• -Valsarpin Filmtabletten 5 mg/160 mg enthalten die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, wasserfreie kolloidale Kieselsäure, Magnesiumstearat, Hypromellose, Makrogol 4000, Talkum, Titandioxide (E171), gelbes Eisenoxid (E172).
• -Valsarpin Filmtabletten 10 mg/160 mg enthalten die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, wasserfreie kolloidale Kieselsäure, Magnesiumstearat, Hypromellose, Makrogol 4000, Talkum, Titandioxide (E171), gelbes Eisenoxid (E172), rotes Eisenoxid (E172)..
• +Valsarpin Filmtabletten 5 mg/160 mg enthalten die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, wasserfreie kolloidale Kieselsäure, Magnesiumstearat, Hypromellose, Makrogol 4000, Talkum, Titandioxide (E171), gelbes Eisenoxid (E172).
• +Valsarpin Filmtabletten 10 mg/160 mg enthalten die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, wasserfreie kolloidale Kieselsäure, Magnesiumstearat, Hypromellose, Makrogol 4000, Talkum, Titandioxide (E171), gelbes Eisenoxid (E172), rotes Eisenoxid (E172)..
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Valsarpin 5 mg/160 mg
• +Filmtabletten zu 5 mg Amlodipin und 160 mg Valsartan.
• +Valsarpin 10 mg/160 mg
• +Filmtabletten zu 10 mg Amlodipin und 160 mg Valsartan.
• -Bei Patienten, deren Blutdruck durch eine Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert ist, kann auf eine Kombinationstherapie mit Valsarpin umgestellt werden.
• -Die empfohlene Dosis beträgt 1 Filmtablette Amlodipin/Valsartan 5 mg/80 mg (unter einer anderen Marke auf dem Markt erhältlich), 5 mg/160 mg oder 10 mg/160 mg pro Tag bis maximal 2 Filmtabletten Amlodipin/Valsartan 5 mg/160 mg pro Tag.
• +Bei Patienten, deren Blutdruck durch eine Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert ist, kann auf eine Kombinationstherapie mit Valsarpin umgestellt werden.
• +Die empfohlene Dosis beträgt 1 Filmtablette Amlodipin/Valsartan 5 mg/80 mg (unter einer anderen Marke auf dem Markt erhältlich), 5 mg/160 mg oder 10 mg/160 mg pro Tag bis maximal 2 Filmtabletten Amlodipin/Valsartan 5 mg/160 mg pro Tag.
• -Für die Initialtherapie beträgt die normale Anfangsdosierung von 5/80 mg (unter einer anderen Marke auf dem Markt erhältlich) einmal pro Tag. Die Dosierung kann nach 1 bis 2 Wochen Behandlung auf ein Maximum von zwei Tabletten Valsarpin zu 5 mg/160 mg pro Tag erhöht werden, wenn dies zur Kontrolle des Blutdrucks erforderlich ist. Die Behandlung mit 2 Filmtabletten Valsarpin 5 mg/160 mg pro Tag ist auf diejenigen Patienten beschränkt, die unter den niedriger dosierten Kombinationen keine ausreichende Blutdrucksenkung aufweisen. Valsarpin wird nicht als Initialtherapie für Patienten mit intravaskulärer Volumendepletion empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Maximaldosis beträgt 10/320 mg pro Tag.
• +Für die Initialtherapie beträgt die normale Anfangsdosierung von 5/80 mg (unter einer anderen Marke auf dem Markt erhältlich) einmal pro Tag. Die Dosierung kann nach 1 bis 2 Wochen Behandlung auf ein Maximum von zwei Tabletten Valsarpin zu 5 mg/160 mg pro Tag erhöht werden, wenn dies zur Kontrolle des Blutdrucks erforderlich ist. Die Behandlung mit 2 Filmtabletten Valsarpin 5 mg/160 mg pro Tag ist auf diejenigen Patienten beschränkt, die unter den niedriger dosierten Kombinationen keine ausreichende Blutdrucksenkung aufweisen. Valsarpin wird nicht als Initialtherapie für Patienten mit intravaskulärer Volumendepletion empfohlen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die Maximaldosis beträgt 10/320 mg pro Tag.
• -Betreffend Absetzen von Betablockern (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Betreffend Absetzen von Betablockern (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Aufgrund der Wirkstoffe Amlodipin und Valsartan ist bei Anwendung von Valsarpin bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder Gallenwegsobstruktionsstörungen Vorsicht geboten. Es sollte erwogen werden, die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Stärke Valsarpin enthält 5 mg Amlodipin (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakokinetik»).
• +Aufgrund der Wirkstoffe Amlodipin und Valsartan ist bei Anwendung von Valsarpin bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder Gallenwegsobstruktionsstörungen Vorsicht geboten. Es sollte erwogen werden, die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Stärke Valsarpin enthält 5 mg Amlodipin (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" , "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten mit leichter und mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig. Beim Auftreten einer schweren Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht angezeigt (s. «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit leichter und mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig. Beim Auftreten einer schweren Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht angezeigt (s. "Kontraindikationen" ).
• -Auf Grund des Amlodipins, welches in Valsarpin enthalten ist, sollte erwogen werden die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Stärke Valsarpin enthält 5 mg Amlodipin (s. «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakokinetik»).
• +Auf Grund des Amlodipins, welches in Valsarpin enthalten ist, sollte erwogen werden die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Stärke Valsarpin enthält 5 mg Amlodipin (s. "Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakokinetik" ).
• -Kombination von Valsarpin mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min.).
• -Schwangerschaft, Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Hereditäres Angioödem oder angioneurotisches Ödem unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.
• +Kombination von Valsarpin mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min.).
• +Schwangerschaft, Stillzeit (s. "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• +Hereditäres Angioödem oder angioneurotisches Ödem unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten.
• -Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA)-Systems: Siehe «Interaktionen»
• +Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA)-Systems: Siehe "Interaktionen"
• -Gleichzeitige Anwendung von Kaliumzusätzen, kaliumsparenden Diuretika, salzhaltigen Zusätzen, die Kalium enthalten oder anderen Arzneimitteln, welche den Kaliumspiegel erhöhen können (Heparin, etc.) sollten mit Vorsicht erfolgen und erfordern eine regelmässige Kaliumbestimmung.
• +Gleichzeitige Anwendung von Kaliumzusätzen, kaliumsparenden Diuretika, salzhaltigen Zusätzen, die Kalium enthalten oder anderen Arzneimitteln, welche den Kaliumspiegel erhöhen können (Heparin, etc.) sollten mit Vorsicht erfolgen und erfordern eine regelmässige Kaliumbestimmung.
