• -Tablette: Cellulosum microcristallinum (E460i), Mannitolum (E421), Povidonum 30 LP, Cellulosum microcristallinum silicificatum, Carboxymethylamylum natricumA, Glyceroli debehenas, Magnesii stearas (E470b).
• +Tablette: Cellulosum microcristallinum (E460i), Mannitolum (E421), Povidonum 30 LP, Cellulosum microcristallinum silicificatum, Carboxymethylamylum natricum A, Glyceroli debehenas, Magnesii stearas (E470b).
• -75 mg Filmtablette:Hypromellosum (E464), Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxidum rubrum (E172ii), Macrogolum 400 (E1521), Polysorbatum 80 (E433).
• +75 mg Filmtablette: Hypromellosum (E464), Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxidum rubrum (E172ii), Macrogolum 400 (E1521), Polysorbatum 80 (E433).
• -Filmtabletten zu 12.5 mg Eltrombopag (corresp. 15.95 mg Eltrombopag olamin), 25mg Eltrombopag (corresp. 31.90 mg Eltrombopag olamin), 50 mg Eltrombopag (corresp. 63.80mg Eltrombopag olamin) und 75 mg Eltrombopag (corresp. 95.70 mg Eltrombopag olamin).
• +Filmtabletten zu 12.5 mg Eltrombopag (corresp. 15.95 mg Eltrombopag olamin), 25 mg Eltrombopag (corresp. 31.90 mg Eltrombopag olamin), 50 mg Eltrombopag (corresp. 63.80 mg Eltrombopag olamin) und 75 mg Eltrombopag (corresp. 95.70 mg Eltrombopag olamin).
• -Nach jeder Anpassung der Eltrombopag NOBEL-Dosis muss dieThrombozytenzahl über einen Zeitraum von zwei bis drei Wochen mindestens einmal wöchentlich kontrolliert werden. Eine erneute Dosisanpassung kann frühestens nach zwei Wochen in Erwägung gezogen werden, wenn der Effekt der letzten Anpassung auf die Thrombozytenzahl erkennbar wird.
• +Nach jeder Anpassung der Eltrombopag NOBEL-Dosis muss die Thrombozytenzahl über einen Zeitraum von zwei bis drei Wochen mindestens einmal wöchentlich kontrolliert werden. Eine erneute Dosisanpassung kann frühestens nach zwei Wochen in Erwägung gezogen werden, wenn der Effekt der letzten Anpassung auf die Thrombozytenzahl erkennbar wird.
• -Eltrombopag NOBEL ist mindestens zwei Stunden vor oder frühestens vier Stunden nach Produkten wie Antazida, Milchprodukten oder Mineralstoffpräparaten, welche polyvalente Kationen enthalten (z.B. Aluminium, Kalzium, Eisen, Magnesium, Selen und Zink), einzunehmen. Eltrombopag NOBEL kann zusammen mit Lebensmitteln eingenommen werden, die kein oder nur wenig (<50mg) Kalzium enthalten (siehe "Interaktionen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Eltrombopag NOBEL ist mindestens zwei Stunden vor oder frühestens vier Stunden nach Produkten wie Antazida, Milchprodukten oder Mineralstoffpräparaten, welche polyvalente Kationen enthalten (z.B. Aluminium, Kalzium, Eisen, Magnesium, Selen und Zink), einzunehmen. Eltrombopag NOBEL kann zusammen mit Lebensmitteln eingenommen werden, die kein oder nur wenig (< 50 mg) Kalzium enthalten (siehe "Interaktionen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Nach Beginn der Behandlung ist, um das Blutungsrisiko zu reduzieren, die Dosis so anzupassen, dass eine Thrombozytenzahl von ≥50’000/µl erreicht und aufrechterhalten wird.
• +Nach Beginn der Behandlung ist, um das Blutungsrisiko zu reduzieren, die Dosis so anzupassen, dass eine Thrombozytenzahl von ≥ 50’000/µl erreicht und aufrechterhalten wird.
