• -Jeder Einmal-Fertigpen enthält 45 mg Eplontersen (entsprechend 47 mg Eplontersen-Natrium) in 0.8 ml Lösung.
• +Jeder Einmal-Fertigpen enthält 45 mg Eplontersen (entsprechend 47 mg Eplontersen-Natrium) in 0.8 ml Lösung.
• -Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen Häufig
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Erythem an der Injektionsstel Häufig
• -Verabreichungsort le
• -Schmerzen an der Injektionsstelle Häufig
• -Pruritus an der Injektionsstelle Häufig
• -Untersuchungen Vitamin A erniedrigt Sehr häufig
• +Systemorganklasse Nebenwirkung Häufigkeit
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen Häufig
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Erythem an der Injektionsstelle Häufig
• +Schmerzen an der Injektionsstelle Häufig
• +Pruritus an der Injektionsstelle Häufig
• +Untersuchungen Vitamin A erniedrigt Sehr häufig
• - 
• -Die CM-Subgruppe umfasst Patienten mit entweder der Diagnose FAC bei Studieneintritt oder einer interventrikulären (IV) Septumwanddicke ≥13 mm zu Studienbeginn ohne Hypertonie [Anamnese oder Diagnose während der Studie].
• +Die CM-Subgruppe umfasst Patienten mit entweder der Diagnose FAC bei Studieneintritt oder einer interventrikulären (IV) Septumwanddicke ≥13 mm zu Studienbeginn ohne Hypertonie [Anamnese oder Diagnose während der Studie].
• -KI = Konfidenzintervall, LSM = Least-Squares-Mittelwert, MMRM = Modell mit gemischten Effekten und Messwiederholung, TTR = Transthyretin, CM = Kardiomyopathie, FAC = familiäre Amyloid-Kardiomyopathie.
• +KI = Konfidenzintervall, LSM = Least-Squares-Mittelwert, MMRM = Modell mit gemischten Effekten und Messwiederholung, TTR = Transthyretin, CM = Kardiomyopathie, FAC = familiäre Amyloid-Kardiomyopathie.
• -Die CM-Subgruppe umfasst Patienten mit entweder der Diagnose FAC bei Studieneintritt oder einer interventrikulären Septumwanddicke ≥13 mm zu Studienbeginn ohne Hypertonie [Anamnese oder Diagnose während der Studie].
• +Die CM-Subgruppe umfasst Patienten mit entweder der Diagnose FAC bei Studieneintritt oder einer interventrikulären Septumwanddicke ≥13 mm zu Studienbeginn ohne Hypertonie [Anamnese oder Diagnose während der Studie].
• -KI = Konfidenzintervall, LSM = Least-Squares-Mittelwert, MMRM = Modell mit gemischten Effekten und Messwiederholung, TTR = Transthyretin, CM = Kardiomyopathie, FAC = familiäre Amyloid-Kardiomyopathie
• +KI = Konfidenzintervall, LSM = Least-Squares-Mittelwert, MMRM = Modell mit gemischten Effekten und Messwiederholung, TTR = Transthyretin, CM = Kardiomyopathie, FAC = familiäre Amyloid-Kardiomyopathie
• -Formale QTc-Studien wurden mit WAINZUA nicht durchgeführt. Das Potenzial für eine QTc-Verlängerung durch Eplontersen wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie an gesunden Probanden untersucht. Bei einer Dosis in Höhe des 2,7-Fachen der empfohlenen Dosis von 45 mg Eplontersen wurde keine klinisch relevante Wirkung auf das QT-Intervall beobachtet.
• +Formale QTc-Studien wurden mit WAINZUA nicht durchgeführt. Das Potenzial für eine QTc-Verlängerung durch Eplontersen wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie an gesunden Probanden untersucht. Bei einer Dosis in Höhe des 2,7-Fachen der empfohlenen Dosis von 45 mg Eplontersen wurde keine klinisch relevante Wirkung auf das QT-Intervall beobachtet.
• -In der klinischen Studie an Patienten mit ATTRv-PN entwickelten nach einer 84wöchigen Behandlungszeit (mediane Behandlungsdauer 561 Tage (80 Wochen), Spannbreite 57 bis 582 Tage) 58 Patienten (40,3 %) behandlungsbedingte Anti-Drug-Antikörper (ADA).
• +In der klinischen Studie an Patienten mit ATTRv-PN entwickelten nach einer 84wöchigen Behandlungszeit (mediane Behandlungsdauer 561 Tage (80 Wochen), Spannbreite 57 bis 582 Tage) 58 Patienten (40,3 %) behandlungsbedingte Anti-Drug-Antikörper (ADA).
