelt werden.
  • +Bei Patienten, die mit Ibrance behandelt wurden, wurden venöse thromboembolische Ereignisse berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer tiefen Venenthrombose und Lungenembolie überwacht und entsprechend medizinisch behandelt werden.
  • -In allen klinischen Studien hatten 1.4% der mit Ibrance behandelten Patienten ILD/Pneumonitis jeglichen Grades, 0.1% hatten Grad 3 und es wurden keine Fälle mit Grad 4 oder tödlichem Ausgang gemeldet. Weitere Fälle von ILD/Pneumonitis wurden nach der Markteinführung beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), mit gemeldeten Todesfällen.
  • -Die Patienten sind auf Lungensymptome, welche auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen (z.B. Hypoxie, Husten, Atemnot), zu überwachen. Bei Patienten mit neuen oder sich verschlechternden respiratorischen Symptomen, bei denen Verdacht auf ILD/Pneumonitis besteht, ist die Behandlung mit Ibrance sofort zu unterbrechen und der Patient ist zu untersuchen. Bei Patienten mit schwerer ILD oder Pneumonitis ist die Behandlung mit Ibrance dauerhaft abzubrechen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
  • +In allen klinischen Studien hatten 1.4% der mit Ibrance behandelten Patienten ILD/Pneumonitis jeglichen Grades, 0.1% hatten Grad 3 und es wurden keine Fälle mit Grad 4 oder tödlichem Ausgang gemeldet. Weitere Fälle von ILD/Pneumonitis wurden nach der Markteinführung beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ), mit gemeldeten Todesfällen.
  • +Die Patienten sind auf Lungensymptome, welche auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen (z.B. Hypoxie, Husten, Atemnot), zu überwachen. Bei Patienten mit neuen oder sich verschlechternden respiratorischen Symptomen, bei denen Verdacht auf ILD/Pneumonitis besteht, ist die Behandlung mit Ibrance sofort zu unterbrechen und der Patient ist zu untersuchen. Bei Patienten mit schwerer ILD oder Pneumonitis ist die Behandlung mit Ibrance dauerhaft abzubrechen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
  • -Infektionen, unabhängig vom Schweregrad, wurden bei Patienten, die mit Palbociclib plus Letrozol oder plus Fulvestrant behandelt wurden, häufiger (54.7%) gemeldet als bei Patienten in den jeweiligen Kontrollgruppen (36.9%). Infektionen vom Grad 3 und 4 traten bei 4.5% bzw. 0.7% der mit Palbociclib in einer der Kombinationen behandelten Patienten auf, verglichen mit 2.5% bzw. 0% in den entsprechenden Kontrollgruppen.
  • -Die Patienten sind hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Infektion zu überwachen und medizinisch angemessen zu behandeln (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen - Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen»). Die Patienten sind aufzufordern, sich bei Fieber umgehend beim Arzt zu melden.
  • -QT Verlängerung
  • +Infektionen, unabhängig vom Schweregrad, wurden bei Patienten, die mit Palbociclib plus Letrozol oder plus Fulvestrant behandelt wurden, häufiger (54.7%) gemeldet als bei Patienten in den jeweiligen Kontrollgruppen (36.9%). Infektionen vom Grad 3 und 4 traten bei 4.5% bzw. 0.7% der mit Palbociclib in einer der Kombinationen behandelten Patienten auf, verglichen mit 2.5% bzw. 0% in den entsprechenden Kontrollgruppen.
  • +Die Patienten sind hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Infektion zu überwachen und medizinisch angemessen zu behandeln (siehe auch "Unerwünschte Wirkungen - Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen" ). Die Patienten sind aufzufordern, sich bei Fieber umgehend beim Arzt zu melden.
  • +QT-Verlängerung
  • -Ibrance Hartkapseln enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
  • +Ibrance Hartkapseln enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. sie sind nahezu "natriumfrei" .
  • -Daten aus einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Freiwilligen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe mehrfacher 200 mg Dosen von Itraconazol mit einer einzigen 125 mg Dosis Palbociclib die Gesamtexposition von Palbociclib (Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit Kurve von Zeitpunkt Null bis unendlich, AUCinf) und die maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) um ungefähr 87% bzw. 34% erhöhte. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf Amprenavir, Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Conivaptan*, Delavirdin*, Diltiazem, Erythromycin, Fosamprenavir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Mibefradil*, Miconazol, Nefazodon*, Nelfinavir*, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir*, Telithromycin* und Voriconazol (*in der Schweiz nicht zugelassen), sowie Grapefruit oder Grapefruitsaft, ist zu vermeiden.
  • +Daten aus einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Freiwilligen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe mehrfacher 200 mg Dosen von Itraconazol mit einer einzigen 125 mg Dosis Palbociclib die Gesamtexposition von Palbociclib (Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit Kurve von Zeitpunkt Null bis unendlich, AUCinf) und die maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) um ungefähr 87% bzw. 34% erhöhte. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren, einschliesslich, jedoch nicht beschränkt auf Amprenavir, Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Conivaptan*, Delavirdin*, Diltiazem, Erythromycin, Fosamprenavir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Mibefradil*, Miconazol, Nefazodon*, Nelfinavir*, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir*, Telithromycin* und Voriconazol (*in der Schweiz nicht zugelassen), sowie Grapefruit oder Grapefruitsaft, ist zu vermeiden.
  • -Daten aus einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Freiwilligen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe mehrfacher 600 mg Dosen von Rifampicin, einem starken CYP3A Induktor, mit einer einzigen 125 mg Dosis Palbociclib die AUCinf und Cmax von Palbociclib um ungefähr 85% bzw. 70% verringerte. Daten einer Arzneimittelinteraktionsstudie mit gesunden Freiwilligen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe mehrfacher 400 mg Dosen von Modafinil, einem moderaten CYP3A Induktor, mit einer einigen 125 mg Dosis Palbociclib die AUCinf und Cmax von Palbociclib um ungefähr 32% bzw. 11% verringerte.
  • +Daten aus einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Freiwilligen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe mehrfacher 600 mg Dosen von Rifampicin, einem starken CYP3A Induktor, mit einer einzigen 125 mg Dosis Palbociclib die AUCinf und Cmax von Palbociclib um ungefähr 85% bzw. 70% verringerte. Daten einer Arzneimittelinteraktionsstudie mit gesunden Freiwilligen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe mehrfacher 400 mg Dosen von Modafinil, einem moderaten CYP3A Induktor, mit einer einigen 125 mg Dosis Palbociclib die AUCinf und Cmax von Palbociclib um ungefähr 32% bzw. 11% verringerte.
  • -Im nüchternen Zustand hatte die gleichzeitige Gabe mehrerer Dosen des Protonenpumpeninhibitors (PPI) Rabeprazol mit einer einzigen 125 mg Ibrance Filmtablette verglichen mit einer allein angewendeten 125 mg Ibrance Filmtablette keine Auswirkungen auf die Geschwindigkeit und das Ausmass der Resorption von Palbociclib (siehe «Dosierung/Anwendung»).
  • +Im nüchternen Zustand hatte die gleichzeitige Gabe mehrerer Dosen des Protonenpumpeninhibitors (PPI) Rabeprazol mit einer einzigen 125 mg Ibrance Filmtablette verglichen mit einer allein angewendeten 125 mg Ibrance Filmtablette keine Auswirkungen auf die Geschwindigkeit und das Ausmass der Resorption von Palbociclib (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
  • -Daten aus einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Freiwilligen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe einer einzigen 125 mg Dosis Palbociclib mit mehrfachen Dosen des PPI Rabeprazol unter postprandialen Bedingungen die Cmax von Palbociclib um 41% verringerte, jedoch nur eine begrenzte Wirkung auf die AUCinf (Verringerung um 13%) hatte.
  • +Daten aus einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Freiwilligen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe einer einzigen 125 mg Dosis Palbociclib mit mehrfachen Dosen des PPI Rabeprazol unter postprandialen Bedingungen die Cmax von Palbociclib um 41% verringerte, jedoch nur eine begrenzte Wirkung auf die AUCinf (Verringerung um 13%) hatte.
  • -Daten aus einer anderen Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Freiwilligen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe einer einzigen 125 mg Dosis Palbociclib mit mehrfachen Dosen des PPI Rabeprazol in nüchternem Zustand die AUCinf und Cmax von Palbociclib um ungefähr 62% bzw. 80% verringerte.
  • -Aus diesem Grund sollten Ibrance Hartkapseln mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
  • +Daten aus einer anderen Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Freiwilligen weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe einer einzigen 125 mg Dosis Palbociclib mit mehrfachen Dosen des PPI Rabeprazol in nüchternem Zustand die AUCinf und Cmax von Palbociclib um ungefähr 62% bzw. 80% verringerte.
