• -Entzündliche Darmerkrankungen (wie M. Crohn, Colitis ulcerosa).
• +Entzündliche Darmerkrankungen (wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa).
• -Patienten mit erheblichen Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse (z.B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit sollten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Celecoxib behandelt werden (siehe «Wirkungen auf Niere/Hypertonie» sowie «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Patienten mit erheblichen Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse (z.B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit sollten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Celecoxib behandelt werden (siehe «Wirkungen auf Niere, Hypertonie» sowie «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -·Hypertonie: Wie bei allen NSAR kann auch durch Celecoxib das Auftreten oder die Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie ausgelöst werden. Beides kann zu einer erhöhten Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse beitragen (siehe auch «Wirkungen auf Herz/Kreislauf»). Daher sind NSAR, einschliesslich Celecoxib, bei Patienten mit Hypertonie mit Vorsicht zu verwenden. Zu Beginn und während der Therapie mit Celecoxib sollte der Blutdruck engmaschig überwacht werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Pharmakodynamik»).
• +·Hypertonie: Wie bei allen NSAR kann auch durch Celecoxib das Auftreten oder die Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie ausgelöst werden. Beides kann zu einer erhöhten Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse beitragen (siehe auch «Wirkungen auf Herz-Kreislauf»). Daher sind NSAR, einschliesslich Celecoxib, bei Patienten mit Hypertonie mit Vorsicht zu verwenden. Zu Beginn und während der Therapie mit Celecoxib sollte der Blutdruck engmaschig überwacht werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Pharmakodynamik»).
• -In Verbindung mit der Anwendung von Celecoxib wurde sehr selten über schwerwiegende, in einigen Fällen tödlich verlaufende Hautreaktionen einschliesslich arzneimittelbedingtem Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu bestehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im ersten Behandlungsmonat auftraten.
• -Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie und Angioödeme) wurden bei Patienten berichtet, die Celecoxib erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit bekannter Allergie gegen Sulfonamide oder andere Arzneimittel könnte ein höheres Risiko für schwerwiegende Hautreaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen bestehen (siehe «Kontraindikationen»). Beim ersten Anzeichen von Hautausschlägen, Schleimhautläsionen oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion sollte Celecoxib abgesetzt werden.
• +In Verbindung mit der Anwendung von Celecoxib wurde sehr selten über schwerwiegende, in einigen Fällen tödlich verlaufende Hautreaktionen einschliesslich arzneimittelbedingtem Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Im Zusammenhang mit der Einnahme von Celecoxib wurde auch über ein fixes Arzneimittelexanthem (FDE) berichtet, das als schwerere Variante unter der Bezeichnung generalisiertes bullöses fixes Arzneimittelexanthem (GBFDE) auftreten kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (Anaphylaxie und Angioödeme) wurden bei Patienten berichtet, die Celecoxib erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit bekannter Allergie gegen Sulfonamide oder andere Arzneimittel könnte ein höheres Risiko für schwerwiegende Hautreaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen bestehen (siehe «Kontraindikationen»). Das höchste Risiko für derartige Reaktionen scheint zu Beginn der Therapie zu bestehen, da diese Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle im ersten Behandlungsmonat auftraten. Beim ersten Anzeichen von Hautausschlägen, Schleimhautläsionen oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion sollte Celecoxib abgesetzt werden.
• -Systemische Juvenile idiopathische Arthritis
• +Systemische juvenile idiopathische Arthritis
• -Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 200 mg Celecoxib führte zu einer 2.6-fachen bzw. 1.5-fachen Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Dextromethorphan und Metoprolol (CYP2D6-Substrate). Diese Erhöhungen waren darin begründet, dass Celecoxib durch CYP2D6 den Metabolismus des CYP2D6-Substrats hemmt.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 200 mg Celecoxib führte zu einer 2,6-fachen bzw. 1,5-fachen Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Dextromethorphan und Metoprolol (CYP2D6-Substrate). Diese Erhöhungen waren darin begründet, dass Celecoxib durch CYP2D6 den Metabolismus des CYP2D6-Substrats hemmt.
• -·kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie);
• +·kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie).
• -·mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozytenaggregationshemmender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann;
• +·mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozytenaggregationshemmender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann.
• -·Unerwünschte Wirkungen mit einer Häufigkeit von mehr als 0.01% und häufiger als unter Placebo, die in 12 Placebo- und/ oder aktiv kontrollierten klinischen Studien mit bis zu 12 Wochen Behandlungsdauer bei Patienten mit aktivierten Arthrosen und Patienten mit rheumatoider Arthritis berichtet wurden; die Patienten erhielten Celecoxib-Dosen von 100 bis 800 mg täglich. In weiteren Studien mit nicht-selektiven NSAR-Vergleichspräparaten wurden ungefähr 7400 Patienten mit Celecoxib in Dosen von bis zu 800 mg täglich behandelt. Ungefähr 2300 dieser Patienten nahmen Celecoxib 1 Jahr oder länger ein. Die in diesen weiteren Studien bei Celecoxib beobachteten unerwünschten Wirkungen stimmten mit den unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit aktivierten Arthrosen und rheumatoider Arthritis überein.
