• -Kreatinin-Clearance Metformin Vildagliptin
• -ml/min eGFR ml/min/1.73 m2
• -60-89 Die maximale tägliche Dosis beträgt 3'000 mg*. Die maximale täglich
• - Eine Reduktion der Dosis kann in Betracht gezogen e Dosis beträgt 100
• - werden, falls sich die Nierenfunktion mg.
• - verschlechtert.
• -45-59 Die Therapie sollte mit 500 mg oder 850 mg Die maximale täglich
• - Metformin pro Tag begonnen werden. Die maximale e Dosis beträgt 50
• - Tagesdosis beträgt 1000 mg, aufgeteilt auf 2 mg.
• - Einzeldosen Die renale Funktion
• - (Kreatinin-Clearance, resp. eGFR) soll
• - engmaschig, alle 3–6 Monate, kontrolliert werden
• -30-44 Die Therapie sollte mit 500 mg oder 850 mg
• - Metformin pro Tag begonnen werden. Die maximale
• - Tagesdosis beträgt 1000 mg, aufgeteilt auf 2
• - Einzeldosen. Die renale Funktion
• - (Kreatinin-Clearance, resp. eGFR) soll
• - engmaschig, mindestens alle 3 Monate,
• - kontrolliert werden.
• -<30 Metformin ist kontraindiziert.
• -*Falls eine Metformin
• -Dosis höher als mit
• -Vildagliptin Metformin
• -Spirig HC allein
• -erzielbar als notwendig
• -erachtet wird.
• +Kreatinin-Clearance ml/min eGFR ml/min/1.73 m2 Metformin Vildagliptin
• +60-89 Die maximale tägliche Dosis beträgt 3'000 mg*. Eine Reduktion der Dosis kann in Betracht gezogen werden, falls sich die Nierenfunktion verschlechtert. Die maximale tägliche Dosis beträgt 100 mg.
• +45-59 Die Therapie sollte mit 500 mg oder 850 mg Metformin pro Tag begonnen werden. Die maximale Tagesdosis beträgt 1000 mg, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen Die renale Funktion (Kreatinin-Clearance, resp. eGFR) soll engmaschig, alle 3–6 Monate, kontrolliert werden Die maximale tägliche Dosis beträgt 50 mg.
• +30-44 Die Therapie sollte mit 500 mg oder 850 mg Metformin pro Tag begonnen werden. Die maximale Tagesdosis beträgt 1000 mg, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen. Die renale Funktion (Kreatinin-Clearance, resp. eGFR) soll engmaschig, mindestens alle 3 Monate, kontrolliert werden.
• +<30 Metformin ist kontraindiziert.
• +*Falls eine Metformin Dosis höher als mit Vildagliptin Metformin Spirig HC allein erzielbar als notwendig erachtet wird.
• - 
• --Schwere Nierenfunktionsstörung (GFR <30 ml/min) (s. "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• +-Schwere Nierenfunktionsstörung (GFR <30 ml/min) (s. "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• -Vildagliptin ist nicht empfohlen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung, inkl. Patienten die vor Behandlungsbeginn AST- oder ALT-Werte von > 2.5x ULN aufweisen.
• +Vildagliptin ist nicht empfohlen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung, inkl. Patienten die vor Behandlungsbeginn AST- oder ALT-Werte von > 2.5x ULN aufweisen.
• -Laktatazidose ist eine sehr seltene (3 Fälle pro 100'000 Patientenjahre), aber ernste metabolische Komplikation, die in den meisten Fällen mit einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion, kardiorespiratorischen Erkrankung oder Sepsis auftritt und mit einer hohen Mortalität assoziiert ist, wenn keine frühzeitige Behandlung erfolgt. Metforminakkumulation erfolgt mit einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion und erhöht das Risiko einer Laktatazidose. Eine akute Niereninsuffizienz (organisch oder funktionell) kann die Ursache einer Metforminakkumulation sein.
• +Laktatazidose ist eine sehr seltene (3 Fälle pro 100'000 Patientenjahre), aber ernste metabolische Komplikation, die in den meisten Fällen mit einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion, kardiorespiratorischen Erkrankung oder Sepsis auftritt und mit einer hohen Mortalität assoziiert ist, wenn keine frühzeitige Behandlung erfolgt. Metforminakkumulation erfolgt mit einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion und erhöht das Risiko einer Laktatazidose. Eine akute Niereninsuffizienz (organisch oder funktionell) kann die Ursache einer Metforminakkumulation sein.