  • +Aus diesem Grund sollten Ibrance Hartkapseln mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
  • -Palbociclib ist im Steady-State nach täglicher Dosierung von 125 mg ein schwacher, zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A. In einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Freiwilligen erhöhte die gleichzeitige Gabe von Midazolam mit mehrfachen Dosen Palbociclib die AUCinf und Cmax für Midazolam um 61% bzw. 37%.
  • +Palbociclib ist im Steady-State nach täglicher Dosierung von 125 mg ein schwacher, zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A. In einer Arzneimittelinteraktionsstudie bei gesunden Freiwilligen erhöhte die gleichzeitige Gabe von Midazolam mit mehrfachen Dosen Palbociclib die AUCinf und Cmax für Midazolam um 61% bzw. 37%.
  • +Statine: Die gemeinsame Anwendung von Palbociclib mit Statinen, die Substrate von CYP3A4 und/oder BCRP sind, kann das Risiko für Rhabdomyolyse aufgrund einer erhöhten Statinkonzentration im Plasma erhöhen. Nach der gleichzeitigen Anwendung von Palbociclib mit Simvastatin oder Atorvastatin wurden Fälle von Rhabdomyolyse, einschliesslich Todesfälle, berichtet.
  • +
  • -Frauen im gebärfähigen Alter oder deren männliche Lebenspartner sollten angewiesen werden, während der Ibrance-Einnahme und für mindestens 3 Wochen nach Abschluss der Therapie für Frauen bzw. für mindestens 14 Wochen für Männer, eine höchst zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (z.B. Doppelte-Empfängnisverhütung).
  • +Frauen im gebärfähigen Alter oder deren männliche Lebenspartner sollten angewiesen werden, während der Ibrance-Einnahme und für mindestens 3 Wochen nach Abschluss der Therapie für Frauen bzw. für mindestens 14 Wochen für Männer, eine höchst zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (z.B. Doppelte-Empfängnisverhütung).
  • -Basierend auf Beobachtungen bei Tieren und dem Wirkungsmechanismus kann Palbociclib bei Verabreichung an Schwangere den Fötus schädigen. In tierexperimentellen Studien erwies sich Palbociclib in maternal toxischen Dosen als fötotoxisch (siehe «Präklinische Daten»).
  • +Basierend auf Beobachtungen bei Tieren und dem Wirkungsmechanismus kann Palbociclib bei Verabreichung an Schwangere den Fötus schädigen. In tierexperimentellen Studien erwies sich Palbociclib in maternal toxischen Dosen als fötotoxisch (siehe "Präklinische Daten" ).
  • -Tierexperimentellen Studien zufolge, sowie aufgrund seines Wirkmechanismus, kann Palbociclib bei Verabreichung an schwangere Frauen zu fetalen Schädigungen führen (siehe «Präklinische Daten»). Schwangere sind auf das mögliche Risiko für das ungeborene Kind hinzuweisen.
  • +Tierexperimentellen Studien zufolge, sowie aufgrund seines Wirkmechanismus, kann Palbociclib bei Verabreichung an schwangere Frauen zu fetalen Schädigungen führen (siehe "Präklinische Daten" ). Schwangere sind auf das mögliche Risiko für das ungeborene Kind hinzuweisen.
  • -In präklinischen Studien wurden keine Wirkungen auf den Östrogen-Zyklus (weibliche Ratten) sowie auf die Paarung und Fertilität von Ratten beobachtet. Es wurden jedoch keine klinischen Daten in Bezug auf die Fertilität bei Frauen erhoben. Basierend auf präklinischen Studiendaten zur Sicherheit in männlichem Reproduktionsgewebe, kann die männliche Fruchtbarkeit durch eine Behandlung mit Palbociclib beeinträchtigt werden (siehe «Präklinische Daten»).
  • +In präklinischen Studien wurden keine Wirkungen auf den Östrogen-Zyklus (weibliche Ratten) sowie auf die Paarung und Fertilität von Ratten beobachtet. Es wurden jedoch keine klinischen Daten in Bezug auf die Fertilität bei Frauen erhoben. Basierend auf präklinischen Studiendaten zur Sicherheit in männlichem Reproduktionsgewebe, kann die männliche Fruchtbarkeit durch eine Behandlung mit Palbociclib beeinträchtigt werden (siehe "Präklinische Daten" ).
  • -Die hier wiedergegebenen Daten beziehen sich auf die Palbociclib-Exposition von insgesamt 872 Patienten mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom in randomisierten Studien (n = 527 erhielten Palbociclib in Kombination mit Letrozol und n = 345 in Kombination mit Fulvestrant) oder auf Erfahrung nach der Markteinführung.
  • +Die hier wiedergegebenen Daten beziehen sich auf die Palbociclib-Exposition von insgesamt 872 Patienten mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom in randomisierten Studien (n = 527 erhielten Palbociclib in Kombination mit Letrozol und n = 345 in Kombination mit Fulvestrant) oder auf Erfahrung nach der Markteinführung.
  • -Die am häufigsten (≥1%) berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die Palbociclib plus Letrozol erhielten (Studie 1003 und Studie 1008), waren Infektionen (4.6%) und febrile Neutropenie (1.3%).
  • -Die am häufigsten (≥1%) berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die Palbociclib plus Fulvestrant erhielten (Studie 1023), waren Infektionen (4.1%), Fieber (1.4%) und Neutropenie (1.2%).
  • -Nachfolgend sind in klinischen Studien unter Therapie unabhängig von der Kausalität aufgetretene, unerwünschte Wirkungen aufgelistet, geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000). «Post-Marketing Erfahrung»: Diese Daten beschreiben die weltweit spontan gemeldeten, in der Literatur beschriebenen und von den Behörden gemeldeten unerwünschten Wirkungen. Sie sind in nachfolgender Auflistung mit (*) gekennzeichnet.
  • +Die am häufigsten (≥1%) berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die Palbociclib plus Letrozol erhielten (Studie 1003 und Studie 1008), waren Infektionen (4.6%) und febrile Neutropenie (1.3%).
  • +Die am häufigsten (≥1%) berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die Palbociclib plus Fulvestrant erhielten (Studie 1023), waren Infektionen (4.1%), Fieber (1.4%) und Neutropenie (1.2%).
  • +Nachfolgend sind in klinischen Studien unter Therapie unabhängig von der Kausalität aufgetretene, unerwünschte Wirkungen aufgelistet, geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: "Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (<1/10, ≥1/100), "gelegentlich" (<1/100, ≥1/1'000), "selten" (<1/1'000, ≥1/10'000), "sehr selten" (<1/10'000). "Post-Marketing Erfahrung" : Diese Daten beschreiben die weltweit spontan gemeldeten, in der Literatur beschriebenen und von den Behörden gemeldeten unerwünschten Wirkungen. Sie sind in nachfolgender Auflistung mit (*) gekennzeichnet.
  • -Sehr häufig: Infektionen (60.2% [Grad 3: 6.3%, Grad 4:1.4%]).
  • +Sehr häufig: Infektionen (60.2% [Grad 3: 6.3%, Grad 4: 1.4%]).
  • -Sehr häufig: Neutropenie (82.5% [Grad 3: 56.8%, Grad 4: 12.0%]; einschliesslich Neutrophilenzahl erniedrigt), Leukopenie (50.0% [Grad 3: 30.3%, Grad 4: 0.8%]; einschliesslich Leukozytenzahl erniedrigt), Anämie (30.8% [Grad 3: 5.7%, Grad 4: 0.2%]; einschliesslich Hämoglobin erniedrigt, Hämatokrit erniedrigt), Thrombozytopenie (23.2% [Grad 3: 2.1%, Grad 4: 0.5%]; einschliesslich Thrombozytenzahl erniedrigt).
  • +Sehr häufig: Neutropenie (82.5% [Grad 3: 56.8%, Grad 4: 12.0%]; einschliesslich Neutrophilenzahl erniedrigt), Leukopenie (50.0% [Grad 3: 30.3%, Grad 4: 0.8%]; einschliesslich Leukozytenzahl erniedrigt), Anämie (30.8% [Grad 3: 5.7%, Grad 4: 0.2%]; einschliesslich Hämoglobin erniedrigt, Hämatokrit erniedrigt), Thrombozytopenie (23.2% [Grad 3: 2.1%, Grad 4: 0.5%]; einschliesslich Thrombozytenzahl erniedrigt).
  • -Sehr häufig: Appetit vermindert (18.9% [Grad 3: 1.0%]).
  • +Sehr häufig: Appetit vermindert (18.9% [Grad 3: 1.0%]).