• -·Unerwünschte Wirkungen, die in Langzeitstudien zur Prävention von Polypen mit einer Behandlungsdauer von bis zu 3 Jahren mit einer täglichen Dosis von 400 mg Celecoxib häufiger als unter Placebo berichtet wurden (APC- und PreSAP-Studie, siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik: Kardiovaskuläre Sicherheit – Langzeitstudien mit Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen»)1,2.
• +·Unerwünschte Wirkungen mit einer Häufigkeit von mehr als 0,01% und häufiger als unter Placebo, die in 12 Placebo- und/ oder aktiv kontrollierten klinischen Studien mit bis zu 12 Wochen Behandlungsdauer bei Patienten mit aktivierten Arthrosen und Patienten mit rheumatoider Arthritis berichtet wurden; die Patienten erhielten Celecoxib-Dosen von 100 bis 800 mg täglich. In weiteren Studien mit nicht-selektiven NSAR-Vergleichspräparaten wurden ungefähr 7400 Patienten mit Celecoxib in Dosen von bis zu 800 mg täglich behandelt. Ungefähr 2300 dieser Patienten nahmen Celecoxib 1 Jahr oder länger ein. Die in diesen weiteren Studien bei Celecoxib beobachteten unerwünschten Wirkungen stimmten mit den unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit aktivierten Arthrosen und rheumatoider Arthritis überein.
• +·Unerwünschte Wirkungen, die in Langzeitstudien zur Prävention von Polypen mit einer Behandlungsdauer von bis zu 3 Jahren mit einer täglichen Dosis von 400 mg Celecoxib häufiger als unter Placebo berichtet wurden (APC- und PreSAP-Studie, siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Pharmakodynamik: Kardiovaskuläre Sicherheit - Langzeitstudien mit Patienten mit sporadischen adenomatösen Polypen»)1,2.
• +Nicht bekannt: generalisiertes bullöses fixes Arzneimittelexanthem (GBFDE), fixes Arzneimittelexanthem (FDE).
• +
• -Nach den bereits bewerteten endgültigen Daten aus der APC- und der PreSAP-Studie an Patienten, die bis zu 3 Jahre mit 400 mg Celecoxib täglich behandelt wurden (gepoolte Daten aus beiden Studien, siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik» zu den Ergebnissen aus den einzelnen Studien), war die Rate der Herzinfarkte im Vergleich zu Placebo um 7.6 pro 1000 Patienten (gelegentlich) höher. Für alle Schlaganfälle insgesamt zeigte sich unter Celecoxib keine Erhöhung im Vergleich zu Placebo.
• +Nach den bereits bewerteten endgültigen Daten aus der APC- und der PreSAP-Studie an Patienten, die bis zu 3 Jahre mit 400 mg Celecoxib täglich behandelt wurden (gepoolte Daten aus beiden Studien, siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik» zu den Ergebnissen aus den einzelnen Studien), war die Rate der Herzinfarkte im Vergleich zu Placebo um 7,6 pro 1000 Patienten (gelegentlich) höher. Für alle Schlaganfälle insgesamt zeigte sich unter Celecoxib keine Erhöhung im Vergleich zu Placebo.
• -In der zulassungsrelevanten pädiatrischen Studie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik») wurden generell ähnliche unerwünschte Ereignisse wie in Arthritis-Studien bei Erwachsenen beobachtet. Die folgenden unerwünschten Ereignisse sind nicht aufgeführt; sie wurden in der zulassungsrelevanten pädiatrischen Studie vom Prüfarzt in einen möglichen Zusammenhang mit der Celecoxib-Behandlung gestellt: Kopfschmerz (11.3%, sehr häufig), Exacerbation einer Hämaturie (0.6%, gelegentlich) sowie von Asthma [1 Patient mit kontrolliertem Asthma bei Studienbeginn] (0.6%, gelegentlich). Im Vergleich zu Naproxen kam es nach der zweimal täglichen Gabe von 3 und 6 mg/kg Celecoxib im Verlauf der 12-wöchigen Doppelblindstudie zu keiner erkennbaren schädlichen Wirkung auf Wachstum und Entwicklung.