• -Es sind keine Daten verfügbar für den Gebrauch von Valsarpin, daher sollte Valsarpin mit besonderer Vorsicht angewendet werden zur Behandlung der Hypertonie bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose einer einzelnen Niere. Da andere Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, bei Patienten mit ein- oder beidseitiger Nierenarterienstenose die Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen können, wird als Sicherheitsmassnahme eine Überwachung dieser Patienten empfohlen.
• +Es sind keine Daten verfügbar für den Gebrauch von Valsarpin, daher sollte Valsarpin mit besonderer Vorsicht angewendet werden zur Behandlung der Hypertonie bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose einer einzelnen Niere. Da andere Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, bei Patienten mit ein- oder beidseitiger Nierenarterienstenose die Blutharnstoff- und Serumkreatininwerte erhöhen können, wird als Sicherheitsmassnahme eine Überwachung dieser Patienten empfohlen.
• -Bei Patienten mit leichter oder mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung von Valsarpin erforderlich. Es liegen jedoch keine Daten vor bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <10 ml/min.), daher ist Vorsicht geboten.
• +Bei Patienten mit leichter oder mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung von Valsarpin erforderlich. Es liegen jedoch keine Daten vor bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <10 ml/min.), daher ist Vorsicht geboten.
• -Allgemein sollten Calciumkanalblocker einschliesslich von Amlodipin bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Stadium III-IV nach NYHA-Klassifikation) nur mit besonderer Vorsicht verwendet werden.
• -Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt (zum Beispiel Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz), wurde die Behandlung mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie und in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen und/oder Tod in Verbindung gebracht. Bei der Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz oder Patienten, die bereits einen Herzinfarkt erlitten haben, sollte die Nierenfunktion immer mit geprüft werden.
• +Allgemein sollten Calciumkanalblocker einschliesslich von Amlodipin bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Stadium III-IV nach NYHA-Klassifikation) nur mit besonderer Vorsicht verwendet werden.
• +Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt (zum Beispiel Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz), wurde die Behandlung mit ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptor-Antagonisten mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie und in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen und/oder Tod in Verbindung gebracht. Bei der Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz oder Patienten, die bereits einen Herzinfarkt erlitten haben, sollte die Nierenfunktion immer mit geprüft werden.
• -Dantrolen (Infusion): Im Tiermodell wurde nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämierisikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Calciumblockern wie Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, bei denen ein erhöhtes Risiko für eine maligne Hyperthermie bekannt ist oder die wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.
• +Dantrolen (Infusion): Im Tiermodell wurde nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufkollaps in Verbindung mit Hyperkaliämie beobachtet. Aufgrund des Hyperkaliämierisikos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Calciumblockern wie Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, bei denen ein erhöhtes Risiko für eine maligne Hyperthermie bekannt ist oder die wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.
• -Transporter: In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Lebergewebe weisen darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des hepatischen Auswärtstransporters MRP2 ist. Die gleichzeitige Verabreichung von Aufnahmetransporter-Hemmern (z.B. Rifampicin, Ciclosporin) oder Auswärtstransportern (z.B. Ritonavir) kann die systemische Valsartan-Exposition erhöhen.
• +Transporter: In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Lebergewebe weisen darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des hepatischen Auswärtstransporters MRP2 ist. Die gleichzeitige Verabreichung von Aufnahmetransporter-Hemmern (z.B. Rifampicin, Ciclosporin) oder Auswärtstransportern (z.B. Ritonavir) kann die systemische Valsartan-Exposition erhöhen.
• -Die Verabreichung von NSAIDs und COX2-Inhibitoren kann zu einer Minderung des antihypertensiven Effekts von Angiotensin-ll-Rezeptor-Antagonisten (AllRAs) führen. Bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörung und solchen mit Volumenmangel (auch unter Diuretikatherapie) kann die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs (oder COX2-Inhibitoren) mit einem AllRA das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) erhöhen. Bei solchen Patienten sollten diese Medikamente deswegen nur mit Vorsicht und unter Kontrolle der Nierenfunktion kombiniert werden.
• +Die Verabreichung von NSAIDs und COX2-Inhibitoren kann zu einer Minderung des antihypertensiven Effekts von Angiotensin-ll-Rezeptor-Antagonisten (AllRAs) führen. Bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörung und solchen mit Volumenmangel (auch unter Diuretikatherapie) kann die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs (oder COX2-Inhibitoren) mit einem AllRA das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) erhöhen. Bei solchen Patienten sollten diese Medikamente deswegen nur mit Vorsicht und unter Kontrolle der Nierenfunktion kombiniert werden.
• -Unter der «dualen Blockade» des RAA-Systems mit ARBs, ACE-Is oder Aliskiren wurden häufiger Hypotonien, Synkope, Hyperkaliämien und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) beobachtet im Vergleich zu einer Monotherapie mit diesen Substanzen, besonders bei normo- bis hypotensiven Patienten bei Therapiebeginn.
• +Unter der "dualen Blockade" des RAA-Systems mit ARBs, ACE-Is oder Aliskiren wurden häufiger Hypotonien, Synkope, Hyperkaliämien und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) beobachtet im Vergleich zu einer Monotherapie mit diesen Substanzen, besonders bei normo- bis hypotensiven Patienten bei Therapiebeginn.
• -Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• +Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (s. "Kontraindikationen" ).
• -Simvastatin: gleichzeitige Verabreichung von Mehrfachdosierungen von 10 mg Amlodipin und 80 mg Simvastatin führten zu einer Erhöhung der Exposition gegenüber Simvastatin um 77% im Vergleich zur alleinigen Gabe von Simvastatin. Die tägliche Dosis von Simvastatin sollte bei Patienten, die Amlodipin einnehmen, auf 20 mg pro Tag begrenzt werden.
• -CYP3A4-Hemmer: die gleichzeitige Verabreichung von 180 mg Diltiazem täglich und 5 mg Amlodipin bei älteren Patienten mit Bluthochdruck führte zu einer 1,6-fachen Erhöhung der systemischen Amlodipin-Exposition. Starke CYP3A4-Hemmer (zum Beispiel Ketoconazol, Itraconazol, Ritonarvir) können zu höheren Plasmakonzentrationen von Amlodipin führen als bei Diltiazem. Es ist daher Vorsicht geboten, wenn Amlodipin gleichzeitig mit CYP3A4-Hemmern verabreicht wird.
• +Simvastatin: gleichzeitige Verabreichung von Mehrfachdosierungen von 10 mg Amlodipin und 80 mg Simvastatin führten zu einer Erhöhung der Exposition gegenüber Simvastatin um 77% im Vergleich zur alleinigen Gabe von Simvastatin. Die tägliche Dosis von Simvastatin sollte bei Patienten, die Amlodipin einnehmen, auf 20 mg pro Tag begrenzt werden.