  • -Sehr häufig: Übelkeit (36.6% [Grad 3: 0.6%]), Stomatitis (31.9% [Grad 3: 0.9%]; einschliesslich aphthöses Ulkus, Cheilitis, Glossitis, Glossodynie, Mundulzeration, Schleimhautentzündung, Mundschmerzen, Beschwerden im Oropharynx, Schmerzen im Oropharynx), Diarrhoe (28.4% [Grad 3: 1.1%]), Erbrechen (19.6% [Grad 3: 0.7%]).
  • +Sehr häufig: Übelkeit (36.6% [Grad 3: 0.6%]), Stomatitis (31.9% [Grad 3: 0.9%]; einschliesslich aphthöses Ulkus, Cheilitis, Glossitis, Glossodynie, Mundulzeration, Schleimhautentzündung, Mundschmerzen, Beschwerden im Oropharynx, Schmerzen im Oropharynx), Diarrhoe (28.4% [Grad 3: 1.1%]), Erbrechen (19.6% [Grad 3: 0.7%]).
  • -Sehr häufig: Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht (12.8% [Grad 3: 2.9%]), Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht (11.8% [Grad 3: 2.2%, Grad 4: 0.2%]).
  • +Sehr häufig: Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht (12.8% [Grad 3: 2.9%]), Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht (11.8% [Grad 3: 2.2%, Grad 4: 0.2%]).
  • -Sehr häufig: Alopezie (27.1%), Ausschlag (19.4% [Grad 3: 1.0%]; einschliesslich Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag mit Juckreiz, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag papulös, Dermatitis, Dermatitis akneiform, toxischer Hautausschlag), trockene Haut (11.6%).
  • +Sehr häufig: Alopezie (27.1%), Ausschlag (19.4% [Grad 3: 1.0%]; einschliesslich Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag mit Juckreiz, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag papulös, Dermatitis, Dermatitis akneiform, toxischer Hautausschlag), trockene Haut (11.6%).
  • +Gelegentlich: Erythema multiforme*.
  • +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • +Häufig: Kreatinin im Blut erhöht*.
  • +
  • -Sehr häufig: Ermüdung (42.0% [Grad 3: 3.2%, Grad 4: 0.2%]), Asthenie (14.1% [Grad 3: 1.6%, Grad 4: 0.1%]), Fieber (14.0% [Grad 3: 0.1%]).
  • +Sehr häufig: Ermüdung (42.0% [Grad 3: 3.2%, Grad 4: 0.2%]), Asthenie (14.1% [Grad 3: 1.6%, Grad 4: 0.1%]), Fieber (14.0% [Grad 3: 0.1%]).
  • -Neutropenien aller Grade wurden bei insgesamt 703 (80.6%) Patientinnen gemeldet, die Palbociclib erhielten. Neutropenien vom Grad 3 wurden bei 482 (55.3%) und Neutropenien vom Grad 4 bei 88 (10.1%) Patientinnen gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • +Neutropenien aller Grade wurden bei insgesamt 703 (80.6%) Patientinnen gemeldet, die Palbociclib erhielten. Neutropenien vom Grad 3 wurden bei 482 (55.3%) und Neutropenien vom Grad 4 bei 88 (10.1%) Patientinnen gemeldet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
  • -Infektionen aller Grade wurden bei Patientinnen, die mit Palbociclib behandelt wurden, häufiger gemeldet als bei den Patientinnen im Vergleichsarm. Infektionen vom Grad 3 traten bei 4.5% bzw. vom Grad 4 bei 0.7% der mit Palbociclib behandelten Patientinnen auf (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
  • +Infektionen aller Grade wurden bei Patientinnen, die mit Palbociclib behandelt wurden, häufiger gemeldet als bei den Patientinnen im Vergleichsarm. Infektionen vom Grad 3 traten bei 4.5% bzw. vom Grad 4 bei 0.7% der mit Palbociclib behandelten Patientinnen auf (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
  • +Pädiatrische Population
  • +In einer klinischen Studie mit 79 pädiatrischen Patienten (<18 Jahre) mit soliden Tumoren einschliesslich r/r-EWS, die Palbociclib in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten, wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert.
  • +Kardiale Elektrophysiologie
  • +Der Effekt von Palbociclib auf das QT-Intervall (QTc) wurde mithilfe eines zeitangepassten EKG bewertet, wobei EKG-Veränderung gegenüber der Baseline und die entsprechenden PK-Daten bei 77 Brustkrebspatientinnen bewertet wurden. Bei der empfohlenen Dosis von täglich 125 mg (3/1 Schema) hat Palbociclib das QTc nicht in klinisch relevantem Ausmass verlängert.
  • -A5481008: Ibrance in Kombination mit Letrozol (Study 1008)
  • -Die Anwendung von Palbociclib in Kombination mit Letrozol im Vergleich zu Letrozol plus Placebo bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom, die bisher keine systematische Therapie für ihre fortgeschrittene Krankheit erhalten haben, wurde in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Parallelgruppen-Studie (Studie 1008, N = 666) untersucht.
  • -Die Patientinnen wurden hinsichtlich Lokalisation der Erkrankung (viszeral, nicht viszeral), krankheitsfreiem Intervall nach (neo-) adjuvanter Behandlung bis Auftreten des Rezidivs und Art der vorausgegangenen (neo-) adjuvanten Therapien stratifiziert. Die beiden Arme waren bezüglich demographischer Daten und prognostischer Charakteristika gut ausgewogen. Im (neo-) adjuvanten Setting erhielten 48.3% der Patientinnen eine Chemotherapie, 56.3% eine antihormonale Therapie und 37.2% keine Therapie. Bei den meisten Patientinnen (97.4%) lag bei Studienantritt eine metastasierende Erkrankung vor, wobei sich die Erkrankung bei 22.7% der Patientinnen auf die Knochen beschränkte und bei 49.2% eine viszerale Erkrankung vorlag. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (28-89).
  • +A5481008: Ibrance in Kombination mit Letrozol (Study 1008)
  • +Die Anwendung von Palbociclib in Kombination mit Letrozol im Vergleich zu Letrozol plus Placebo bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom, die bisher keine systematische Therapie für ihre fortgeschrittene Krankheit erhalten haben, wurde in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Parallelgruppen-Studie (Studie 1008, N = 666) untersucht.
  • +Die Patientinnen wurden hinsichtlich Lokalisation der Erkrankung (viszeral, nicht viszeral), krankheitsfreiem Intervall nach (neo-) adjuvanter Behandlung bis Auftreten des Rezidivs und Art der vorausgegangenen (neo-) adjuvanten Therapien stratifiziert. Die beiden Arme waren bezüglich demographischer Daten und prognostischer Charakteristika gut ausgewogen. Im (neo-) adjuvanten Setting erhielten 48.3% der Patientinnen eine Chemotherapie, 56.3% eine antihormonale Therapie und 37.2% keine Therapie. Bei den meisten Patientinnen (97.4%) lag bei Studienantritt eine metastasierende Erkrankung vor, wobei sich die Erkrankung bei 22.7% der Patientinnen auf die Knochen beschränkte und bei 49.2% eine viszerale Erkrankung vorlag. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (28-89).
  • -Zum Zeitpunkt der Primäranalyse zeigte sich im primären Endpunkt PFS für Palbociclib plus Letrozol (n = 444) ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm (n = 222) mit einem medianen PFS von 24.8 Monaten (95% CI: 22.1-NE [not estimable]) vs. 14.5 Monaten (95% CI: 12.9-17.1) (HR 0.576, 95% CI: 0.463-0.718; 1-sided p<0.000001). Insgesamt wurden 331 PFS-Ereignisse beobachtet, 194 (43.7%) im Palbociclib plus Letrozol-Arm und 137 (61.7%) im Vergleichsarm.
  • -Die ORR betrug 46.4% für Palbociclib plus Letrozol vs. 38.3% im Vergleichsarm (1-sided p = 0.0224).
  • -Es gab 120 Todesfälle bei 444 randomisierten Patienten (27.0%) in der Palbociclib plus Letrozol Gruppe und 64 Todesfälle bei 222 Patienten (28.8%) in der Placebo plus Letrozol Gruppe.
  • -Nach zusätzlichen 15 Monaten Verlaufsbeobachtung wurde eine aktualisierte Analyse der primären und sekundären Endpunkte durchgeführt. Bei dieser aktualisierten Analyse nach insgesamt 38 Monaten betrug das mediane PFS für Palbociclib plus Letrozol 27.6 Monate (95% CI: 22.4-30.3) vs. 14.5 Monate (95% CI: 12.3-17.1) im Vergleichsarm (HR 0.563, 95% CI: 0.461-0.687; 1-sided p<0.000001). Insgesamt wurden 405 PFS-Ereignisse beobachtet, 245 (55.2%) im Palbociclib plus Letrozol-Arm und 160 (72.1%) im Vergleichsarm.
