• -Fenfluramin (als Fenfluraminhydrochlorid)
• +Fenfluramin (als Fenfluraminhydrochlorid).
• -Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (E 219) (2,3 mg/ml), Natriumethyl-4-hydroxybenzoat (E 215) (0,23 mg/ml), Sucralose (E 955), Hydroxyethylcellulose (E 1525) [enthält Natriumdihydrogenphosphat (E 339) und Dinatriumhydrogenphosphat (E 339)], Kaliumcitrat (E 332), Citronensäure-Monohydrat (E 330), Kirscharoma [enthält Glucose (0,627 mg/ml), Ethylbenzoat, Maltodextrin, Schwefeldioxid (E 220) (0,000009 mg/ml)], Wasser für Injektionszwecke.
• +Natriummethyl-4-hydroxybenzoat (E 219) (2,3 mg/ml), Natriumethyl-4-hydroxybenzoat (E 215) (0,23 mg/ml), Sucralose (E 955), Hydroxyethylcellulose (E 1525) [enthält Natriumdihydrogenphosphat (E 339) und Dinatriumhydrogenphosphat(E 339)], Kaliumcitrat (E 332), Citronensäure-Monohydrat (E 330), Kirscharoma [enthält Glucose (0,627 mg/ml), Ethylbenzoat, Maltodextrin, Schwefeldioxid (E 220) (0,000009 mg/ml)], Wasser für Injektionszwecke.
• -Pädiatrische (Kinder ab 2 Jahren), jugendliche und erwachsene Populationen
• +Pädiatrische (Kinder ab 2 Jahren), jugendliche und erwachsene Populationen.
• - ohne gleichzeitige Anwendung von Stiripentol* Mit gleichzeitiger Anwendung von Stiripentol (nur Patienten mit DS)
• + Ohne gleichzeitige Anwendung von Stiripentol Mit gleichzeitiger Anwendung von Stiripentol (nur Patienten mit DS)
• -* Bei Patienten, die nicht gleichzeitig Stiripentol anwenden und eine schnellere Titration benötigen, kann die Dosis alle 4 Tage erhöht werden.
• -+ Bei Patienten mit Dravet-Syndrom kann die Dosierung bei Bedarf je nach klinischem Ansprechen auf die empfohlene Höchstdosis erhöht werden.
• -** Bei Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom sollte die Dosierung je nach Verträglichkeit auf die empfohlenen Erhaltungsdosis erhöht werden (d.h. Tag 14).
• -++ Das Dosisvolumen bis zur empfohlenen Höchstdosis ist gemäss folgender Formel zu berechnen:
• -
• +*Bei Patienten, die nicht gleichzeitig Stiripentol anwenden und eine schnellere Titration benötigen, kann die Dosis alle 4 Tage erhöht werden.
• ++Bei Patienten mit Dravet-Syndrom kann die Dosierung bei Bedarf je nach klinischem Ansprechen auf die empfohlene Höchstdosis erhöht werden.
• +**Bei Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom sollte die Dosierung je nach Verträglichkeit auf die empfohlenen Erhaltungsdosis erhöht werden (d.h. Tag 14).
• -0,1 mg/kg zweimal täglich 0,2 mg/kg zweimal täglich 0,35 mg/kg zweimal täglich 0,1 mg/kg zweimal täglich 0,2 mg/kg zweimal täglich
• -3-5 kg 0,2-0,3 ml 0,3-0,5 ml 0,5-0,8 ml 0,2-0,3 ml 0,3-0,5 ml
• -5-7 kg 0,3-0,4 ml 0,5-0,7 ml 0,8-1,2 ml 0,3-0,4 ml 0,5-0,7 ml
• -7-10 kg 0,4-0,5 ml 0,7-1 ml 1,2-1,6 ml 0,4-0,5 ml 0,7-1 ml
• -10-15 kg 0,5-0,7 ml 1-1,4 ml 1,6-2,4 ml 0,5-0,7 ml 1-1,4 ml
• -15-20 kg 0,7-1 ml 1,4-1,9 ml 2,4-3,2 ml 0,7-1 ml 1,4-1,9 ml
• -20-30 kg 1-1,4 ml 1,9-2,8 ml 3,2-4,8 ml 1-1,4 ml 1,9-2,8 ml
• -30-38 kg 1,4-1,8 ml 2,8-3,5 ml 4,8-6 ml (Höchstdosis) 1,4-1,8 ml 2,8-3,5 ml
• -38-43 kg 1,8-2 ml 3,5-4 ml 6 ml (Höchstdosis) 1,8-2 ml 3,5-4 ml (Höchstdosis)
• -43-55 kg 2-2,5 ml 4-5 ml 6 ml (Höchstdosis) 2-2,5 ml 4 ml (Höchstdosis)
• -55-65 kg 2,5-3 ml 5-6 ml (Höchstdosis) 6 ml (Höchstdosis) 2,5-3 ml 4 ml (Höchstdosis)
• +0.1 mg/kg zweimal täglich 0.2 mg/kg zweimal täglich 0.35 mg/kg zweimal täglich 0.1 mg/kg zweimal täglich 0.2 mg/kg zweimal täglich
• +3-5 kg 0.2-0.3 ml 0.3-0.5 ml 0.5-0.8 ml 0.2-0.3 ml 0.3-0.5 ml
• +5-7 kg 0.3-0.4 ml 0.5-0.7 ml 0.8-1.2 ml 0.3-0.4 ml 0.5-0.7 ml
• +7-10 kg 0.4-0.5 ml 0.7-1 ml 1.2-1.6 ml 0.4-0.5 ml 0.7-1 ml
• +10-15 kg 0.5-0.7 ml 1-1.4 ml 1.6-2.4 ml 0.5-0.7 ml 1-1.4 ml
• +15-20 kg 0.7-1 ml 1.4-1.9 ml 2.4-3.2 ml 0.7-1 ml 1.4-1.9 ml
• +20-30 kg 1-1.4 ml 1.9-2.8 ml 3.2-4.8 ml 1-1.4 ml 1.9-2.8 ml
• +30-38 kg 1.4-1.8 ml 2.8-3.5 ml 4.8-6 ml (Höchstdosis) 1.4-1.8 ml 2.8-3.5 ml
• +38-43 kg 1.8-2 ml 3.5-4 ml 6 ml (Höchstdosis) 1.8-2 ml 3.5-4 ml (Höchstdosis)
• +43-55 kg 2-2.5 ml 4-5 ml 6 ml (Höchstdosis) 2-2.5 ml 4 ml (Höchstdosis)
• +55-65 kg 2.5-3 ml 5-6 ml (Höchstdosis) 6 ml (Höchstdosis) 2.5-3 ml 4 ml (Höchstdosis)
• -* Ohne gleichzeitige Anwendung von STP: Die Höchstdosis von 13 mg zweimal täglich entspricht 6 ml zweimal täglich. ** Mit gleichzeitiger Anwendung von STP: Die Höchstdosis von 8,6 mg zweimal täglich entspricht 4 ml zweimal täglich.
• +*Ohne gleichzeitige Anwendung von STP: Die Höchstdosis von 13 mg zweimal täglich entspricht 6 ml zweimal täglich. **Mit gleichzeitiger Anwendung von STP: Die Höchstdosis von 8,6 mg zweimal täglich entspricht 4 ml zweimal täglich.