• -Tabelle 2 Demografische und krankheitsspezifische Ausgangsmerkmale in der Studie NEURO-TTRansform (Sicherheitskollektiv)
• - Placebo*(N = 60) WAINZUA(N = 144)
• -Alter, Jahre
• -Mittelwert (SD) 59,5 (14,1) 53,0 (15,0)
• -Median (min, max) 63 (28, 81) 51,5 (24, 82)
• -< 65, n (%) 34 (56,7) 100 (69,4)
• -65-74, n (%) 17 (28,3) 36 (25,0)
• -≥75, n (%) 9 (15,0) 8 (5,6)
• -Männlich, n (%) 41 (68,3) 100 (69,4)
• -Ethnie, n (%)
• -Asiatisch 3 (5,0) 22 (15,4)
• -Schwarz oder Afroamerikanisch 1 (1,7) 5 (3,5)
• -Weiss 53 (88,3) 112 (78,3)
• -Andere 2 (3,3) 3 (2,1)
• -Mehrere 1 (1,7) 1 (0,7)
• -Ethnische Zugehörigkeit, n (%)
• -m 60 142
• -Hispanisch oder Latino 7 (11,7) 22 (15,5)
• -Vorbehandlung mit Tafamidis oder Diflunisal, n (%)
• -Ja 36 (60,0) 100 (69,4)
• -Krankheitsstadium der ATTRv-PN1, n (%)
• -Stadium 1 42 (70,0) 115 (79,9)
• -Stadium 2 18 (30,0) 29 (20,1)
• -Kombinierter mNIS+7-Score, Mittelwert (SD) 74,8 (39,0) 81,3 (43,4)
• -Norfolk QoL-DN-Gesamtscore,
• -m 59 137
• -Mittelwert (SD) 48,7 (26,8) 44,1 (26,6)
• -Val30Met-TTR-Mutation, n (%)
• -Ja2 33 (55,0) 85 (59,0)
• -Nein3 27 (45,0) 59 (41,0)
• -Glu89Gln, Glu109Gln 0 1 (0,7)
• -Leu58His, Leu78His 3 (5,0) 4 (2,8)
• -Phe64Leu, Phe84Leu 3 (5,0) 5 (3,5)
• -Ser50Arg, Ser70Arg 1 (1,7) 2 (1,4)
• -Ser77Tyr, Ser97Tyr, S97Y 5 (8,3) 3 (2,1)
• -Thr49Ala, Thr69Ala 0 1 (0,7)
• -Thr60Ala, Thr80Ala 8 (13,3) 4 (2,8)
• -Val122Ile, Val142Ile 1 (1,7) 4 (2,8)
• -Andere3 6 (10,0) 35 (24,3)
• -NYHA-Klasse, n (%)
• -I 40 (66,7) 105 (72,9)
• -II 20 (33,3) 39 (27,1)
• -Krankheitsdauer ab Diagnose der ATTRv-PN (Monate), 39,3 (40,3) 46,8 (58,1)
• -Mittelwert (SD)
• -Dauer seit Beginn der ATTRv-PN-Symptome (Monate), 64,0 (52,3) 67,7 (50,9)
• -Mittelwert (SD)
• -Diagnose Familiäre Amyloid-Kardiomyopathie (FAC)4, n (%)
• -Kriterien zur Dokumentation der klinischen Diagnose 22 (36,7) 39 (27,1)
• -einer FAC4, n (%)5
• -Herzbiopsie 5 (22,7) 1 (2,6)
• -Ergebnis der Echokardiographie 17 (77,3) 24 (61,5)
• -Andere 0 24 (61,5)
• -Krankheitsdauer ab der klinischen Diagnose einer FAC4 21,0 (22,5) 18,5 (21,4)
• -aus CRF (Monate), Mittelwert (SD)
• -Dauer seit Beginn der FAC4-Symptome (Monate), 34,1 (29,3) 36,3 (63,8)
• -Mittelwert (SD)
• -NT-proBNP (pmol/l), Mittelwert (SD) 82,0 (159,2) 54,0 (122,6)
• -Short Form 36 Item Health Survey (SF-36), Gesamtscore 37,2 (9,8) 39,7 (9,3)
• -der körperlichen Komponente, Mittelwert (SD)
• -Neuropathy Symptoms and Change (NSC), Gesamtscore, 23,0 (12,6) 23,1 (12,4)
• -Mittelwert (SD)
• -Polyneuropathy Disability (PND) Score, n (%)
• -I 23 (38,3) 56 (39,2)
• -II 19 (31,7) 61 (42,7)
• -IIIa 15 (25,0) 16 (11,2)
• -IIIb 3 (5,0) 10 (7,0)
• -Body-Mass-Index (kg/m2)
• -m 60 138
• -Mittelwert (SD) 24,2 (4,9) 24,4 (4,9)
• -Median (min, max) 23,8 (14,5, 39,8) 24,1 (15,4, 35,4)
• -Modifizierter Body-Mass-Index (kg/m2 x g/l),
• -m 60 138
• -Mittelwert (SD) 1049,89 (228,43) 1025,78 (235,12)
• -Median (min, max) 1027,55 (668,7, 1003,14 (615,7,
• - 1710,0) 1714,0)
• -Externe Placebogruppe aus einer anderen randomisierten,
• -kontrollierten Studie (NEURO-TTR). 1 Das
• -Krankheitsstadium ist definiert als Stadium 1 =
• -benötigt keine Hilfe beim Gehen und Stadium 2 =
• -benötigt Hilfe beim Gehen. 2 Umfasst die Genotypen
• -V30M, V50M, V50M-MUTATION, VAL50MET und P.VAL50MET. 3
• -Basierend auf klinischer Datenbasis. Die
• -Nicht-Val30Met-Mutationen umfassten: GLU89GLN,
• -LEU58HIS, PHE64LEU, SER50ARG, SER77TYR, THR49ALA,
• -THR60ALA, VAL122LLE und andere (darunter ALA97SER). 4
• -Familiäre Amyloid-Kardiomyopathie = Hereditäre
• -Transthyretin-vermittelte Amyloidose mit
• -Kardiomyopathie (ATTRv-CM). 5 Der Nenner für die
• -Berechnung des Prozentsatzes ist die Anzahl an
• -Patienten mit der Diagnose FAC. Vom Datum der
• -Einwilligungserklärung wurden nur Jahr und Monat
• -erhoben, um die Krankheitsdauer ab der Diagnose und ab
• -dem Beginn der Symptome der ATTRv-PN und FAC zu
• -berechnen. N = Anzahl an Patienten im
• -Sicherheitskollektiv, n = Anzahl an Patienten in einer
• -Subgruppe, m = Anzahl an Patienten mit nicht fehlenden
• -Daten, falls verschieden von N, CRF = Prüfbogen,
• -NT-proBNP = N-terminales natriuretisches Peptid vom
• -proB-Typ, SD = Standardabweichung.