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Eltrombopag NOBEL bei ITP beträgt 50mg einmal täglich. Bei Patienten asiatischer Abstammung und bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen soll die Anfangsdosis auf 25mg reduziert werden (siehe "Spezielle Patientengruppen" ).
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Eltrombopag NOBEL bei ITP beträgt 50 mg einmal täglich. Bei Patienten asiatischer Abstammung und bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen soll die Anfangsdosis auf 25 mg reduziert werden (siehe "Spezielle Patientengruppen" ).
• -Üblicherweise erfolgt eine Dosisanpassung in Schritten von 25mg. Bei einigen ITP-Patienten ist jedoch unter Umständen eine Kombination verschiedener Filmtablettenstärken an unterschiedlichen Tagen erforderlich.
• +Üblicherweise erfolgt eine Dosisanpassung in Schritten von 25 mg. Bei einigen ITP-Patienten ist jedoch unter Umständen eine Kombination verschiedener Filmtablettenstärken an unterschiedlichen Tagen erforderlich.
• -≥ 200’000/µl bis ≤ Dosisreduktion um 25 mg.Bei Patienten unter Eltrombopag NOBEL 25 mg sollte
• +≥ 200’000/µl bis ≤ Dosisreduktion um 25 mg. Bei Patienten unter Eltrombopag NOBEL 25 mg sollte
• -> 400’000/µl Eltrombopag NOBEL stoppen.Bei einer Thrombozytenzahl < 150’000/µl Behandlung
• - mit tieferer Tagesdosis wieder beginnen.Bei Patienten unter Eltrombopag NOBEL
• - 25 mg sollte eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung gezogen werden.
• +> 400’000/µl Eltrombopag NOBEL stoppen. Bei einer Thrombozytenzahl < 150’000/µl Behandlung
• + mit tieferer Tagesdosis wieder beginnen. Bei Patienten unter Eltrombopag
• + NOBEL 25 mg sollte eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung gezogen werden.
• -Die Dosisanpassung sollte unter Berücksichtigung der klinischen Notwendigkeit und ggf. in Abhängigkeit von vorgesehenen Massnahmen (z.B. neurochirurgischen Eingriffen) erfolgen. Die Ziel-Thrombozytenzahl liegt bei >50’000/µl und ist nach klinischem Ermessen zu titrieren.
• +Die Dosisanpassung sollte unter Berücksichtigung der klinischen Notwendigkeit und ggf. in Abhängigkeit von vorgesehenen Massnahmen (z.B. neurochirurgischen Eingriffen) erfolgen. Die Ziel-Thrombozytenzahl liegt bei > 50’000/µl und ist nach klinischem Ermessen zu titrieren.
• -Nicht-asiatische Abstammung, KG ≥27 kg: 50 mg einmal täglich
• -Nicht-asiatische Abstammung, KG <27 kg: 37,5 mg einmal täglich
• +Nicht-asiatische Abstammung, KG ≥ 27 kg: 50 mg einmal täglich
• +Nicht-asiatische Abstammung, KG < 27 kg: 37,5 mg einmal täglich
• -≥ 200’000/µl bis ≤ Tagesdosis um 25 mg reduzieren.Bei Patienten unter Eltrombopag NOBEL 25 mg
• +≥ 200’000/µl bis ≤ Tagesdosis um 25 mg reduzieren. Bei Patienten unter Eltrombopag NOBEL 25 mg
• -> 400’000/µl Eltrombopag NOBEL stoppen.Bei einer Thrombozytenzahl < 150’000/µl Behandlung
• - mit tieferer Tagesdosis wieder beginnen.Bei Patienten unter Eltrombopag NOBEL
• - 25 mg sollte eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung gezogen werden.
• +> 400’000/µl Eltrombopag NOBEL stoppen. Bei einer Thrombozytenzahl < 150’000/µl Behandlung
• + mit tieferer Tagesdosis wieder beginnen. Bei Patienten unter Eltrombopag
• + NOBEL 25 mg sollte eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung gezogen werden.