• +In der zulassungsrelevanten pädiatrischen Studie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Pharmakodynamik») wurden generell ähnliche unerwünschte Ereignisse wie in Arthritis-Studien bei Erwachsenen beobachtet. Die folgenden unerwünschten Ereignisse sind nicht aufgeführt; sie wurden in der zulassungsrelevanten pädiatrischen Studie vom Prüfarzt in einen möglichen Zusammenhang mit der Celecoxib-Behandlung gestellt: Kopfschmerz (11,3%, sehr häufig), Exacerbation einer Hämaturie (0,6%, gelegentlich) sowie von Asthma [1 Patient mit kontrolliertem Asthma bei Studienbeginn] (0,6%, gelegentlich). Im Vergleich zu Naproxen kam es nach der zweimal täglichen Gabe von 3 und 6 mg/kg Celecoxib im Verlauf der 12-wöchigen Doppelblindstudie zu keiner erkennbaren schädlichen Wirkung auf Wachstum und Entwicklung.
• -In einer 12-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten, multizentrischen Non-Inferiority-Studie im Parallelgruppendesign erhielten 242 JIA-Patienten im Alter von 2-17 Jahren mit JIA mit oligoartikulärem, oligoartikulär erweitertem oder polyartikulärem (Rheumafaktor-positiv oder -negativ) Verlauf und mit systemischer JIA (mit derzeit inaktiver Symptomatik) die folgenden Behandlungen: zweimal täglich 3 mg/kg (bis zu maximal 150 mg) Celecoxib; zweimal täglich 6 mg/kg (bis zu maximal 300 mg) Celecoxib; zweimal täglich 7.5 mg/kg (bis zu maximal 500 mg) Naproxen. Die Ansprechraten wurden anhand des American College of Rheumatology (ACR) Pediatric 30-Kriterium gemessen, das sich aus klinischen, labortechnischen und funktionellen Parametern der JIA zusammensetzt. In Woche 12 betrugen die ACR Pediatric 30-Ansprechraten 69%, 80% bzw. 67% unter Gabe von 3 mg/kg Celecoxib, 6 mg/kg Celecoxib bzw. Naproxen und belegten damit die Nichtunterlegenheit (Non-inferiority) beider Dosen gegenüber Naproxen. Ein anhaltender Behandlungseffekt wurde während der 12-wöchigen offenen Verlängerung der 12-wöchigen Doppelblindstudie beobachtet, in der 202 Patienten zweimal täglich 6 mg/kg bis zu maximal 300 mg Celecoxib erhielten.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Celecoxib bei JIA wurde nicht über einen Zeitraum von 6 Monaten hinaus untersucht. Langzeitdaten zur kardiovaskulären Sicherheit bei Kindern mit Celecoxib-Exposition liegen nicht vor. Es ist nicht bekannt, ob das Langzeitrisiko demjenigen von Erwachsenen mit Celecoxib-Exposition oder Exposition mit anderen COX-2-selektiven und nicht-selektiven NSAR entspricht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Wirkungen auf Herz-Kreislauf»).
• -Fünf randomisierte, kontrollierte Doppelblind-Studien mit zeitlich festgesetzten endoskopischen Untersuchungen des oberen Gastrointestinaltrakts wurden durchgeführt, an welchen ca. 4500 Patienten, die keine Ulzera hatten, teilgenommen haben (Celecoxib-Dosen von zweimal täglich 50 mg-400 mg). In 12-wöchigen Endoskopiestudien ergab sich mit Celecoxib (100-800 mg pro Tag) ein signifikant geringeres Risiko für Gastroduodenal-Ulzera als mit Naproxen (1000 mg pro Tag) und Ibuprofen (2400 mg pro Tag). Beim Vergleich mit Diclofenac (150 mg pro Tag) ergaben sich keine einheitlichen Daten. In zwei dieser 12-wöchigen Studien zeigten sich in der Häufigkeit von Patienten mit endoskopisch nachgewiesenen Gastroduodenal-Ulzera keine signifikanten Unterschiede zwischen Placebo und Celecoxib 200 mg zweimal täglich bzw. 400 mg zweimal täglich.