  • -Die ORR betrug 47.5% für Palbociclib plus Letrozol vs. 38.7% im Vergleichsarm (1-sided p = 0.0224).
  • +Zum Zeitpunkt der Primäranalyse zeigte sich im primären Endpunkt PFS für Palbociclib plus Letrozol (n = 444) ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm (n = 222) mit einem medianen PFS von 24.8 Monaten (95% CI: 22.1-NE [not estimable]) vs. 14.5 Monaten (95% CI: 12.9-17.1) (HR 0.576, 95% CI: 0.463-0.718; 1-sided p<0.000001). Insgesamt wurden 331 PFS-Ereignisse beobachtet, 194 (43.7%) im Palbociclib plus Letrozol-Arm und 137 (61.7%) im Vergleichsarm.
  • +Die ORR betrug 46.4% für Palbociclib plus Letrozol vs. 38.3% im Vergleichsarm (1-sided p = 0.0224).
  • +Es gab 120 Todesfälle bei 444 randomisierten Patienten (27.0%) in der Palbociclib plus Letrozol Gruppe und 64 Todesfälle bei 222 Patienten (28.8%) in der Placebo plus Letrozol Gruppe.
  • +Nach zusätzlichen 15 Monaten Verlaufsbeobachtung wurde eine aktualisierte Analyse der primären und sekundären Endpunkte durchgeführt. Bei dieser aktualisierten Analyse nach insgesamt 38 Monaten betrug das mediane PFS für Palbociclib plus Letrozol 27.6 Monate (95% CI: 22.4-30.3) vs. 14.5 Monate (95% CI: 12.3-17.1) im Vergleichsarm (HR 0.563, 95% CI: 0.461-0.687; 1-sided p<0.000001). Insgesamt wurden 405 PFS-Ereignisse beobachtet, 245 (55.2%) im Palbociclib plus Letrozol-Arm und 160 (72.1%) im Vergleichsarm.
  • +Die ORR betrug 47.5% für Palbociclib plus Letrozol vs. 38.7% im Vergleichsarm (1-sided p = 0.0224).
  • -Die OS-Analyse wurde basierend auf 435 Ereignissen durchgeführt. Das mediane OS betrug 53.8 Monate (95% CI: 49.8, 59.2) im Palbociclib plus Letrozol-Arm und 49.8 Monate (95% CI: 42.3, 56.4) im Placebo plus Letrozol-Arm; HR = 0.921 (95% CI: 0.755, 1.124). Die Kaplan-Meier-Kurve des OS ist in Abbildung 1 dargestellt.
  • -Abbildung 1. Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (Intent-to-Treat Population)
  • +Die OS-Analyse wurde basierend auf 435 Ereignissen durchgeführt. Das mediane OS betrug 53.8 Monate (95% CI: 49.8, 59.2) im Palbociclib plus Letrozol-Arm und 49.8 Monate (95% CI: 42.3, 56.4) im Placebo plus Letrozol-Arm; HR = 0.921 (95% CI: 0.755, 1.124). Die Kaplan-Meier-Kurve des OS ist in Abbildung 1 dargestellt.
  • +Abbildung 1. Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (Intent-to-Treat Population)
  • -A5481023: Ibrance in Kombination mit Fulvestrant (Study 1023)
  • -Die Anwendung von Palbociclib plus Fulvestrant im Vergleich zu Placebo plus Fulvestrant bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom, deren Erkrankung nach vorausgegangener endokriner Therapie fortgeschritten war, wurde in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Parallelgruppen-Studie (Studie 1023, N = 521) untersucht.
  • -Die Patientinnen wurden hinsichtlich dokumentierter Sensitivität gegenüber einer vorausgegangenen hormonellen Therapie, Menopausenstatus bei Studieneintritt (prä-/peri- vs. postmenopausal) und Vorliegen viszeraler Metastasen stratifiziert. Die beiden Arme waren bezüglich demographischer Daten und prognostischer Charakteristika gut ausgewogen. In beiden Behandlungsarmen hatten die meisten Patientinnen ein vorausgegangenes Chemotherapie-Regime erhalten. 61.8% wiesen einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) PS (Performance Status) von 0 auf, 59.7% hatten viszerale Metastasen und 59.7% erhielten mehr als ein vorausgegangenes hormonelles Regime zur Behandlung ihrer primären Diagnose. Das mediane Alter betrug 57 Jahre (29-88).
  • +A5481023: Ibrance in Kombination mit Fulvestrant (Study 1023)
  • +Die Anwendung von Palbociclib plus Fulvestrant im Vergleich zu Placebo plus Fulvestrant bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom, deren Erkrankung nach vorausgegangener endokriner Therapie fortgeschritten war, wurde in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Parallelgruppen-Studie (Studie 1023, N = 521) untersucht.
  • +Die Patientinnen wurden hinsichtlich dokumentierter Sensitivität gegenüber einer vorausgegangenen hormonellen Therapie, Menopausenstatus bei Studieneintritt (prä-/peri- vs. postmenopausal) und Vorliegen viszeraler Metastasen stratifiziert. Die beiden Arme waren bezüglich demographischer Daten und prognostischer Charakteristika gut ausgewogen. In beiden Behandlungsarmen hatten die meisten Patientinnen ein vorausgegangenes Chemotherapie-Regime erhalten. 61.8% wiesen einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) PS (Performance Status) von 0 auf, 59.7% hatten viszerale Metastasen und 59.7% erhielten mehr als ein vorausgegangenes hormonelles Regime zur Behandlung ihrer primären Diagnose. Das mediane Alter betrug 57 Jahre (29-88).
  • -Im primären Endpunkt PFS zeigte sich für Palbociclib plus Fulvestrant (n = 347) ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm (n = 174) mit medianem PFS von 11.2 Monaten (95% CI: 9.5-12.9) vs. 4.6 Monaten (95% CI: 3.5-5.6) (HR 0.497, 95% CI: 0.398-0.620; 1sided p<0.0001).
  • -Die ORR betrug 21.0% für Palbociclib plus Fulvestrant vs. 8.6% im Vergleichsarm (1sided p = 0.0001).
  • -Insgesamt gab es 112 Todesfälle, 71 (20.5%) in der Palbociclib plus Fulvestrant Gruppe vs. 41 (23.6%) im Vergleichsarm.
  • -Nach einer Verlaufsbeobachtung über median 45 Monate wurde die abschliessende Analyse des OS basierend auf 310 Ereignissen (59.5% der randomisierten Patientinnen) durchgeführt. Es wurde für das mediane OS eine Differenz von 6.9 Monaten für Palbociclib plus Fulvestrant (34.9 Monate [95% CI (28.8, 40.0)]) verglichen mit dem Vergleichsarm (28.0 Monate [95% CI (23.6, 34.6)]) festgestellt (HR 0.814, 95% CI 0.644, 1.029; 1sided p = 0.0429); dieses Resultat ist bei vorbestimmtem Signifikanzlevel von 0.0235 (1sided) nicht statistisch signifikant.
  • +Im primären Endpunkt PFS zeigte sich für Palbociclib plus Fulvestrant (n = 347) ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm (n = 174) mit medianem PFS von 11.2 Monaten (95% CI: 9.5-12.9) vs. 4.6 Monaten (95% CI: 3.5-5.6) (HR 0.497, 95% CI: 0.398-0.620; 1sided p<0.0001).
  • +Die ORR betrug 21.0% für Palbociclib plus Fulvestrant vs. 8.6% im Vergleichsarm (1sided p = 0.0001).
  • +Insgesamt gab es 112 Todesfälle, 71 (20.5%) in der Palbociclib plus Fulvestrant Gruppe vs. 41 (23.6%) im Vergleichsarm.
  • +Nach einer Verlaufsbeobachtung über median 45 Monate wurde die abschliessende Analyse des OS basierend auf 310 Ereignissen (59.5% der randomisierten Patientinnen) durchgeführt. Es wurde für das mediane OS eine Differenz von 6.9 Monaten für Palbociclib plus Fulvestrant (34.9 Monate [95% CI (28.8, 40.0)]) verglichen mit dem Vergleichsarm (28.0 Monate [95% CI (23.6, 34.6)]) festgestellt (HR 0.814, 95% CI 0.644, 1.029; 1sided p = 0.0429); dieses Resultat ist bei vorbestimmtem Signifikanzlevel von 0.0235 (1sided) nicht statistisch signifikant.