• -Während der antiviralen Therapie sollte das Ziel der Behandlung sein, die Thrombozytenzahl auf einem Niveau zu halten, das einerseits das Blutungs- und Thromboserisiko niedrig hält undandererseits mit einer volldosierten Peginterferon-Therapie kompatibel ist (Tabelle 3).
• +Während der antiviralen Therapie sollte das Ziel der Behandlung sein, die Thrombozytenzahl auf einem Niveau zu halten, das einerseits das Blutungs- und Thromboserisiko niedrig hält und andererseits mit einer volldosierten Peginterferon-Therapie kompatibel ist (Tabelle 3).
• -DieEltrombopag NOBEL-Therapie bei HCV-Patienten sollte mit 25 mg einmal täglich eingeleitet werden.
• +Die Eltrombopag NOBEL-Therapie bei HCV-Patienten sollte mit 25 mg einmal täglich eingeleitet werden.
• -Dosisanpassungen beruhen auf der erreichten Wirkung auf die Thrombozytenzahl. Die Anpassung der Eltrombopag NOBEL-Dosis erfolgt in Schritten von25 mg in zwei-wöchigen Intervallen, bis die für die Einleitung der antiviralen Therapie erforderliche Thrombozytenzahl erreicht ist.
• +Dosisanpassungen beruhen auf der erreichten Wirkung auf die Thrombozytenzahl. Die Anpassung der Eltrombopag NOBEL-Dosis erfolgt in Schritten von 25 mg in zwei-wöchigen Intervallen, bis die für die Einleitung der antiviralen Therapie erforderliche Thrombozytenzahl erreicht ist.
• -400’000/μl Überprüfung der Wirkung und gegebenenfalls weitere Dosisanpassung.Nach Beginn
• - der antiviralen Therapie können die Thrombozytenwerte abfallen, daher sollte
• - eine sofortige Reduktion der Eltrombopag NOBEL-Dosis vermieden werden.
• +400’000/μl Überprüfung der Wirkung und gegebenenfalls weitere Dosisanpassung. Nach
• + Beginn der antiviralen Therapie können die Thrombozytenwerte abfallen, daher
• + sollte eine sofortige Reduktion der Eltrombopag NOBEL-Dosis vermieden werden.
• - wöchentlich erhöhen.Sobald die Thrombozytenzahl bei ≤ 150’000/μl liegt,
• - Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 25 mg reduzierten Tagesdosis.Bei
• + wöchentlich erhöhen. Sobald die Thrombozytenzahl bei ≤ 150’000/μl liegt,
• + Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 25 mg reduzierten Tagesdosis. Bei
• -Bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1/4/6 sollte unabhängig von der Entscheidung über das Fortführen der antiviralen Therapie ein Absetzen von Eltrombopag NOBEL erwogen werden,wenn ein Patient bis Woche 12 kein virologisches Ansprechen (=Reduktion der HCV-RNA im Blut um Faktor >100) erreicht hat. Wenn nach 24 Wochen Therapie noch HCV-RNA nachweisbar ist, sollte Eltrombopag NOBEL abgesetzt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1/4/6 sollte unabhängig von der Entscheidung über das Fortführen der antiviralen Therapie ein Absetzen von Eltrombopag NOBEL erwogen werden, wenn ein Patient bis Woche 12 kein virologisches Ansprechen (= Reduktion der HCV-RNA im Blut um Faktor > 100) erreicht hat. Wenn nach 24 Wochen Therapie noch HCV-RNA nachweisbar ist, sollte Eltrombopag NOBEL abgesetzt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Thrombozytopenie bei chronischer HCV-Infektionwurde bisher nicht nachgewiesen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Thrombozytopenie bei chronischer HCV-Infektion wurde bisher nicht nachgewiesen.