• -In einer prospektiven Langzeit-Sicherheitsstudie (Dauer 6-15 Monate, CLASS-Studie [Celecoxib Long-Term-Arthritis Safety Study]) erhielten 5800 Patienten mit Osteoarthritis und 2200 Patienten mit rheumatoider Arthritis 400 mg Celecoxib zweimal täglich (das 4- bzw. 2-Fache der empfohlenen Dosis bei Osteoarthritis bzw. rheumatoider Arthritis), 800 mg Ibuprofen dreimal täglich oder 75 mg Diclofenac zweimal täglich (jeweils in therapeutischer Dosierung). Von den teilnehmenden Patienten nahmen 22% gleichzeitig Acetylsalicylsäure in niedriger Dosis (≤325 mg/Tag) vorwiegend zur kardiovaskulären Prophylaxe ein. Für den primären Endpunkt, komplizierte Ulzera (definiert als gastrointestinale Blutung, Perforation oder Obstruktion), ergaben sich für Celecoxib keine statistisch signifikanten Unterschiede zu Ibuprofen bzw. Diclofenac alleine. Ebenso zeigte sich für die kombinierte NSAR-Gruppe kein statistisch signifikanter Unterschied für komplizierte Ulzera (relatives Risiko 0.77; 95% Konfidenzintervall 0.41-1.46, bezogen auf die gesamte Studiendauer). Für den kombinierten Endpunkt, komplizierte und symptomatische Ulzera, war die Inzidenz in der Celecoxib-Gruppe signifikant geringer als in der NSAR-Gruppe (relatives Risiko 0.66; 95% Konfidenzintervall 0.45-0.97), nicht jedoch zwischen Celecoxib und Diclofenac. Bei Patienten, die gleichzeitig Celecoxib und Acetylsalicylsäure in niedriger Dosis einnahmen, zeigten sich um das 4-Fache höhere Raten von komplizierten Ulzera als unter Celecoxib alleine. Die Inzidenz einer klinisch signifikanten Senkung von Hämoglobin (>2 g/dl), die auch durch Kontrolltests bestätigt wurde, war bei den Patienten mit Celecoxib signifikant geringer als in der NSAR-Gruppe (relatives Risiko 0.29; 95% Konfidenzintervall 0.17-0.48). Die signifikant geringere Inzidenz solcher Ereignisse unter Celecoxib liess sich mit oder ohne Anwendung von Acetylsalicylsäure feststellen.
• -In einer prospektiven, randomisierten, 24-wöchigen Sicherheitsstudie bei Patienten im Alter von ≥60 Jahren oder mit einer Anamnese mit gastroduodenalen Ulzera (Patienten mit Anwendung von ASS waren ausgeschlossen) (ITT-Population n=4484) wurde anhand eines neu entwickelten Scores (CSULGIE) die Inzidenz von «klinisch signifikanten oberen und/oder unteren gastrointestinalen Ereignissen» (kombinierter Endpunkt aus mehreren Befunden) ermittelt. In der Gruppe der mit Celecoxib 400 mg (zweimal täglich 200 mg) behandelten Patienten (ITT-Population n=2238) betrug die Inzidenz 20 (0.9%), in der Gruppe der mit Diclofenac SR 150 mg (75 mg zweimal täglich) plus Omeprazol 20 mg (einmal täglich) behandelten Patienten (ITT-Population n=2246) betrug die Inzidenz 81 (3.6%). Lediglich die Parameter «erniedrigtes Hämoglobin (≥2 g/dl)» und/oder «erniedrigter Hämatokrit (≥10%)» (mit definiertem oder vermutetem gastrointestinalem Ursprung) waren unter den mit Celecoxib behandelten Patienten niedriger als bei Patienten, die mit Diclofenac SR plus Omeprazol behandelt wurden (0.2% vs. 1.1% für definierten gastrointestinalen Ursprung, p=0.004; 0.4% vs. 2.4% für vermuteten gastrointestinalen Ursprung, p=0.0001). Der Anteil klinisch manifester gastrointestinaler Komplikationen wie Perforation, Obstruktion oder Hämorrhagie war ohne Unterschied zwischen beiden Behandlungsgruppen sehr niedrig (4-5 pro Gruppe).
• +In einer 12-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten, multizentrischen Non-Inferiority-Studie im Parallelgruppendesign erhielten 242 JIA-Patienten im Alter von 2-17 Jahren mit JIA mit oligoartikulärem, oligoartikulär erweitertem oder polyartikulärem (Rheumafaktor-positiv oder -negativ) Verlauf und mit systemischer JIA (mit derzeit inaktiver Symptomatik) die folgenden Behandlungen: zweimal täglich 3 mg/kg (bis zu maximal 150 mg) Celecoxib; zweimal täglich 6 mg/kg (bis zu maximal 300 mg) Celecoxib; zweimal täglich 7,5 mg/kg (bis zu maximal 500 mg) Naproxen. Die Ansprechraten wurden anhand des American College of Rheumatology (ACR) Pediatric 30-Kriterium gemessen, das sich aus klinischen, labortechnischen und funktionellen Parametern der JIA zusammensetzt. In Woche 12 betrugen die ACR Pediatric 30-Ansprechraten 69%, 80% bzw. 67% unter Gabe von 3 mg/kg Celecoxib, 6 mg/kg Celecoxib bzw. Naproxen und belegten damit die Nichtunterlegenheit (non-inferiority) beider Dosen gegenüber Naproxen. Ein anhaltender Behandlungseffekt wurde während der 12-wöchigen offenen Verlängerung der 12-wöchigen Doppelblindstudie beobachtet, in der 202 Patienten zweimal täglich 6 mg/kg bis zu maximal 300 mg Celecoxib erhielten.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Celecoxib bei JIA wurde nicht über einen Zeitraum von 6 Monaten hinaus untersucht. Langzeitdaten zur kardiovaskulären Sicherheit bei Kindern mit Celecoxib-Exposition liegen nicht vor. Es ist nicht bekannt, ob das Langzeitrisiko demjenigen von Erwachsenen mit Celecoxib-Exposition oder Exposition mit anderen COX-2-selektiven und nicht-selektiven NSAR entspricht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Wirkungen auf Herz-Kreislauf»).