• +Tabelle 2 Demografische und krankheitsspezifische Ausgangsmerkmale in der Studie NEURO-TTRansform (Sicherheitskollektiv)
• + Placebo *(N = 60) WAINZUA (N = 144)
• +Alter, Jahre
• +Mittelwert (SD) 59,5 (14,1) 53,0 (15,0)
• +Median (min, max) 63 (28, 81) 51,5 (24, 82)
• +< 65, n (%) 34 (56,7) 100 (69,4)
• +65-74, n (%) 17 (28,3) 36 (25,0)
• +≥75, n (%) 9 (15,0) 8 (5,6)
• +Männlich, n (%) 41 (68,3) 100 (69,4)
• +Ethnie, n (%)
• +Asiatisch 3 (5,0) 22 (15,4)
• +Schwarz oder Afroamerikanisch 1 (1,7) 5 (3,5)
• +Weiss 53 (88,3) 112 (78,3)
• +Andere 2 (3,3) 3 (2,1)
• +Mehrere 1 (1,7) 1 (0,7)
• +Ethnische Zugehörigkeit, n (%)
• +m 60 142
• +Hispanisch oder Latino 7 (11,7) 22 (15,5)
• +Vorbehandlung mit Tafamidis oder Diflunisal, n (%)
• +Ja 36 (60,0) 100 (69,4)
• +Krankheitsstadium der ATTRv-PN1, n (%)
• +Stadium 1 42 (70,0) 115 (79,9)
• +Stadium 2 18 (30,0) 29 (20,1)
• +Kombinierter mNIS+7-Score, Mittelwert (SD) 74,8 (39,0) 81,3 (43,4)
• +Norfolk QoL-DN-Gesamtscore,
• +m 59 137
• +Mittelwert (SD) 48,7 (26,8) 44,1 (26,6)
• +Val30Met-TTR-Mutation, n (%)
• +Ja2 33 (55,0) 85 (59,0)
• +Nein3 27 (45,0) 59 (41,0)
• +Glu89Gln, Glu109Gln 0 1 (0,7)
• +Leu58His, Leu78His 3 (5,0) 4 (2,8)
• +Phe64Leu, Phe84Leu 3 (5,0) 5 (3,5)
• +Ser50Arg, Ser70Arg 1 (1,7) 2 (1,4)
• +Ser77Tyr, Ser97Tyr, S97Y 5 (8,3) 3 (2,1)
• +Thr49Ala, Thr69Ala 0 1 (0,7)
• +Thr60Ala, Thr80Ala 8 (13,3) 4 (2,8)
• +Val122Ile, Val142Ile 1 (1,7) 4 (2,8)
• +Andere3 6 (10,0) 35 (24,3)
• +NYHA-Klasse, n (%)
• +I 40 (66,7) 105 (72,9)
• +II 20 (33,3) 39 (27,1)
• +Krankheitsdauer ab Diagnose der ATTRv-PN (Monate), Mittelwert (SD) 39,3 (40,3) 46,8 (58,1)
• +Dauer seit Beginn der ATTRv-PN-Symptome (Monate), Mittelwert (SD) 64,0 (52,3) 67,7 (50,9)
• +Diagnose Familiäre Amyloid-Kardiomyopathie (FAC)4, n (%)
• +Kriterien zur Dokumentation der klinischen Diagnose einer FAC4, n (%)5 22 (36,7) 39 (27,1)
• +Herzbiopsie 5 (22,7) 1 (2,6)
• +Ergebnis der Echokardiographie 17 (77,3) 24 (61,5)
• +Andere 0 24 (61,5)
• +Krankheitsdauer ab der klinischen Diagnose einer FAC4 aus CRF (Monate), Mittelwert (SD) 21,0 (22,5) 18,5 (21,4)
• +Dauer seit Beginn der FAC4-Symptome (Monate), Mittelwert (SD) 34,1 (29,3) 36,3 (63,8)
• +NT-proBNP (pmol/l), Mittelwert (SD) 82,0 (159,2) 54,0 (122,6)
• +Short Form 36 Item Health Survey (SF-36), Gesamtscore der körperlichen Komponente, Mittelwert (SD) 37,2 (9,8) 39,7 (9,3)
• +Neuropathy Symptoms and Change (NSC), Gesamtscore, Mittelwert (SD) 23,0 (12,6) 23,1 (12,4)
• +Polyneuropathy Disability (PND) Score, n (%)
• +I 23 (38,3) 56 (39,2)
• +II 19 (31,7) 61 (42,7)
• +IIIa 15 (25,0) 16 (11,2)
• +IIIb 3 (5,0) 10 (7,0)
• +Body-Mass-Index (kg/m2)
• +m 60 138
• +Mittelwert (SD) 24,2 (4,9) 24,4 (4,9)
• +Median (min, max) 23,8 (14,5, 39,8) 24,1 (15,4, 35,4)
• +Modifizierter Body-Mass-Index (kg/m2 x g/l),
• +m 60 138
• +Mittelwert (SD) 1049,89 (228,43) 1025,78 (235,12)
• +Median (min, max) 1027,55 (668,7, 1710,0) 1003,14 (615,7, 1714,0)
• +Externe Placebogruppe aus einer anderen randomisierten, kontrollierten Studie (NEURO-TTR). 1 Das Krankheitsstadium ist definiert als Stadium 1 = benötigt keine Hilfe beim Gehen und Stadium 2 = benötigt Hilfe beim Gehen. 2 Umfasst die Genotypen V30M, V50M, V50M-MUTATION, VAL50MET und P.VAL50MET. 3 Basierend auf klinischer Datenbasis. Die Nicht-Val30Met-Mutationen umfassten: GLU89GLN, LEU58HIS, PHE64LEU, SER50ARG, SER77TYR, THR49ALA, THR60ALA, VAL122LLE und andere (darunter ALA97SER). 4 Familiäre Amyloid-Kardiomyopathie = Hereditäre Transthyretin-vermittelte Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTRv-CM). 5 Der Nenner für die Berechnung des Prozentsatzes ist die Anzahl an Patienten mit der Diagnose FAC. Vom Datum der Einwilligungserklärung wurden nur Jahr und Monat erhoben, um die Krankheitsdauer ab der Diagnose und ab dem Beginn der Symptome der ATTRv-PN und FAC zu berechnen. N = Anzahl an Patienten im Sicherheitskollektiv, n = Anzahl an Patienten in einer Subgruppe, m = Anzahl an Patienten mit nicht fehlenden Daten, falls verschieden von N, CRF = Prüfbogen, NT-proBNP = N-terminales natriuretisches Peptid vom proB-Typ, SD = Standardabweichung.
• - 
• -Analysen in Woche 35 (Zwischenanalysen)
• -Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren die Veränderung der Transthyretin-(TTR) Serumkonzentration (siehe Abbildung 2) und des kombinierten modifizierten Neuropathy Impairment Scores + 7 (mNIS+7) bis Woche 35 gegenüber dem Ausgangswert. Der kombinierte mNIS+7-Score ist eine objektive Bewertung der Neuropathie und umfasst die kombinierten NIS- und Modified +7-Scores. In der in der Studie verwendeten Version des kombinierten mNIS+7-Scores misst der NIS objektiv die Defizite der Hirnnervenfunktion, Muskelkraft, Reflexe und Empfindungen, und der Modified +7 bewertet die Herzfrequenzreaktion auf tiefe Atmung, quantitative sensorische Tests (Berührungsdruck und Wärmeschmerz) und die Elektrophysiologie peripherer Nerven.