• -Hingegen liegen bei HCV-Patienten Hinweise für häufigere schwerwiegende unerwünschte Wirkungen unter Eltrombopag bei älteren Patienten vor, insbesondere gastrointestinale Blutungen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), dies bei gleichzeitig limitierter Wirksamkeit in dieser Subgruppe(siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Hingegen liegen bei HCV-Patienten Hinweise für häufigere schwerwiegende unerwünschte Wirkungen unter Eltrombopag bei älteren Patienten vor, insbesondere gastrointestinale Blutungen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), dies bei gleichzeitig limitierter Wirksamkeit in dieser Subgruppe (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Bei Patienten asiatischer Herkunft (wie Chinesen, Japaner, Taiwanesen oder Koreaner), einschliesslich solcher mit Leberfunktionsstörungen, sollte die Initialbehandlung mit Eltrombopag NOBEL in einerDosis von 25mg einmal täglich erfolgen (siehe "Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
• +Bei Patienten asiatischer Herkunft (wie Chinesen, Japaner, Taiwanesen oder Koreaner), einschliesslich solcher mit Leberfunktionsstörungen, sollte die Initialbehandlung mit Eltrombopag NOBEL in einer Dosis von 25 mg einmal täglich erfolgen (siehe "Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
• -Bei erwachsenen Patienten mit ITP und Leberzirrhose sollte Eltrombopag NOBEL mit Vorsicht und unter sorgfältiger Überwachung und mit Dosisanpassungen nicht kürzer als in drei-wöchigen Intervallen verabreicht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei einem Child-Pugh-Score ≥5 sollte die Initialdosis auf 25mg Eltrombopag NOBEL pro Tag reduziert werden.
• -Erwachsene Patienten mit chronischer HCV-Infektion und Leberfunktionsstörungen sollte die Standardinitialdosis von 25 mg einmal täglich verabreicht werden, und weitere Dosisanpassungen sind unter kontinuierlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl nach Standardkriterien (Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle 3) vorzunehmen (siehe auch "Pharmakokinetik" , "Kinetik spezieller Patientengruppen" ). Patienten mit Child-Pugh-Score >9 wurden in den Studien an HCV- und ITP-Patienten nicht untersucht.
• +Bei erwachsenen Patienten mit ITP und Leberzirrhose sollte Eltrombopag NOBEL mit Vorsicht und unter sorgfältiger Überwachung und mit Dosisanpassungen nicht kürzer als in drei-wöchigen Intervallen verabreicht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei einem Child-Pugh-Score ≥ 5 sollte die Initialdosis auf 25 mg Eltrombopag NOBEL pro Tag reduziert werden.
• +Erwachsene Patienten mit chronischer HCV-Infektion und Leberfunktionsstörungen sollte die Standardinitialdosis von 25 mg einmal täglich verabreicht werden, und weitere Dosisanpassungen sind unter kontinuierlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl nach Standardkriterien (Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle 3) vorzunehmen (siehe auch "Pharmakokinetik" , "Kinetik spezieller Patientengruppen" ). Patienten mit Child-Pugh-Score > 9 wurden in den Studien an HCV- und ITP-Patienten nicht untersucht.
• -Grad 4 Neutropenien (<500/µL) und Blutbildmonitoring bei pädiatrischen ITP-Patienten
• -In zwei placebokontrollierten Studien (PETIT und PETIT2) bei pädiatrischen Patienten (zwischen 1 und 17 Jahren) mit einer seit mindestens 6 Monaten bestehenden ITP wurden 3 Fälle (2,8%) von Grad 4 Neutropenien (<500/µL) unter Eltrombopag und 0 Fälle unterPlacebo beobachtet. In einem Fall trat eine Pilzpneumonie auf. Neutropenien aller Schweregrade fanden sich unter Eltrombopag bei 15,9%, unter Placebo bei 10,0% der Patienten. Während der Behandlung pädiatrischer Patienten mit Eltrombopag müssen regelmässige Blutbildkontrollen (sowie zusätzliche Blutbildkontrollen bei Auftreten von Fieber) durchgeführt werden. Die Patienten und ihre Eltern müssen darüber aufgeklärt werden, sich bei Auftreten von Fieber unverzüglich in ärztliche oder spitalärztliche Behandlung zu begeben.