• +Fünf randomisierte, kontrollierte Doppelblind-Studien mit zeitlich festgesetzten endoskopischen Untersuchungen des oberen Gastrointestinaltrakts wurden durchgeführt, an welchen ca. 4500 Patienten, die keine Ulzera hatten, teilgenommen haben (Celecoxib-Dosen von zweimal täglich 50-400 mg). In 12-wöchigen Endoskopiestudien ergab sich mit Celecoxib (100-800 mg pro Tag) ein signifikant geringeres Risiko für Gastroduodenal-Ulzera als mit Naproxen (1000 mg pro Tag) und Ibuprofen (2400 mg pro Tag). Beim Vergleich mit Diclofenac (150 mg pro Tag) ergaben sich keine einheitlichen Daten. In zwei dieser 12-wöchigen Studien zeigten sich in der Häufigkeit von Patienten mit endoskopisch nachgewiesenen Gastroduodenal-Ulzera keine signifikanten Unterschiede zwischen Placebo und Celecoxib 200 mg zweimal täglich bzw. 400 mg zweimal täglich.
• +In einer prospektiven Langzeit-Sicherheitsstudie (Dauer 6-15 Monate, CLASS-Studie [Celecoxib Long-Term-Arthritis Safety Study]) erhielten 5800 Patienten mit Osteoarthritis und 2200 Patienten mit rheumatoider Arthritis 400 mg Celecoxib zweimal täglich (das 4- bzw. 2-Fache der empfohlenen Dosis bei Osteoarthritis bzw. rheumatoider Arthritis), 800 mg Ibuprofen dreimal täglich oder 75 mg Diclofenac zweimal täglich (jeweils in therapeutischer Dosierung). Von den teilnehmenden Patienten nahmen 22% gleichzeitig Acetylsalicylsäure in niedriger Dosis (≤325 mg/Tag) vorwiegend zur kardiovaskulären Prophylaxe ein. Für den primären Endpunkt, komplizierte Ulzera (definiert als gastrointestinale Blutung, Perforation oder Obstruktion), ergaben sich für Celecoxib keine statistisch signifikanten Unterschiede zu Ibuprofen bzw. Diclofenac alleine. Ebenso zeigte sich für die kombinierte NSAR-Gruppe kein statistisch signifikanter Unterschied für komplizierte Ulzera (relatives Risiko 0.77; 95% Konfidenzintervall 0.41-1.46, bezogen auf die gesamte Studiendauer). Für den kombinierten Endpunkt, komplizierte und symptomatische Ulzera, war die Inzidenz in der Celecoxib-Gruppe signifikant geringer als in der NSAR-Gruppe (relatives Risiko 0,66; 95% Konfidenzintervall 0,45-0,97), nicht jedoch zwischen Celecoxib und Diclofenac. Bei Patienten, die gleichzeitig Celecoxib und Acetylsalicylsäure in niedriger Dosis einnahmen, zeigten sich um das 4-Fache höhere Raten von komplizierten Ulzera als unter Celecoxib alleine. Die Inzidenz einer klinisch signifikanten Senkung von Hämoglobin (>2 g/dl), die auch durch Kontrolltests bestätigt wurde, war bei den Patienten mit Celecoxib signifikant geringer als in der NSAR-Gruppe (relatives Risiko 0,29; 95% Konfidenzintervall 0,17-0,48). Die signifikant geringere Inzidenz solcher Ereignisse unter Celecoxib liess sich mit oder ohne Anwendung von Acetylsalicylsäure feststellen.