• +CYP3A4-Hemmer: die gleichzeitige Verabreichung von 180 mg Diltiazem täglich und 5 mg Amlodipin bei älteren Patienten mit Bluthochdruck führte zu einer 1,6-fachen Erhöhung der systemischen Amlodipin-Exposition. Starke CYP3A4-Hemmer (zum Beispiel Ketoconazol, Itraconazol, Ritonarvir) können zu höheren Plasmakonzentrationen von Amlodipin führen als bei Diltiazem. Es ist daher Vorsicht geboten, wenn Amlodipin gleichzeitig mit CYP3A4-Hemmern verabreicht wird.
• -Obwohl Valsartan stark an Plasmaproteine gebunden wird, haben Untersuchungen in vitro keine auf diesem Mechanismus beruhenden Interaktionen mit einer Reihe von ebenfalls stark an Plasmaproteine gebundenen Substanzen wie Diclofenac, Furosemid und Warfarin ergeben.
• +Obwohl Valsartan stark an Plasmaproteine gebunden wird, haben Untersuchungen in vitro keine auf diesem Mechanismus beruhenden Interaktionen mit einer Reihe von ebenfalls stark an Plasmaproteine gebundenen Substanzen wie Diclofenac, Furosemid und Warfarin ergeben.
• -Ein reversibler Konzentrationsanstieg an Lithium im Serum und Lithium-Toxizität wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE Inhibitoren oder Angiotensin II Rezeptor Antagonisten inklusive Valsartan/Amlodipin beobachtet. Die genaue Überwachung der Lithium-Konzentration im Serum bei gleichzeitiger Anwendung wird daher empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Diuretika und Valsarpin kann das Risiko von Lithiumtoxizität zusätzlich erhöht werden.
• +Ein reversibler Konzentrationsanstieg an Lithium im Serum und Lithium-Toxizität wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE Inhibitoren oder Angiotensin II Rezeptor Antagonisten inklusive Valsartan/Amlodipin beobachtet. Die genaue Überwachung der Lithium-Konzentration im Serum bei gleichzeitiger Anwendung wird daher empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Diuretika und Valsarpin kann das Risiko von Lithiumtoxizität zusätzlich erhöht werden.
• -Grapefruitsaft: die Anwendung von Amlodipin (welches in Valsarpin enthalten ist) mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird generell nicht empfohlen, da sich dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöhen und somit die blutdrucksenkende Wirkung verstärken kann. Ursache könnte ein genetischer Polymorphismus von CYP3A4, dem für den Metabolismus von Amlodipin hauptverantwortlichen Enzym sein. In einer Studie mit 20 gesunden Probanden wurde kein signifikanter Effekt von Grapefruitsaft auf die Pharmakokinetik von Amlodipin gefunden.
• +Grapefruitsaft: die Anwendung von Amlodipin (welches in Valsarpin enthalten ist) mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird generell nicht empfohlen, da sich dadurch die Bioverfügbarkeit von Amlodipin bei einigen Patienten erhöhen und somit die blutdrucksenkende Wirkung verstärken kann. Ursache könnte ein genetischer Polymorphismus von CYP3A4, dem für den Metabolismus von Amlodipin hauptverantwortlichen Enzym sein. In einer Studie mit 20 gesunden Probanden wurde kein signifikanter Effekt von Grapefruitsaft auf die Pharmakokinetik von Amlodipin gefunden.
• -Valsarpin darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden (s. «Kontraindikationen»).
• +Valsarpin darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden (s. "Kontraindikationen" ).
• -Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und normalen Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung, um das Arzneimittel aus dem Kreislauf zu entfernen. Wie bei allen Wirkstoffen, welche direkt am RAAS wirken, darf Valsarpin von Frauen, die planen schwanger zu werden, nicht eingenommen werden (s. «Kontraindikationen»). Fachpersonen, welche Arzneimittel verschreiben, die auf das RAAS wirken, sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das potentielle Risiko dieser Arzneimittel während der Schwangerschaft informieren.
• -Falls eine Schwangerschaft unter der Therapie festgestellt wird, muss die Einnahme von Valsarpin unverzüglich beendet werden (s. «Präklinische Daten»).
• +Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und normalen Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung, um das Arzneimittel aus dem Kreislauf zu entfernen. Wie bei allen Wirkstoffen, welche direkt am RAAS wirken, darf Valsarpin von Frauen, die planen schwanger zu werden, nicht eingenommen werden (s. "Kontraindikationen" ). Fachpersonen, welche Arzneimittel verschreiben, die auf das RAAS wirken, sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das potentielle Risiko dieser Arzneimittel während der Schwangerschaft informieren.
• +Falls eine Schwangerschaft unter der Therapie festgestellt wird, muss die Einnahme von Valsarpin unverzüglich beendet werden (s. "Präklinische Daten" ).
• -Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Amlodipin oder Valsartan auf die menschliche Fertilität vor. Untersuchungen an Ratten zeigten keine Auswirkungen von Amlodipin oder Valsartan auf die Fertilität (s. «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Amlodipin oder Valsartan auf die menschliche Fertilität vor. Untersuchungen an Ratten zeigten keine Auswirkungen von Amlodipin oder Valsartan auf die Fertilität (s. "Präklinische Daten" ).
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +"Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100 bis <1/10), "gelegentlich" (≥1/1000 bis <1/100), "selten" (≥1/10'000 bis <1/1000), "sehr selten" (<1/10'000).
• -Häufig: Nasopharyngitis, Influenza.
• +Häufig: Nasopharyngitis, Influenza.
• -Selten: Hypersensibilität.
• +Selten: Hypersensibilität.
• -Selten: Angstzustände.
• +Selten: Angstzustände.
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Schwindel, Somnolenz, Lagerungsschwindel, Parästhesie.
• +Häufig: Kopfschmerzen.
• +Gelegentlich: Schwindel, Somnolenz, Lagerungsschwindel, Parästhesie.
• -Selten: Sehstörungen.
• +Selten: Sehstörungen.
• -Gelegentlich: Drehschwindel.
• -Selten: Tinnitus.
• +Gelegentlich: Drehschwindel.
• +Selten: Tinnitus.
• -Gelegentlich: Tachykardie, Palpitationen.
• -Selten: Synkopen.
• +Gelegentlich: Tachykardie, Palpitationen.
• +Selten: Synkopen.
• -Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie.
• -Selten: Hypotonie.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gelegentlich: Husten, Kehlkopfschmerzen.
• +Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie.
• +Selten: Hypotonie.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Gelegentlich: Husten, Kehlkopfschmerzen.
• -Gelegentlich: Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit.
• +Gelegentlich: Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen, Verstopfung, Mundtrockenheit.
• -Gelegentlich: Hautausschlag, Erythem.
• -Selten: Hyperhidrosis, Exanthem, Pruritus.
• +Gelegentlich: Hautausschlag, Erythem.
• +Selten: Hyperhidrosis, Exanthem, Pruritus.