  • -Von den 444 mit Palbociclib behandelten Patientinnen in Studie 1008 waren 181 (40.7%) ≥65 Jahre. Von den 347 mit Palbociclib behandelten Patientinnen in Studie 1023 waren 86 (24.8%) ≥65 Jahre. Im Vergleich zu jüngeren Patientinnen wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet.
  • +Von den 444 mit Palbociclib behandelten Patientinnen in Studie 1008 waren 181 (40.7%) ≥65 Jahre. Von den 347 mit Palbociclib behandelten Patientinnen in Studie 1023 waren 86 (24.8%) ≥65 Jahre. Im Vergleich zu jüngeren Patientinnen wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet.
  • +Pädiatrische Population
  • +Die Wirksamkeit von Palbociclib bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) ist nicht erwiesen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
  • +In einem offenen, randomisierten Phase 2-Teil der Studie A5481092 wurde die Wirksamkeit der Kombination von Palbociclib mit Irinotecan (IRN) und Temozolomid (TMZ) gegenüber IRN und TMZ allein zur Behandlung von pädiatrischen Patienten (2 bis <18 Jahre) und jungen Erwachsenen (18 bis 20 Jahre) mit r/r EWS, für die keine Standardtherapie verfügbar ist, verglichen.
  • +Die vordefinierte Interimanalyse wurde auf Grundlage von 33 ereignisfreien Überlebensereignissen (event free survival [EFS]; 61.1% von 54 Teilnehmern) durchgeführt. Die beobachtete Hazard Ratio [HR] für Palbociclib + IRN + TMZ betrug im Vergleich zu IRN + TMZ allein 2.03 (95% CI: 0.902; 4.572; stratifizierter einseitiger p-Wert = 0.9621). Das mediane EFS betrug 1.5 Monate (95% CI: 1.4; 4.2) für den Palbociclib + IRN + TMZ-Arm und 4.4 Monate (95% CI: 2.6; nicht schätzbar) für den IRN + TMZ-Arm. Die mediane Verlaufsbeobachtung für EFS betrug 4.5 Monate (95% CI: 3.6; nicht schätzbar) im Palbociclib + IRN + TMZ-Arm und 5.5 Monate (95 %-KI: 3.2; 9.1) im IRN + TMZ-Arm.
  • +
  • -Die mittlere Zeit bis Cmax (Tmax) von Palbociclib wurde im Allgemeinen zwischen 6 und 12 h nach oraler Gabe von Ibrance Hartkapseln beobachtet. Die Tmax von Palbociclib wird im Allgemeinen zwischen 4 und 12 h nach oraler Anwendung von Ibrance Filmtabletten beobachtet. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Palbociclib nach einer oralen Dosis von 125 mg beträgt 46%. Im Dosisbereich zwischen 25 mg und 225 mg nehmen die AUC und Cmax im Allgemeinen dosisproportional zu. Der Steady-State wurde innerhalb 8 Tagen nach wiederholter einmal täglicher Dosisgabe erreicht. Bei wiederholter einmal täglicher Gabe akkumuliert Palbociclib mit einer medianen Akkumulationsrate von 2.4 (Spanne 1.5-4.2).
  • +Die mittlere Zeit bis Cmax (Tmax) von Palbociclib wurde im Allgemeinen zwischen 6 und 12 h nach oraler Gabe von Ibrance Hartkapseln beobachtet. Die Tmax von Palbociclib wird im Allgemeinen zwischen 4 und 12 h nach oraler Anwendung von Ibrance Filmtabletten beobachtet. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Palbociclib nach einer oralen Dosis von 125 mg beträgt 46%. Im Dosisbereich zwischen 25 mg und 225 mg nehmen die AUC und Cmax im Allgemeinen dosisproportional zu. Der Steady-State wurde innerhalb 8 Tagen nach wiederholter einmal täglicher Dosisgabe erreicht. Bei wiederholter einmal täglicher Gabe akkumuliert Palbociclib mit einer medianen Akkumulationsrate von 2.4 (Spanne 1.5-4.2).
  • -Die AUCinf und Cmax von Palbociclib erhöhten sich um 22% bzw. 26%, wenn Ibrance Filmtabletten zusammen mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit (ca. 800 bis 1000 Kalorien, wobei 150, 250 bzw. 500 bis 600 Kalorien jeweils aus Proteinen, Kohlenhydraten und Fett stammten) verabreicht wurden, und erhöhten sich um 9% bzw. 10%, wenn Ibrance Filmtabletten mit einer Mahlzeit mit moderatem Fettgehalt und einer Standardmenge an Kalorien (ca. 500 bis 700 Kalorien, wobei 75 bis 105, 250 bis 350 bzw. 175 bis 245 Kalorien jeweils von Proteinen, Kohlenhydraten und Fett stammten) verabreicht wurden, verglichen mit der Gabe von Ibrance Filmtabletten im nüchternen Zustand am Morgen. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse können Ibrance Filmtabletten mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
  • +Die AUCinf und Cmax von Palbociclib erhöhten sich um 22% bzw. 26%, wenn Ibrance Filmtabletten zusammen mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit (ca. 800 bis 1000 Kalorien, wobei 150, 250 bzw. 500 bis 600 Kalorien jeweils aus Proteinen, Kohlenhydraten und Fett stammten) verabreicht wurden, und erhöhten sich um 9% bzw. 10%, wenn Ibrance Filmtabletten mit einer Mahlzeit mit moderatem Fettgehalt und einer Standardmenge an Kalorien (ca. 500 bis 700 Kalorien, wobei 75 bis 105, 250 bis 350 bzw. 175 bis 245 Kalorien jeweils von Proteinen, Kohlenhydraten und Fett stammten) verabreicht wurden, verglichen mit der Gabe von Ibrance Filmtabletten im nüchternen Zustand am Morgen. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse können Ibrance Filmtabletten mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
  • -Verglichen mit der Gabe von Palbociclib im nüchternen Zustand nach nächtlicher Nahrungskarenz erhöhten sich die AUCinf und Cmax von Palbociclib bei Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit um 21% bzw. 38%, bei Gabe zusammen mit einer fettarmen Mahlzeit um 12% bzw. 27% und bei Einnahme von Nahrung mit mittlerem Fettgehalt 1 h vor und 2 h nach der Gabe von Palbociclib um 13% bzw. 24%. Darüber hinaus verminderte die Einnahme einer Mahlzeit signifikant die inter- und intraindividuelle Variabilität der Exposition von Palbociclib. Basierend auf diesen Ergebnissen sollten Ibrance Hartkapseln zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
  • +Verglichen mit der Gabe von Palbociclib im nüchternen Zustand nach nächtlicher Nahrungskarenz erhöhten sich die AUCinf und Cmax von Palbociclib bei Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit um 21% bzw. 38%, bei Gabe zusammen mit einer fettarmen Mahlzeit um 12% bzw. 27% und bei Einnahme von Nahrung mit mittlerem Fettgehalt 1 h vor und 2 h nach der Gabe von Palbociclib um 13% bzw. 24%. Darüber hinaus verminderte die Einnahme einer Mahlzeit signifikant die inter- und intraindividuelle Variabilität der Exposition von Palbociclib. Basierend auf diesen Ergebnissen sollten Ibrance Hartkapseln zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
  • -Im nüchternen Zustand hatte die gleichzeitige Gabe mehrerer Dosen des PPI Rabeprazol mit einer einzigen 125 mg Ibrance Filmtablette verglichen mit einer allein angewendeten 125 mg Ibrance Filmtablette keinen Einfluss auf die Geschwindigkeit und das Ausmass der Resorption von Palbociclib.
  • +Im nüchternen Zustand hatte die gleichzeitige Gabe mehrerer Dosen des PPI Rabeprazol mit einer einzigen 125 mg Ibrance Filmtablette verglichen mit einer allein angewendeten 125 mg Ibrance Filmtablette keinen Einfluss auf die Geschwindigkeit und das Ausmass der Resorption von Palbociclib.
  • -In einer Studie bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Gabe einer einzelnen 125 mg Ibrance Hartkapsel mit mehrfachen Dosen des PPI Rabeprazol unter postprandialen Bedingungen im Vergleich zu einer einzigen Gabe einer einzelnen 125 mg Ibrance Hartkapsel die Cmax von Palbociclib um 41%, hatte jedoch nur eine begrenzte Wirkung auf die AUCinf (Verringerung um 13%). In Anbetracht der im Vergleich zu PPI geringeren Wirkung von H2-Rezeptor-Antagonisten und lokalen Antazida auf den gastralen pH-Wert werden unter postprandialen Bedingungen allenfalls minimale Wirkungen dieser Klassen von säurereduzierenden Arzneimitteln auf die Exposition von Palbociclib erwartet. Unter postprandialen Bedingungen sind keine klinisch relevanten Wirkungen von PPI, H2-Rezeptor-Antagonisten oder lokalen Antazida auf die Exposition von Palbociclib zu erwarten. In einer anderen Studie bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Gabe einer einzelnen 125 mg Ibrance Hartkapsel mit mehrfachen Dosen des PPI Rabeprazol in nüchternem Zustand die AUCinf und Cmax von Palbociclib um 62% bzw. 80% verglichen mit alleiniger Gabe einer einzelnen Ibrance Hartkapsel.