• -Der Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit einem starken CYP1A2- oder CYP2D6-Hemmer kann zu einer höheren Fenfluramin-Exposition führen, weshalb unerwünschte Ereignisse zu überwachen sind; bei manchen Patienten ist gegebenenfalls eine Dosisreduktion notwendig (siehe Pharmakokinetische Interaktionen).
• +Der Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit einem starken CYP1A2- oder CYP2D6-Hemmer kann zu einer höheren Fenfluramin-Exposition führen, weshalb unerwünschte Ereignisse zu überwachen sind; bei manchen Patienten ist gegebenenfalls eine Dosisreduktion notwendig (siehe «Pharmakokinetische Interaktionen»).
• -Gleichzeitige Anwendung oder Anwendung innerhalb von 14 Tagen nach der Verabreichung von Monoaminoxidase (MAO)-Hemmern wegen eines erhöhten Risikos eines Serotonin-Syndroms (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Gleichzeitige Anwendung oder Anwendung innerhalb von 14 Tagen nach der Verabreichung von Monoaminoxidase (MAO)-Hemmern wegen eines erhöhten Risikos eines Serotonin-Syndroms (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Da Fälle von Herzklappenvitien gemeldet wurden, die möglicherweise durch die Anwendung von höher dosiertem Fenfluramin zur Behandlung von Adipositas bei Erwachsenen verursacht wurden, muss die Herzfunktion mittels Echokardiografie überwacht werden. Patienten mit Herzklappenvitien oder pulmonaler arterieller Hypertonie waren von den kontrollierten klinischen Studien zur Untersuchung von Fenfluramin für die Behandlung des Dravet-Syndroms und des Lennox-Gastaut-Syndroms ausgeschlossen. In diesen Studien wurden keine Herzklappenvitien beobachtet.
• +Da Fälle von Herzklappenvitien und pulmonaler arterieller Hypertonie gemeldet wurden, die möglicherweise durch die Anwendung von höher dosiertem Fenfluramin zur Behandlung von Adipositas bei Erwachsenen verursacht wurden, muss die Herzfunktion mittels Echokardiografie überwacht werden. Patienten mit Herzklappenvitien oder pulmonaler arterieller Hypertonie waren von den kontrollierten klinischen Studien zur Untersuchung von Fenfluramin für die Behandlung des Dravet-Syndroms und des Lennox-Gastaut-Syndroms ausgeschlossen. In diesen Studien wurden weder pulmonale arterielle Hypertonie, noch Herzklappenvitien beobachtet. Daten nach der Markteinführung zeigen jedoch, dass sie auch bei Dosierungen auftreten können, die zur Behandlung des Dravet-Syndroms und des Lennox-Gastaut-Syndroms angewendet werden (siehe Abschnitt «Unterwünscht Wirkungen»).
• -Die Überwachung mittels Echokardiografie sollte in den ersten 2 Jahren alle 6 Monate und anschliessend jährlich erfolgen. Wenn eine Echokardiografie auf pathologische Veränderungen der Herzklappen schliessen lässt, ist zu einem früheren Zeitpunkt eine Folge-Echokardiografie in Erwägung zu ziehen, um zu untersuchen, ob die Anomalie anhält. Wenn in der Echokardiografie pathologische Anomalien festgestellt werden, wird empfohlen, den Nutzen und die Risiken einer weiteren Behandlung mit Fenfluramin zusammen mit dem verordnenden Arzt, der Betreuungsperson und dem Kardiologen gegeneinander abzuwägen.
• -Wenn die Behandlung aus irgendeinem Grund abgebrochen wird, muss 3–6 Monate nach der letzten Dosis der Fenfluramin-Behandlung eine abschliessende Echokardiografie durchgeführt werden.
• -
• +Die Überwachung mittels Echokardiografie sollte in den ersten 2 Jahren alle 6 Monate und anschliessend jährlich erfolgen. Wenn die Behandlung aus irgendeinem Grund abgebrochen wird, muss 3–6 Monate nach der letzten Dosis der Fenfluramin-Behandlung eine abschliessende Echokardiografie durchgeführt werden.
• +Wenn eine Echokardiografie auf pathologische Veränderungen der Herzklappen schliessen lässt, ist zu einem früheren Zeitpunkt eine Folge-Echokardiografie in Erwägung zu ziehen, um zu untersuchen, ob die Anomalie anhält. Wenn in der Echokardiografie pathologische Anomalien festgestellt werden, wird empfohlen, den Nutzen und die Risiken einer weiteren Behandlung mit Fenfluramin zusammen mit dem verordnenden Arzt, der Betreuungsperson und dem Kardiologen gegeneinander abzuwägen.
• -Im Rahmen der früheren Anwendung von höheren Dosen zur Behandlung von Adipositas bei Erwachsenen war Fenfluramin Berichten zufolge mit pulmonaler arterieller Hypertonie assoziiert. Im Rahmen des klinischen Programms wurde zwar keine pulmonale arterielle Hypertonie beobachtet, aber Daten nach der Markteinführung zeigen, dass sie auch bei einer Dosierung auftreten kann, die zur Behandlung von Epilepsie angewendet wird (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen).
• -Wenn der Echokardiografie-Befund bestätigt wird und auf eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer pulmonalen arteriellen Hypertonie hinweist, definiert als «intermediäre Wahrscheinlichkeit» gemäss den Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) und der European Respirato-
• -ry Society (ERS), sollte dies zu einer Nutzen-Risiko-Bewertung über die Fortsetzung der Therapie mit Fintepla seitens des verordnenden Arztes, der Betreuungsperson und des Kardiologen führen. Wenn der Befund aus der Echokardiografie nach der Bestätigung auf eine hohe Wahrscheinlichkeit für eine pulmonale arterielle Hypertonie gemäss der Definition der Leitlinien der ESC und der ERS hinweist, wird empfohlen, die Behandlung mit Fenfluramin abzubrechen.
• +Wenn der Echokardiografie-Befund bestätigt wird und auf eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer pulmonalen arteriellen Hypertonie hinweist, definiert als «intermediäre Wahrscheinlichkeit» gemäss den Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) und der European Respiratory Society (ERS), sollte dies zu einer Nutzen-Risiko-Bewertung über die Fortsetzung der Therapie mit Fintepla seitens des verordnenden Arztes, der Betreuungsperson und des Kardiologen führen. Wenn der Befund aus der Echokardiografie nach der Bestätigung auf eine hohe Wahrscheinlichkeit für eine pulmonale arterielle Hypertonie gemäss der Definition der Leitlinien der ESC und der ERS hinweist, wird empfohlen, die Behandlung mit Fenfluramin abzubrechen.
• -Die gleichzeitige Einnahme von Fintepla und Arzneimitteln (z.B. SSRI, SNRI, trizyklische Antidepressiva (TCA), MAO-Hemmer, Trazodon usw.), rezeptfreien Medikamenten (z.B. Dextromethorphan) oder pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln (z.B. Johanniskraut), die das Serotonin erhöhen, kann das Risiko eines Serotonin-Syndroms steigern (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) sowie das Risiko einer verstärkten Dämpfung des Zentralnervensystems erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Fintepla ist innerhalb von 14 Tagen nach der Einnahme von MAOI kontraindiziert. Fintepla muss bei Patienten, die andere serotoninerhöhende Arzneimittel einnehmen, mit Vorsicht angewendet werden.