• -Gelegentlich: Gelenkschwellung, Rückenschmerzen, Arthralgie.
• -Selten: Muskelspasmus, Schweregefühl.
• +Gelegentlich: Gelenkschwellung, Rückenschmerzen, Arthralgie.
• +Selten: Muskelspasmus, Schweregefühl.
• -Selten: Pollakisurie, Polyurie.
• +Selten: Pollakisurie, Polyurie.
• -Selten: Erektile Dysfunktion.
• +Selten: Erektile Dysfunktion.
• -Häufig: Ödem, eindrückbares Ödem, Gesichtsödem, periphere Ödeme, Müdigkeit, Flush, Asthenie, Hitzewallungen.
• +Häufig: Ödem, eindrückbares Ödem, Gesichtsödem, periphere Ödeme, Müdigkeit, Flush, Asthenie, Hitzewallungen.
• -Sehr wenige Patienten mit Bluthochdruck, welche mit Valsartan/Amlodipin behandelt wurden, zeigten nachweisliche Veränderungen der Basiswerte in Labortests. Es gab eine leicht höhere Inzidenz von erhöhtem Stickstoff aus Blutharnstoff (BUN) in der Amlodipin-Valsartan-Gruppe (5.5%) und in der Valsartan-Monotherapie-Gruppe (5.5%) verglichen mit der Placebo-Gruppe (4.5%).
• +Sehr wenige Patienten mit Bluthochdruck, welche mit Valsartan/Amlodipin behandelt wurden, zeigten nachweisliche Veränderungen der Basiswerte in Labortests. Es gab eine leicht höhere Inzidenz von erhöhtem Stickstoff aus Blutharnstoff (BUN) in der Amlodipin-Valsartan-Gruppe (5.5%) und in der Valsartan-Monotherapie-Gruppe (5.5%) verglichen mit der Placebo-Gruppe (4.5%).
• -Folgende unerwünschte Wirkungen, welche in den Studien mit Valsartan/Amlodipin nicht beobachtet wurden, traten unter Therapie mit den Einzelwirkstoffen auf: Amlodipin
• +Folgende unerwünschte Wirkungen, welche in den Studien mit Valsartan/Amlodipin nicht beobachtet wurden, traten unter Therapie mit den Einzelwirkstoffen auf: Amlodipin
• -Selten: Verwirrung.
• +Selten: Verwirrung.
• -Häufig: Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen.
• +Häufig: Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen.
• -Häufig: Palpitationen.
• -Gelegentlich: Arrhythmie, Bradykardie, Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie.
• +Häufig: Palpitationen.
• +Gelegentlich: Arrhythmie, Bradykardie, Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie.
• -Häufig: Hautrötung mit Wärmegefühl.
• +Häufig: Hautrötung mit Wärmegefühl.
• -Häufig: Dyspnoe.
• +Häufig: Dyspnoe.
• -Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie, veränderte Stuhlgewohnheiten (einschliesslich Durchfall und Verstopfung).
• +Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie, veränderte Stuhlgewohnheiten (einschliesslich Durchfall und Verstopfung).
• -Gelegentlich: Alopezie, Purpura, Hautverfärbung, Photosensibilisierung, Hyperhidrose, Pruritus, Ausschlag, Eyanthem, Urtikaria.
• +Gelegentlich: Alopezie, Purpura, Hautverfärbung, Photosensibilisierung, Hyperhidrose, Pruritus, Ausschlag, Eyanthem, Urtikaria.
• -Unbekannt: Debré-Lamy-Lamotte-Syndrom.
• +Unbekannt: Debré-Lamy-Lamotte-Syndrom.
• -Häufig: Knöchelschwellungen, Muskelkrämpfe.
• +Häufig: Knöchelschwellungen, Muskelkrämpfe.
• -Sehr häufig: Ödeme.
• -Häufig: Müdigkeit, Asthenie.
• +Sehr häufig: Ödeme.
• +Häufig: Müdigkeit, Asthenie.
• -Andere zusätzliche unerwünschte Wirkungen, welche in klinischen Studien mit Valsartan-Monotherapie bei der Indikation Hypertonie auftraten, unabhängig vom Kausalzusammenhang mit dem Studienmedikament, waren folgende:
• +Andere zusätzliche unerwünschte Wirkungen, welche in klinischen Studien mit Valsartan-Monotherapie bei der Indikation Hypertonie auftraten, unabhängig vom Kausalzusammenhang mit dem Studienmedikament, waren folgende:
• -Häufig: virale Infektionen.
• -Gelegentlich: Infektionen der oberen Atemwege, Pharyngitis, Sinusitis.
• -Sehr selten: Rhinitis.
• +Häufig: virale Infektionen.
• +Gelegentlich: Infektionen der oberen Atemwege, Pharyngitis, Sinusitis.
• +Sehr selten: Rhinitis.
• -Gelegentlich: Neutropenie.
• -Sehr selten: Thrombozytopenie, Hämoglobin- und Hämatokritwerte erniedrigt.
• +Gelegentlich: Neutropenie.
• +Sehr selten: Thrombozytopenie, Hämoglobin- und Hämatokritwerte erniedrigt.
• -Sehr selten: Hypersensibilität.
• +Sehr selten: Hypersensibilität.
• -Gelegentlich: Hyperkaliämie.
• +Gelegentlich: Hyperkaliämie.
• -Gelegentlich: Schlaflosigkeit, verminderte Libido.
• +Gelegentlich: Schlaflosigkeit, verminderte Libido.
• -Häufig: posturale Benommenheit.
• -Selten: Benommenheit.
• +Häufig: posturale Benommenheit.
• +Selten: Benommenheit.
• -Gelegentlich: Herzinsuffizienz.
• -Sehr selten: Herzrhythmusstörungen.
• +Gelegentlich: Herzinsuffizienz.
• +Sehr selten: Herzrhythmusstörungen.
• -Sehr selten: Vaskulitis.
• +Sehr selten: Vaskulitis.
• -Sehr selten: Abnorme Leberfunktionswerte einschliesslich Anstieg von Bilirubin im Blut.
• +Sehr selten: Abnorme Leberfunktionswerte einschliesslich Anstieg von Bilirubin im Blut.
• -Sehr selten: Erbrechen.
• +Sehr selten: Erbrechen.
• -Sehr selten: Angiooedem.
• -Unbekannt: Dermatitis bullous.
• +Sehr selten: Angiooedem.
• +Unbekannt: Dermatitis bullous.
• -Sehr selten: Myalgie.
• +Sehr selten: Myalgie.
• -Sehr selten: Nierenfunktionsstörung, akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz Kreatinin im Blut erhöht.
• +Sehr selten: Nierenfunktionsstörung, akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz Kreatinin im Blut erhöht.
• -Sehr selten: fötale Komplikationen.
