• -Voranigo 10 mg:
• +Voranigo 10 mg:
• -Tablettenüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Lactose-Monohydrat (0,63 mg), Macrogol
• -Drucktinte: Eisenoxidschwarz, Propylenglycol (E1520), Hypromellose
• -Enthält maximal 0,51 mg Natrium pro Filmtablette.
• -Voranigo 40 mg:
• +Tablettenüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Lactose-Monohydrat (0,63 mg), Macrogol
• +Drucktinte: Eisenoxidschwarz, Propylenglycol (E1520), Hypromellose
• +Enthält maximal 0,51 mg Natrium pro Filmtablette.
• +Voranigo 40 mg:
• -Tablettenüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Lactose-Monohydrat (2,52 mg), Macrogol
• -Drucktinte: Eisenoxidschwarz, Propylenglycol (E1520), Hypromellose
• -Enthält maximal 2,1 mg Natrium pro Filmtablette.
• +Tablettenüberzug: Hypromellose, Titandioxid (E171), Lactose-Monohydrat (2,52 mg), Macrogol
• +Drucktinte: Eisenoxidschwarz, Propylenglycol (E1520), Hypromellose
• +Enthält maximal 2,1 mg Natrium pro Filmtablette.
• -Filmtabletten zu 10 mg
• -Jede Filmtablette enthält 10 mg Vorasidenib (entsprechend 12,5 mg Vorasidenib-Hemicitrat, Hemihydrat). Weisse bis gebrochen weisse, runde Filmtabletten mit einem schwarzen Aufdruck "10" auf einer Seite.
• -Filmtabletten zu 40 mg
• -Jede Filmtablette enthält 40 mg Vorasidenib (entsprechend 50,1 mg Vorasidenib-Hemicitrat, Hemihydrat). Weisse bis gebrochen weisse, längliche Filmtabletten mit einem schwarzen Aufdruck "40" auf einer Seite.
• +Filmtabletten zu 10 mg
• +Jede Filmtablette enthält 10 mg Vorasidenib (entsprechend 12,5 mg Vorasidenib-Hemicitrat, Hemihydrat). Weisse bis gebrochen weisse, runde Filmtabletten mit einem schwarzen Aufdruck "10" auf einer Seite.
• +Filmtabletten zu 40 mg
• +Jede Filmtablette enthält 40 mg Vorasidenib (entsprechend 50,1 mg Vorasidenib-Hemicitrat, Hemihydrat). Weisse bis gebrochen weisse, längliche Filmtabletten mit einem schwarzen Aufdruck "40" auf einer Seite.
• -Die empfohlene Dosis von Vorasidenib für Erwachsene beträgt 40 mg oral einmal täglich für Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg.
• +Die empfohlene Dosis von Vorasidenib für Erwachsene beträgt 40 mg oral einmal täglich für Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg.
• -Wenn die Einnahme einer Dosis vergessen wurde oder nicht zur gewohnten Zeit erfolgt ist, sollen die Tabletten so schnell wie möglich innerhalb von 6 Stunden nach der vergessenen Dosis eingenommen werden. Die nächste Dosis sollte zur vorgesehenen Zeit eingenommen werden.
• -Wenn eine Dosis länger als 6 Stunden vergessen wurde, sollte sie ausgelassen werden und die nächste Dosis zur vorgesehenen Zeit eingenommen werden.
• +Wenn die Einnahme einer Dosis vergessen wurde oder nicht zur gewohnten Zeit erfolgt ist, sollen die Tabletten so schnell wie möglich innerhalb von 6 Stunden nach der vergessenen Dosis eingenommen werden. Die nächste Dosis sollte zur vorgesehenen Zeit eingenommen werden.
• +Wenn eine Dosis länger als 6 Stunden vergessen wurde, sollte sie ausgelassen werden und die nächste Dosis zur vorgesehenen Zeit eingenommen werden.
• -Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit kann eine Unterbrechung der Behandlung oder eine Verringerung der Dosis erforderlich sein. Die empfohlenen Stufen der Dosisreduktion sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• -Tabelle 1: Empfohlene Stufen der Dosisreduktion
• -Stufe der Dosisreduktion Dosis und Häufigkeit Anzahl und Dosierung der Tabletten
• +Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit kann eine Unterbrechung der Behandlung oder eine Verringerung der Dosis erforderlich sein. Die empfohlenen Stufen der Dosisreduktion sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• +Tabelle 1: Empfohlene Stufen der Dosisreduktion
• + Stufe der Dosisreduktion Dosis und Häufigkeit Anzahl und Dosierung der Tabletten
• - 
• -Die empfohlenen Dosierungsanpassungen von Voranigo und der Umgang mit unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 2 aufgeführt.
• -Tabelle 2: Empfohlene Dosierungsanpassungen von Voranigo und Umgang mit unerwünschten Wirkungen
• -Unerwünschte Wirkung Schweregrada Vorgehen und Dosierungsanpassungen
• +Die empfohlenen Dosierungsanpassungen von Voranigo und der Umgang mit unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 2 aufgeführt.
• +Tabelle 2: Empfohlene Dosierungsanpassungen von Voranigo und Umgang mit unerwünschten Wirkungen
• + Unerwünschte Wirkung Schweregrada Vorgehen und Dosierungsanpassungen
• - 
• -Abkürzungen: ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; ULN = Oberer Grenzwert des Normalbereichs
• -a Unerwünschte Wirkungen klassifiziert nach den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE), Version 5.0.
• +Abkürzungen: ALT = Alanin-Aminotransferase; AST = Aspartat-Aminotransferase; ULN = Oberer Grenzwert des Normalbereichs
• +a Unerwünschte Wirkungen klassifiziert nach den Allgemeinen Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE), Version 5.0.