• +Die gleichzeitige Einnahme von Fintepla und Arzneimitteln (z.B. SSRI, SNRI, trizyklische Antidepressiva (TCA), MAO-Hemmer, Trazodon usw.), rezeptfreien Medikamenten (z.B. Dextromethorphan) oder pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln (z.B. Johanniskraut), die das Serotonin erhöhen, kann das Risiko eines Serotonin-Syndroms steigern (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sowie das Risiko einer verstärkten Dämpfung des Zentralnervensystems erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Fintepla ist innerhalb von 14 Tagen nach der Einnahme von MAOI kontraindiziert. Fintepla muss bei Patienten, die andere serotoninerhöhende Arzneimittel einnehmen, mit Vorsicht angewendet werden.
• -Im Steady-State der Phase-3-Studien führte die gleichzeitige Verabreichung von Fenfluramin 0,2 mg/kg zweimal täglich (0,4 mg/kg/Tag), maximal 17 mg/Tag, mit einem antiepileptischen Standardregime aus Stiripentol plus Clobazam und/oder Valproat zu einem 130%igen Anstieg der AUC0-24 von Fenfluramin und einem 60%igen Rückgang der AUC0-24 von Norfenfluramin im Vergleich zu 0,35 mg/kg zweimal täglich (0,7 mg/kg/Tag), maximal 26 mg/Tag, Fenfluramin ohne Stiripentol (siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung).
• +Im Steady-State der Phase-3-Studien führte die gleichzeitige Verabreichung von Fenfluramin 0,2 mg/kg zweimal täglich (0,4 mg/kg/Tag), maximal 17 mg/Tag, mit einem antiepileptischen Standardregime aus Stiripentol plus Clobazam und/oder Valproat zu einem 130%igen Anstieg der AUC0-24 von Fenfluramin und einem 60%igen Rückgang der AUC0-24 von Norfenfluramin im Vergleich zu 0,35 mg/kg zweimal täglich (0,7 mg/kg/Tag), maximal 26 mg/Tag, Fenfluramin ohne Stiripentol (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Pharmakodynamische Interaktionen mit anderen Depressiva des zentralen Nervensystems erhöhen das Risiko einer Verschlimmerung der Depression des zentralen Nervensystems. Beispiele für solche Depressiva sind andere serotonerge Wirkstoffe (einschliesslich SSRI, SNRI, trizyklische Antidepressiva oder Triptane); Wirkstoffe, die den Metabolismus von Serotonin beeinträchtigen, wie z.B. MAOI; oder Antipsychotika, die das serotonerge Neurotransmitter-System beeinflussen können (siehe Abschnitte Kontraindikationen und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• +Pharmakodynamische Interaktionen mit anderen Depressiva des zentralen Nervensystems erhöhen das Risiko einer Verschlimmerung der Depression des zentralen Nervensystems. Beispiele für solche Depressiva sind andere serotonerge Wirkstoffe (einschliesslich SSRI, SNRI, trizyklische Antidepressiva oder Triptane); Wirkstoffe, die den Metabolismus von Serotonin beeinträchtigen, wie z.B. MAOI; oder Antipsychotika, die das serotonerge Neurotransmitter-System beeinflussen können (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tierexperimentelle Studien deuten nicht auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität hin, sofern keine väterliche oder mütterliche Toxizität vorliegt (siehe Abschnitt Präklinische Daten).
• +Tierexperimentelle Studien deuten nicht auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf die Reproduktionstoxizität hin, sofern keine väterliche oder mütterliche Toxizität vorliegt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier zeigten, dass Fenfluramin / Metabolite in die Milch übergehen (siehe Präklinische Daten). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten vom Tier zeigten, dass Fenfluramin/Metabolite in die Milch übergehen (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Es wurden bisher keine Auswirkungen von Fenfluramin auf die menschliche Fertilität bis zu einer klinischen Dosis von 104 mg/Tag festgestellt. Tierstudien deuten jedoch darauf hin, dass Fintepla möglicherweise die weibliche Fertilität beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt Präklinische Daten).
• +Es wurden bisher keine Auswirkungen von Fenfluramin auf die menschliche Fertilität bis zu einer klinischen Dosis von 104 mg/Tag festgestellt. Tierstudien deuten jedoch darauf hin, dass Fintepla möglicherweise die weibliche Fertilität beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Fintepla hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, da es zu Somnolenz und Ermüdung führen kann. Den Patienten sollte geraten werden, kein Fahrzeug zu fahren oder Maschinen zu bedienen, bis sie genügend Erfahrung gesammelt haben, um abschätzen zu können, ob ihre Fähigkeiten beeinträchtigt sind (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen).
• +Fintepla hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, da es zu Somnolenz und Ermüdung führen kann. Den Patienten sollte geraten werden, kein Fahrzeug zu fahren oder Maschinen zu bedienen, bis sie genügend Erfahrung gesammelt haben, um abschätzen zu können, ob ihre Fähigkeiten beeinträchtigt sind (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Dravet-Syndrom
• -Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen sind Appetitverlust (34,7 %), Durchfall (19,9 %), Echokardiogramm-Anomalien* (18,1 %), Ermüdung (17,6 %), Pyrexie (17,6 %), Blutzuckerabfall (14,4 %) und Somnolenz (13,0 %).
• -* Bestehend aus minimaler oder leichter Mitralregurgitation und minimaler Aortenregurgitation, die als physiologisch anzusehen sind.
• -Lennox-Gastaut-Syndrom
• -Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen sind Appetitverlust (28,8 %), Ermüdung (16,2 %), Somnolenz (16,2 %), Durchfall (13,1 %) und Erbrechen (10,8 %).
• +In doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien zum Dravet- und Lennox-Gastaut-Syndrom wurden insgesamt 414 Patienten mit Fenfluramin behandelt. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen sind verminderter Appetit (31,9 %), Ermüdung (17,6 %), Diarrhö (16,7 %) und Somnolenz (15 %).
• -«sehr selten» (<1/10'000).
• -«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
• -Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen bei dem Dravet-Syndrom
• +«sehr selten» (<1/10'000)
• +«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Verminderter Appetit (34,7 %)
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Verminderter Appetit (31,9%)
• -Erkrankungen des Nervensystems Somnolenz (13,0 %) Ataxie erniedrigter Muskeltonus Lethargie Krampfanfall Status epilepticus Zittern Serotonin-Syndrom
• +Erkrankungen des Nervensystems Somnolenz (15 %) Ataxie erniedrigter Muskeltonus Lethargie Krampfanfall Status epilepticus Zittern Serotonin-Syndrom
• +Herzerkankungen Herzklappenvitium
• +
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhö (19,9 %) Obstipation Hypersekretion von Speichel
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Hautausschlag
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber (17,6 %) Ermüdung (17,6 %)
• -Untersuchungen Blutzucker verringert (14,4 %) Anormales Echokardiogramm (18,1 %)* Gewicht erniedrigt Prolaktin im Blut erhöht
• -
• -* Bestehend aus minimaler oder leichter Mitralregurgitation und minimaler Aortenregurgitation, die normalerweise als nicht-pathologisch / physiologisch anzusehen sind.