• +Sehr selten: fötale Komplikationen.
• -Häufig: Erhöhung der Kreatininwerte im Blut.
• +Häufig: Erhöhung der Kreatininwerte im Blut.
• -Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, welche mit Valsartan behandelt wurden, wurde bei 3.9% eine Kreatininerhöhung von über 50% beobachtet, verglichen mit 0.9% in der Placebo-Gruppe. Bei Patienten mit Status nach Herzinfarkt wurde eine Verdoppelung des Serumkreatinins bei 4.2% der mit Valsartan-behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 3.4% bei Captopril-behandelten Patienten.
• +Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, welche mit Valsartan behandelt wurden, wurde bei 3.9% eine Kreatininerhöhung von über 50% beobachtet, verglichen mit 0.9% in der Placebo-Gruppe. Bei Patienten mit Status nach Herzinfarkt wurde eine Verdoppelung des Serumkreatinins bei 4.2% der mit Valsartan-behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 3.4% bei Captopril-behandelten Patienten.
• -Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen, die nach der Markteinführung und im Labor festgestellt wurden, kann nicht ermittelt werden und wird daher als «Unbekannt» angezeigt.
• +Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen, die nach der Markteinführung und im Labor festgestellt wurden, kann nicht ermittelt werden und wird daher als "Unbekannt" angezeigt.
• -Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Eine Überdosierung mit Amlodipin kann zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen. Eine ausgeprägte und möglicherweise persistierende systemische Hypotonie bis hin zu Schock mit tödlichem Ausgang wurde beschrieben. Eine klinisch signifikante Hypotonie aufgrund einer Überdosierung mit Valsarpin erfordert eine aktive Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems, einschliesslich engmaschiger Überwachung von Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Beachtung des zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens und der Urinmenge.
• -Zur Wiederherstellung des Gefässtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor hilfreich sein, sofern keine Kontraindikation gegen dessen Verwendung vorliegt. Intravenös verabreichtes Kalziumgluconat kann eine Reversion der Kalzium-Kanal-Blockierung begünstigen. Wenn die Einnahme nicht weit zurückliegt, kann eine Magenspülung in Erwägung gezogen werden.
• +Eine Überdosierung mit Amlodipin kann zu ausgeprägter peripherer Vasodilatation und möglicherweise zu reflektorischer Tachykardie führen. Eine ausgeprägte und möglicherweise persistierende systemische Hypotonie bis hin zu Schock mit tödlichem Ausgang wurde beschrieben. Eine klinisch signifikante Hypotonie aufgrund einer Überdosierung mit Valsarpin erfordert eine aktive Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems, einschliesslich engmaschiger Überwachung von Herz- und Lungenfunktion, Hochlagerung der Extremitäten und Beachtung des zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens und der Urinmenge.
• +Zur Wiederherstellung des Gefässtonus und des Blutdrucks kann ein Vasokonstriktor hilfreich sein, sofern keine Kontraindikation gegen dessen Verwendung vorliegt. Intravenös verabreichtes Kalziumgluconat kann eine Reversion der Kalzium-Kanal-Blockierung begünstigen. Wenn die Einnahme nicht weit zurückliegt, kann eine Magenspülung in Erwägung gezogen werden.
• -Wie bei anderen Kalzium-Antagonisten haben hämodynamische Messungen der Herzfunktion in Ruhe und bei Bewegung (oder bei Stimulation) bei Patienten mit normaler Ventrikelfunktion, die mit Amlodipin behandelt wurden, im Allgemeinen einen leichten Anstieg des kardialen Index gezeigt, ohne signifikanten Einfluss auf dP/dt oder auf den linksventrikularen enddiastolischen Druck oder das Volumen. In hämodynamischen Studien war Amlodipin nicht assoziiert mit einem negativ inotropen Effekt, wenn es in therapeutischer Dosis bei gesunden Tieren und Menschen angewendet wurde, auch nicht bei Verabreichung in Kombination mit Beta-Blockern bei Menschen.
• -Amlodipin ändert die sinoatriale Knotenfunktion oder die atrioventrikuläre Überleitung bei gesunden Tieren oder Menschen nicht. In klinischen Studien, in welchen Amlodipin in Kombination mit Beta-Blockern bei Patienten mit Hypertonie oder Angina angewendet wurde, zeigten sich keine unerwünschten Wirkungen der elektrokardiographischen Parameter.
• +Wie bei anderen Kalzium-Antagonisten haben hämodynamische Messungen der Herzfunktion in Ruhe und bei Bewegung (oder bei Stimulation) bei Patienten mit normaler Ventrikelfunktion, die mit Amlodipin behandelt wurden, im Allgemeinen einen leichten Anstieg des kardialen Index gezeigt, ohne signifikanten Einfluss auf dP/dt oder auf den linksventrikularen enddiastolischen Druck oder das Volumen. In hämodynamischen Studien war Amlodipin nicht assoziiert mit einem negativ inotropen Effekt, wenn es in therapeutischer Dosis bei gesunden Tieren und Menschen angewendet wurde, auch nicht bei Verabreichung in Kombination mit Beta-Blockern bei Menschen.
• +Amlodipin ändert die sinoatriale Knotenfunktion oder die atrioventrikuläre Überleitung bei gesunden Tieren oder Menschen nicht. In klinischen Studien, in welchen Amlodipin in Kombination mit Beta-Blockern bei Patienten mit Hypertonie oder Angina angewendet wurde, zeigten sich keine unerwünschten Wirkungen der elektrokardiographischen Parameter.
• -Valsartan hemmt ACE nicht, auch bekannt als Kininase II, welche Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut. Da keine Wirkung auf ACE und keine Verstärkung von Bradykinin oder Substanz P erfolgt, sind Angiotensin-II-Antagonisten wahrscheinlich nicht mit Husten assoziiert. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem ACE-Hemmer verglichen wurde, war die Inzidenz von trockenem Husten bei Patienten, welche mit Valsartan behandelt wurden, signifikant niedriger (p <0,05), als bei Patienten, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2,6% versus 7,9%). In einer klinischen Studie mit Patienten, bei denen trockener Husten aufgrund einer Therapie mit ACE-Hemmern anamnestisch bekannt war, entwickelte sich bei 19,5% der Studienpatienten, welche Valsartan erhielten, und 19,0% derer, die ein Thiaziddiurektium erhielten, Husten, verglichen mit 68,5% derer, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (p <0,05). Valsartan bindet oder blockiert keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche bei der kardiovaskulären Regulierung eine Rolle spielen.