• -Die validierte Version des in der Studie verwendeten kombinierten mNIS+7-Scores reichte von -22,3 bis 346,3 Punkten, wobei höhere Scores für einen höheren Schweregrad der Erkrankung stehen.
• -Der sekundäre Endpunkt war die Veränderung des Gesamtscores des Fragebogens Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy (QoL-DN) gegenüber dem Ausgangswert. Die Norfolk QoL-DN-Skala ist eine Patientenselbstbeurteilung der subjektiven Erfahrung von Neuropathie in den folgenden Dimensionen: körperliche Funktionsfähigkeit/Large-Fibre-Neuropathie, Aktivitäten des täglichen Lebens, Symptomatik, Small-Fibre-Neuropathie und autonome Neuropathie. Die Version des in der Studie verwendeten Norfolk QoL-DN-Gesamtscores reichte von -4 bis 136 Punkten, wobei höhere Scores für eine stärkere Beeinträchtigung stehen.
• -WAINZUA zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zur externen Placebokontrolle nach 35 Wochen im Sinne einer Reduktion der TTR-Serumkonzentration mit einer prozentualen Veränderung von -66,43 % (95%-KI: --71,39 %, -61,47 %; p < 0,0001) (siehe Abbildung 2). WAINZUA zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zur externen Placebokontrolle nach 35 Wochen bezüglich des kombinierten mNIS+7-Scores mit einer LSM-Differenz von -9,0 (95%-KI: --13,5, -4,5; p < 0,0001) (siehe Abbildungen 3, 4a, 7a). WAINZUA zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zur externen Placebokontrolle nach 35 Wochen bezüglich des Norfolk QoL-DN-Gesamtscores mit einer LSM-Differenz von -11,8 (95%-KI: --16,8, -6,8; p < 0,0001) (Tabelle 3 und Abbildungen 5, 6a, 8a).
• +Analysen in Woche 35 (Zwischenanalysen)
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren die Veränderung der Transthyretin-(TTR) Serumkonzentration (siehe Abbildung 2) und des kombinierten modifizierten Neuropathy Impairment Scores + 7 (mNIS+7) bis Woche 35 gegenüber dem Ausgangswert. Der kombinierte mNIS+7-Score ist eine objektive Bewertung der Neuropathie und umfasst die kombinierten NIS- und Modified +7-Scores. In der in der Studie verwendeten Version des kombinierten mNIS+7-Scores misst der NIS objektiv die Defizite der Hirnnervenfunktion, Muskelkraft, Reflexe und Empfindungen, und der Modified +7 bewertet die Herzfrequenzreaktion auf tiefe Atmung, quantitative sensorische Tests (Berührungsdruck und Wärmeschmerz) und die Elektrophysiologie peripherer Nerven.
• +Die validierte Version des in der Studie verwendeten kombinierten mNIS+7-Scores reichte von -22,3 bis 346,3 Punkten, wobei höhere Scores für einen höheren Schweregrad der Erkrankung stehen.
• +Der sekundäre Endpunkt war die Veränderung des Gesamtscores des Fragebogens Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy (QoL-DN) gegenüber dem Ausgangswert. Die Norfolk QoL-DN-Skala ist eine Patientenselbstbeurteilung der subjektiven Erfahrung von Neuropathie in den folgenden Dimensionen: körperliche Funktionsfähigkeit/Large-Fibre-Neuropathie, Aktivitäten des täglichen Lebens, Symptomatik, Small-Fibre-Neuropathie und autonome Neuropathie. Die Version des in der Studie verwendeten Norfolk QoL-DN-Gesamtscores reichte von -4 bis 136 Punkten, wobei höhere Scores für eine stärkere Beeinträchtigung stehen.
• +WAINZUA zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zur externen Placebokontrolle nach 35 Wochen im Sinne einer Reduktion der TTR-Serumkonzentration mit einer prozentualen Veränderung von -66,43 % (95%-KI: --71,39 %, -61,47 %; p < 0,0001) (siehe Abbildung 2). WAINZUA zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zur externen Placebokontrolle nach 35 Wochen bezüglich des kombinierten mNIS+7-Scores mit einer LSM-Differenz von -9,0 (95%-KI: --13,5, -4,5; p < 0,0001) (siehe Abbildungen 3, 4a, 7a). WAINZUA zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zur externen Placebokontrolle nach 35 Wochen bezüglich des Norfolk QoL-DN-Gesamtscores mit einer LSM-Differenz von -11,8 (95%-KI: --16,8, -6,8; p < 0,0001) (Tabelle 3 und Abbildungen 5, 6a, 8a).
• -Die koprimären Endpunkte für das primäre Studienziel bei der Abschlussanalyse in Woche 66 waren die prozentuale Veränderung der TTR-Serumkonzentration nach 65 Wochen gegenüber dem Ausgangswert, die Veränderung des kombinierten mNIS+7-Scores in Woche 66 gegenüber dem Ausgangswert und die Veränderung des Norfolk QoL-DN-Gesamtscores in Woche 66 gegenüber dem Ausgangswert. Die Reduktion der TTR-Serumkonzentration hielt bis Woche 65 an. Darüber hinaus entsprachen die Ergebnisse in Woche 66 für den kombinierten mNIS+7- und den Norfolk-Gesamtscore den Ergebnissen nach 35 Wochen (siehe Tabelle 3 und Abbildungen 3, 4b, 5, 6b).
• -Die sekundären Endpunkte waren die Veränderung der Neuropathy Symptoms and Change (NSC) in Woche 66 und Woche 35 gegenüber dem Ausgangswert, die Veränderung des körperlichen Komponenten-Scores (PCS) des Short Form 36 Item Health Survey (Version 2) (SF-36) in Woche 65 gegenüber dem Ausgangswert, die Veränderung des Polyneuropathy Disability (PND) Scores in Woche 65 gegenüber dem Ausgangswert und die Veränderung des modifizierten Body-Mass-Index (mBMI) bis Woche 65 gegenüber dem Ausgangswert.