• -Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen bei dem Lennox-Gastaut-Syndrom
• -MedDRA-System Organklasse Sehr häufig Häufig Nicht bekannt
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Bronchitis Influenza Lungenentzündung
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Verminderter Appetit (28,8 %)
• -Psychiatrische Erkrankungen Aggression Schlaflosigkeit
• -Erkrankungen des Nervensystems Somnolenz (16,2 %) Krampfanfall Status epilepticus Lethargie Zittern Serotonin-Syndrom
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Durchfall (13,1 %) Erbrechen (10,8 %) Obstipation Hypersekretion von Speichel
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Ermüdung (16,2 %)
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhö (16.7 %) Obstipation Hypersekretion von Speichel Erbrechen
• -Untersuchungen Prolaktin im Blut erhöht Gewicht erniedrigt
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Ermüdung (17,6 %)
• +Untersuchungen Gewicht erniedrigt Blutzucker verringert Prolaktin im Blut erhöht
• -Fenfluramin kann zu Appetit- und Gewichtsverlust führen. In den kontrollierten Studien mit Kindern und jungen Erwachsenen mit Dravet-Syndrom (Studie 1501/1502 und 1504) trat bei 34,7 % der mit Fenfluramin behandelten Patienten als unerwünschte Wirkung Appetitverminderung auf, verglichen mit 7,6 % der Patienten unter Placebo, und bei etwa 7,4 % der mit Fenfluramin behandelten Patienten kam es zu einer Gewichtsabnahme von ≥7 % gegenüber ihrem Ausgangsgewicht, verglichen mit 0,8 % der Patienten unter Placebo. In der placebokontrollierten Studie zum Lennox-Gastaut-Syndrom berichteten etwa 28,8 % der mit Fenfluramin behandelten Patienten über verminderten Appetit als unerwünschte Wirkung, verglichen mit 15,3 % der Patienten unter Placebo. Während der placebokontrollierten Studien kam es bei 8,1 % der mit Fintepla behandelten Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom (Studie 1601 Teil 1) zu einer Gewichtsabnahme von ≥7 % gegenüber ihrem Ausgangsgewicht, verglichen mit 3,1 % der Patienten unter Placebo. Die Abnahme von Appetit und Gewicht schien dosisabhängig zu sein. Die meisten Patienten nahmen im Laufe der Zeit wieder an Gewicht zu, während sie die Fenfluramin-Behandlung fortsetzten.
• +Fenfluramin kann zu Appetit- und Gewichtsverlust führen. In den kontrollierten Studien mit Kindern und jungen Erwachsenen mit Dravet-Syndrom (Studie 1501/1502 und 1504) trat bei 34,7 % der mit Fenfluramin behandelten Patienten als unerwünschte Wirkung Appetitverminderung auf, verglichen mit 7,6 % der Patienten unter Placebo, und bei etwa 7,4 % der mit Fenfluramin behandelten Patienten kam es zu einer Gewichtsabnahme, verglichen mit 0,8 % der Patienten unter Placebo. In der placebokontrollierten Studie zum Lennox-Gastaut-Syndrom berichteten etwa 28,8 % der mit Fenfluramin behandelten Patienten über verminderten Appetit als unerwünschte Wirkung, verglichen mit 15,3 % der Patienten unter Placebo. Während der placebokontrollierten Studien kam es bei 8,1 % der mit Fintepla behandelten Patienten mit Lennox-Gastaut-Syndrom (Studie 1601 Teil 1) zu einer Gewichtsabnahme, verglichen mit 3,1 % der Patienten unter Placebo. Die Abnahme von Appetit und Gewicht schien dosisabhängig zu sein. Die meisten Patienten nahmen im Laufe der Zeit wieder an Gewicht zu, während sie die Fenfluramin-Behandlung fortsetzten.
• -Herzklappenerkrankungen (HKE) und pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) wurden in den placebokontrollierten und offenen Verlängerungsstudien mittels Echokardiographie über eine Dauer von bis zu 3 Jahren bei 341 DS- und 263 LGS-Patienten untersucht (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Bei keinem Patienten trat in den placebokontrollierten Studien oder während der offenen Verlängerungsstudien mit einer Behandlungsdauer von bis zu 3 Jahren ein Herzklappenvitium oder eine pulmonale arterielle Hypertonie auf. In den doppelblinden Studien zum Dravet-Syndrom wurde bei 17,9 % der Patienten in der Gruppe mit 0,2 mg/kg/Tag Fenfluramin (n = 7/39), 23,3 % der Patienten in der Gruppe mit 0,4 mg/kg/Tag Fenfluramin (n = 10/43), 22,5 % der Patienten in der Gruppe mit 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin (n = 9/40) und 9,5 % der Patienten in der Placebo-Gruppe (n = 8/84) eine minimale Mitralklappenregurgitation berichtet. Eine leichte Mitralklappenregurgitation wurde bei 2,3 % der Patienten in der Gruppe mit 0,4 mg/kg/Tag Fenfluramin (n = 1/43) berichtet. Eine minimale Aortenklappenregurgitation wurde bei 7,9 % der Patienten in der Gruppe mit 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin (n = 3/40) berichtet. In der doppelblinden Studie zum Lennox-Gastaut-Syndrom wurde bei 14,8 % der Patienten in der Gruppe mit 0,2 mg/kg/Tag Fenfluramin (n = 13/89), 17,6 % der Patienten in der Gruppe mit 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin (n = 15/87) und 22,1 % der Patienten in der Placebo-Gruppe (n = 19/87) eine minimale Mitralklappenregurgitation berichtet. Bei 1,1 % der Patienten in der Gruppe mit 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin (n = 1/87) wurde eine leichte Mitralklappenregurgitation berichtet. Bei 5,6 % der Patienten in der Gruppe mit 0,2 mg/kg/Tag Fenfluramin (n = 5/89) und 2,3 % der Patienten in der Placebo-Gruppe (n = 2/87) wurde eine minimale Aortenklappenregurgitation berichtet. Ein 11-jähriger Patient in der Gruppe mit 0,2 mg/kg/Tag Fenfluramin wies eine leichte Aortenklappenregurgitation auf. Es wurden keine Anomalien der Klappenmorphologie beobachtet und anhand einer diagnostischen Untersuchung mittels transösophagealer Echokardiografie wurde das Ereignis auf «ohne Befund» herabgestuft. Eine minimale und eine leichte Mitralklappenregurgitation sowie eine minimale Aortenklappenregurgitation werden von den klinischen Leitlinien allesamt als nicht pathologische Befunde definiert. Bei Beobachtung minimaler Mitral- oder Aortenklappenregurgitation waren die Ergebnisse häufig von vorübergehender Natur. Nach der Markteinführung wurde eine pulmonale arterielle Hypertonie bei einem Kind in Verbindung mit Fenfluramin (10,12 mg/Tag) zur Behandlung des Dravet-Syndroms berichtet. Nach Absetzen von Fenfluramin bildete sich die Reaktion zurück (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Lethargie, Somnolenz und Ermüdung
• -In den kontrollierten Studien bei Patienten mit Dravet-Syndrom wurde Lethargie bei 9,7 % und Somnolenz und Ermüdung/Asthenie bei 13,0 % bzw. 17,6 % in den Fenfluramin-Behandlungsgruppen zusammen sehr häufig berichtet. In der kontrollierten Studie mit Lennox-Gastaut-Syndrom wurde bei 4,5 % der Patienten in der Fenfluramin-Behandlungsgruppe häufig über Lethargie berichtet. Ermüdung/Asthenie und Somnolenz wurden bei 16,2 % bzw. 16,2 % der Patienten sehr häufig berichtet. Die meisten Nebenwirkungen von Lethargie, Somnolenz und Ermüdung traten in den ersten zwei Wochen der Fenfluramin-Behandlung auf und waren leicht oder mässig ausgeprägt. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Lethargie, Somnolenz und Ermüdung war selten, und in den meisten Fällen klangen diese unerwünschten Wirkungen mit fortgesetzter Behandlung ab oder besserten sich. In den kontrollierten Studien zum Dravet-Syndrom brachen 0,8 % bzw. 1,6 % der Patienten in den Fenfluramin-Behandlungsgruppen die Behandlung aufgrund von Lethargie bzw. Somnolenz ab. In der LGS-Studie Kohorte A brachen 1,7 % der Patienten in der Fenfluramin-Behandlungsgruppe die Behandlung aufgrund von Somnolenz ab.