• -Patienten und/oder Betreuungspersonen sollten über das Risiko einer Laktatazidose informiert werden. Laktatazidose ist durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskelkrämpfe, Asthenie und Hypothermie gefolgt von Koma charakterisiert. Anhand folgender Laborparameter kann die Symptomatik erkannt werden: erniedrigter Blut-pH-Wert (< 7.35), erhöhter Plasmalaktatspiegel (> 5 mmol/l), vergrösserte Anionenlücke sowie ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis.
• +Patienten und/oder Betreuungspersonen sollten über das Risiko einer Laktatazidose informiert werden. Laktatazidose ist durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskelkrämpfe, Asthenie und Hypothermie gefolgt von Koma charakterisiert. Anhand folgender Laborparameter kann die Symptomatik erkannt werden: erniedrigter Blut-pH-Wert (< 7.35), erhöhter Plasmalaktatspiegel (> 5 mmol/l), vergrösserte Anionenlücke sowie ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis.
• -Die GFR soll vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden (s. "Dosierung/Anwendung" ). Metformin-haltige Produkte (wie Vildagliptin Metformin Spirig HC) sind bei Patienten mit einer GFR < 30 ml/min kontraindiziert und die Behandlung damit sollte vorübergehende eingestellt werden, falls Bedingungen vorliegen, welche die Nierenfunktion verändern (s. "Kontraindikationen" ).
• +Die GFR soll vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden (s. "Dosierung/Anwendung" ). Metformin-haltige Produkte (wie Vildagliptin Metformin Spirig HC) sind bei Patienten mit einer GFR < 30 ml/min kontraindiziert und die Behandlung damit sollte vorübergehende eingestellt werden, falls Bedingungen vorliegen, welche die Nierenfunktion verändern (s. "Kontraindikationen" ).
• -Metformin-haltige Produkte (wie Vildagliptin Metformin Spirig HC) müssen 48 h vor einer geplanten Operation unter Narkose, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie mit Metformin kann frühestens 48 h nach dem Eingriff und nur nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und bei Vorliegen einer stabilen Nierenfunktion fortgeführt werden.
• +Metformin-haltige Produkte (wie Vildagliptin Metformin Spirig HC) müssen 48 h vor einer geplanten Operation unter Narkose, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie mit Metformin kann frühestens 48 h nach dem Eingriff und nur nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und bei Vorliegen einer stabilen Nierenfunktion fortgeführt werden.
• -Da Vildagliptin CYP 450 Enzyme weder hemmt noch induziert, ist es nicht wahrscheinlich, dass es mit Begleitmedikamenten interagiert, welche über CYP450 metabolisiert werden oder als Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme wirken.
• +Da Vildagliptin CYP 450 Enzyme weder hemmt noch induziert, ist es nicht wahrscheinlich, dass es mit Begleitmedikamenten interagiert, welche über CYP450 metabolisiert werden oder als Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme wirken.
• -Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (Cmax um 33 %, AUC um 12 %), und die terminale Halbwertzeit wird um 32 % reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.
• +Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (Cmax um 33 %, AUC um 12 %), und die terminale Halbwertzeit wird um 32 % reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.
• -Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 22 %, AUC um 15 %) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.
• -Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20 %, AUC um 9-20 %) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.
• +Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 22 %, AUC um 15 %) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.
• +Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20 %, AUC um 9-20 %) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.
• -Die Häufigkeit von Hypoglykämien war in den durchgeführten kontrollierten klinischen Studien in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (14.0% der Patienten unter Vildagliptin versus 16.4 % der Patienten unter Placebo). Schwere Hypoglykämien ereigneten sich bei n=2 Patienten unter Vildagliptin versus n=6 unter Placebo. Der Einfluss auf das mittlere Gewicht war in beiden Behandlungsgruppen insgesamt gering (+ 0.6 kg unter Vildagliptin versus +/- 0 kg unter Placebo).
• +Die Häufigkeit von Hypoglykämien war in den durchgeführten kontrollierten klinischen Studien in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (14.0% der Patienten unter Vildagliptin versus 16.4 % der Patienten unter Placebo). Schwere Hypoglykämien ereigneten sich bei n=2 Patienten unter Vildagliptin versus n=6 unter Placebo. Der Einfluss auf das mittlere Gewicht war in beiden Behandlungsgruppen insgesamt gering (+ 0.6 kg unter Vildagliptin versus +/- 0 kg unter Placebo).
• -Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die Vildagliptin 50 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (n=157) einnahmen:
• +Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die Vildagliptin 50 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (n=157) einnahmen:
• -In klinischen Studien waren Ödeme und Muskelschmerzen dosislimitierend. Bei 600 mg erlitt eine Versuchsperson Ödeme an Händen und Füssen sowie einen übermässigen Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK), begleitet von erhöhten Werten der Aspartataminotransferase (AST), des C-reaktiven Proteins und von Myoglobin. Drei weitere Versuchspersonen in dieser Dosis-Gruppe erlitten Ödeme an beiden Füssen, in zwei Fällen begleitet von einer Parästhesie. Alle Symptome und Laborwerte normalisierten sich nach Absetzen des Studienmedikamentes.