• +Die koprimären Endpunkte für das primäre Studienziel bei der Abschlussanalyse in Woche 66 waren die prozentuale Veränderung der TTR-Serumkonzentration nach 65 Wochen gegenüber dem Ausgangswert, die Veränderung des kombinierten mNIS+7-Scores in Woche 66 gegenüber dem Ausgangswert und die Veränderung des Norfolk QoL-DN-Gesamtscores in Woche 66 gegenüber dem Ausgangswert. Die Reduktion der TTR-Serumkonzentration hielt bis Woche 65 an. Darüber hinaus entsprachen die Ergebnisse in Woche 66 für den kombinierten mNIS+7- und den Norfolk-Gesamtscore den Ergebnissen nach 35 Wochen (siehe Tabelle 3 und Abbildungen 3, 4b, 5, 6b).
• +Die sekundären Endpunkte waren die Veränderung der Neuropathy Symptoms and Change (NSC) in Woche 66 und Woche 35 gegenüber dem Ausgangswert, die Veränderung des körperlichen Komponenten-Scores (PCS) des Short Form 36 Item Health Survey (Version 2) (SF-36) in Woche 65 gegenüber dem Ausgangswert, die Veränderung des Polyneuropathy Disability (PND) Scores in Woche 65 gegenüber dem Ausgangswert und die Veränderung des modifizierten Body-Mass-Index (mBMI) bis Woche 65 gegenüber dem Ausgangswert.
• -Der modifizierte BMI (BMI × Serumalbumin) ist eine akzeptable Methode zur Bewertung des Ernährungsstatus bei ATTR. Höhere Scores stehen für einen besseren Ernährungsstatus und gelten als Indikator für ein längeres Überleben von Patienten mit ATTRv-PN.
• +Der modifizierte BMI (BMI × Serumalbumin) ist eine akzeptable Methode zur Bewertung des Ernährungsstatus bei ATTR. Höhere Scores stehen für einen besseren Ernährungsstatus und gelten als Indikator für ein längeres Überleben von Patienten mit ATTRv-PN.
• -Analyse/Endpunkt Baseline, Mittelwert LSM-Veränderung/Proz WAINZUA – Externes p-Wert
• - (SD) entuale Veränderung Placebo* LSM-Differe
• - vs. Baseline, (SE) nz(95%-KI)
• - [95%-KI]
• -Externes Placebo* WAINZUA Externes Placebo* WAINZUA
• -Woche 35 N = 59 N = 140 N = 59 N = 140
• -Serum-TTR, g/l 1, 0,15 (0,04) 0,23 (0,08)
• -Prozentuale Veränder -14,8 % (2,0)[-18,73 -81,2 % (1,7)[-84,55 -66,4 %(-71,39, p < 0,0001
• -ung vs. Baseline , -10,80] , -77,84] -61,47)
• -Kombinierter mNIS+7- 74,1 (39,0) 79,6 (42,3)
• -Score 2,3
• -Veränderung vs. 9,2 (1,9)[5,54, 0,2 (1,9)[-3,46, -9,0(-13,48, -4,54) p < 0,0001
• -Baseline 12,91] 3,89]
• -Norfolk QoL-DN-Gesam 48,6(27,0) 43,5(26,3)
• -tscore 2,3
• -Veränderung vs. 8,7 (2,1)[4,53, -3,1 (2,1)[-7,19, -11,8(-16,82, -6,76) p < 0,0001
• -Baseline 12,81] 0,96]
• -Woche 65/66 N = 59 N = 141 N = 59 N = 141
• -Serum-TTR, g/l 1 0,15 (0,04) 0,23 (0,08)
• -Prozentuale Veränder -11,2 % (1,9)[-15,06 -81,7 % (1,6)[-84,82 -70,4 %(-75,17, p < 0,00014
• -ung vs. Baseline , -7,41] , -78,48] -65,66)
• -Kombinierter mNIS+7- 74,1 (39,0) 79,8 (42,3)
• -Score 1
• -Veränderung vs. 25,1 (2,4)[20,23, 0,3 (2,4)[-4,46, -24,8(-30,96, p < 0,00014
• -Baseline 29,88] 5,06] -18,56)
• -Norfolk QoL-DN-Gesam 48,6 (27,0) 43,3 (26,2)
• -tscore 1
• -Veränderung vs. 14,2 (2,4)[9,51, -5,5 (2,3)[-10,03, -19,7(-25,63, p < 0,00014
• -Baseline 18,97] -0,96] -13,84)
• -
• +Analyse/Endpunkt Baseline, Mittelwert (SD) LSM-Veränderung/Prozentuale Veränderung vs. Baseline, (SE) [95%-KI] WAINZUA – Externes Placebo* LSM-Differenz (95%-KI) p-Wert
• +Externes Placebo* WAINZUA Externes Placebo* WAINZUA
• +Woche 35 N = 59 N = 140 N = 59 N = 140
• +Serum-TTR, g/l 1, 0,15 (0,04) 0,23 (0,08)
• +Prozentuale Veränderung vs. Baseline -14,8 % (2,0) [-18,73, -10,80] -81,2 % (1,7) [-84,55, -77,84] -66,4 % (-71,39, -61,47) p < 0,0001
• +Kombinierter mNIS+7-Score 2,3 74,1 (39,0) 79,6 (42,3)
• +Veränderung vs. Baseline 9,2 (1,9) [5,54, 12,91] 0,2 (1,9) [-3,46, 3,89] -9,0 (-13,48, -4,54) p < 0,0001
• +Norfolk QoL-DN-Gesamtscore 2,3 48,6 (27,0) 43,5 (26,3)
• +Veränderung vs. Baseline 8,7 (2,1) [4,53, 12,81] -3,1 (2,1) [-7,19, 0,96] -11,8 (-16,82, -6,76) p < 0,0001
• +Woche 65/66 N = 59 N = 141 N = 59 N = 141
• +Serum-TTR, g/l 1 0,15 (0,04) 0,23 (0,08)
• +Prozentuale Veränderung vs. Baseline -11,2 % (1,9) [-15,06, -7,41] -81,7 % (1,6) [-84,82, -78,48] -70,4 % (-75,17, -65,66) p < 0,00014
• +Kombinierter mNIS+7-Score 1 74,1 (39,0) 79,8 (42,3)
• +Veränderung vs. Baseline 25,1 (2,4) [20,23, 29,88] 0,3 (2,4) [-4,46, 5,06] -24,8 (-30,96, -18,56) p < 0,00014
• +Norfolk QoL-DN-Gesamtscore 1 48,6 (27,0) 43,3 (26,2)
• +Veränderung vs. Baseline 14,2 (2,4) [9,51, 18,97] -5,5 (2,3) [-10,03, -0,96] -19,7 (-25,63, -13,84) p < 0,00014
• - 
• -1 Basierend auf MMRM adjustiert durch Propensity-Score-Gewichtung mit festen kategorischen Effekten für Behandlung, Zeit, Behandlung-Zeit-Interaktion und Krankheitsstadium, Val30M-Mutation, Vorbehandlung sowie festen Kovariablen für den Ausgangswert und die Baseline-Zeit-Interaktion. In die Analyse nach 66 Wochen wurden nur Daten bis Woche 66 einbezogen.