• -Für Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Für Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter werden keine Dosisanpassungen empfohlen (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten mit Nierenversagen (Kreatinin-Clearance [ClKr] > 40 ml/min, geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Formel) wird keine anfängliche Dosisanpassung empfohlen. Die Pharmakokinetik und Sicherheit von Vorasidenib wurde bei Patienten mit einer ClKr ≤40 ml/min oder einem dialysepflichtigen Nierenversagen nicht untersucht. Voranigo sollte bei Patienten, deren ClKr ≤40 ml/min beträgt oder die eine Dialyse benötigen, mit Vorsicht angewendet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Bei Patienten mit Nierenversagen (Kreatinin-Clearance [ClKr] > 40 ml/min, geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Formel) wird keine anfängliche Dosisanpassung empfohlen. Die Pharmakokinetik und Sicherheit von Vorasidenib wurde bei Patienten mit einer ClKr ≤40 ml/min oder einem dialysepflichtigen Nierenversagen nicht untersucht. Voranigo sollte bei Patienten, deren ClKr ≤40 ml/min beträgt oder die eine Dialyse benötigen, mit Vorsicht angewendet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten mit leichtem oder mässigem Leberversagen (Child-Pugh-Klasse A oder B) wird keine anfängliche Dosisanpassung empfohlen. Die Pharmakokinetik und Sicherheit von Vorasidenib bei Patienten mit schwerem Leberversagen (Child-Pugh-Klasse C) ist nicht untersucht worden. Patienten mit vorbestehendem schwerem Leberversagen dürfen nicht mit Vorasidenib behandelt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Bei Patienten mit leichtem oder mässigem Leberversagen (Child-Pugh-Klasse A oder B) wird keine anfängliche Dosisanpassung empfohlen. Die Pharmakokinetik und Sicherheit von Vorasidenib bei Patienten mit schwerem Leberversagen (Child-Pugh-Klasse C) ist nicht untersucht worden. Patienten mit vorbestehendem schwerem Leberversagen dürfen nicht mit Vorasidenib behandelt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Die Tabletten sollen einmal täglich etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Patienten sollten mindestens 2 Stunden vor und bis 1 Stunde nach der Einnahme von Vorasidenib nichts essen (siehe "Pharmakokinetik" ). Die Tabletten müssen als Ganzes mit einem Glas Wasser geschluckt werden und dürfen nicht geteilt, zerkleinert oder gekaut werden, um die Verabreichung der vollen Dosis zu gewährleisten.
• +Die Tabletten sollen einmal täglich etwa zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die Patienten sollten mindestens 2 Stunden vor und bis 1 Stunde nach der Einnahme von Vorasidenib nichts essen (siehe "Pharmakokinetik" ). Die Tabletten müssen als Ganzes mit einem Glas Wasser geschluckt werden und dürfen nicht geteilt, zerkleinert oder gekaut werden, um die Verabreichung der vollen Dosis zu gewährleisten.
• -Erhöhungen der Leberenzyme, einschliesslich Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) > 3-mal den oberen Grenzwert des Normalbereichs (ULN), mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2-mal ULN wurden bei Patienten berichtet, die mit Voranigo behandelt wurden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Leberversagen und Lebernekrose wurden bei einem mit Voranigo behandelten Patienten beobachtet und eine Autoimmunhepatitis wurde bei einem mit Voranigo behandelten Patienten berichtet.
• -Die Leberenzyme (einschliesslich ALT, AST, Gamma-Glutamyltransferase (GGT)) und das Gesamtbilirubin müssen vor Beginn der Behandlung mit Voranigo, während der ersten zwei Monate der Behandlung alle zwei Wochen, während der ersten zwei Jahre der Behandlung einmal monatlich sowie danach, sofern klinisch angezeigt, kontrolliert werden. Eine wöchentliche Überwachung von Erhöhungen von ALT oder AST ≤3-mal ULN ist in Betracht zu ziehen. Je nach Schweregrad der Leberenzym-Anomalien sollte die Behandlung unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Behandlung mit Voranigo endgültig abgebrochen werden, (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Erhöhungen der Leberenzyme, einschliesslich Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) > 3-mal den oberen Grenzwert des Normalbereichs (ULN), mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins > 2-mal ULN wurden bei Patienten berichtet, die mit Voranigo behandelt wurden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Leberversagen und Lebernekrose wurden bei einem mit Voranigo behandelten Patienten beobachtet und eine Autoimmunhepatitis wurde bei einem anderen mit Voranigo behandelten Patienten beobachtet.
• +Diese klinischen Verläufe sind mit einer arzneimittelbedingten Leberschädigung (drug-induced liver injury, DILI; siehe "Nebenwirkungen" ) vereinbar. Die Leberenzyme (einschliesslich ALT, AST, Gamma-Glutamyltransferase (GGT)) und das Gesamtbilirubin sowie die alkalische Phosphatase müssen vor Beginn der Behandlung mit Voranigo, während der ersten zwei Monate der Behandlung alle zwei Wochen, während der ersten zwei Jahre der Behandlung einmal monatlich sowie danach, sofern klinisch angezeigt, kontrolliert werden. Eine wöchentliche Überwachung von Erhöhungen von ALT oder AST ≤3-mal ULN ist in Betracht zu ziehen. Je nach Schweregrad der Leberenzym-Anomalien sollte die Behandlung unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Behandlung mit Voranigo endgültig abgebrochen werden, (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Vorasidenib darf bei Patienten mit vorbestehendem schwerem Leberversagen (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ).
• +Vorasidenib darf bei Patienten mit vorbestehendem schwerem Leberversagen (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ).
• -Die Pharmakokinetik und Sicherheit von Vorasidenib wurde bei Patienten mit Nierenversagen (ClKr ≤40 ml/min) oder dialysepflichtigem Nierenversagen nicht untersucht. Voranigo sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ).