• +Valsartan hemmt ACE nicht, auch bekannt als Kininase II, welche Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut. Da keine Wirkung auf ACE und keine Verstärkung von Bradykinin oder Substanz P erfolgt, sind Angiotensin-II-Antagonisten wahrscheinlich nicht mit Husten assoziiert. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem ACE-Hemmer verglichen wurde, war die Inzidenz von trockenem Husten bei Patienten, welche mit Valsartan behandelt wurden, signifikant niedriger (p <0,05), als bei Patienten, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2,6% versus 7,9%). In einer klinischen Studie mit Patienten, bei denen trockener Husten aufgrund einer Therapie mit ACE-Hemmern anamnestisch bekannt war, entwickelte sich bei 19,5% der Studienpatienten, welche Valsartan erhielten, und 19,0% derer, die ein Thiaziddiurektium erhielten, Husten, verglichen mit 68,5% derer, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (p <0,05). Valsartan bindet oder blockiert keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche bei der kardiovaskulären Regulierung eine Rolle spielen.
• -Bei den meisten Patienten, tritt nach Anwendung einer einzelnen oralen Dosis der Beginn des antihypertensiven Effektes innerhalb von 2 Stunden auf, und die maximale Senkung des Blutdruckes wird innerhalb von 4-6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält 24 Stunden nach Verabreichung an. Bei wiederholter Gabe wird die maximale Senkung des Blutdruckes bei allen Dosierungen im Allgemeinen nach 2-4 Wochen erreicht und bei Langzeitanwendung aufrechterhalten. Abruptes Absetzen von Valsartan war nicht mit einer Rebound-Hypertonie oder anderen unerwünschten klinischen Wirkungen assoziiert.
• +Bei den meisten Patienten, tritt nach Anwendung einer einzelnen oralen Dosis der Beginn des antihypertensiven Effektes innerhalb von 2 Stunden auf, und die maximale Senkung des Blutdruckes wird innerhalb von 4-6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält 24 Stunden nach Verabreichung an. Bei wiederholter Gabe wird die maximale Senkung des Blutdruckes bei allen Dosierungen im Allgemeinen nach 2-4 Wochen erreicht und bei Langzeitanwendung aufrechterhalten. Abruptes Absetzen von Valsartan war nicht mit einer Rebound-Hypertonie oder anderen unerwünschten klinischen Wirkungen assoziiert.
• -Valsartan/Amlodipin (Amlodipin-Besylat/Valsartan) wurde in 2 Placebo-kontrollierten Studien bei Hypertonie-Patienten mit einem diastolischen Blutdruck zwischen ≥95 mmHg und <110 mmHg untersucht. In der ersten Studie (Basis Blutdruck 153/99 mmHg), senkte Valsartan/Amlodipin in Dosen von 5/80 mg, 5/160 mg und 5/320 mg den Blutdruck um 20-23/14-16 mmHg verglichen mit 7/7 mmHg bei Placebo. In der zweiten Studie (Basis Blutdruck 157/99 mmHg), reduzierte Valsartan/Amlodipin in Dosen von 10/160 mg und 10/320 mg den Blutdruck um 28/18-19 mmHg verglichen mit 13/9 mmHg mit Placebo.
• -Eine randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Multizenterstudie mit Parallelgruppen bei Patienten, die mit Valsartan 160 mg nicht adäquat eingestellt waren, zeigte eine Normalisation des Blutdruckes (am Studienende: diastolischer Blutdruck <90 mmHg im Sitzen) bei 75% der Patienten mit Amlodipin/Valsartan 10 mg/160 mg, bei 62% der Patienten mit Amlodipin/Valsartan 5 mg/160 mg verglichen mit 53% der Patienten, die weiterhin nur Valsartan 160 mg erhielten. Der Zusatz von Amlodipin 10 mg und 5 mg erwirkte eine zusätzliche Senkung des systolischen/diastolischen Blutdruckes von 6.0/4.8 mmHg beziehungsweise 3.9/2.9 mmHg, verglichen mit Patienten, welche weiterhin nur Valsartan 160 mg erhalten hatten.
• -Eine randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Multizenterstudie mit Parallelgruppen bei Patienten, welche mit Amlodipin 10 mg nicht adäquat eingestellt waren zeigte eine Normalisation des Blutdruckes (am Studienende: diastolischer BD <90 mm Hg im Sitzen) bei 78% der Patienten mit Amlodipin/Valsartan 10 mg/160 mg, verglichen mit 67% Patienten, welche weiterhin nur Amlodipin 10 mg erhielten. Der Zusatz von Valsartan 160 mg erwirkte eine zusätzliche Senkung des systolischen/diastolischen Blutdruckes von 2.9/2.1 mmHg verglichen mit Patienten, welche weiterhin nur Amlodipin 10 mg erhalten hatten.
• -Valsartan/Amlodipin wurde auch in einer aktiv-kontrollierten Studie von 130 Hypertonie-Patienten mit einem diastolischen Blutdruck zwischen ≥110 mmHg und <120 mmHg untersucht. In dieser Studie (Basis-Blutdruck 171/113 mmHg), senkte Valsartan/Amlodipin in der Dosierung von 5 mg/160 mg, welche auf 10 mg/160 mg erhöht wurde, den Blutdruck im Sitzen um 36/29 mmHg, verglichen mit 32/28 mmHg mit einer Dosierung von Lisinopril/Hydrochlorothiazid 10 mg/12.5 mg, erhöht auf 20 mg/12.5 mg.
• +Valsartan/Amlodipin (Amlodipin-Besylat/Valsartan) wurde in 2 Placebo-kontrollierten Studien bei Hypertonie-Patienten mit einem diastolischen Blutdruck zwischen ≥95 mmHg und <110 mmHg untersucht. In der ersten Studie (Basis Blutdruck 153/99 mmHg), senkte Valsartan/Amlodipin in Dosen von 5/80 mg, 5/160 mg und 5/320 mg den Blutdruck um 20-23/14-16 mmHg verglichen mit 7/7 mmHg bei Placebo. In der zweiten Studie (Basis Blutdruck 157/99 mmHg), reduzierte Valsartan/Amlodipin in Dosen von 10/160 mg und 10/320 mg den Blutdruck um 28/18-19 mmHg verglichen mit 13/9 mmHg mit Placebo.
• +Eine randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Multizenterstudie mit Parallelgruppen bei Patienten, die mit Valsartan 160 mg nicht adäquat eingestellt waren, zeigte eine Normalisation des Blutdruckes (am Studienende: diastolischer Blutdruck <90 mmHg im Sitzen) bei 75% der Patienten mit Amlodipin/Valsartan 10 mg/160 mg, bei 62% der Patienten mit Amlodipin/Valsartan 5 mg/160 mg verglichen mit 53% der Patienten, die weiterhin nur Valsartan 160 mg erhielten. Der Zusatz von Amlodipin 10 mg und 5 mg erwirkte eine zusätzliche Senkung des systolischen/diastolischen Blutdruckes von 6.0/4.8 mmHg beziehungsweise 3.9/2.9 mmHg, verglichen mit Patienten, welche weiterhin nur Valsartan 160 mg erhalten hatten.