• +1 Basierend auf MMRM adjustiert durch Propensity-Score-Gewichtung mit festen kategorischen Effekten für Behandlung, Zeit, Behandlung-Zeit-Interaktion und Krankheitsstadium, Val30M-Mutation, Vorbehandlung sowie festen Kovariablen für den Ausgangswert und die Baseline-Zeit-Interaktion. In die Analyse nach 66 Wochen wurden nur Daten bis Woche 66 einbezogen.
• -3 Bei Teilnehmenden mit fehlendem mNIS+7 oder Norfolk QoL-DN in Woche 35 wurde der Wert unter Verwendung eines Imputationsmodells nach dem Verfahren der der multiplen Imputation erzeugt. Jeder von 500 imputierten Datensätzen wurde mittels einfachem ANCOVA-Modell analysiert, und die 500 Ergebnisse des ANCOVA-Modells wurden unter Verwendung der Rubin-Regeln kombiniert.
• -4 Nicht formal getestet aufgrund von statistisch signifikanten Ergebnissen in Woche 35.
• -Die Analyse basierte auf Daten, die bis zu 52 Tage nach der letzten Dosis des Studienpräparates erfasst wurden. Daten aus der Zwischenanalyse in Woche 35 und Daten aus Woche 65/66 aus der Analyse in Woche 66. Im vollständigen Analysekollektiv umfasste die Eplontersen-Gruppe 140 Teilnehmende nach 35 Wochen und 141 Teilnehmende nach 66 Wochen. Ein Teilnehmer hatte keine mNIS+7- oder Norfolk QoL-DN-Bewertung in Woche 35, aber eine Bewertung für mindestens einen dieser Parameter in Woche 66.
• -ANCOVA = Kovarianzanalyse, KI = Konfidenzintervall, LSM = Least-Squares-Mittelwert, MMRM = Modell mit gemischten Effekten und Messwiederholung, mNIS+7 = modifizierter Neuropathy Impairment Score +7, N = Anzahl an Teilnehmenden in der Gruppe, Norfolk QoL-DN = Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy Questionnaire, SD = Standardabweichung, SE = Standardfehler, TTR = Transthyretin.
• +3 Bei Teilnehmenden mit fehlendem mNIS+7 oder Norfolk QoL-DN in Woche 35 wurde der Wert unter Verwendung eines Imputationsmodells nach dem Verfahren der der multiplen Imputation erzeugt. Jeder von 500 imputierten Datensätzen wurde mittels einfachem ANCOVA-Modell analysiert, und die 500 Ergebnisse des ANCOVA-Modells wurden unter Verwendung der Rubin-Regeln kombiniert.
• +4 Nicht formal getestet aufgrund von statistisch signifikanten Ergebnissen in Woche 35.
• +Die Analyse basierte auf Daten, die bis zu 52 Tage nach der letzten Dosis des Studienpräparates erfasst wurden. Daten aus der Zwischenanalyse in Woche 35 und Daten aus Woche 65/66 aus der Analyse in Woche 66. Im vollständigen Analysekollektiv umfasste die Eplontersen-Gruppe 140 Teilnehmende nach 35 Wochen und 141 Teilnehmende nach 66 Wochen. Ein Teilnehmer hatte keine mNIS+7- oder Norfolk QoL-DN-Bewertung in Woche 35, aber eine Bewertung für mindestens einen dieser Parameter in Woche 66.
• +ANCOVA = Kovarianzanalyse, KI = Konfidenzintervall, LSM = Least-Squares-Mittelwert, MMRM = Modell mit gemischten Effekten und Messwiederholung, mNIS+7 = modifizierter Neuropathy Impairment Score +7, N = Anzahl an Teilnehmenden in der Gruppe, Norfolk QoL-DN = Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy Questionnaire, SD = Standardabweichung, SE = Standardfehler, TTR = Transthyretin.
• - Vergleich WAINZUA
• - vs. externes Placebo
• - *
• -Sekundärer Endpunkt/ n Veränderung vs. Schätzung 95%-KI p-Wert
• - Behandlungsgruppe BaselineLSM (95%-KI)
• -(N)
• -LSM-Veränderung des
• -NSC vs. Baseline in
• -Woche 66
• -WAINZUA (N = 141) 132 0,0 (-1,92, 1,86) -8,2 -10,65, -5,76 < 0,0001
• -Externes Placebo* 52 8,2 (6,24, 10,12)
• -(N = 59)
• -LSM-Veränderung des
• -NSC vs. Baseline in
• -Woche 35
• -WAINZUA (N = 141) 141 0,8 (-0,92, 2,50) -3,9 -6,08, -1,80 0,0005
• -Externes Placebo* 56 4,7 (2,98, 6,48)
• -(N = 59)
• -LSM-Veränderung des
• -SF-36 PCS vs.
• -Baseline in Woche 65
• -WAINZUA (N = 141) 136 0,85 (-0,711, 2,412) 5,31 3,195, 7,416 < 0,0001
• -Externes Placebo* 50 -4,46 (-6,139,
• -(N = 59) -2,770)
• -LSM-Veränderung des
• -PND-Scores vs.