• +Die Pharmakokinetik und Sicherheit von Vorasidenib wurde bei Patienten mit Nierenversagen (ClKr ≤40 ml/min) oder dialysepflichtigem Nierenversagen nicht untersucht. Voranigo sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Eine in vivo Studie zu den Wechselwirkungen einer gleichzeitigen Verabreichung von Vorasidenib 20 mg und einem starken CYP1A2-Inhibitor (500 mg Ciprofloxacin zweimal täglich über 14 Tage) zeigte eine Erhöhung der maximalen Plasmakonzentration von Vorasidenib (Cmax) um 29 % und der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 153 %.
• +Eine in vivo Studie zu den Wechselwirkungen einer gleichzeitigen Verabreichung von Vorasidenib 20 mg und einem starken CYP1A2-Inhibitor (500 mg Ciprofloxacin zweimal täglich über 14 Tage) zeigte eine Erhöhung der maximalen Plasmakonzentration von Vorasidenib (Cmax) um 29 % und der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um 153 %.
• -Die Verabreichung mehrerer Dosen Omeprazol (40 mg QD) hatte keinen Einfluss auf die Fläche unter der Kurve (AUC) der Plasmakonzentration von Vorasidenib und senkte die Cmax von Vorasidenib (28 %).
• +Die Verabreichung mehrerer Dosen Omeprazol (40 mg QD) hatte keinen Einfluss auf die Fläche unter der Kurve (AUC) der Plasmakonzentration von Vorasidenib und senkte die Cmax von Vorasidenib (28 %).
• -In vitro hat Vorasidenib eine starke induzierende Wirkung auf empfindliche Substrate von CYP3A4 und eine moderate induzierende Wirkung auf empfindliche Substrate von CYP2B6 und CYP2C19.
• +In vitro hat Vorasidenib eine starke induzierende Wirkung auf empfindliche Substrate von CYP3A4 und eine moderate induzierende Wirkung auf empfindliche Substrate von CYP2B6 und CYP2C19.
• -In vitro Daten zeigen, dass Vorasidenib ein Inhibitor des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) ist. Vorasidenib hemmt weder das P-Glycoprotein (P-gp) noch Polypeptide, die organische Anionen transportieren (OATP) 1B1. In vitro ist AGI-69460 ein Inhibitor von BCRP und OATP1B3.
• +In vitro Daten zeigen, dass Vorasidenib ein Inhibitor des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) ist. Vorasidenib hemmt weder das P-Glycoprotein (P-gp) noch Polypeptide, die organische Anionen transportieren (OATP) 1B1. In vitro ist AGI-69460 ein Inhibitor von BCRP und OATP1B3.
• -Die Beschreibung der unerwünschten Wirkungen basiert auf n = 244 Patienten mit Astrozytom oder Oligodendrogliom 2. Grades, die mit Vorasidenib 40 mg einmal täglich behandelt wurden.
• -Die häufigsten Nebenwirkungen, einschliesslich Laboranomalien, waren: Erhöhte ALT (57,4 %), erhöhte AST (43,4 %), Müdigkeit (33,2 %), erhöhte GGT (32,8 %) und Diarrhö (20,9 %).
• -Die häufigsten Nebenwirkungen vom Schweregrad ≥3 waren: ALT erhöht (8,6 %), AST erhöht (4,5 %) und GGT erhöht (2,0 %).
• -Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei 3 von 244 Patienten (1,2 %), die Voranigo erhielten, berichtet. Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung war eine erhöhte ALT (1,2 %).
• -Ein dauerhaftes Absetzen von Voranigo wurde bei 7 von 244 Patienten (2,9 %) berichtet. Die häufigste Nebenwirkung vom Schweregrad ≥3, die zu einem endgültigen Absetzen führte, war eine erhöhte ALT (2,9 %).
• -Behandlungsunterbrüche aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 42 von 244 Patienten (17,2 %) auf, die mit Voranigo behandelt wurden. Die häufigsten Nebenwirkungen, die eine Unterbrechung der Behandlung erforderten, waren: Erhöhte ALT (13,9 %) und erhöhte AST (5,7 %).
• -Reduzierungen der Voranigo-Dosis aufgrund von Nebenwirkungen wurden bei 20 von 244 Patienten (8,2 %) vorgenommen. Die häufigste Nebenwirkung, die eine Dosisreduktion erforderte, war eine erhöhte ALT (7,0 %).
• +Die Beschreibung der unerwünschten Wirkungen basiert auf n = 244 Patienten mit Astrozytom oder Oligodendrogliom 2. Grades, die mit Vorasidenib 40 mg einmal täglich behandelt wurden.
• +Die häufigsten Nebenwirkungen, einschliesslich Laboranomalien, waren: Erhöhte ALT (57,4 %), erhöhte AST (43,4 %), Müdigkeit (33,2 %), erhöhte GGT (32,8 %) und Diarrhö (20,9 %).
• +Die häufigsten Nebenwirkungen vom Schweregrad ≥3 waren: ALT erhöht (8,6 %), AST erhöht (4,5 %) und GGT erhöht (2,0 %).
• +Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei 3 von 244 Patienten (1,2 %), die Voranigo erhielten, berichtet. Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung war eine erhöhte ALT (1,2 %).
• +Ein dauerhaftes Absetzen von Voranigo wurde bei 7 von 244 Patienten (2,9 %) berichtet. Die häufigste Nebenwirkung vom Schweregrad ≥3, die zu einem endgültigen Absetzen führte, war eine erhöhte ALT (2,9 %).
• +Behandlungsunterbrüche aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 42 von 244 Patienten (17,2 %) auf, die mit Voranigo behandelt wurden. Die häufigsten Nebenwirkungen, die eine Unterbrechung der Behandlung erforderten, waren: Erhöhte ALT (13,9 %) und erhöhte AST (5,7 %).
• +Reduzierungen der Voranigo-Dosis aufgrund von Nebenwirkungen wurden bei 20 von 244 Patienten (8,2 %) vorgenommen. Die häufigste Nebenwirkung, die eine Dosisreduktion erforderte, war eine erhöhte ALT (7,0 %).