• +In einer prospektiven, randomisierten, 24-wöchigen Sicherheitsstudie bei Patienten im Alter von ≥60 Jahren oder mit einer Anamnese mit gastroduodenalen Ulzera (Patienten mit Anwendung von ASS waren ausgeschlossen) (ITT-Population n=4484) wurde anhand eines neu entwickelten Scores (CSULGIE) die Inzidenz von «klinisch signifikanten oberen und/oder unteren gastrointestinalen Ereignissen» (kombinierter Endpunkt aus mehreren Befunden) ermittelt. In der Gruppe der mit Celecoxib 400 mg (zweimal täglich 200 mg) behandelten Patienten (ITT-Population n=2238) betrug die Inzidenz 20 (0,9%), in der Gruppe der mit Diclofenac SR 150 mg (75 mg zweimal täglich) plus Omeprazol 20 mg (einmal täglich) behandelten Patienten (ITT-Population n=2246) betrug die Inzidenz 81 (3,6%). Lediglich die Parameter «erniedrigtes Hämoglobin (≥2 g/dl)» und/oder «erniedrigter Hämatokrit (≥10%)» (mit definiertem oder vermutetem gastrointestinalen Ursprung) waren unter den mit Celecoxib behandelten Patienten niedriger als bei Patienten, die mit Diclofenac SR plus Omeprazol behandelt wurden (0,2% vs. 1,1% für definierten gastrointestinalen Ursprung, p=0,004; 0,4% vs. 2,4% für vermuteten gastrointestinalen Ursprung, p=0,0001). Der Anteil klinisch manifester gastrointestinaler Komplikationen wie Perforation, Obstruktion oder Hämorrhagie war ohne Unterschied zwischen beiden Behandlungsgruppen sehr niedrig (4-5 pro Gruppe).
• -In der APC-Studie betrug das relative Risiko im Vergleich zu Placebo für den gleichen kombinierten Endpunkt bei zweimal täglich 400 mg Celecoxib 3.4 (95% CI 1.4-8.5) und bei zweimal täglich 200 mg Celecoxib 2.8 (95% CI 1.1-7.2). Die entsprechenden kumulativen Daten über drei Jahre betrugen 3% (20 von 671 Personen) resp. 2.5% (17 von 685 Personen), verglichen mit 0.9% (6 von 679 Personen) unter Placebo. Die im Vergleich zu Placebo erhöhten Werte bei beiden Celecoxib-Dosierungen waren hauptsächlich auf eine erhöhte Inzidenz von Herzinfarkten zurückzuführen.
• -In der PreSAP-Studie betrug das relative Risiko im Vergleich zu Placebo für den gleichen kombinierten Endpunkt bei einmal täglich 400 mg Celecoxib 1.2 (95% CI 0.6-2.4). Die kumulativen Daten über drei Jahre betrugen 2.3% (21 von 933 Personen) im Vergleich zu 1.9% (12 von 628 Personen) unter Placebo.
• +In der APC-Studie betrug das relative Risiko im Vergleich zu Placebo für den gleichen kombinierten Endpunkt bei zweimal täglich 400 mg Celecoxib 3,4 (95% CI 1,4-8,5) und bei zweimal täglich 200 mg Celecoxib 2,8 (95% CI 1,1-7,2). Die entsprechenden kumulativen Daten über drei Jahre betrugen 3% (20 von 671 Personen) resp. 2,5% (17 von 685 Personen), verglichen mit 0,9% (6 von 679 Personen) unter Placebo. Die im Vergleich zu Placebo erhöhten Werte bei beiden Celecoxib-Dosierungen waren hauptsächlich auf eine erhöhte Inzidenz von Herzinfarkten zurückzuführen.
• +In der PreSAP-Studie betrug das relative Risiko im Vergleich zu Placebo für den gleichen kombinierten Endpunkt bei einmal täglich 400 mg Celecoxib 1,2 (95% CI 0,6-2,4). Die kumulativen Daten über drei Jahre betrugen 2,3% (21 von 933 Personen) im Vergleich zu 1,9% (12 von 628 Personen) unter Placebo.
• -Daten einer anderen Langzeitstudie (ADAPT, The Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) zeigten keine signifikante Erhöhung des kardiovaskulären Risikos von Celecoxib 200 mg zweimal täglich verglichen mit Placebo. Das relative Risiko verglichen mit Placebo für einen ähnlichen kombinierten Endpunkt (tödliches Herzkreislaufversagen, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) betrug 1.14 (95% CI 0.61-2.15) mit Celecoxib 200 mg zweimal täglich.
• +Daten einer anderen Langzeitstudie (ADAPT, The Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) zeigten keine signifikante Erhöhung des kardiovaskulären Risikos von Celecoxib 200 mg zweimal täglich verglichen mit Placebo. Das relative Risiko verglichen mit Placebo für einen ähnlichen kombinierten Endpunkt (tödliches Herzkreislaufversagen, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) betrug 1,14 (95% CI 0,61-2,15) mit Celecoxib 200 mg zweimal täglich.