• -Baseline in Woche 65
• -WAINZUA (N = 141) 134 0,1 (0,0, 0,2) -0,2 -0,4, 0,0 0,0241
• -Externes Placebo* 51 0,3 (0,2, 0,4)
• -(N = 59)
• -LSM-Veränderung des
• -mBMI vs. Baseline
• -in Woche 65
• -WAINZUA (N = 141) 130 -8,1 (-28,55, 12,42) 82,7 54,64, 110,76 < 0,0001
• -Externes Placebo* 49 -90,8 (-112,84,
• -(N = 59) -68,69)
• + Vergleich WAINZUA vs. externes Placebo*
• +Sekundärer Endpunkt/ Behandlungsgruppe (N) n Veränderung vs. Baseline LSM (95%-KI) Schätzung 95%-KI p-Wert
• +LSM-Veränderung des NSC vs. Baseline in Woche 66
• +WAINZUA (N = 141) 132 0,0 (-1,92, 1,86) -8,2 -10,65, -5,76 < 0,0001
• +Externes Placebo* (N = 59) 52 8,2 (6,24, 10,12)
• +LSM-Veränderung des NSC vs. Baseline in Woche 35
• +WAINZUA (N = 141) 141 0,8 (-0,92, 2,50) -3,9 -6,08, -1,80 0,0005
• +Externes Placebo* (N = 59) 56 4,7 (2,98, 6,48)
• +LSM-Veränderung des SF-36 PCS vs. Baseline in Woche 65
• +WAINZUA (N = 141) 136 0,85 (-0,711, 2,412) 5,31 3,195, 7,416 < 0,0001
• +Externes Placebo* (N = 59) 50 -4,46 (-6,139, -2,770)
• +LSM-Veränderung des PND-Scores vs. Baseline in Woche 65
• +WAINZUA (N = 141) 134 0,1 (0,0, 0,2) -0,2 -0,4, 0,0 0,0241
• +Externes Placebo* (N = 59) 51 0,3 (0,2, 0,4)
• +LSM-Veränderung des mBMI vs. Baseline in Woche 65
• +WAINZUA (N = 141) 130 -8,1 (-28,55, 12,42) 82,7 54,64, 110,76 < 0,0001
• +Externes Placebo* (N = 59) 49 -90,8 (-112,84, -68,69)
• - 
• -N = Anzahl an Patienten im vollständigen Analysekollektiv in Woche 66.
• -n = Anzahl an Patienten mit nicht fehlenden Daten für Baseline-Kovariablen und Veränderung vs. Baseline zum betreffenden Zeitpunkt.
• +N = Anzahl an Patienten im vollständigen Analysekollektiv in Woche 66.
• +n = Anzahl an Patienten mit nicht fehlenden Daten für Baseline-Kovariablen und Veränderung vs. Baseline zum betreffenden Zeitpunkt.
• -Basierend auf einem Modell mit gemischten Effekten und Messwiederholung (MMRM) adjustiert durch Propensity-Score-Gewichtung mit festen kategorischen Effekten für Behandlung, Zeit, Behandlung-Zeit-Interaktion und Krankheitsstadium, Val30M-Mutation, Vorbehandlung sowie festen Kovariablen für den Ausgangswert und die Baseline-Zeit-Interaktion. In die Abschlussanalyse nach 66 Wochen wurden nur Daten bis Woche 65 einbezogen.
• -KI = Konfidenzintervall, LSM = Least-Squares-Mittelwert, mBMI = modifizierter Body-Mass-Index, NSC = Neuropathy Symptoms and Change, PND = Polyneuropathy Disability, PCS = körperlicher Komponenten-Score, SF-36 PCS = Short Form-36 Health Survey Questionnaire Physical Component Score.
• -Abbildung 2: Prozentuale LSM-Veränderung der TTR-Serumkonzentration von Baseline bis Woche 65, WAINZUA vs. externes Placebo* bis Woche 65 (NEURO-TTRansform-Studie) (vollständiges Analysekollektiv)
• +Basierend auf einem Modell mit gemischten Effekten und Messwiederholung (MMRM) adjustiert durch Propensity-Score-Gewichtung mit festen kategorischen Effekten für Behandlung, Zeit, Behandlung-Zeit-Interaktion und Krankheitsstadium, Val30M-Mutation, Vorbehandlung sowie festen Kovariablen für den Ausgangswert und die Baseline-Zeit-Interaktion. In die Abschlussanalyse nach 66 Wochen wurden nur Daten bis Woche 65 einbezogen.
• +KI = Konfidenzintervall, LSM = Least-Squares-Mittelwert, mBMI = modifizierter Body-Mass-Index, NSC = Neuropathy Symptoms and Change, PND = Polyneuropathy Disability, PCS = körperlicher Komponenten-Score, SF-36 PCS = Short Form-36 Health Survey Questionnaire Physical Component Score.
• +Abbildung 2: Prozentuale LSM-Veränderung der TTR-Serumkonzentration von Baseline bis Woche 65, WAINZUA vs. externes Placebo* bis Woche 65 (NEURO-TTRansform-Studie) (vollständiges Analysekollektiv)
• -** Behandlungsdifferenz entspricht den Ergebnissen der formalen Zwischenanalyse in Woche 35. In die Zwischenanalyse in Woche 35 wurden nur Daten bis Woche 35 einbezogen.
• +** Behandlungsdifferenz entspricht den Ergebnissen der formalen Zwischenanalyse in Woche 35. In die Zwischenanalyse in Woche 35 wurden nur Daten bis Woche 35 einbezogen.
• -** Behandlungsdifferenz entspricht den Ergebnissen der formalen Zwischenanalyse in Woche 35. Basierend auf MI ANCOVA adjustiert durch Propensity-Score-Gewichtung mit festen kategorischen Effekten für Behandlung, Krankheitsstadium, Val30Met-Mutation, Vorbehandlung sowie festen Kovariablen für den Ausgangswert. In die Zwischenanalyse in Woche 35 wurden nur Daten bis Woche 35 einbezogen.