• -Die Nebenwirkungen, die bei Patienten mit Astrozytom oder Oligodendrogliom 2. Grades berichtet wurden, die mit Vorasidenib 40 mg einmal täglich behandelt wurden, sind unten in Tabelle 3 nach Systemorganklassen der MedDRA-Klassifikation und Häufigkeit aufgelistet.
• +Die Nebenwirkungen, die bei Patienten mit Astrozytom oder Oligodendrogliom 2. Grades berichtet wurden, die mit Vorasidenib 40 mg einmal täglich behandelt wurden, sind unten in Tabelle 3 nach Systemorganklassen der MedDRA-Klassifikation und Häufigkeit aufgelistet.
• -Tabelle 3: Berichtete unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit Astrozytom oder Oligodendrogliom 2. Grades, die mit Vorasidenib 40 mg einmal täglich behandelt wurden (N = 244)
• -Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Wirkungen
• -Erkrankungen des Blutes und des Sehr häufig Verminderte Thrombozytenzahla
• -Lymphsystems (10,7 %)
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig Hyperglykämie
• +Tabelle 3: Berichtete unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit Astrozytom oder Oligodendrogliom 2. Grades, die mit Vorasidenib 40 mg einmal täglich behandelt wurden (N = 244) und/oder nach der Markteinführung beobachtet.
• + Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Wirkungen
• +Erkrankungen des Blutes und des Sehr häufig Verminderte Thrombozyt
• +Lymphsystems enzahla (10,7 %)
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstör Häufig Hyperglykämie
• +ungen
• +
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig Diarrhöc (20,9 %)
• +Erkrankungen des Gastrointestina Sehr häufig Diarrhöc (20,9 %)
• +ltrakts
• +
• -Leber- und Gallenerkrankungen Sehr häufig Erhöhte Alanin-Aminotransfera
• - sea (57,4 %)
• -Erhöhte Aspartat-Aminotransferasea (43,4 %)
• -Erhöhte Gamma-Glutamyltransferasea (32,8 %)
• -Häufig Erhöhte alkalische
• - Phosphatasea
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Sehr häufig Müdigkeite (33,2 %)
• -Verabreichungsort
• +Leber- und Gallenerkrankungen Sehr häufig Erhöhte Alanin-Aminotr
• + ansferasea (57,4 %)
• +Erhöhte Aspartat-Aminotransferas
• +ea (43,4 %)
• +Erhöhte Gamma-Glutamyltransferas
• +ea (32,8 %)
• +Häufig Erhöhte alkalische Phosphatasea
• +Nicht bekannt Arzneimittelinduzierte Leberschädigung
• + (Drug-induced liver injury, DILI) *
• +Autoimmunhepatitis*
• +Lebernekrose*
• +Akute Hepatitis*
• +Erhöhtes Bilirubin im Blut*
• +Leberversagen*
• +Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Müdigkeite (33,2 %)
• +Beschwerden am Verabreichungsort
• - 
• +* Nach der Markteinführung beobachtete Nebenwirkungen.
• -Von den 244 Patienten, die mit Vorasidenib behandelt wurden, wiesen 17,6 % einen Anstieg der ALT > 3-mal ULN und 7,8 % einen Anstieg der AST > 3-mal ULN auf. Von diesen Patienten hatten 0,8 % sowohl ALT- oder AST-Erhöhungen > 3-mal ULN als auch einen Anstieg des Gesamtbilirubins > 2-mal ULN. Die Erhöhungen der Leberenzyme und des Bilirubins waren vorübergehend und verbesserten oder lösten sich nach einer Dosisanpassung oder dem endgültigen Abbruch der Behandlung auf (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Von den 244 Patienten, die mit Vorasidenib behandelt wurden, wiesen 17,6 % einen Anstieg der ALT > 3-mal ULN und 7,8 % einen Anstieg der AST > 3-mal ULN auf. Von diesen Patienten hatten 0,8 % sowohl ALT- oder AST-Erhöhungen > 3-mal ULN als auch einen Anstieg des Gesamtbilirubins > 2-mal ULN. Die Erhöhungen der Leberenzyme und des Bilirubins waren vorübergehend und verbesserten oder lösten sich nach einer Dosisanpassung oder dem endgültigen Abbruch der Behandlung auf (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es wurde beobachtet, dass eine tägliche therapeutische Dosis Vorasidenib die Konzentration von 2-HG in den Tumoren bei Gliom-Patienten senkt, die Träger der IDH1- oder IDH2-Mutation sind. Die anschliessende mediane prozentuale Reduktion (95 %-Konfidenzintervall) des 2-HG betrug 92,6 % (76,1 %; 97,6 %) in den Tumoren der mit Vorasidenib behandelten Probanden im Vergleich zu den Tumoren der Probanden in der unbehandelten Gruppe.
• +Es wurde beobachtet, dass eine tägliche therapeutische Dosis Vorasidenib die Konzentration von 2-HG in den Tumoren bei Gliom-Patienten senkt, die Träger der IDH1- oder IDH2-Mutation sind. Die anschliessende mediane prozentuale Reduktion (95 %-Konfidenzintervall) des 2-HG betrug 92,6 % (76,1 %; 97,6 %) in den Tumoren der mit Vorasidenib behandelten Probanden im Vergleich zu den Tumoren der Probanden in der unbehandelten Gruppe.