• +Grad 4 Neutropenien (< 500/µL) und Blutbildmonitoring bei pädiatrischen ITP-Patienten
• +In zwei placebokontrollierten Studien (PETIT und PETIT2) bei pädiatrischen Patienten (zwischen 1 und 17 Jahren) mit einer seit mindestens 6 Monaten bestehenden ITP wurden 3 Fälle (2,8%) von Grad 4 Neutropenien (< 500/µL) unter Eltrombopag und 0 Fälle unter Placebo beobachtet. In einem Fall trat eine Pilzpneumonie auf. Neutropenien aller Schweregrade fanden sich unter Eltrombopag bei 15,9%, unter Placebo bei 10,0% der Patienten. Während der Behandlung pädiatrischer Patienten mit Eltrombopag müssen regelmässige Blutbildkontrollen (sowie zusätzliche Blutbildkontrollen bei Auftreten von Fieber) durchgeführt werden. Die Patienten und ihre Eltern müssen darüber aufgeklärt werden, sich bei Auftreten von Fieber unverzüglich in ärztliche oder spitalärztliche Behandlung zu begeben.
• -In zwei kontrollierten Studien an thrombozytopenischen Patienten mit Hepatitis C (ENABLE 1 und ENABLE 2) wurden unter antiviraler Peginterferon-basierter Therapie bei Patienten mit Infektionen vom HCV Genotyp 1/4/6 und/oder fortgeschrittener Leberschädigung (MELD (Model for End-Stage Liver Disease)-Score ≥10, Fibroscan-Fibrose Stadium F3 oder F4, Albumin <3.5 g/dl) unter Eltrombopag häufiger Todesfälle beobachtet. Insgesamt starben 3% Patienten in der Eltrombopag-Gruppe verglichen mit 2% in der Placebogruppe. Ursache für die Todesfälle waren vor allem hepatische Dekompensationen und Blutungen, einschliesslich Ösophagusvarizenblutungen.
• +In zwei kontrollierten Studien an thrombozytopenischen Patienten mit Hepatitis C (ENABLE 1 und ENABLE 2) wurden unter antiviraler Peginterferon-basierter Therapie bei Patienten mit Infektionen vom HCV Genotyp 1/4/6 und/oder fortgeschrittener Leberschädigung (MELD (Model for End-Stage Liver Disease)-Score ≥ 10, Fibroscan-Fibrose Stadium F3 oder F4, Albumin < 3.5 g/dl) unter Eltrombopag häufiger Todesfälle beobachtet. Insgesamt starben 3% Patienten in der Eltrombopag-Gruppe verglichen mit 2% in der Placebogruppe. Ursache für die Todesfälle waren vor allem hepatische Dekompensationen und Blutungen, einschliesslich Ösophagusvarizenblutungen.
• -In klinischen Studien mit Eltrombopag wurde ein Anstieg vonSerum-Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und indirektem Bilirubin beobachtet. Dieser trat etwa drei Monate nach Behandlungsbeginn auf. Nach Absetzen von Eltrombopag waren die hepatischen Veränderungen reversibel.
• +In klinischen Studien mit Eltrombopag wurde ein Anstieg von Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und indirektem Bilirubin beobachtet. Dieser trat etwa drei Monate nach Behandlungsbeginn auf. Nach Absetzen von Eltrombopag waren die hepatischen Veränderungen reversibel.
• -In der pädiatrischen Studie PETIT2 wurden erhöhte ALT-Werte ≥3 × ULN unter Eltrombopag bei 4 von 26 Patienten in Kohorte 2 (6-11 Jahre) und bei 1 von 14 Patienten in Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre) berichtet im Vergleich zu 0 Fällen unter Placebo. In Kohorte 1 (12-17 Jahre) wurden keine entsprechenden Fälle beobachtet.