• -Die Analyse in Woche 66 basierte auf MMRM adjustiert durch Propensity Score-Gewichtung mit kategorischen Effekten für Behandlung, Zeit, Behandlung-Zeit-Interaktion und Krankheitsstadium, Val30Met-Mutation, Vorbehandlung sowie festen Kovariablen für die Baseline und die Baseline-Zeit-Interaktion.
• +** Behandlungsdifferenz entspricht den Ergebnissen der formalen Zwischenanalyse in Woche 35. Basierend auf MI ANCOVA adjustiert durch Propensity-Score-Gewichtung mit festen kategorischen Effekten für Behandlung, Krankheitsstadium, Val30Met-Mutation, Vorbehandlung sowie festen Kovariablen für den Ausgangswert. In die Zwischenanalyse in Woche 35 wurden nur Daten bis Woche 35 einbezogen.
• +Die Analyse in Woche 66 basierte auf MMRM adjustiert durch Propensity Score-Gewichtung mit kategorischen Effekten für Behandlung, Zeit, Behandlung-Zeit-Interaktion und Krankheitsstadium, Val30Met-Mutation, Vorbehandlung sowie festen Kovariablen für die Baseline und die Baseline-Zeit-Interaktion.
• -a) in Woche 35
• +a) in Woche 35
• -b) in Woche 66
• +b) in Woche 66
• -** Behandlungsdifferenz entspricht den Ergebnissen der formalen Zwischenanalyse in Woche 35. Basierend auf MI ANCOVA adjustiert durch Propensity-Score-Gewichtung mit festen kategorischen Effekten für Behandlung, Krankheitsstadium, Val30Met-Mutation, Vorbehandlung sowie festen Kovariablen für den Ausgangswert. In die Zwischenanalyse in Woche 35 wurden nur Daten bis Woche 35 einbezogen.
• -Die Analyse in Woche 66 basierte auf MMRM adjustiert durch Propensity-Score-Gewichtung mit kategorischen Effekten für Behandlung, Zeit, Behandlung-Zeit-Interaktion und Krankheitsstadium, Val30Met-Mutation, Vorbehandlung sowie festen Kovariablen für die Baseline und die Baseline-Zeit-Interaktion.
• +** Behandlungsdifferenz entspricht den Ergebnissen der formalen Zwischenanalyse in Woche 35. Basierend auf MI ANCOVA adjustiert durch Propensity-Score-Gewichtung mit festen kategorischen Effekten für Behandlung, Krankheitsstadium, Val30Met-Mutation, Vorbehandlung sowie festen Kovariablen für den Ausgangswert. In die Zwischenanalyse in Woche 35 wurden nur Daten bis Woche 35 einbezogen.
• +Die Analyse in Woche 66 basierte auf MMRM adjustiert durch Propensity-Score-Gewichtung mit kategorischen Effekten für Behandlung, Zeit, Behandlung-Zeit-Interaktion und Krankheitsstadium, Val30Met-Mutation, Vorbehandlung sowie festen Kovariablen für die Baseline und die Baseline-Zeit-Interaktion.
• -Sowohl in Woche 35 als auch in Woche 65/66 zeigten Patienten unter WAINZUA ähnliche Verbesserungen gegenüber Placebo in Bezug auf die Reduktion der TTR-Serumkonzentration, den kombinierten mNIS+7- und den Norfolk QoL-DN-Gesamtscore in allen Subgruppen einschliesslich Alter, Geschlecht, Ethnie, Region, Val30Met-Mutationsstatus, Kardiomyopathie-Status, Baseline-FAC-Diagnose und Krankheitsstadium (Abbildungen 1a und b, 7a und b sowie 8a und b).
• +Sowohl in Woche 35 als auch in Woche 65/66 zeigten Patienten unter WAINZUA ähnliche Verbesserungen gegenüber Placebo in Bezug auf die Reduktion der TTR-Serumkonzentration, den kombinierten mNIS+7- und den Norfolk QoL-DN-Gesamtscore in allen Subgruppen einschliesslich Alter, Geschlecht, Ethnie, Region, Val30Met-Mutationsstatus, Kardiomyopathie-Status, Baseline-FAC-Diagnose und Krankheitsstadium (Abbildungen 1a und b, 7a und b sowie 8a und b).
• -Die CM-Subgruppe umfasst Patienten mit der Diagnose einer FAC bei Studieneintritt oder einer IV-Septumwanddicke ≥13 mm zu Studienbeginn ohne Hypertonie [Anamnese oder Diagnose während der Studie].
• +Die CM-Subgruppe umfasst Patienten mit der Diagnose einer FAC bei Studieneintritt oder einer IV-Septumwanddicke ≥13 mm zu Studienbeginn ohne Hypertonie [Anamnese oder Diagnose während der Studie].
• -Die CM-Subgruppe umfasst Patienten mit der Diagnose einer FAC bei Studieneintritt oder einer IV-Septumwanddicke ≥13 mm zu Studienbeginn ohne Hypertonie [Anamnese oder Diagnose während der Studie].
• +Die CM-Subgruppe umfasst Patienten mit der Diagnose einer FAC bei Studieneintritt oder einer IV-Septumwanddicke ≥13 mm zu Studienbeginn ohne Hypertonie [Anamnese oder Diagnose während der Studie].
• -Die CM-Subgruppe umfasst Patienten mit der Diagnose einer FAC bei Studieneintritt oder einer IV-Septumwanddicke ≥13 mm zu Studienbeginn ohne Hypertonie [Anamnese oder Diagnose während der Studie].
• +Die CM-Subgruppe umfasst Patienten mit der Diagnose einer FAC bei Studieneintritt oder einer IV-Septumwanddicke ≥13 mm zu Studienbeginn ohne Hypertonie [Anamnese oder Diagnose während der Studie].
• -Die CM-Subgruppe umfasst Patienten mit der Diagnose einer FAC bei Studieneintritt oder einer IV-Septumwanddicke ≥13 mm zu Studienbeginn ohne Hypertonie [Anamnese oder Diagnose während der Studie].
• +Die CM-Subgruppe umfasst Patienten mit der Diagnose einer FAC bei Studieneintritt oder einer IV-Septumwanddicke ≥13 mm zu Studienbeginn ohne Hypertonie [Anamnese oder Diagnose während der Studie].