• +In klinischen Studien waren Ödeme und Muskelschmerzen dosislimitierend. Bei 600 mg erlitt eine Versuchsperson Ödeme an Händen und Füssen sowie einen übermässigen Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK), begleitet von erhöhten Werten der Aspartataminotransferase (AST), des C-reaktiven Proteins und von Myoglobin. Drei weitere Versuchspersonen in dieser Dosis-Gruppe erlitten Ödeme an beiden Füssen, in zwei Fällen begleitet von einer Parästhesie. Alle Symptome und Laborwerte normalisierten sich nach Absetzen des Studienmedikamentes.
• -Vildagliptin wird rasch resorbiert, mit einer oralen Bioverfügbarkeit von 85%. Die maximale Plasmakonzentration wird nach ca. 1 h erreicht. Die Absorption wird nicht relevant durch Aufnahme von Nahrung beeinflusst. Die Nahrungsaufnahme beeinflusst die Gesamtexposition (AUC) nicht.
• +Vildagliptin wird rasch resorbiert, mit einer oralen Bioverfügbarkeit von 85%. Die maximale Plasmakonzentration wird nach ca. 1 h erreicht. Die Absorption wird nicht relevant durch Aufnahme von Nahrung beeinflusst. Die Nahrungsaufnahme beeinflusst die Gesamtexposition (AUC) nicht.
• -Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 63-276 l.
• +Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 63-276 l.
• -85% der Dosis werden in den Urin ausgeschieden und 15% der Dosis finden sich in den Fäces. Unverändertes Vildagliptin macht 23% der Dosis aus. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 3 h.
• +85% der Dosis werden in den Urin ausgeschieden und 15% der Dosis finden sich in den Fäces. Unverändertes Vildagliptin macht 23% der Dosis aus. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 3 h.
• -Die Exposition gegenüber Vildagliptin (100 mg) nach einer Einzeldosis von 100 mg war bei leichter und moderater Leberinsuffizienz nicht erhöht, bei schwerer Leberinsuffizienz um 22% (obere Grenze des CI 68%) erhöht.
• +Die Exposition gegenüber Vildagliptin (100 mg) nach einer Einzeldosis von 100 mg war bei leichter und moderater Leberinsuffizienz nicht erhöht, bei schwerer Leberinsuffizienz um 22% (obere Grenze des CI 68%) erhöht.
• -Verglichen mit gesunden Probanden war die AUC von Vildagliptin in einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance [CrCl] 50 bis <80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30 bis <50 ml/min) bzw. schwerer (CrCl <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung im Durchschnitt um das 1.4-, 1.7- bzw. 2-fache vergrössert. Die AUC des Metaboliten LAY151 vergrösserte sich um das 1.6-, 3.2- bzw. 7.3-fache und diejenige des Metaboliten BQS867 vergrösserte sich um das 1.4-, 2.7- und 7.3-fache bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung. Begrenzte Daten von Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) weisen darauf hin, dass die Vildagliptin-Exposition ähnlich hoch ist wie bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Die AUC von LAY151 bei ESRD-Patienten war 6.8-fach höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• -Vildagliptin wurde durch Hämodialyse in begrenztem Ausmass entfernt (3% durch eine 3- bis 4stündige Hämodialyse, die 4 Stunden nach Verabreichung begann).
• +Verglichen mit gesunden Probanden war die AUC von Vildagliptin in einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance [CrCl] 50 bis <80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30 bis <50 ml/min) bzw. schwerer (CrCl <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung im Durchschnitt um das 1.4-, 1.7- bzw. 2-fache vergrössert. Die AUC des Metaboliten LAY151 vergrösserte sich um das 1.6-, 3.2- bzw. 7.3-fache und diejenige des Metaboliten BQS867 vergrösserte sich um das 1.4-, 2.7- und 7.3-fache bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung. Begrenzte Daten von Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) weisen darauf hin, dass die Vildagliptin-Exposition ähnlich hoch ist wie bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Die AUC von LAY151 bei ESRD-Patienten war 6.8-fach höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• +Vildagliptin wurde durch Hämodialyse in begrenztem Ausmass entfernt (3% durch eine 3- bis 4stündige Hämodialyse, die 4 Stunden nach Verabreichung begann).