• +In der pädiatrischen Studie PETIT2 wurden erhöhte ALT-Werte ≥ 3 × ULN unter Eltrombopag bei 4 von 26 Patienten in Kohorte 2 (6-11 Jahre) und bei 1 von 14 Patienten in Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre) berichtet im Vergleich zu 0 Fällen unter Placebo. In Kohorte 1 (12-17 Jahre) wurden keine entsprechenden Fälle beobachtet.
• -Bei Patienten mit ITP und HCV sind dieSerumwerte von ALT, AST und Bilirubin vor Beginn der Behandlung mit Eltrombopag NOBEL, alle zwei Wochen während der Phase der Dosisanpassung sowie monatlich nach Erreichen einer stabilen Dosis zu bestimmen. Ein erhöhter Gesamt-Bilirubinspiegel soll nach direktem und indirektem Bilirubin fraktioniert werden. Bei auffälligen Leberwerten sind die Tests innerhalb von 3 bis 5 Tagen zu wiederholen. Sollte sich der Befund bestätigen, müssen die Leberwerte im Serum überwacht werden, bis sie sich normalisieren, stabilisieren oder auf das Ausgangsniveau bei Therapiebeginn zurückkehren. Eltrombopag NOBEL sollte abgesetzt werden, wenn die ALT-Werte bei Patienten mit normaler Leberfunktion auf ≥3 x ULN(Upper Limit of Normal) bzw. bei Patienten mit vorbestehenden Leberwerterhöhungen auf ≥3 x Ausgangswert (oder auf >5 x ULN, wenn dieser Wert niedriger liegt) ansteigen und dieser Anstieg:
• +Bei Patienten mit ITP und HCV sind die Serumwerte von ALT, AST und Bilirubin vor Beginn der Behandlung mit Eltrombopag NOBEL, alle zwei Wochen während der Phase der Dosisanpassung sowie monatlich nach Erreichen einer stabilen Dosis zu bestimmen. Ein erhöhter Gesamt-Bilirubinspiegel soll nach direktem und indirektem Bilirubin fraktioniert werden. Bei auffälligen Leberwerten sind die Tests innerhalb von 3 bis 5 Tagen zu wiederholen. Sollte sich der Befund bestätigen, müssen die Leberwerte im Serum überwacht werden, bis sie sich normalisieren, stabilisieren oder auf das Ausgangsniveau bei Therapiebeginn zurückkehren. Eltrombopag NOBEL sollte abgesetzt werden, wenn die ALT-Werte bei Patienten mit normaler Leberfunktion auf ≥ 3 x ULN (Upper Limit of Normal) bzw. bei Patienten mit vorbestehenden Leberwerterhöhungen auf ≥ 3 x Ausgangswert (oder auf > 5 x ULN, wenn dieser Wert niedriger liegt) ansteigen und dieser Anstieg:
• -Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung bereits Baseline (Albumin <3.5 g/dl, MELD-Score ≥10 und/oder Fibroscan/Elastographie-Score F3 oder F4) war das Risiko für eine Leberdekompensation und für letale Zwischenfälle erhöht. Diese Risikopatienten müssen sorgfältig auf Zeichen einer drohenden Leberdekompensation überwacht werden. Die entsprechenden Abbruchkriterien für Eltrombopag NOBEL (siehe "Dosierung/Anwendung" ) und für die antiviralen Arzneimittel (in der jeweiligen Fachinformation) müssen beachtet werden.
• +Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung bereits Baseline (Albumin < 3.5 g/dl, MELD-Score ≥ 10 und/oder Fibroscan/Elastographie-Score F3 oder F4) war das Risiko für eine Leberdekompensation und für letale Zwischenfälle erhöht. Diese Risikopatienten müssen sorgfältig auf Zeichen einer drohenden Leberdekompensation überwacht werden. Die entsprechenden Abbruchkriterien für Eltrombopag NOBEL (siehe "Dosierung/Anwendung" ) und für die antiviralen Arzneimittel (in der jeweiligen Fachinformation) müssen beachtet werden.