• -Die Wirksamkeit von Voranigo wurde in der INDIGO-Studie (Studie AG881-C-004) untersucht, einer randomisierten (1:1), multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie an 331 Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von ≥12 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥40 kg. Die in Frage kommenden Patienten mussten ein Astrozytom oder ein Oligodendrogliom 2. Grades mit einer IDH1 R132- oder IDH2 R172-Mutation aufweisen, sich bereits einer Gliomoperation, einschliesslich Biopsie, subtotaler Resektion oder makroskopischer Totalresektion, unterzogen haben und nach Ansicht des Prüfarztes keine sofortige Chemo- oder Strahlentherapie benötigen. Die in die Studie aufgenommenen Patienten hatten sich ihrem letzten chirurgischen Eingriff mindestens 1 Jahr und nicht mehr als 5 Jahre vor Beginn der Randomisierung unterzogen. Patienten mit Tumoren, die kein oder nur wenig Kontrastmittel aufnehmen, einschliesslich nicht knotiger oder nicht messbarer Läsionen, durften in die Studie aufgenommen werden. In der INDIGO-Studie wurden Patienten ausgeschlossen, die eine frühere Krebsbehandlung, einschliesslich Chemotherapie oder Strahlentherapie, erhalten hatten. Der Mutationsstatus von IDH1 oder IDH2 wurde prospektiv mithilfe des Oncomine-Dx-Target-Tests bestimmt.
• -Die Patienten erhielten randomisiert entweder 40 mg Voranigo per os einmal täglich oder ein entsprechendes Placebo bis zum radiologisch gesicherten Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Die Randomisierung wurde nach dem lokalen 1p19q-Status (mit assoziierter Deletion oder ohne assoziierte Deletion) und der anfänglichen Tumorgrösse (Durchmesser ≥2 cm oder < 2 cm) stratifiziert. Patienten, die in die Placebogruppe randomisiert worden waren, durften nach radiologisch gesichertem Fortschreiten der Erkrankung auf Voranigo umgestellt werden.
• +Die Wirksamkeit von Voranigo wurde in der INDIGO-Studie (Studie AG881-C-004) untersucht, einer randomisierten (1:1), multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie an 331 Erwachsenen und Jugendlichen im Alter von ≥12 Jahren und mit einem Körpergewicht von ≥40 kg. Die in Frage kommenden Patienten mussten ein Astrozytom oder ein Oligodendrogliom 2. Grades mit einer IDH1 R132- oder IDH2 R172-Mutation aufweisen, sich bereits einer Gliomoperation, einschliesslich Biopsie, subtotaler Resektion oder makroskopischer Totalresektion, unterzogen haben und nach Ansicht des Prüfarztes keine sofortige Chemo- oder Strahlentherapie benötigen. Die in die Studie aufgenommenen Patienten hatten sich ihrem letzten chirurgischen Eingriff mindestens 1 Jahr und nicht mehr als 5 Jahre vor Beginn der Randomisierung unterzogen. Patienten mit Tumoren, die kein oder nur wenig Kontrastmittel aufnehmen, einschliesslich nicht knotiger oder nicht messbarer Läsionen, durften in die Studie aufgenommen werden. In der INDIGO-Studie wurden Patienten ausgeschlossen, die eine frühere Krebsbehandlung, einschliesslich Chemotherapie oder Strahlentherapie, erhalten hatten. Der Mutationsstatus von IDH1 oder IDH2 wurde prospektiv mithilfe des Oncomine-Dx-Target-Tests bestimmt.
• +Die Patienten erhielten randomisiert entweder 40 mg Voranigo per os einmal täglich oder ein entsprechendes Placebo bis zum radiologisch gesicherten Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Die Randomisierung wurde nach dem lokalen 1p19q-Status (mit assoziierter Deletion oder ohne assoziierte Deletion) und der anfänglichen Tumorgrösse (Durchmesser ≥2 cm oder < 2 cm) stratifiziert. Patienten, die in die Placebogruppe randomisiert worden waren, durften nach radiologisch gesichertem Fortschreiten der Erkrankung auf Voranigo umgestellt werden.
• -Die demografischen und pathologischen Merkmale der Patienten waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen. Bei den 168 Patienten, die randomisiert wurden, um Voranigo zu erhalten, betrug das mediane Alter 41 Jahre (Intervall: 21 bis 71 Jahre), wobei 98,8 % der Patienten im Alter von 18 bis 64 Jahren waren. Die Mehrheit der Patienten war männlich (60,1 %), 74,4 % waren weiss, 3,0 % asiatisch, 1,2 % schwarz, 19,6 % ohne Angabe und 53,6 % hatten einen Karnofsky Performance Score (KPS) von 100. Die meisten Patienten hatten bereits mindestens eine Gliom-Operation hinter sich (75 %) und 25 % hatten bereits ≥2 Operationen hinter sich. In der Voranigo-Gruppe wurde bei 14 % der Patienten eine Biopsie durchgeführt, bei 48 % eine subtotale Resektion und bei 51 % eine vollständige makroskopische Resektion. Die mediane Zeit zwischen der letzten Operation und der Randomisierung betrug 2,5 Jahre. In beiden Gruppen wiesen 95 % der Patienten eine IDH1 R132-Mutation und 5 % eine IDH2 R172-Mutation auf.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse für das PFS und den TTNI sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Zum Zeitpunkt der Analyse traten keine tödlichen Ereignisse auf.
• -Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der INDIGO-Studie (Studie AG881-C-004)
• -Wirksamkeitsparameter VORANIGO 40 mg täglich (n Placebo (n = 163)
• +Die demografischen und pathologischen Merkmale der Patienten waren zwischen den beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen. Bei den 168 Patienten, die randomisiert wurden, um Voranigo zu erhalten, betrug das mediane Alter 41 Jahre (Intervall: 21 bis 71 Jahre), wobei 98,8 % der Patienten im Alter von 18 bis 64 Jahren waren. Die Mehrheit der Patienten war männlich (60,1 %), 74,4 % waren weiss, 3,0 % asiatisch, 1,2 % schwarz, 19,6 % ohne Angabe und 53,6 % hatten einen Karnofsky Performance Score (KPS) von 100. Die meisten Patienten hatten bereits mindestens eine Gliom-Operation hinter sich (75 %) und 25 % hatten bereits ≥2 Operationen hinter sich. In der Voranigo-Gruppe wurde bei 14 % der Patienten eine Biopsie durchgeführt, bei 48 % eine subtotale Resektion und bei 51 % eine vollständige makroskopische Resektion. Die mediane Zeit zwischen der letzten Operation und der Randomisierung betrug 2,5 Jahre. In beiden Gruppen wiesen 95 % der Patienten eine IDH1 R132-Mutation und 5 % eine IDH2 R172-Mutation auf.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse für das PFS und den TTNI sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Zum Zeitpunkt der Analyse traten keine tödlichen Ereignisse auf.