• +In den klinischen Studien für das Dravet-und das Lennox-Gastaut-Syndrom wurde mittels Echokardiografie auf Herzklappenvitium/Herzklappenvitien und pulmonale arterielle Hypertonie untersucht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei keinem Patienten trat in den abgeschlossenen klinischen Studien für beide Indikationen ein Herzklappenvitium oder eine pulmonale arterielle Hypertonie auf. Die Prozentzahlen für eine minimale und eine leichte Mitralklappenregurgitation sowie eine minimale Aortenklappenregurgitation aus den gepoolten doppelblinden klinischen Studien zum DS und LGS sind nachstehend aufgeführt. Diese werden von den ESC/EACTS-Leitlinien allesamt als nicht pathologische Befunde definiert. Bei Beobachtung minimaler Mitral- oder Aortenklappenregurgitation waren die Ergebnisse häufig von vorübergehender Natur.
• +·Minimale Mitralklappenregurgitation:
• +·Kombinierte Fenfluramin-Gruppe: 18,6 % (77/414)
• +·Placebo: 13,9 % (32/230)
• +·Leichte Mitralklappenregurgitation:
• +·Kombinierte Fenfluramin-Gruppe: 0,7 % (3/414)
• +·Placebo: 0 % (0/230)
• +·Minimale Aortenklappenregurgitation:
• +·Kombinierte Fenfluramin-Gruppe; 2,4 % (10/414)
• +·Placebo: 0,9 % (2/230)
• +Nach der Markteinführung wurde eine pulmonale arterielle Hypertonie bei einem Kind in Verbindung mit Fenfluramin zur Behandlung des Dravet-Syndroms berichtet. Nach Absetzen von Fenfluramin bildete sich die Reaktion zurück. Ebenfalls nach der Markteinführung wurde ein Herzklappenvitium bei einem Kind in Verbindung mit Fenfluramin zur Behandlung des Dravet-Syndroms berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Lethargie, Somnolenz und Ermüdung (hierunter sind Ermüdung/Asthenie/Unwohlsein/verringerte Aktivität zusammengefasst)
• +In den kontrollierten Studien bei Patienten mit Dravet-Syndrom wurde Lethargie bei 9,7 % und Somnolenz und Ermüdung bei 13,9 % bzw. 19 % in den Fenfluramin-Behandlungsgruppen zusammen sehr häufig berichtet. In der kontrollierten Studie mit Lennox-Gastaut-Syndrom wurde bei 4,5 % der Patienten in der Fenfluramin-Behandlungsgruppe häufig über Lethargie berichtet. Ermüdung und Somnolenz wurden bei 16,2 % bzw. 16,2 % der Patienten sehr häufig berichtet. Die meisten Nebenwirkungen von Lethargie, Somnolenz und Ermüdung traten in den ersten zwei Wochen der Fenfluramin-Behandlung auf und waren leicht oder mässig ausgeprägt. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Lethargie, Somnolenz und Ermüdung war selten, und in den meisten Fällen klangen diese unerwünschten Wirkungen mit fortgesetzter Behandlung ab oder besserten sich. In den kontrollierten Studien zum Dravet-Syndrom brachen 0,5 % bzw. 1,4 % der Patienten in den Fenfluramin-Behandlungsgruppen die Behandlung aufgrund von Lethargie bzw. Somnolenz ab. In der LGS-Studie brachen 1,5 % der Patienten in der Fenfluramin-Behandlungsgruppe die Behandlung aufgrund von Somnolenz ab.
• -In der kontrollierten Phase-III-Studie zum LGS bei Kindern und jungen Erwachsenen wurden während des 14-wöchigen Titrations- und des Behandlungszeitraums Diarrhö (13,1 %) und Erbrechen (10,6 %) in den kombinierten Fenfluramin-Gruppen häufiger beobachtet als in der Placebo-Gruppe (4,1 % bzw. 6,1 %). In Studie 4 Kohorte A betrug die mittlere Dauer bis zum Auftreten der Diarrhö in den Fenfluramin-Gruppen mit 0,2 mg/kg/Tag und 0,8 mg/kg/Tag 25,0 bzw. 26,1 Tage im Vergleich zu 46,0 Tage in der Placebo-Gruppe, während die mittlere Dauer bis zum Auftreten von Erbrechen in den Fenfluramin Gruppen mit 0,2 mg/kg/Tag und 0,8 mg/kg/Tag 29,8 bzw. 29,1 Tage im Vergleich zu 42,8 Tage in der Placebo-Gruppe betrug.
• -In der kontrollierten LGS-Studie und der offenen Anschlussstudie in Kohorte A wurden Diarrhö und Obstipation in den höheren Dosisgruppen häufiger beobachtet. In den Gruppen mit einer mittleren Tagesdosis von > 0 bis < 0,4 mg/kg/Tag, 0,4 bis < 0,6 mg/kg/Tag und ≥0,6 mg/kg/Tag betrug die mittlere Dauer bis zum Auftreten der Diarrhö 215,7 Tage, 95,2 Tage bzw. 79,6 Tage, während in den Gruppen mit einer mittleren Tagesdosis von > 0 bis < 0,4 mg/kg/Tag, 0,4 bis < 0,6 mg/kg/Tag und ≥0,6 mg/kg/Tag die mittlere Dauer bis zum Auftreten der Obstipation 113,0 Tage, 173,7 Tage bzw. 140,1 Tage betrug.
• +In der kontrollierten Phase-III-Studie zum LGS bei Kindern und jungen Erwachsenen wurden während des 14-wöchigen Titrations- und des Behandlungszeitraums Diarrhö (13,1 %) und Erbrechen (10,6 %) in den kombinierten Fenfluramin-Gruppen häufiger beobachtet als in der Placebo-Gruppe (4,1 % bzw. 6,1 %). In Studie 4 betrug die mittlere Dauer bis zum Auftreten der Diarrhö in den kombinierten Fenfluramin-Gruppen 25,0 Tage im Vergleich zu 46,0 Tage in der Placebo-Gruppe, während die mittlere Dauer bis zum Auftreten von Erbrechen in den kombinierten Fenfluramin Gruppen 36,7 Tage im Vergleich zu 38,2 Tage in der Placebo-Gruppe betrug.