• -Bei der PRECISION-Studie handelte es sich um eine Doppelblindstudie zur kardiovaskulären Sicherheit bei Patienten mit Arthrose (OA) oder rheumatoider Arthritis (RA) und einer kardiovaskulären Erkrankung oder einem hohen Risiko dafür. In der Studie wurde Celecoxib (200–400 mg/Tag) mit Naproxen (750–1000 mg/Tag) und Ibuprofen (1800–2400 mg/Tag) verglichen. Primärer Endpunkt der Studie war ein unabhängig bewerteter, kombinierter Endpunkt gemäss Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC) aus kardiovaskulärer Mortalität (inkl. hämorrhagischer Tod), nicht tödlichem Myokardinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall. Die mittlere Dauer der Behandlung betrug 20.3 ± 16.0 Monate und der Nachverfolgung 34.1 ± 13.4 Monate.
• +Bei der PRECISION-Studie handelte es sich um eine Doppelblindstudie zur kardiovaskulären Sicherheit bei Patienten mit Arthrose (OA) oder rheumatoider Arthritis (RA) und einer kardiovaskulären Erkrankung oder einem hohen Risiko dafür. In der Studie wurde Celecoxib (200-400 mg/Tag) mit Naproxen (750-1000 mg/Tag) und Ibuprofen (1800-2400 mg/Tag) verglichen. Primärer Endpunkt der Studie war ein unabhängig bewerteter, kombinierter Endpunkt gemäss Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC) aus kardiovaskulärer Mortalität (inkl. hämorrhagischer Tod), nicht tödlichem Myokardinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall. Die mittlere Dauer der Behandlung betrug 20,3 ± 16,0 Monate und der Nachverfolgung 34,1 ± 13,4 Monate.
• -Analysesatz Celecoxib 100–200 mg, 2x/Tag Ibuprofen 600–800 mg 3x/Tag Naproxen 375–500 mg 2x/Tag Gesamt
• +Analysesatz Celecoxib 100-200 mg, 2x/Tag Ibuprofen 600-800 mg 3x/Tag Naproxen 375-500 mg 2x/Tag Gesamt
• -ITT – Intent to Treat, alle randomisierten Studienteilnehmer N/A – not applicable
• +ITT – Intent to Treat, alle randomisierten Studienteilnehmer N/A – Not applicable
• - Celecoxib 100–200 mg 2x/Tag Ibuprofen 600–800 mg 3x/Tag Naproxen 375–500 mg 2x/Tag
• + Celecoxib 100-200 mg 2x/Tag Ibuprofen 600-800 mg 3x/Tag Naproxen 375-500 mg 2x/Tag
• -Patienten mit Ereignissen, n (%) 188 (2.3%) 218 (2.7%) 201 (2.5%)
• +Patienten mit Ereignissen, n (%) 188 (2,3%) 218 (2,7%) 201 (2,5%)
• -HR (95% CI) P value 0.93 (0.76, 1.13) 0.45 0.86 (0.70, 1.04) 0.12 1.08 (0.89, 1.31)
• +HR (95% CI) p value 0,93 (0,76, 1,13) 0,45 0,86 (0,70, 1,04) 0,12 1,08 (0,89, 1,31)
• -Celecoxib erfüllte alle vordefinierten Anforderungen für die Nichtunterlegenheit gegenüber Naproxen und Ibuprofen gemäss einem Cox Proportional Hazard Model mit Stratifizierungsfaktoren. Die Adjusted Hazard Ratios (HR) müssen ≤1.12 und die Obergrenze des einseitigen 97.5%-, respektive zweiseitigen 95%-Confidence Interval (CI) ≤1.33 betragen.
• +Celecoxib erfüllte alle vordefinierten Anforderungen für die Nichtunterlegenheit gegenüber Naproxen und Ibuprofen gemäss einem Cox Proportional Hazard Model mit Stratifizierungsfaktoren. Die Adjusted Hazard Ratios (HR) müssen ≤1,12 und die Obergrenze des einseitigen 97,5%-, respektive zweiseitigen 95%-Confidence Interval (CI) ≤1,33 betragen.