• -Bei Ratten wurde eine Karzinogenitätsstudie über 2 Jahre mit oralen Dosen bis zu 900 mg/kg (ungefähr 370 mal die humane AUC-Exposition bei 50 mg) durchgeführt. Es wurde keine Zunahme der Tumorinzidenz aufgrund von Vildagliptin beobachtet. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie mit oralen Dosen bis zu 1'000 mg/kg (bis zu 420-mal die humane AUC-Exposition bei der Dosierung von 50 mg) wurde bei Mäusen durchgeführt. Die Inzidenz von Mammatumoren bei weiblichen Mäusen war unter einer ungefähr 260-fach höheren Dosis als die Humandosis von 50 mg Vildagliptin erhöht; bei ungefähr der 100-fachen Humanexposition waren Mammatumoren nicht häufiger. Die Inzidenz von Hämangiosarkomen war bei männlichen Mäusen unter AUC-Expositionsspiegeln von ≥74 mal die Humandosis von 50 mg Vildagliptin und bei weiblichen Mäusen, die ungefähr dem 260-fachen der Humanexposition ausgesetzt waren, erhöht. Keine signifikante Zunahme der Inzidenz von Hämangiosarkomen wurde bei der ungefähr 27-fachen Humanexposition von Vildagliptin bei Männchen und bei der ungefähr 100-fachen Humanexposition bei Weibchen beobachtet.
• -Vildagliptin erwies sich in einer Reihe von Mutagenitätstests wie dem bakteriellen Rückmutations-Amestest und einem humanen Lymphozyten-Chromosomenaberrationstest als nicht mutagen. Ein oraler Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten und Mäusen zeigte kein klastogenes oder aneugenes Potential bei bis zu 2'000 mg/kg oder dem ca. 2'000-Fachen der Humandosis. Ein in-vivo Mausleber-Kometenassay mit der gleichen Dosierung war ebenfalls negativ.
• +Bei Ratten wurde eine Karzinogenitätsstudie über 2 Jahre mit oralen Dosen bis zu 900 mg/kg (ungefähr 370 mal die humane AUC-Exposition bei 50 mg) durchgeführt. Es wurde keine Zunahme der Tumorinzidenz aufgrund von Vildagliptin beobachtet. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie mit oralen Dosen bis zu 1'000 mg/kg (bis zu 420-mal die humane AUC-Exposition bei der Dosierung von 50 mg) wurde bei Mäusen durchgeführt. Die Inzidenz von Mammatumoren bei weiblichen Mäusen war unter einer ungefähr 260-fach höheren Dosis als die Humandosis von 50 mg Vildagliptin erhöht; bei ungefähr der 100-fachen Humanexposition waren Mammatumoren nicht häufiger. Die Inzidenz von Hämangiosarkomen war bei männlichen Mäusen unter AUC-Expositionsspiegeln von ≥74 mal die Humandosis von 50 mg Vildagliptin und bei weiblichen Mäusen, die ungefähr dem 260-fachen der Humanexposition ausgesetzt waren, erhöht. Keine signifikante Zunahme der Inzidenz von Hämangiosarkomen wurde bei der ungefähr 27-fachen Humanexposition von Vildagliptin bei Männchen und bei der ungefähr 100-fachen Humanexposition bei Weibchen beobachtet.
• +Vildagliptin erwies sich in einer Reihe von Mutagenitätstests wie dem bakteriellen Rückmutations-Amestest und einem humanen Lymphozyten-Chromosomenaberrationstest als nicht mutagen. Ein oraler Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten und Mäusen zeigte kein klastogenes oder aneugenes Potential bei bis zu 2'000 mg/kg oder dem ca. 2'000-Fachen der Humandosis. Ein in-vivo Mausleber-Kometenassay mit der gleichen Dosierung war ebenfalls negativ.
• -Metformin ist bei Nagern in Dosierungen von bis zu 900 mg/kg/Tag (Ratte) bzw. 1'500 mg/kg/Tag (Maus) nicht karzinogen.
• +Metformin ist bei Nagern in Dosierungen von bis zu 900 mg/kg/Tag (Ratte) bzw. 1'500 mg/kg/Tag (Maus) nicht karzinogen.
• -Filmtabletten zu 50/500 mg: à 60 und 180 Filmtabletten. [B]
• -Filmtabletten zu 50/850 mg: à 60 und 180 Filmtabletten. [B]
• -Filmtabletten zu 50/1'000 mg: à 60 und 180 Filmtabletten. [B]
• +Filmtabletten zu 50/500 mg: à 60 und 180 Filmtabletten. [B]
• +Filmtabletten zu 50/850 mg: à 60 und 180 Filmtabletten. [B]
• +Filmtabletten zu 50/1'000 mg: à 60 und 180 Filmtabletten. [B]