• +In der kontrollierten LGS-Studie und der offenen Anschlussstudie wurden Diarrhö und Obstipation in den höheren Dosisgruppen häufiger beobachtet. In den Gruppen mit einer mittleren Tagesdosis von > 0 bis < 0,4 mg/kg/Tag, 0,4 bis < 0,6 mg/kg/Tag und ≥0,6 mg/kg/Tag betrug die mittlere Dauer bis zum Auftreten der Diarrhö 215,7 Tage, 95,2 Tage bzw. 79,6 Tage, während in den Gruppen mit einer mittleren Tagesdosis von > 0 bis < 0,4 mg/kg/Tag, 0,4 bis < 0,6 mg/kg/Tag und ≥0,6 mg/kg/Tag die mittlere Dauer bis zum Auftreten der Obstipation 113,0 Tage, 173,7 Tage bzw. 140,1 Tage betrug.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Von Bronchitis (2 %), Grippe (2,5 %) und Pneumonie (2,5 %) wurde häufig berichtet. Die meisten dieser Infektionen wurden bei 2 oder mehr Patienten der Behandlungsgruppe mit Fenfluramin und nicht in der Placebo-Gruppe berichtet. In der kontrollierten LGS-Studie und der offenen Anschlussstudie wurden virale Gastroenteritis und Pneumonie in den höheren Dosisgruppen häufiger beobachtet.
• -Der Schweregrad aller berichteten Ereignisse von viraler Gastroenteritis war leicht oder mittelschwer. Im offenen Teil der Studie wurden in der Gruppe mit einer mittleren Tagesdosis von 0,4 bis < 0,6 mg/kg/Tag zwei Fälle von schwerer Pneumonie berichtet.
• -Status epilepticus und Krampfanfälle
• +Status epilepticus und Krampfanfälle (Epilepsie, Anfallscluster, Veränderung der Anfälle)
• -In den kontrollierten Studien bei Patienten mit Dravet-Syndrom wurden bei den mit Fenfluramin behandelten Patienten (5,1 %) seltener Krampfanfälle berichtet als bei den Patienten, die Placebo erhielten (9,8 %). Krampfanfälle, die als mit der Prüfmedikation in Zusammenhang stehend eingestuft wurden, waren jedoch bei mit Fenfluramin behandelten Patienten mit 2,8 % häufiger im Vergleich zu 1,5 % unter Placebo. In der LGS-Studie wurden Krampfanfälle mit einer vergleichbaren Häufigkeit bei mit Fenfluramin behandelten Patienten (8,1 %) und bei Patienten unter Placebo (6,1 %) berichtet. Krampfanfälle, die als mit der Prüfmedikation in Zusammenhang stehend eingestuft wurden, waren jedoch bei mit Fenfluramin behandelten Patienten mit 5,6 % häufiger im Vergleich zu 1 % unter Placebo.
• -In der LGS-Studie der Phase III Kohorte A betrug die mittlere Anzahl der Tage bis zum Auftreten von Krampfanfällen nach Behandlungsbeginn 26,3 Tage in der Gruppe mit 0,2 mg/ kg/Tag Fenfluramin, 31,3 Tage in der Gruppe mit 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin und 31,3 Tage in der Placebo-Gruppe.
• +In den kontrollierten Studien bei Patienten mit Dravet-Syndrom wurden bei den mit Fenfluramin behandelten Patienten (6,9 %) seltener Krampfanfälle berichtet als bei den Patienten, die Placebo erhielten (10,6 %). Krampfanfälle, die als mit der Prüfmedikation in Zusammenhang stehend eingestuft wurden, waren jedoch bei mit Fenfluramin behandelten Patienten mit 3,7% häufiger im Vergleich zu 1,5 % unter Placebo. In der LGS-Studie wurden Krampfanfälle mit einer vergleichbaren Häufigkeit bei mit Fenfluramin behandelten Patienten (9,1 %) und bei Patienten unter Placebo (9,2 %) berichtet. Krampfanfälle, die als mit der Prüfmedikation in Zusammenhang stehend eingestuft wurden, waren jedoch bei mit Fenfluramin behandelten Patienten mit 6,1 % häufiger im Vergleich zu 1 % unter Placebo.
• +In der LGS-Studie der Phase III betrug die mittlere Anzahl der Tage bis zum Auftreten von Krampfanfällen nach Behandlungsbeginn 44,4 Tage in der kombinierten Fenfluramin-Gruppe und 36,6 Tage in der Placebo-Gruppe.
• -Antiepileptika, andere Antiepileptika
• +Antiepileptika, andere Antiepileptika.
• -Siehe Abschnitt Interaktionen.
• +Siehe Abschnitt «Interaktionen».
• - Placebo Fenfluramin 0,2 mg/kg/Tag Fenfluramin 0,7 mg/kg/Tag Placebo Fenfluramin 0,2 mg/kg/ Tag Fenfluramin 0,7 mg/kg/ Tag
• -Häufigkeit konvulsiver Krampfanfälle Erhaltungsphase N Baseline, Median (pro 28 Tage) (min; max) 40 31,4 (3,3; 147,3) 39 17,5 (4,8; 623,5) 40 21,2 (4,9; 127,0) 48 12,7 (4,0; 229,3) 46 18,0 (4,0; 1464,0) 48* 13,0 (2,7; 2700,7)
• + Placebo Fenfluramin 0,2 mg/kg/ Tag Fenfluramin 0,7 mg/kg/ Tag Placebo Fenfluramin 0,2 mg/kg/ Tag Fenfluramin 0,7 mg/kg/ Tag
• +Häufigkeit konvulsiver Krampfanfälle Erhaltungsphase N Baseline, Median (pro 28 Tage) (min; max) 40 31,4 (3,3; 147,3) 39 17,5 (4,8; 623,5) 40 21,2 (4,9; 127,0) 48 12,7 (4,0; 229,3) 46 18,0 (4,0; 1464,0) 48* 13,0 (2,7; 2700,7)
• -% Reduktion der konvulsiven Krampfanfälle Erhaltungsphase Anzahl (%) der Patienten mit einer Reduktion der monatlichen konvulsiven Krampfanfälle um ≥50 % – Veränderung gegenüber Baseline 4 (10,3%) 17 (43,6%) ES=33.3% RR:=4.25 29 (72,5%) ES=62.2% RR:=7.07 4 (8,3%) 21 (45,7%) ES=37.3% RR:=5.48 33 (68,8%) ES=60.4% RR:=8.25
• - Anzahl (%) der Patienten mit einer Reduzierung der monatlichen konvulsiven Krampfanfälle um ≥75 % – Veränderung gegenüber Baseline 2 (5,1%) 10 (25,6%) ES=20.5% RR=:5.00 21 (52,5%) ES=47.4% RR:=10.24 2 (4,2%) 9 (19,6%) ES=15.4% RR:=4.70 23 (47,9%) ES=43.7% RR:=11.50
• - Anzahl (%) der Patienten mit einer Reduzierung der monatlichen konvulsiven Krampfanfälle um ≥100 % – Veränderung gegenüber Baseline 0 (0 %) 6 (15,4%) ES=15.4% 6 (15,0%) ES=15.0% 0 (0%) 1 (2,2%) 10 (20,8%)