  • +In einer Studie bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Gabe einer einzelnen 125 mg Ibrance Hartkapsel mit mehrfachen Dosen des PPI Rabeprazol unter postprandialen Bedingungen im Vergleich zu einer einzigen Gabe einer einzelnen 125 mg Ibrance Hartkapsel die Cmax von Palbociclib um 41%, hatte jedoch nur eine begrenzte Wirkung auf die AUCinf (Verringerung um 13%). In Anbetracht der im Vergleich zu PPI geringeren Wirkung von H2-Rezeptor-Antagonisten und lokalen Antazida auf den gastralen pH-Wert werden unter postprandialen Bedingungen allenfalls minimale Wirkungen dieser Klassen von säurereduzierenden Arzneimitteln auf die Exposition von Palbociclib erwartet. Unter postprandialen Bedingungen sind keine klinisch relevanten Wirkungen von PPI, H2-Rezeptor-Antagonisten oder lokalen Antazida auf die Exposition von Palbociclib zu erwarten. In einer anderen Studie bei gesunden Probanden verringerte die gleichzeitige Gabe einer einzelnen 125 mg Ibrance Hartkapsel mit mehrfachen Dosen des PPI Rabeprazol in nüchternem Zustand die AUCinf und Cmax von Palbociclib um 62% bzw. 80% verglichen mit alleiniger Gabe einer einzelnen Ibrance Hartkapsel.
  • -Die Bindung von Palbociclib an humane Plasmaproteine in vitro betrug ~85% bei fehlender Konzentrationsabhängigkeit im Konzentrationsbereich zwischen 500 ng/ml und 5000 ng/ml. Die durchschnittliche ungebundene Fraktion (fu) von Palbociclib im menschlichen Plasma in vivo erhöhte sich schrittweise mit sich verschlechternder Leberfunktion. Es gab keinen ersichtlichen Trend für den durchschnittlichen Palbociclib fu im menschlichen Plasma in vivo bei sich verschlechternder Nierenfunktion. Der geometrische Mittelwert des apparenten Verteilungsvolumens (Vz/F) betrug 2583 l (26%).
  • +Die Bindung von Palbociclib an humane Plasmaproteine in vitro betrug ~85% bei fehlender Konzentrationsabhängigkeit im Konzentrationsbereich zwischen 500 ng/ml und 5000 ng/ml. Die durchschnittliche ungebundene Fraktion (fu) von Palbociclib im menschlichen Plasma in vivo erhöhte sich schrittweise mit sich verschlechternder Leberfunktion. Es gab keinen ersichtlichen Trend für den durchschnittlichen Palbociclib fu im menschlichen Plasma in vivo bei sich verschlechternder Nierenfunktion. Der geometrische Mittelwert des apparenten Verteilungsvolumens (Vz/F) betrug 2583 l (26%).
  • -In-vitro- und In-vivo-Studien lassen darauf schliessen, dass Palbociclib beim Menschen einem ausgeprägten Lebermetabolismus unterliegt. Die vorrangigen metabolischen Wege nach oraler Gabe einer einzelnen 125 mg Dosis von [14C]Palbociclib an Menschen umfassten Oxidation und Sulfonierung. Acylierung und Glucuronidierung tragen als untergeordnete Wege zum Metabolismus bei. Palbociclib stellte die vorrangige aus dem Arzneimittel stammende im Plasma zirkulierende molekulare Form dar. Der zirkulierende Hauptmetabolit war ein Glucuronid-Konjugat von Palbociclib, auch wenn dieses nur 1.5% der verabreichten Dosis in den Ausscheidungen repräsentierte. Der grösste Anteil des Materials wurde in Form von Metaboliten ausgeschieden. In den Fäzes bildete das Amidosulfonsäure-Konjugat von Palbociclib die vorrangige aus dem Arzneimittel stammende Komponente, die 25.8% der verabreichten Dosis repräsentierte. In-vitro-Studien an menschlichen Hepatozyten, Zytosol- und S9-Fraktionen aus Lebergewebe und rekombinanten Sulfotransferase (SULT)-Enzymen deuten darauf hin, dass CYP3A und SULT2A1 vorrangig in den Metabolismus von Palbociclib involviert sind.
  • +In-vitro- und In-vivo-Studien lassen darauf schliessen, dass Palbociclib beim Menschen einem ausgeprägten Lebermetabolismus unterliegt. Die vorrangigen metabolischen Wege nach oraler Gabe einer einzelnen 125 mg Dosis von [14C]Palbociclib an Menschen umfassten Oxidation und Sulfonierung. Acylierung und Glucuronidierung tragen als untergeordnete Wege zum Metabolismus bei. Palbociclib stellte die vorrangige aus dem Arzneimittel stammende im Plasma zirkulierende molekulare Form dar. Der zirkulierende Hauptmetabolit war ein Glucuronid-Konjugat von Palbociclib, auch wenn dieses nur 1.5% der verabreichten Dosis in den Ausscheidungen repräsentierte. Der grösste Anteil des Materials wurde in Form von Metaboliten ausgeschieden. In den Fäzes bildete das Amidosulfonsäure-Konjugat von Palbociclib die vorrangige aus dem Arzneimittel stammende Komponente, die 25.8% der verabreichten Dosis repräsentierte. In-vitro-Studien an menschlichen Hepatozyten, Zytosol- und S9-Fraktionen aus Lebergewebe und rekombinanten Sulfotransferase (SULT)-Enzymen deuten darauf hin, dass CYP3A und SULT2A1 vorrangig in den Metabolismus von Palbociclib involviert sind.
  • -Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom betrug der geometrische Mittelwert der apparenten oralen Clearance (CL/F) von Palbociclib 63.08 l/h und die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit 28.8 h. Bei sechs gesunden männlichen Probanden, denen eine orale Einzeldosis [14C]Palbociclib verabreicht wurde, wurde 91.6% (Medianwert) der verabreichten radioaktiven Gesamtdosis innerhalb von 15 Tagen wiederaufgefunden. Dabei bildeten die Fäzes (74.1% der Dosis) den Hauptausscheidungsweg; im Urin wurden 17.5% der Dosis wiedergefunden. Die Ausscheidung von unverändertem Palbociclib in den Fäzes und im Urin betrug 2.3% bzw. 6.9% der verabreichten Dosis.
  • +Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom betrug der geometrische Mittelwert der apparenten oralen Clearance (CL/F) von Palbociclib 63.08 l/h und die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit 28.8 h. Bei sechs gesunden männlichen Probanden, denen eine orale Einzeldosis [14C]Palbociclib verabreicht wurde, wurde 91.6% (Medianwert) der verabreichten radioaktiven Gesamtdosis innerhalb von 15 Tagen wiederaufgefunden. Dabei bildeten die Fäzes (74.1% der Dosis) den Hauptausscheidungsweg; im Urin wurden 17.5% der Dosis wiedergefunden. Die Ausscheidung von unverändertem Palbociclib in den Fäzes und im Urin betrug 2.3% bzw. 6.9% der verabreichten Dosis.
  • -Daten aus einer pharmakokinetischen Studie bei Probanden mit verschiedenen Stufen von Leberfunktionsstörung zeigen, im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion, dass die ungebundene Palbociclib Exposition (ungebundenes AUCinf) bei 7 Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A) um 17% abnahm und bei 7 Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) um 34% bzw. bei 7 Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) um 77% zunahm. Die maximale ungebundene Palbociclib Exposition (ungebundenes Cmax) war, im Vergleich zu 7 Probanden mit normaler Leberfunktion, bei Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung um 7%, 38% und 72% erhöht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 183 Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen, von welchen 40 Patienten eine leichte Leberfunktionsstörung aufwiesen (basierend auf der National Cancer Institute (NCI) Klassifikation: Gesamtbilirubin ≤obere Grenze des Normbereichs [Upper Limit of Normal, (ULN)] und Aspartat-Aminotransferase [AST] >ULN, oder Gesamtbilirubin >1.0-1.5x ULN bei beliebigem AST-Wert), hatte die leichte Leberfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik (PK) von Palbociclib.