• +Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse der INDIGO-Studie (Studie AG881-C-004)
• + Wirksamkeitsparameter VORANIGO 40 mg täglich (n Placebo (n = 163)
• - 
• -Kinder von der Geburt bis unter 12 Jahren
• -Die europäischen und schweizerischen Behörden haben eine Ausnahme von der Verpflichtung gewährt, Studien mit Voranigo in einer Untergruppe der pädiatrischen Bevölkerung (von der Geburt bis zum Alter von weniger als 12 Jahren) für die Behandlung von niedriggradigen Gliomen durchzuführen (siehe "Dosierung/Anwendung" für Informationen zur pädiatrischen Anwendung).
• +Kinder von der Geburt bis unter 12 Jahren
• +Die europäischen und schweizerischen Behörden haben eine Ausnahme von der Verpflichtung gewährt, Studien mit Voranigo in einer Untergruppe der pädiatrischen Bevölkerung (von der Geburt bis zum Alter von weniger als 12 Jahren) für die Behandlung von niedriggradigen Gliomen durchzuführen (siehe "Dosierung/Anwendung" für Informationen zur pädiatrischen Anwendung).
• -Nach einer oralen Einzeldosis von 40 mg betrug die mediane Zeit bis zur Cmax (Tmax) 2,0 Stunden, die mittlere Cmax betrug 75,4 ng/ml (CV%: 44) und die mittlere AUC betrug 2,860 hr-ng/ml (CV%: 56). Die maximale Plasmakonzentration des Vorasidenib Cmax betrug im Steady-State 133 ng/ml. (CV%: 73) und die AUC betrug 1,988 hr-ng/ml (CV %: 95).
• -Die Akkumulationsverhältnisse lagen bei etwa 3,83 für die Cmax und 4,43 für die AUC. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen wurden nach 14 Tagen der Verabreichung einer einmal täglichen Dosis erreicht.
• -Die Verabreichung von Vorasidenib mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einem 3,1-fachen Anstieg der mittleren Cmax und einem 1,4-fachen Anstieg der mittleren AUC. Die Verabreichung von Vorasidenib mit einer fettarmen Mahlzeit führte zu einem 2,3-fachen Anstieg der Cmax und einem 1,4-fachen Anstieg der AUC (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Vorasidenib beträgt 34 %.
• +Nach einer oralen Einzeldosis von 40 mg betrug die mediane Zeit bis zur Cmax (Tmax) 2,0 Stunden, die mittlere Cmax betrug 75,4 ng/ml (CV%: 44) und die mittlere AUC betrug 2,860 hr-ng/ml (CV%: 56). Die maximale Plasmakonzentration des Vorasidenib Cmax betrug im Steady-State 133 ng/ml. (CV%: 73) und die AUC betrug 1,988 hr-ng/ml (CV %: 95).
• +Die Akkumulationsverhältnisse lagen bei etwa 3,83 für die Cmax und 4,43 für die AUC. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen wurden nach 14 Tagen der Verabreichung einer einmal täglichen Dosis erreicht.
• +Die Verabreichung von Vorasidenib mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einem 3,1-fachen Anstieg der mittleren Cmax und einem 1,4-fachen Anstieg der mittleren AUC. Die Verabreichung von Vorasidenib mit einer fettarmen Mahlzeit führte zu einem 2,3-fachen Anstieg der Cmax und einem 1,4-fachen Anstieg der AUC (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Vorasidenib beträgt 34 %.
• -Vorasidenib hat ein durchschnittliches scheinbares Verteilungsvolumen von 3,930 L (CV%: 40). Die durchschnittliche Bindung von Vorasidenib an Plasmaproteine beträgt etwa 97 % und ist nicht konzentrationsabhängig in vitro.
• +Vorasidenib hat ein durchschnittliches scheinbares Verteilungsvolumen von 3,930 L (CV%: 40). Die durchschnittliche Bindung von Vorasidenib an Plasmaproteine beträgt etwa 97 % und ist nicht konzentrationsabhängig in vitro.
• -Vorasidenib wird hauptsächlich durch CYP1A2 metabolisiert, mit vernachlässigbaren oder geringen Beiträgen von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5. Nicht-CYP-Wege können bis zu 30 % der hepatischen metabolischen Clearance von Vorasidenib ausmachen.
• +Vorasidenib wird hauptsächlich durch CYP1A2 metabolisiert, mit vernachlässigbaren oder geringen Beiträgen von CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5. Nicht-CYP-Wege können bis zu 30 % der hepatischen metabolischen Clearance von Vorasidenib ausmachen.
• -Die in vitro Daten deuten darauf hin, dass Vorasidenib ein BCRP-Inhibitor ist. Vorasidenib hemmt P-gp und OATP1B1 nicht. Vorasidenib dürfte keine relevanten Auswirkungen auf die empfindlichen Substrate von P-gp und BCRP haben.
• +Die in vitro Daten deuten darauf hin, dass Vorasidenib ein BCRP-Inhibitor ist. Vorasidenib hemmt P-gp und OATP1B1 nicht. Vorasidenib dürfte keine relevanten Auswirkungen auf die empfindlichen Substrate von P-gp und BCRP haben.