• -Thromboembolische Ereignisse wurden auch bei tiefen und normalen Thrombozytenwerten beobachtet. Bei der Verabreichung von Eltrombopag NOBEL an Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolien (z.B.Faktor-V-Leiden, ATIII-Mangel, Antiphospholipidsyndrom) ist besondere Vorsicht geboten.
• -Bei Patienten mit ITP und Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score ≥5) und/oder Leberzirrhose besteht unter Therapie mit Eltrombopag ein erhöhtes Risiko für Pfortaderthrombosen. Der zu erwartende Nutzen muss in dieser Risikopopulation sorgfältig gegenüber diesem Risiko abgewogen werden, und die allfällige Anwendung von Eltrombopag NOBEL bei Patienten mit Leberinsuffizienz soll unter erhöhter Vorsicht erfolgen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Eltrombopag NOBEL ist nicht für die Behandlung einer Thrombozytopenie bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung angezeigt, bei denen invasive Verfahren geplant sind. In einer kontrollierten Studie in dieser Patientenpopulation(n = 288) zeigten Patienten, die 14 Tage lang täglich 75 mg Eltrombopag erhielten, ein erhöhtes Risiko für Pfortaderthrombosen / thrombotische Ereignisse. Bei erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung wurden TEEs unter Eltrombopag bei 4% (alleim Pfortadersystem) und unter Placebo bei 1% der Patienten (1 TEE im Pfortadersystem, 1 Myokardinfarkt) beobachtet. Bei fünf mit Eltrombopag behandelten Patienten trat das TEE innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung der Eltrombopag-Therapie und bei einer Thrombozytenzahl von >200’000/µl auf.
• +Thromboembolische Ereignisse wurden auch bei tiefen und normalen Thrombozytenwerten beobachtet. Bei der Verabreichung von Eltrombopag NOBEL an Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Thromboembolien (z.B. Faktor-V-Leiden, ATIII-Mangel, Antiphospholipidsyndrom) ist besondere Vorsicht geboten.
• +Bei Patienten mit ITP und Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score ≥ 5) und/oder Leberzirrhose besteht unter Therapie mit Eltrombopag ein erhöhtes Risiko für Pfortaderthrombosen. Der zu erwartende Nutzen muss in dieser Risikopopulation sorgfältig gegenüber diesem Risiko abgewogen werden, und die allfällige Anwendung von Eltrombopag NOBEL bei Patienten mit Leberinsuffizienz soll unter erhöhter Vorsicht erfolgen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Eltrombopag NOBEL ist nicht für die Behandlung einer Thrombozytopenie bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung angezeigt, bei denen invasive Verfahren geplant sind. In einer kontrollierten Studie in dieser Patientenpopulation (n = 288) zeigten Patienten, die 14 Tage lang täglich 75 mg Eltrombopag erhielten, ein erhöhtes Risiko für Pfortaderthrombosen / thrombotische Ereignisse. Bei erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung wurden TEEs unter Eltrombopag bei 4% (alle im Pfortadersystem) und unter Placebo bei 1% der Patienten (1 TEE im Pfortadersystem, 1 Myokardinfarkt) beobachtet. Bei fünf mit Eltrombopag behandelten Patienten trat das TEE innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung der Eltrombopag-Therapie und bei einer Thrombozytenzahl von > 200’000/µl auf.
• -Bei Patienten unter einer antiviralen Therapie auf Peginterferon-Basis wurdenwährend einer Behandlung mit Eltrombopag schwere gastrointestinale Blutungen, manchmal mit letalem Ausgang, beobachtet; die Patienten müssen diesbezüglich engmaschig überwacht werden.
• +Bei Patienten unter einer antiviralen Therapie auf Peginterferon-Basis wurden während einer Behandlung mit Eltrombopag schwere gastrointestinale Blutungen, manchmal mit letalem Ausgang, beobachtet; die Patienten müssen diesbezüglich engmaschig überwacht werden.