  • +Daten aus einer pharmakokinetischen Studie bei Probanden mit verschiedenen Stufen von Leberfunktionsstörung zeigen, im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion, dass die ungebundene Palbociclib Exposition (ungebundenes AUCinf) bei 7 Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium A) um 17% abnahm und bei 7 Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) um 34% bzw. bei 7 Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) um 77% zunahm. Die maximale ungebundene Palbociclib Exposition (ungebundenes Cmax) war, im Vergleich zu 7 Probanden mit normaler Leberfunktion, bei Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung um 7%, 38% und 72% erhöht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 183 Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen, von welchen 40 Patienten eine leichte Leberfunktionsstörung aufwiesen (basierend auf der National Cancer Institute (NCI) Klassifikation: Gesamtbilirubin ≤obere Grenze des Normbereichs [Upper Limit of Normal, (ULN)] und Aspartat-Aminotransferase [AST] >ULN, oder Gesamtbilirubin >1.0-1.5x ULN bei beliebigem AST-Wert), hatte die leichte Leberfunktionsstörung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik (PK) von Palbociclib.
  • -Daten aus einer pharmakokinetischen Studie bei Probanden mit verschiedenen Stufen von Nierenfunktionsstörung zeigen, im Vergleich zu 8 Probanden mit normaler Nierenfunktion (CLKR ≥90 ml/min), dass die ungebundene Palbociclib Exposition (ungebundenes AUCinf) bei 10 Probanden mit leichter (60 ml/min ≤ CLKR <90 ml/min), 7 Probanden mit mässiger (30 ml/min ≤ CLKR <60 ml/min) bzw. 6 Probanden schwerer Nierenfunktionsstörung (CLKR <30 ml/min) um 39%, 42% bzw. 31% erhöht waren. Die maximale Palbociclib Exposition (Cmax) war, im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion, um 17%, 12% und 15% für Probanden mit leichter, mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung erhöht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 183 Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen, von welchen 73 Patienten eine leichte und 29 Patienten eine mässige Nierenfunktionsstörung aufwiesen, hatte sowohl eine leichte als auch eine mässige Nierenfunktionsstörung keinen Einfluss auf die PK von Palbociclib. Bei hämodialysepflichtigen Patienten wurde die PK von Palbociclib nicht untersucht.
  • -Kinder und Jugendliche
  • -Die Pharmakokinetik von Palbociclib wurde bei Patienten ≤18 Jahren nicht untersucht.
  • -
  • +Daten aus einer pharmakokinetischen Studie bei Probanden mit verschiedenen Stufen von Nierenfunktionsstörung zeigen, im Vergleich zu 8 Probanden mit normaler Nierenfunktion (CLKR ≥90 ml/min), dass die ungebundene Palbociclib Exposition (ungebundenes AUCinf) bei 10 Probanden mit leichter (60 ml/min ≤ CLKR <90 ml/min), 7 Probanden mit mässiger (30 ml/min ≤ CLKR <60 ml/min) bzw. 6 Probanden schwerer Nierenfunktionsstörung (CLKR <30 ml/min) um 39%, 42% bzw. 31% erhöht waren. Die maximale Palbociclib Exposition (Cmax) war, im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion, um 17%, 12% und 15% für Probanden mit leichter, mässiger und schwerer Nierenfunktionsstörung erhöht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 183 Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen, von welchen 73 Patienten eine leichte und 29 Patienten eine mässige Nierenfunktionsstörung aufwiesen, hatte sowohl eine leichte als auch eine mässige Nierenfunktionsstörung keinen Einfluss auf die PK von Palbociclib. Bei hämodialysepflichtigen Patienten wurde die PK von Palbociclib nicht untersucht.
  • -Kardiale Elektrophysiologie
  • -Der Effekt von Palbociclib auf das QT-Intervall (QTc) wurde mithilfe eines zeitangepassten EKG bewertet, wobei EKG Veränderung gegenüber der Baseline und die entsprechenden PK-Daten bei 77 Brustkrebspatientinnen bewertet wurden. Bei der empfohlenen Dosis von täglich 125 mg (3/1 Schema) hat Palbociclib das QTc nicht in klinisch relevantem Ausmass verlängert.
  • -Bei Hunden wurden bei Plasmakonzentrationen der ungebundenen Substanz (Cmax) von ≥67 ng/ml (ungefähr das 4-Fache der klinischen Konzentration beim Menschen ausgehend von der Cmax) per Telemetriemessung Verlängerungen des QT-Intervalls und der frequenzkorrigierten QT-Zeit (QTc) festgestellt. Bei einer Cmax der ungebundenen Substanz von ≥140 ng/ml (ungefähr das 8-Fache der klinischen Konzentration beim Menschen) wurden auch kardiovaskuläre Effekte (verringerte Herzfrequenz mit einer entsprechenden Erhöhung des RR-Intervalls und ein moderater Anstieg des systolischen Blutdrucks) beobachtet. Während Palbociclib bei einer neurofunktionellen Beurteilung bei Ratten zwar zu reduzierter Aktivität führte, blieben alle anderen Messungen der FOB (Functional Observational Battery) bei bis zu 300 mg/kg (ungefähr das 47-Fache der klinischen Konzentration beim Menschen ausgehend von der Cmax) unbeeinflusst. Bei anästhesierten Hunden als Respirationsmodell hatte Palbociclib deutliche Auswirkungen auf pulmonale Parameter (Erhöhungen des Minutenvolumens und der Atmungsfrequenz, Reduzierungen der Lungencompliance, des Peak Flow und des Atemzugvolumens) bei 5 mg/kg (ungefähr das 50-Fache der klinischen Konzentration beim Menschen ausgehend von der Cmax). Die bei 1 mg/kg (ungefähr das 4-Fache der klinischen Konzentration beim Menschen ausgehend von der Cmax) festgestellten Veränderungen der Lungenfunktion wurden nicht als nachteilig erachtet.
  • +Bei Hunden wurden bei Plasmakonzentrationen der ungebundenen Substanz (Cmax) von ≥67 ng/ml (ungefähr das 4-Fache der klinischen Konzentration beim Menschen ausgehend von der Cmax) per Telemetriemessung Verlängerungen des QT-Intervalls und der frequenzkorrigierten QT-Zeit (QTc) festgestellt. Bei einer Cmax der ungebundenen Substanz von ≥140 ng/ml (ungefähr das 8-Fache der klinischen Konzentration beim Menschen) wurden auch kardiovaskuläre Effekte (verringerte Herzfrequenz mit einer entsprechenden Erhöhung des RR-Intervalls und ein moderater Anstieg des systolischen Blutdrucks) beobachtet. Während Palbociclib bei einer neurofunktionellen Beurteilung bei Ratten zwar zu reduzierter Aktivität führte, blieben alle anderen Messungen der FOB (Functional Observational Battery) bei bis zu 300 mg/kg (ungefähr das 47-Fache der klinischen Konzentration beim Menschen ausgehend von der Cmax) unbeeinflusst. Bei anästhesierten Hunden als Respirationsmodell hatte Palbociclib deutliche Auswirkungen auf pulmonale Parameter (Erhöhungen des Minutenvolumens und der Atmungsfrequenz, Reduzierungen der Lungencompliance, des Peak Flow und des Atemzugvolumens) bei 5 mg/kg (ungefähr das 50-Fache der klinischen Konzentration beim Menschen ausgehend von der Cmax). Die bei 1 mg/kg (ungefähr das 4-Fache der klinischen Konzentration beim Menschen ausgehend von der Cmax) festgestellten Veränderungen der Lungenfunktion wurden nicht als nachteilig erachtet.
  • -Zu den Ergebnissen in Bezug auf primäre Zielorgane mit potenzieller Relevanz für den Menschen zählten Auswirkungen auf das blut- und lymphbildende System (Hypozellularität im Knochenmark und Lymphgewebe und Reduzierungen aller Zelllinien in der Peripherie) und auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (Degeneration der Samenkanälchen und sekundäre Auswirkungen auf Nebenhoden, Prostata und Samenblase) bei Ratten und Hunden in Studien mit einer Dauer von bis zu 39 Wochen. Bei beiden Tierarten wurden ausserdem Auswirkungen auf den Gastrointestinaltrakt als Zielorgan beobachtet. Bei Studien an Ratten mit einer Dauer von ≥15 Wochen gingen Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel mit Veränderungen in der Bauchspeicheldrüse und sekundären Effekten auf Augen, Zähne, Nieren und Fettgewebe einher. Bei Ratten wurden nach 27-wöchiger Dosisgabe ausserdem Knochenveränderungen festgestellt. Diese systemischen Toxizitäten wurden im Allgemeinen bei klinisch relevanten Expositionen (basierend auf dem AUC-Wert) beobachtet. Eine Reversibilität der Effekte auf Glucosehomöostase, Pankreas, Augen, Nieren und Knochen konnte nach einem 12-wöchigen Zeitraum ohne Dosierung nicht festgestellt werden, während eine teilweise bis vollständige Reversibilität der Effekte auf das Blut- und Lymphsystem und die männlichen Reproduktionsorgane, Zähne und Fettgewebe beobachtet wurde.