• -Nach einer oralen Einzeldosis von 40 mg Vorasidenib betrug die beobachtete Tmax für den Metaboliten AGI-69460 336 Stunden und das geometrische Mittel der Cmax lag bei 3,32 ng/ml (CV%: 55,6); das geometrische Mittel der AUC0-t betrug 1,172 hr-ng/ml (CV%: 61). Das geometrische Mittel des molaren Verhältnisses von Metabolit zu Grundsubstanz betrug 1,17.
• +Nach einer oralen Einzeldosis von 40 mg Vorasidenib betrug die beobachtete Tmax für den Metaboliten AGI-69460 336 Stunden und das geometrische Mittel der Cmax lag bei 3,32 ng/ml (CV%: 55,6); das geometrische Mittel der AUC0-t betrug 1,172 hr-ng/ml (CV%: 61). Das geometrische Mittel des molaren Verhältnisses von Metabolit zu Grundsubstanz betrug 1,17.
• -Etwa 89 % der verabreichten radioaktiven Vorasidenib-Dosis wurde innerhalb von 44 Tagen wiedergefunden, davon 85 % im Stuhl und 4,5 % im Urin. Der grösste Teil des verabreichten radioaktiv markierten Arzneimittels, der im Stuhl gefunden wurde, war in Form von unverändertem Vorasidenib (55 %), während im Urin kein unverändertes Vorasidenib nachgewiesen werden konnte.
• -Die mittlere terminale Halbwertszeit von Vorasidenib beträgt 238 Stunden (CV%: 57) und die mittlere scheinbare Clearance beträgt 14,0 l/h (CV%: 56).
• +Etwa 89 % der verabreichten radioaktiven Vorasidenib-Dosis wurde innerhalb von 44 Tagen wiedergefunden, davon 85 % im Stuhl und 4,5 % im Urin. Der grösste Teil des verabreichten radioaktiv markierten Arzneimittels, der im Stuhl gefunden wurde, war in Form von unverändertem Vorasidenib (55 %), während im Urin kein unverändertes Vorasidenib nachgewiesen werden konnte.
• +Die mittlere terminale Halbwertszeit von Vorasidenib beträgt 238 Stunden (CV%: 57) und die mittlere scheinbare Clearance beträgt 14,0 l/h (CV%: 56).
• -Die Cmax und die AUC von Vorasidenib steigen proportional mit Dosen zwischen 10 und 200 mg an.
• +Die Cmax und die AUC von Vorasidenib steigen proportional mit Dosen zwischen 10 und 200 mg an.
• -Basierend auf einem populationspharmakokinetischen Modell wurden bei älteren Patienten bis 75 Jahre keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Vorasidenib beobachtet (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Basierend auf einem populationspharmakokinetischen Modell wurden bei älteren Patienten bis 75 Jahre keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Vorasidenib beobachtet (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Auf der Grundlage eines populationspharmakokinetischen Modells hatte ein Nierenversagen (ClKr > 40 ml/min) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vorasidenib. Die Pharmakokinetik von Vorasidenib bei Patienten mit einer ClKr ≤40 ml/min oder einem dialysepflichtigen Nierenversagen ist nicht bekannt (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Auf der Grundlage eines populationspharmakokinetischen Modells hatte ein Nierenversagen (ClKr > 40 ml/min) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vorasidenib. Die Pharmakokinetik von Vorasidenib bei Patienten mit einer ClKr ≤40 ml/min oder einem dialysepflichtigen Nierenversagen ist nicht bekannt (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Ein leichtes bis mässiges Leberversagen (Child-Pugh-Klasse A oder B) hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Vorasidenib. Es gab keine klinisch relevanten Veränderungen der Konzentrationen von Vorasidenib (gesamt) oder der freien (ungebundenen) Fraktion bei Patienten mit mässigem Leberversagen nach einer oralen Einzeldosis von 20 mg Vorasidenib (ähnliche Werte wurden für die Cmax von Vorasidenib beobachtet und ein Anstieg von 26,0 % wurde für die AUC0-t dokumentiert, während über eine verminderte AGI-69460-Metaboliten-Exposition berichtet wurde). Die Pharmakokinetik von Vorasidenib bei Patienten mit schwerem Leberversagen (Child-Pugh-Klasse C) ist nicht bekannt (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Ein leichtes bis mässiges Leberversagen (Child-Pugh-Klasse A oder B) hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Vorasidenib. Es gab keine klinisch relevanten Veränderungen der Konzentrationen von Vorasidenib (gesamt) oder der freien (ungebundenen) Fraktion bei Patienten mit mässigem Leberversagen nach einer oralen Einzeldosis von 20 mg Vorasidenib (ähnliche Werte wurden für die Cmax von Vorasidenib beobachtet und ein Anstieg von 26,0 % wurde für die AUC0-t dokumentiert, während über eine verminderte AGI-69460-Metaboliten-Exposition berichtet wurde). Die Pharmakokinetik von Vorasidenib bei Patienten mit schwerem Leberversagen (Child-Pugh-Klasse C) ist nicht bekannt (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Auf der Grundlage eines populationspharmakokinetischen Modells wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Vorasidenib in Abhängigkeit von Alter (16 bis 75 Jahre), Rasse (weiss, schwarz oder afroamerikanisch, asiatisch, indigen aus Amerika/Alaska, Hawaii oder andere Pazifikinsulaner, andere), ethnischer Herkunft (Hispanics und Nicht-Hispanics) und Körpergewicht (43,5 bis 168 kg) beobachtet.
• +Auf der Grundlage eines populationspharmakokinetischen Modells wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Vorasidenib in Abhängigkeit von Alter (16 bis 75 Jahre), Rasse (weiss, schwarz oder afroamerikanisch, asiatisch, indigen aus Amerika/Alaska, Hawaii oder andere Pazifikinsulaner, andere), ethnischer Herkunft (Hispanics und Nicht-Hispanics) und Körpergewicht (43,5 bis 168 kg) beobachtet.