• +Eine randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Multizenterstudie mit Parallelgruppen bei Patienten, welche mit Amlodipin 10 mg nicht adäquat eingestellt waren zeigte eine Normalisation des Blutdruckes (am Studienende: diastolischer BD <90 mm Hg im Sitzen) bei 78% der Patienten mit Amlodipin/Valsartan 10 mg/160 mg, verglichen mit 67% Patienten, welche weiterhin nur Amlodipin 10 mg erhielten. Der Zusatz von Valsartan 160 mg erwirkte eine zusätzliche Senkung des systolischen/diastolischen Blutdruckes von 2.9/2.1 mmHg verglichen mit Patienten, welche weiterhin nur Amlodipin 10 mg erhalten hatten.
• +Valsartan/Amlodipin wurde auch in einer aktiv-kontrollierten Studie von 130 Hypertonie-Patienten mit einem diastolischen Blutdruck zwischen ≥110 mmHg und <120 mmHg untersucht. In dieser Studie (Basis-Blutdruck 171/113 mmHg), senkte Valsartan/Amlodipin in der Dosierung von 5 mg/160 mg, welche auf 10 mg/160 mg erhöht wurde, den Blutdruck im Sitzen um 36/29 mmHg, verglichen mit 32/28 mmHg mit einer Dosierung von Lisinopril/Hydrochlorothiazid 10 mg/12.5 mg, erhöht auf 20 mg/12.5 mg.
• -Nach oraler Verabreichung von Valsarpin werden maximale Plamakonzentrationen von Valsartan und Amlodipin nach 3 bzw. 6-8 Stunden erreicht. Die Rate und das Ausmass der Absorption von Valsarpin sind äquivalent mit der Bioverfügbarkeit von Valsartan und Amlodipin wenn diese jeweils als separate Tabletten gegeben werden.
• +Nach oraler Verabreichung von Valsarpin werden maximale Plamakonzentrationen von Valsartan und Amlodipin nach 3 bzw. 6-8 Stunden erreicht. Die Rate und das Ausmass der Absorption von Valsarpin sind äquivalent mit der Bioverfügbarkeit von Valsartan und Amlodipin wenn diese jeweils als separate Tabletten gegeben werden.
• -Nach oraler Verabreichung von therapeutischen Dosen mit Amlodipin alleine werden maximale Plasmakonzentrationen von Amlodipin nach 6-12 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt zwischen 64% und 80%. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
• +Nach oraler Verabreichung von therapeutischen Dosen mit Amlodipin alleine werden maximale Plasmakonzentrationen von Amlodipin nach 6-12 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt zwischen 64% und 80%. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
• -Nach oraler Einnahme wird Valsartan schnell resorbiert, wobei die resorbierte Menge stark variiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23% (Streubereich 23±7). Im untersuchten Dosierungsbereich ist die Pharmakokinetik von Valsartan linear. Bei einmal täglicher Einnahme akkumuliert Valsartan nur gering. Die Plasmakonzentrationen waren bei Männern und Frauen ähnlich.
• -Durch die Einnahme während einer Mahlzeit wird die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) von Valsartan um 48% und Cmax um 59% verringert. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab 8 h nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Die Verringerung der AUC und von Cmax bewirkt keine klinisch signifikante Verminderung der therapeutischen Wirkung, sodass die Einnahme von Valsartan unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen kann.
• +Nach oraler Einnahme wird Valsartan schnell resorbiert, wobei die resorbierte Menge stark variiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23% (Streubereich 23±7). Im untersuchten Dosierungsbereich ist die Pharmakokinetik von Valsartan linear. Bei einmal täglicher Einnahme akkumuliert Valsartan nur gering. Die Plasmakonzentrationen waren bei Männern und Frauen ähnlich.
• +Durch die Einnahme während einer Mahlzeit wird die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) von Valsartan um 48% und Cmax um 59% verringert. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab 8 h nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Die Verringerung der AUC und von Cmax bewirkt keine klinisch signifikante Verminderung der therapeutischen Wirkung, sodass die Einnahme von Valsartan unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen kann.
• -Die Ausscheidung von Amlodipin aus dem Plasma ist biphasisch mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 30 bis 50 Stunden. Steady-state Plasmaspiegel werden nach einer kontinuierlichen Verabreichung nach etwa 7–8 Tagen erreicht. 10% des ursprünglichen Amlodipin und 60% der Amlodipin-Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden.
• +Die Ausscheidung von Amlodipin aus dem Plasma ist biphasisch mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 30 bis 50 Stunden. Steady-state Plasmaspiegel werden nach einer kontinuierlichen Verabreichung nach etwa 7–8 Tagen erreicht. 10% des ursprünglichen Amlodipin und 60% der Amlodipin-Metaboliten werden über den Urin ausgeschieden.
• -Patienten mit Leberinsuffizienz haben eine verminderte Clearance von Amlodipin mit einem Anstieg der AUC von ungefähr 40-60%. Im Durchschnitt ist bei Patienten mit leichter bis mässiger chronischer Leberinsuffizienz die Exposition mit Valsartan (gemessen als AUC) zweimal so gross wie bei gesunden Probanden (bei Gleichverteilung von Alter, Geschlecht und Gewicht). Daher ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz Vorsicht geboten (s. «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit Leberinsuffizienz haben eine verminderte Clearance von Amlodipin mit einem Anstieg der AUC von ungefähr 40-60%. Im Durchschnitt ist bei Patienten mit leichter bis mässiger chronischer Leberinsuffizienz die Exposition mit Valsartan (gemessen als AUC) zweimal so gross wie bei gesunden Probanden (bei Gleichverteilung von Alter, Geschlecht und Gewicht). Daher ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz Vorsicht geboten (s. "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird bei einer Niereninsuffizienz nicht signifikant beeinflusst. Es gibt keine offensichtliche Korrelation zwischen der Nierenfunktion (gemessen als Kreatininclearance) und der Exposition mit Valsartan (gemessen als AUC) bei Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad der Niereninsuffizienz. Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz können daher die übliche Initialdosis erhalten (s. «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Beim Auftreten einer schweren Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht angezeigt.
• +Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird bei einer Niereninsuffizienz nicht signifikant beeinflusst. Es gibt keine offensichtliche Korrelation zwischen der Nierenfunktion (gemessen als Kreatininclearance) und der Exposition mit Valsartan (gemessen als AUC) bei Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad der Niereninsuffizienz. Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz können daher die übliche Initialdosis erhalten (s. "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Beim Auftreten einer schweren Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht angezeigt.