• -Längster Zeitraum ohne Krampfanfälle (Median) Titration + Erhaltungsphase 9,5 Tage 15,0 Tage p=0,035 25 Tage p<0,001 10 Tage 18,5 Tage p=0,0002 30 Tage p<0,0001
• +% Reduktion der konvulsiven Krampfanfälle Erhaltungsphase Anzahl (%) der Patienten mit einer Reduktion der monatlichen konvulsiven Krampfanfälle um ≥50 % – Veränderung gegenüber Baseline 4 (10,3%) 17 (43,6%) ES=33.3% RR:=4.25 29 (72,5%) ES=62.2% RR:=7.07 4 (8,3%) 21 (45,7%) ES=37.3% RR:=5.48 33 (68,8%) ES=60.4% RR:=8.25
• + Anzahl (%) der Patienten mit einer Reduzierung der monatlichen konvulsiven Krampfanfälle um ≥75 % – Veränderung gegenüber Baseline 2 (5,1%) 10 (25,6%) ES=20.5% RR=:5.00 21 (52,5%) ES=47.4% RR:=10.24 2 (4,2%) 9 (19,6%) ES=15.4% RR:=4.70 23 (47,9%) ES=43.7% RR:=11.50
• + Anzahl (%) der Patienten mit einer Reduzierung der monatlichen konvulsiven Krampfanfälle um ≥100 % – Veränderung gegenüber Baseline 0 (0 %) 6 (15,4%) ES=15.4% 6 (15,0%) ES=15.0% 0 (0%) 1 (2,2%) 10 (20,8%)
• +Längster Zeitraum ohne Krampfanfälle (Median) Titration + Erhaltungsphase 9,5 Tage 15,0 Tage p=0,035 25 Tage p<0,001 10 Tage 18,5 Tage p=0,0002 30 Tage p<0,0001
• -Häufigkeit konvulsiver Krampfanfälle Erhaltungsphase N Baseline, Median (min; max) 44 10,7 (2,7; 162,7) 43 14,3 (2,7; 213,3)
• +Häufigkeit konvulsiver Krampfanfälle Erhaltungsphase N Baseline, Median (min; max) 44 10,7 (2,7; 162,7) 43 14,3 (2,7; 213,3)
• -% Reduzierung der konvulsiven Krampfanfälle Erhaltungsphase Anzahl (%) der Patienten mit einer Reduzierung der monatlichen konvulsiven Krampfanfälle um ≥50 % – Veränderung gegenüber Baseline 4 (9,1%) 23 (54,8%) ES=45.7 RR:6.02
• - Anzahl (%) der Patienten mit einer Reduzierung der monatlichen konvulsiven Krampfanfälle um ≥75 % – Veränderung gegenüber Baseline 2 (4,5 %) 17 (40,5%) ES=36.0% RR:8.90
• - Anzahl (%) der Patienten mit einer Reduzierung der monatlichen konvulsiven Krampfanfälle um = 100 % – Veränderung gegenüber Baseline 0 (0 %) 2 (4,8 %) ES=4.8%
• -Längster Zeitraum ohne Krampfanfälle (Median) Titration + Erhaltungsphase 13,0 Tage 22,0 Tage p=0,004
• +% Reduzierung der konvulsiven Krampfanfälle Erhaltungsphase Anzahl (%) der Patienten mit einer Reduzierung der monatlichen konvulsiven Krampfanfälle um ≥50 % – Veränderung gegenüber Baseline 4 (9,1%) 23 (54,8%) ES=45.7 RR:6.02
• + Anzahl (%) der Patienten mit einer Reduzierung der monatlichen konvulsiven Krampfanfälle um ≥75 % – Veränderung gegenüber Baseline 2 (4,5 %) 17 (40,5%) ES=36.0% RR:8.90
• + Anzahl (%) der Patienten mit einer Reduzierung der monatlichen konvulsiven Krampfanfälle um = 100 % – Veränderung gegenüber Baseline 0 (0 %) 2 (4,8 %) ES=4.8%
• +Längster Zeitraum ohne Krampfanfälle (Median) Titration + Erhaltungsphase 13,0 Tage 22,0 Tage p=0,004
• -Studie 4 Teil 1 Kohorte A verglich eine Fenfluramin-Dosis von 0,7 mg/kg/Tag (N=87) und 0,2 mg/kg/Tag (N=89) (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 26 mg/kg) mit Placebo. Bei den Patienten wurde das Lennox-Gastaut-Syndrom diagnostiziert und sie waren mit mindestens einem Antiepileptikum mit oder ohne Vagusnervstimulation und/oder ketogener Diät unzureichend eingestellt. Die Studie umfasste eine 4-wöchige Baseline-Phase, gefolgt von einer Randomisierung in eine 2-wöchige Titrationsphase und eine anschliessende 12-wöchige Erhaltungsphase, in der die Fenfluramin-Dosis stabil blieb. Eingeschlossen wurden Patienten mit mindestens 8 Sturzanfällen unter stabiler medikamentöser Antiepileptikatherapie. Sturzanfälle umfassten generalisierte tonisch-klonische, sekundär generalisierte klonisch-tonische, tonische, atonische oder tonisch-atonische Anfälle, für die bestätigt wurde, dass sie zu Stürzen führen.
• +Studie 4 Teil 1 Kohorte A verglich eine Fenfluramin-Dosis von 0,7 mg/kg/Tag (N=87) und 0,2 mg/kg/Tag (N=89) (bis zu einer maximalen Tagesdosis von 26 mg/kg) mit Placebo (N = 87). Bei den Patienten wurde das Lennox-Gastaut-Syndrom diagnostiziert und sie waren mit mindestens einem Antiepileptikum mit oder ohne Vagusnervstimulation und/oder ketogener Diät unzureichend eingestellt. Die Studie umfasste eine 4-wöchige Baseline-Phase, gefolgt von einer Randomisierung in eine 2-wöchige Titrationsphase und eine anschliessende 12-wöchige Erhaltungsphase, in der die Fenfluramin-Dosis stabil blieb. Eingeschlossen wurden Patienten mit mindestens 8 Sturzanfällen unter stabiler medikamentöser Antiepileptikatherapie. Sturzanfälle umfassten generalisierte tonisch-klonische, sekundär generalisierte klonisch-tonische, tonische, atonische oder tonisch-atonische Anfälle, für die bestätigt wurde, dass sie zu Stürzen führen.
• -Tabelle 7. Lennox-Gastaut-Syndrom: Ergebnisse zum primären Wirksamkeitsendpunkt und zu ausgewählten sekundären Wirksamkeitsendpunkten in Studie 4 Teil 1 Kohorte A (Erhaltungsphase)
• +Tabelle 7 Lennox-Gastaut-Syndrom: Ergebnisse zum primären Wirksamkeitsendpunkt und zu ausgewählten sekundären Wirksamkeitsendpunkten in Studie 4 Teil 1 Kohorte A (Erhaltungsphase)
• -Nicht-parametrisches Modell b
• +Nicht-parametrisches Modellb
• -p-Wert für den Vergleich mit Placebo c 0,0044
• +p-Wert für den Vergleich mit Placeboc 0,0044
• -a Werte der Baseline-Phase (BL) und Erhaltungsphase (M) und prozentuale Veränderung von BL in M-Werten für die Anfallshäufigkeit pro 28 Tage sind in der Originalskala dargestellt.