• -Die wichtigsten Ziel-Toxizitäten, die in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung ermittelt wurden, betreffen die Leber, den Magen-Darm-Trakt, die Haut, die Nieren, die Muskeln und die Fortpflanzungsorgane. Die Expositionsmargen bezüglich der Zielorgan-Toxizität im Vergleich zur menschlichen Exposition bei einer täglichen Dosis von 50 mg betrugen das 26-fache derjenigen der Ratte und das 8-fache derjenigen des Affen (auf der Grundlage der AUC).
• +Die wichtigsten Ziel-Toxizitäten, die in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung ermittelt wurden, betreffen die Leber, den Magen-Darm-Trakt, die Haut, die Nieren, die Muskeln und die Fortpflanzungsorgane. Die Expositionsmargen bezüglich der Zielorgan-Toxizität im Vergleich zur menschlichen Exposition bei einer täglichen Dosis von 50 mg betrugen das 26-fache derjenigen der Ratte und das 8-fache derjenigen des Affen (auf der Grundlage der AUC).
• -Vorasidenib war nicht genotoxisch im In-vitro-Test auf bakterielle Rückmutation (Ames), im In-vitro-Mikronukleus-Test bei menschlichen Lymphozyten und im In-vivo-Mikronukleus-Test beim Knochenmark der Ratte.
• +Vorasidenib war nicht genotoxisch im In-vitro-Test auf bakterielle Rückmutation (Ames), im In-vitro-Mikronukleus-Test bei menschlichen Lymphozyten und im In-vivo-Mikronukleus-Test beim Knochenmark der Ratte. AGI-69460, sein wichtigster zirkulierender Metabolit, war im Ames-Test, im in-vitro-Mikronukleustest an menschlichen Lymphozyten und in den in-vivo-Mikronukleus- und Comet-Tests an Rattenknochenmark nicht genotoxisch.
• -Vorasidenib wurde in Tierversuchen nicht auf dessen Wirkung auf die Fruchtbarkeit untersucht. Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane wurden in Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung von Vorasidenib an Ratten beobachtet. Die Nebenwirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane betrafen die Eierstöcke (Atrophie, interstitielle Zellvakuolisierung, verminderte Anzahl an Gelbkörpern und/oder höhere Anzahl an grossen atretischen Follikeln), die Gebärmutter (epitheliale Hypertrophie und Plattenepithelmetaplasie), den Gebärmutterhals (epitheliale Hyperplasie) und die Vagina (epitheliale Hyperplasie und Muzifikation) sowie Variationen des ovariellen Zyklus. Bei männlichen Ratten wurden Auswirkungen auf den Nebenhoden (Zelltrümmer), die Samenblase (Atrophie), die Prostata (Atrophie und Entzündung) und die Hoden (tubuläre Degeneration und Atrophie) beobachtet. Diese Ergebnisse wurden bei einer Exposition beobachtet, die höher war (etwa das 26-fache auf der Grundlage der AUC) als die Exposition der Patienten bei der täglichen Dosis von 50 mg.
• -Vorasidenib führte bei trächtigen Ratten und Kaninchen zu embryofötaler Toxizität (höhere Inzidenz von Resorptionen, verzögerte Ossifikation, verringertes Gewicht des Fötus und viszerale Missbildungen der Nieren und Hoden bei Ratten). Diese Effekte traten bei Expositionen auf, die höher waren als die tägliche Dosis von 50 mg, die die Patienten erhielten (61-mal (Ratte) und 11-mal (Kaninchen) auf der Grundlage der AUC).
• +Vorasidenib wurde in Tierversuchen nicht auf dessen Wirkung auf die Fruchtbarkeit untersucht. Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane wurden in Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung von Vorasidenib an Ratten beobachtet. Die Nebenwirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane betrafen die Eierstöcke (Atrophie, interstitielle Zellvakuolisierung, verminderte Anzahl an Gelbkörpern und/oder höhere Anzahl an grossen atretischen Follikeln), die Gebärmutter (epitheliale Hypertrophie und Plattenepithelmetaplasie), den Gebärmutterhals (epitheliale Hyperplasie) und die Vagina (epitheliale Hyperplasie und Muzifikation) sowie Variationen des ovariellen Zyklus. Bei männlichen Ratten wurden Auswirkungen auf den Nebenhoden (Zelltrümmer), die Samenblase (Atrophie), die Prostata (Atrophie und Entzündung) und die Hoden (tubuläre Degeneration und Atrophie) beobachtet. Diese Ergebnisse wurden bei einer Exposition beobachtet, die höher war (etwa das 26-fache auf der Grundlage der AUC) als die Exposition der Patienten bei der täglichen Dosis von 50 mg.
• +Vorasidenib führte bei trächtigen Ratten und Kaninchen zu embryofötaler Toxizität (höhere Inzidenz von Resorptionen, verzögerte Ossifikation, verringertes Gewicht des Fötus und viszerale Missbildungen der Nieren und Hoden bei Ratten). Diese Effekte traten bei Expositionen auf, die höher waren als die tägliche Dosis von 50 mg, die die Patienten erhielten (61-mal (Ratte) und 11-mal (Kaninchen) auf der Grundlage der AUC).
• -Nach dem Öffnen 60 Tage haltbar.
• +Nach dem Öffnen 60 Tage haltbar.
• -Voranigo 10 mg: 30 Filmtabletten. [A]
• -Voranigo 40 mg: 30 Filmtabletten. [A]
• +Voranigo 10 mg: 30 Filmtabletten. [A]
• +Voranigo 40 mg: 30 Filmtabletten. [A]
• -Servier (Suisse) S.A., 1202 Genf
• +Servier (Suisse) S.A., 1202 Genf
• -August 2024
• +März 2026