  • +Zu den Ergebnissen in Bezug auf primäre Zielorgane mit potenzieller Relevanz für den Menschen zählten Auswirkungen auf das blut- und lymphbildende System (Hypozellularität im Knochenmark und Lymphgewebe und Reduzierungen aller Zelllinien in der Peripherie) und auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (Degeneration der Samenkanälchen und sekundäre Auswirkungen auf Nebenhoden, Prostata und Samenblase) bei Ratten und Hunden in Studien mit einer Dauer von bis zu 39 Wochen. Bei beiden Tierarten wurden ausserdem Auswirkungen auf den Gastrointestinaltrakt als Zielorgan beobachtet. Bei Studien an Ratten mit einer Dauer von ≥15 Wochen gingen Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel mit Veränderungen in der Bauchspeicheldrüse und sekundären Effekten auf Augen, Zähne, Nieren und Fettgewebe einher. Bei Ratten wurden nach 27-wöchiger Dosisgabe ausserdem Knochenveränderungen festgestellt. Diese systemischen Toxizitäten wurden im Allgemeinen bei klinisch relevanten Expositionen (basierend auf dem AUC-Wert) beobachtet. Eine Reversibilität der Effekte auf Glucosehomöostase, Pankreas, Augen, Nieren und Knochen konnte nach einem 12-wöchigen Zeitraum ohne Dosierung nicht festgestellt werden, während eine teilweise bis vollständige Reversibilität der Effekte auf das Blut- und Lymphsystem und die männlichen Reproduktionsorgane, Zähne und Fettgewebe beobachtet wurde.
  • -Palbociclib induzierte über einen aneugenen Mechanismus Mikronuclei in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters in vitro sowie im Knochenmark männlicher Ratten in Dosen ≥100 mg/kg/d und somit als aneugen einzustufen. Der No Observed Effect Level (50 mg/kg/d) für Aneugenität entsprach ungefähr dem 7-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen.
  • +Palbociclib induzierte über einen aneugenen Mechanismus Mikronuclei in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters in vitro sowie im Knochenmark männlicher Ratten in Dosen ≥100 mg/kg/d und somit als aneugen einzustufen. Der No Observed Effect Level (50 mg/kg/d) für Aneugenität entsprach ungefähr dem 7-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen.
  • -Palbociclib wurde in einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen und in einer 2 Jahre dauernden Studie an Ratten auf Karzinogenität untersucht.
  • -Palbociclib erwies sich als nicht karzinogen in transgenen Mäusen bei Dosen bis zu 60 mg/kg/d (No Observed Effect Level [NOEL] ungefähr das 11-Fache der menschlichen Exposition in der Klinik basierend auf der AUC). Palbociclib-bezogene neoplastische Befunde in Ratten umfassten eine erhöhte Inzidenz von malignen Mikroglia-Zelltumoren im Zentralnervensystem der männlichen Tiere bei 30 mg/kg/d; es gab keine neoplastischen Befunde bei weiblichen Ratten bei Dosen bis zu 200 mg/kg/d. Die NOEL für Palbociclib-bezogene karzinogene Effekte betrug bei männlichen Tieren 10 mg/kg/d (ungefähr das 2-Fache der menschlichen Exposition in der Klinik basierend auf der AUC) und bei den weiblichen Tieren 200 mg/kg/d (ungefähr das 4-Fache der menschlichen Exposition in der Klinik basierend auf der AUC). Die Relevanz der neoplastischen Befunde bei den männlichen Ratten für den Menschen ist nicht bekannt.
  • +Palbociclib wurde in einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen und in einer 2 Jahre dauernden Studie an Ratten auf Karzinogenität untersucht.
  • +Palbociclib erwies sich als nicht karzinogen in transgenen Mäusen bei Dosen bis zu 60 mg/kg/d (No Observed Effect Level [NOEL] ungefähr das 11-Fache der menschlichen Exposition in der Klinik basierend auf der AUC). Palbociclib-bezogene neoplastische Befunde in Ratten umfassten eine erhöhte Inzidenz von malignen Mikroglia-Zelltumoren im Zentralnervensystem der männlichen Tiere bei 30 mg/kg/d; es gab keine neoplastischen Befunde bei weiblichen Ratten bei Dosen bis zu 200 mg/kg/d. Die NOEL für Palbociclib-bezogene karzinogene Effekte betrug bei männlichen Tieren 10 mg/kg/d (ungefähr das 2-Fache der menschlichen Exposition in der Klinik basierend auf der AUC) und bei den weiblichen Tieren 200 mg/kg/d (ungefähr das 4-Fache der menschlichen Exposition in der Klinik basierend auf der AUC). Die Relevanz der neoplastischen Befunde bei den männlichen Ratten für den Menschen ist nicht bekannt.
  • -Palbociclib hatte in den getesteten Dosen bis zu 300 mg/kg/d (entsprechend ungefähr dem 3-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) keine Auswirkung auf die Paarung und Fertilität weiblicher Ratten. Ausserdem wurden in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe von Dosen bis zu 300 mg/kg/d an Ratten bzw. 3 mg/kg/d an Hunden (entsprechend ungefähr dem 5- bzw. 3-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) keine unerwünschten Wirkungen auf weibliche reproduktive Gewebe beobachtet.
  • +Palbociclib hatte in den getesteten Dosen bis zu 300 mg/kg/d (entsprechend ungefähr dem 3-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) keine Auswirkung auf die Paarung und Fertilität weiblicher Ratten. Ausserdem wurden in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe von Dosen bis zu 300 mg/kg/d an Ratten bzw. 3 mg/kg/d an Hunden (entsprechend ungefähr dem 5- bzw. 3-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) keine unerwünschten Wirkungen auf weibliche reproduktive Gewebe beobachtet.
  • -Palbociclib erwies sich bei trächtigen Tieren als fötotoxisch. Eine erhöhte Inzidenz einer skelettalen Variation (erhöhte Inzidenz der Anwesenheit einer Rippe am siebten Zervikalwirbel) unter ≥100 mg/kg/d wurde bei Ratten beobachtet. Verminderungen der fötalen Körpergewichte wurden unter maternal toxischen Dosen von 300 mg/kg/d bei Ratten (entsprechend dem 3-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) beobachtet. Eine Zunahme der Inzidenz von skelettalen Variationen wie verkürzte Phalangen in den Vordergliedmassen wurde unter maternal toxischen Dosen von 20 mg/kg/d (entsprechend dem 4-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) bei Kaninchen festgestellt. Die tatsächliche fetale Exposition und Plazentagängigkeit wurden nicht untersucht.
  • +Palbociclib erwies sich bei trächtigen Tieren als fötotoxisch. Eine erhöhte Inzidenz einer skelettalen Variation (erhöhte Inzidenz der Anwesenheit einer Rippe am siebten Zervikalwirbel) unter ≥100 mg/kg/d wurde bei Ratten beobachtet. Verminderungen der fötalen Körpergewichte wurden unter maternal toxischen Dosen von 300 mg/kg/d bei Ratten (entsprechend dem 3-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) beobachtet. Eine Zunahme der Inzidenz von skelettalen Variationen wie verkürzte Phalangen in den Vordergliedmassen wurde unter maternal toxischen Dosen von 20 mg/kg/d (entsprechend dem 4-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) bei Kaninchen festgestellt. Die tatsächliche fetale Exposition und Plazentagängigkeit wurden nicht untersucht.
  • -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
  • +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
  • -Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
  • +Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
  • -Filmtabletten 75 mg: 21 (Blister). [A]
  • -Filmtabletten 100 mg: 21 (Blister). [A]
  • -Filmtabletten 125 mg: 21 (Blister). [A]
  • -Hartkapseln 75 mg: 21 (Blister). [A]
  • -Hartkapseln 100 mg: 21 (Blister). [A]
  • -Hartkapseln 125 mg: 21 (Blister). [A]
  • +Filmtabletten 75 mg: 21 (Blister). [A]
  • +Filmtabletten 100 mg: 21 (Blister). [A]
  • +Filmtabletten 125 mg: 21 (Blister). [A]
  • +Hartkapseln 75 mg: 21 (Blister). [A]
  • +Hartkapseln 100 mg: 21 (Blister). [A]
  • +Hartkapseln 125 mg: 21 (Blister). [A]
  • -November 2023.
  • -LLD V025
  • +Februar 2025.
  • +LLD V030
 
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