• -Die systemische Exposition von Valsartan ist bei älteren Menschen verglichen mit jüngeren leicht erhöht, aber es konnte nicht gezeigt werden, dass dies irgendeine klinische Relevanz hat. Da beide Substanzen bei jüngeren und älteren Patienten gleich gut toleriert werden, gelten die normalen Dosierungsempfehlungen (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Die systemische Exposition von Valsartan ist bei älteren Menschen verglichen mit jüngeren leicht erhöht, aber es konnte nicht gezeigt werden, dass dies irgendeine klinische Relevanz hat. Da beide Substanzen bei jüngeren und älteren Patienten gleich gut toleriert werden, gelten die normalen Dosierungsempfehlungen (s. "Dosierung/Anwendung" ).
• -Aus Studien gingen keine relevanten Hinweise auf Kanzerogenität und Mutagenität hervor. In den Kanzerogenitätsstudien waren die maximalen Dosen in Mäusen vergleichbar und in Ratten doppelt so hoch wie die empfohlene humane Höchstdosis von 10 mg auf mg/m2-Basis und ausgehend von einem Patientengewicht von 50 kg.
• -Die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (männliche Tiere 64 Tage und weibliche Tiere 14 Tage vor der Paarung) wurde bei Dosierungen von bis zu 10 mg/kg/Tag (8-fache Menge der empfohlenen Höchstdosis von 10 mg auf mg/m2-Basis und ausgehend von einem Patientengewicht von 50 kg) nicht beeinflusst.
• -Bei oraler Verabreichung von Amlodipinmaleat in Dosen von bis zu 10 mg Amlodipin/kg/Tag an trächtige Ratten und Kaninchen in den jeweiligen Zeiträumen der Hauptorganogenese wurden keine Hinweise auf Teratogenität gefunden. Die Wurfgrösse verringerte sich jedoch erheblich (um ca. 50%) und die Anzahl der intrauterinen Todesfälle erhöhte sich signifikant (ca. 5-fach). Es wurde nachgewiesen, dass Amlodipin bei dieser Dosierung sowohl die Gestationszeit als auch die Dauer des Geburtsvorgangs bei Ratten verlängert.
• +Aus Studien gingen keine relevanten Hinweise auf Kanzerogenität und Mutagenität hervor. In den Kanzerogenitätsstudien waren die maximalen Dosen in Mäusen vergleichbar und in Ratten doppelt so hoch wie die empfohlene humane Höchstdosis von 10 mg auf mg/m2-Basis und ausgehend von einem Patientengewicht von 50 kg.
• +Die Fertilität von mit Amlodipin behandelten Ratten (männliche Tiere 64 Tage und weibliche Tiere 14 Tage vor der Paarung) wurde bei Dosierungen von bis zu 10 mg/kg/Tag (8-fache Menge der empfohlenen Höchstdosis von 10 mg auf mg/m2-Basis und ausgehend von einem Patientengewicht von 50 kg) nicht beeinflusst.
• +Bei oraler Verabreichung von Amlodipinmaleat in Dosen von bis zu 10 mg Amlodipin/kg/Tag an trächtige Ratten und Kaninchen in den jeweiligen Zeiträumen der Hauptorganogenese wurden keine Hinweise auf Teratogenität gefunden. Die Wurfgrösse verringerte sich jedoch erheblich (um ca. 50%) und die Anzahl der intrauterinen Todesfälle erhöhte sich signifikant (ca. 5-fach). Es wurde nachgewiesen, dass Amlodipin bei dieser Dosierung sowohl die Gestationszeit als auch die Dauer des Geburtsvorgangs bei Ratten verlängert.
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Kanzinogenität und Fertilität und abgesehen von Fötotoxizität bei Kaninchen, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Chronische Toxizität: in unterschiedlichen präklinischen Studien an mehreren Tierarten gab es abgesehen von der Fetotoxizität keine Ergebnisse, die darauf hinwiesen, dass therapeutische Dosierungen von Valsartan bei Menschen nicht angewendet werden sollten. In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200 - 600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei Ratten und Marmosetten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Kanzinogenität und Fertilität und abgesehen von Fötotoxizität bei Kaninchen, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Chronische Toxizität: in unterschiedlichen präklinischen Studien an mehreren Tierarten gab es abgesehen von der Fetotoxizität keine Ergebnisse, die darauf hinwiesen, dass therapeutische Dosierungen von Valsartan bei Menschen nicht angewendet werden sollten. In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200 - 600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei Ratten und Marmosetten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
• -Valsartan: Valsartan hatte bei oraler Verabreichung von Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag, was etwa dem 6-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf mg/m2-Basis entspricht (die Berechnungen basieren auf einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten) keine negativen Auswirkungen auf die Reproduktionsleistung von männlichen oder weiblichen Ratten. In embryofetalen Entwicklungsstudien an Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde eine Fetotoxizität in Zusammenhang mit maternaler Toxizität bei Ratten unter einer Dosis von 600 mg/kg/Tag Valsartan festgestellt, was etwa dem 18-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf mg/m2-Basis entspricht (die Berechnungen basieren auf einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten); bei Kaninchen wurde diese Toxizität unter einer Dosis von 10 mg/kg/Tag festgestellt, was etwa dem 0.6-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf mg/m2-Basis entspricht (die Berechnungen basieren auf einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten). Bei Mäusen gab es bis zu einer Dosis von 600 mg/kg/Tag, was etwa dem 9-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf mg/m2-Basis entspricht (die Berechnungen basieren auf einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten), keine Hinweise auf eine maternale oder fetale Toxizität.
• +Valsartan: Valsartan hatte bei oraler Verabreichung von Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag, was etwa dem 6-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf mg/m2-Basis entspricht (die Berechnungen basieren auf einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten) keine negativen Auswirkungen auf die Reproduktionsleistung von männlichen oder weiblichen Ratten. In embryofetalen Entwicklungsstudien an Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde eine Fetotoxizität in Zusammenhang mit maternaler Toxizität bei Ratten unter einer Dosis von 600 mg/kg/Tag Valsartan festgestellt, was etwa dem 18-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf mg/m2-Basis entspricht (die Berechnungen basieren auf einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten); bei Kaninchen wurde diese Toxizität unter einer Dosis von 10 mg/kg/Tag festgestellt, was etwa dem 0.6-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf mg/m2-Basis entspricht (die Berechnungen basieren auf einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten). Bei Mäusen gab es bis zu einer Dosis von 600 mg/kg/Tag, was etwa dem 9-Fachen der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen auf mg/m2-Basis entspricht (die Berechnungen basieren auf einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten), keine Hinweise auf eine maternale oder fetale Toxizität.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Valsarpin 5 mg/160 mg Filmtabl 28. [B]
• -Valsarpin 10 mg/160 mg Filmtabl 28. [B]
• +Valsarpin 5 mg/160 mg Filmtabl 28. [B]
• +Valsarpin 10 mg/160 mg Filmtabl 28. [B]
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