• -b Die Ergebnisse basieren auf einem nichtparametrischen ANCOVA-Modell mit der Behandlungsgruppe (3 Stufen) und den Gewichtsschichten (< 37,5 kg, ≥37,5 kg) als Faktoren, dem Rang der BL-Anfallshäufigkeit als Kovariate und dem Rang der prozentualen Veränderung gegenüber BL bei der Anfallshäufigkeit während der Behandlung (M) als Reaktion
• -c Basierend auf einem logistischen Regressionsmodell, das eine kategoriale Antwortvariable (erreichte prozentuale Punktreduktion, ja oder nein), Gewichtsgruppenstrata (< 37,5 kg, ≥37,5 kg) und Baseline Häufigkeit von Sturzanfällen als Kovariate enthielt.
• -d Minimal, stark oder sehr stark verbessert
• -e Basierend auf einem Cochran-Mantel-Haenszel-Test, der die aktive Behandlung mit Placebo vergleicht, nach Anpassung für Gewichtsschichten
• -In Studie 4, Teil 1, war die mediane prozentuale Veränderung der Häufigkeit von Sturzanfällen über
• -28 Tage gegenüber Baseline (Reduzierung) in der Gruppe mit 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin im
• +aWerte der Baseline-Phase (BL) und Erhaltungsphase (M) und prozentuale Veränderung von BL in M-Werten für die Anfallshäufigkeit pro 28 Tage sind in der Originalskala dargestellt.
• +bDie Ergebnisse basieren auf einem nichtparametrischen ANCOVA-Modell mit der Behandlungsgruppe (3 Stufen) und den Gewichtsschichten (< 37,5 kg, ≥37,5 kg) als Faktoren, dem Rang der BL-Anfallshäufigkeit als Kovariate und dem Rang der prozentualen Veränderung gegenüber BL bei der Anfallshäufigkeit während der Behandlung (M) als Reaktion.
• +cBasierend auf einem logistischen Regressionsmodell, das eine kategoriale Antwortvariable (erreichte prozentuale Punktreduktion, ja oder nein), Gewichtsgruppenstrata (< 37,5 kg, ≥37,5 kg) und Baseline Häufigkeit von Sturzanfällen als Kovariate enthielt.
• +dMinimal, stark oder sehr stark verbessert.
• +eBasierend auf einem Cochran-Mantel-Haenszel-Test, der die aktive Behandlung mit Placebo vergleicht, nach Anpassung für Gewichtsschichten.
• +In Studie 4, Teil 1, war die mediane prozentuale Veränderung der Häufigkeit von Sturzanfällen über 28 Tage gegenüber Baseline (Reduzierung) in der Gruppe mit 0,7 mg/kg/Tag Fenfluramin im
• -Lennox-Gastaut-Patienten, die Teil 1 der Studie 4 abgeschlossen hatten, konnten an Teil 2 teilnehmen, einer offenen, 52-wöchigen Anschlussstudie mit flexibler Dosierung. Das primäre Ziel von Teil 2 der Studie 4 war die Bewertung der langfristigen Sicherheit und Verträglichkeit von Fenfluramin in Dosierungen von 0,2 mg/kg/Tag bis 0,7 mg/kg/Tag. Alle Patienten erhielten einen Monat lang Fenfluramin in einer Dosierung von 0,2 mg/kg/Tag, dann wurde die Dosis zur Optimierung der Behandlung titriert.
• -Von den 172 LGS-Patienten, die ≥12 Monate mit Fenfluramin (ZX008) behandelt wurden, hatten 46,5 % eine mittlere Tagesdosis von 0,4 bis <0,6 mg/kg/Tag erhalten, 33,7 % eine mittlere Tagesdosis von ≥0,6 mg/kg/Tag, 19,8 % eine mittlere Tagesdosis von >0 bis <0,4 mg/kg/Tag.
• -Es werden Daten für 247 Patienten berichtet, die in Studie 4, Teil 2, aufgenommen wurden und mit einer medianen Dauer von 364 Tagen (Spanne: 19 – 542 Tage) Fenfluramin erhielten. Insgesamt hatten 143 Patienten die Studie abgeschlossen, 19 Patienten waren in Behandlung und 85 Patienten waren ausgeschieden.
• -Der häufigste Grund für den Abbruch der Behandlung war unzureichende Wirksamkeit (55 [22,3 %]), unerwünschte Wirkungen (13 [5,3 %]) und der Abbruch durch den Patienten (13 [5,3 %]).
• +Lennox-Gastaut-Patienten, die Teil 1 der Studie 4 (ZX008-1601) abgeschlossen hatten, konnten an Teil 2 teilnehmen, einer offenen, 52-wöchigen Anschlussstudie mit flexibler Dosierung. Das primäre Ziel von Teil 2 der Studie 4 war die Bewertung der langfristigen Sicherheit und Verträglichkeit von Fenfluramin in Dosierungen von 0,2 mg/kg/Tag bis 0,7 mg/kg/Tag. 279 Patienten wurden in die offene Anschlussstudie aufgenommen und erhielten einen Monat lang Fenfluramin in einer Dosierung von 0,2 mg/kg/Tag, dann wurde die Dosis zur Optimierung der Behandlung titriert. Die Sicherheitsdaten aus der offenen Anschlussstudie 4 entsprechen dem bekannten Sicherheitsprofil von Fenfluramin.
• +Von den 177 LGS-Patienten, die ≥12 Monate mit Fenfluramin (ZX008) behandelt wurden, hatten 24,3% eine mittlere Tagesdosis von >0 bis <0,4 mg/kg/Tag , 45,2% eine mittlere Tagesdosis von 0,4 bis <0,6 mg/kg/Tag erhalten, und 30,5 % eine mittlere Tagesdosis von ≥0,6 mg/kg/Tag.
• +Der häufigste Grund für den Abbruch der Behandlung während der offenen Anschlussstudie war unzureichende Wirksamkeit (58 [20,8%]), unerwünschte Wirkungen (15 [5,4 %]) und der Abbruch durch den Patienten (17 [6,1 %]).
• -In einer Studie zur embryofötalen Entwicklung bei Ratten wurden bei hoher Dosis in Verbindung mit der mütterlichen Toxizität ein vermindertes Körpergewicht des Fötus und ein erhöhtes Auftreten äusserer und skelettaler Missbildungen beobachtet. Keine fötalen Anomalien wurden bei Expositionen festgestellt, die mindestens das Fünffache der Plasma-AUC bei Menschen betrugen, denen die maximale empfohlene therapeutische Dosis von Fintepla verabreicht wurde.
• +In einer Studie zur embryofötalen Entwicklung bei Ratten wurden bei hoher Dosis in Verbindung mit der mütterlichen Toxizität ein vermindertes Körpergewicht des Fötus und ein erhöhtes Auftreten äusserer und skelettaler Missbildungen beobachtet. Keine fötalen Anomalien wurden bei Expositionen festgestellt, die mindestens das Fünffache der Plasma-AUC bei Menschen betrugen, denen die maximale empfohlene therapeutische Dosis von Fintepla verbreicht wurde.
• -September 2024
• +August 2025