• - Celecoxib 100–200 mg 2x/Tag Ibuprofen 600–800 mg 3x/Tag Naproxen 375–500 mg 2x/Tag
• + Celecoxib 100-200 mg 2x/Tag Ibuprofen 600-800 mg 3x/Tag Naproxen 375-500 mg 2x/Tag
• -MACE 337 (4.2) 384 (4.8) 346 (4.3)
• -CSGE 86 (1.1) 130 (1.6) 119 (1.5)
• -Renale Ereignisse 57 (0.7) 92 (1.1) 71 (0.9)
• -Tod jeglicher Ursache 132 (1.6) 142 (1.8) 163 (2.0)
• +MACE 337 (4,2) 384 (4,8) 346 (4,3)
• +CSGE 86 (1,1) 130 (1,6) 119 (1,5)
• +Renale Ereignisse 57 (0,7) 92 (1,1) 71 (0,9)
• +Tod jeglicher Ursache 132 (1,6) 142 (1,8) 163 (2,0)
• -MACE HR (95% CI) P value 0.97 (0.83-1.12) 0.64 0.87 (0.75-1.01) 0.06
• -CSGE HR (95% CI) P value 0.71 (0.54-0.93) 0.01 0.65 (0.50-0.85) 0.002
• -Renale Ereignisse HR (95% CI) P value 0.79 (0.56-1.12) 0.19 0.61 (0.44-0.85) 0.004
• -Tod jeglicher Ursache HR (95% CI) P value 0.80 (0.63-1.00) 0.052 0.92 (0.73-1.17) 0.49
• +MACE HR (95% CI) p value 0,97 (0,83-1,12) 0,64 0,87 (0,75-1,01) 0,06
• +CSGE HR (95% CI) p value 0,71 (0,54-0,93) 0,01 0,65 (0,50-0,85) 0,002
• +Renale Ereignisse HR (95% CI) p value 0,79 (0,56-1,12) 0,19 0,61 (0,44-0,85) 0,004
• +Tod jeglicher Ursache HR (95% CI) p value 0,80 (0,63-1,00) 0,052 0,92 (0,73-1,17) 0,49
• -Celecoxib wird gut resorbiert und erreicht die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) ca. 2 bis 3 Stunden nach Einnahme. Die Einnahme zu den Mahlzeiten (fettreiches Essen) verzögert die Resorption um ungefähr 1 bis 2 Stunden und erhöht die Bioverfügbarkeit (AUC) um 10–20%.
• +Celecoxib wird gut resorbiert und erreicht die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) ca. 2 bis 3 Stunden nach Einnahme. Die Einnahme zu den Mahlzeiten (fettreiches Essen) verzögert die Resorption um ungefähr 1 bis 2 Stunden und erhöht die Bioverfügbarkeit (AUC) um 10-20%.
• -705 (38) 2.8 (37) 11.2 (31) 429 (34) 27.7 (28)
• +705 (38) 2,8 (37) 11,2 (31) 429 (34) 27,7 (28)
• +Bei gesunden Erwachsenen entsprach die AUC nach Gabe von Celecoxib als intakte Hartkapsel derjenigen, welche nach Verabreichung des Kapselinhalts auf Apfelmus gemessen wurde. Signifikante Änderungen bei Cmax, Tmax oder T½ wurden nach Verabreichung des Kapselinhalts auf Apfelmus nicht beobachtet.
• +
• -Die Häufigkeit des homozygoten Genotyps *3/*3 liegt bei unterschiedlichen ethnischen Gruppen vermutlich zwischen 0.3 und 1.0%.
• +Die Häufigkeit des homozygoten Genotyps *3/*3 liegt bei unterschiedlichen ethnischen Gruppen vermutlich zwischen 0,3 und 1,0%.
• -Mit der zweimal täglichen Verabreichung von 100 mg Hartkapseln an JIA-Patienten mit einem Körpergewicht >25 kg sollten vergleichbare Plasmakonzentration erreicht werden wie in der klinischen Prüfung, die die Nichtunterlegenheit von Celecoxib gegenüber der zweimal täglichen Gabe von 7.5 mg/kg Naproxen (siehe «Dosierung/Anwendung») belegte. Untersuchungen zu Celecoxib bei Kindern unter 2 Jahren mit JIA, Kindern mit einem Körpergewicht <10 kg oder über eine Dauer von 24 Wochen hinaus liegen nicht vor. Die 100 mg Hartkapseln sind nur zur Behandlung von Patienten mit einem Körpergewicht von >25 kg bestimmt.
• +Mit der zweimal täglichen Verabreichung von 100 mg Hartkapseln an JIA-Patienten mit einem Körpergewicht >25 kg sollten vergleichbare Plasmakonzentration erreicht werden wie in der klinischen Prüfung, die die Nichtunterlegenheit von Celecoxib gegenüber der zweimal täglichen Gabe von 7,5 mg/kg Naproxen (siehe «Dosierung/Anwendung») belegte. Untersuchungen zu Celecoxib bei Kindern unter 2 Jahren mit JIA, Kindern mit einem Körpergewicht <10 kg oder über eine Dauer von 24 Wochen hinaus liegen nicht vor. Die 100 mg Hartkapseln sind nur zur Behandlung von Patienten mit einem Körpergewicht von >25 kg bestimmt.
• -September 2024.
• -Interne Versionsnummer: 1.5
• +Juni 2025.
• +Interne Versionsnummer: 3.1