• -Nach Absetzen von Eltrombopag bei ITP und HCV kehrt die Thrombozytenzahl bei den meisten Patienten innerhalb von zwei Wochen auf das Ausgangsniveau vor Therapiebeginn zurück, wodurch das Blutungsrisiko steigt und gelegentlich Blutungen auftreten. Die Thrombozytenzahl muss nach Absetzenvon Eltrombopag NOBEL über einen Zeitraum von vier Wochen in wöchentlichen Abständen kontrolliert werden.
• +Nach Absetzen von Eltrombopag bei ITP und HCV kehrt die Thrombozytenzahl bei den meisten Patienten innerhalb von zwei Wochen auf das Ausgangsniveau vor Therapiebeginn zurück, wodurch das Blutungsrisiko steigt und gelegentlich Blutungen auftreten. Die Thrombozytenzahl muss nach Absetzen von Eltrombopag NOBEL über einen Zeitraum von vier Wochen in wöchentlichen Abständen kontrolliert werden.
• -Invitro-Studien haben gezeigt, dass Eltrombopag kein Substrat, aber ein Inhibitor des Transporterproteinsfür organische Anionen OATP1B1 ist.
• +Invitro-Studien haben gezeigt, dass Eltrombopag kein Substrat, aber ein Inhibitor des Transporterproteins für organische Anionen OATP1B1 ist.
• -Bei Gabe einer Einzeldosis Eltrombopag 50mg zusammen mit 200mg Ciclosporin waren Cmaxund AUC(0-inf) von Eltrombopag um 25% (90% KI: 15%, 35%) bzw. 18% (90% KI: 8%, 28%) reduziert. Bei Verabreichung zusammen mit 600mg Ciclosporin betrug die entsprechende Reduktion 39% (90% KI: 30%, 47%) bzw. 24% (90% KI: 14%, 32%).
• +Bei Gabe einer Einzeldosis Eltrombopag 50 mg zusammen mit 200 mg Ciclosporin waren Cmax und AUC(0-inf) von Eltrombopag um 25% (90% KI: 15%, 35%) bzw. 18% (90% KI: 8%, 28%) reduziert. Bei Verabreichung zusammen mit 600 mg Ciclosporin betrug die entsprechende Reduktion 39% (90% KI: 30%, 47%) bzw. 24% (90% KI: 14%, 32%).
• -Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 100mg Eltrombopag zusammen mit mehrfachenDosen LPV/RTV 400/100mg zweimal täglich zu einer Reduktion der AUC(0-inf) von Eltrombopag im Plasma um 17% (90%KI: 6.6%, 26.6%). Zu Beginn oder am Ende der Lopinavir-/Ritonavirtherapie sollten die Thrombozytenzahlen während 2 bis 3 Wochen mindestens einmal wöchentlich kontrolliert werden.
• +Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg Eltrombopag zusammen mit mehrfachen Dosen LPV/RTV 400/100 mg zweimal täglich zu einer Reduktion der AUC(0-inf) von Eltrombopag im Plasma um 17% (90% KI: 6.6%, 26.6%). Zu Beginn oder am Ende der Lopinavir-/Ritonavirtherapie sollten die Thrombozytenzahlen während 2 bis 3 Wochen mindestens einmal wöchentlich kontrolliert werden.
• -Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung wiederholter Dosen von Boceprevir 800mg Q8h oder Telaprevir 750mg Q8h zusammen mit einer Einzeldosis Eltrombopag 200mg nicht zueiner klinisch relevanten Veränderung der Eltrombopag-Plasmaexposition.
• +Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung wiederholter Dosen von Boceprevir 800 mg Q8h oder Telaprevir 750 mg Q8h zusammen mit einer Einzeldosis Eltrombopag 200 mg nicht zu einer klinisch relevanten Veränderung der Eltrombopag-Plasmaexposition.
• -Eltrombopag wird unter anderem unter Beteiligung von CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 und UGT1A3 metabolisiert. Ein klinisch relevanter Einfluss vonArzneimitteln, die einzelne dieser Enzyme induzieren oder inhibieren, auf die Eltrombopag-Plasmakonzentrationen ist unwahrscheinlich. Arzneimittel, die gleichzeitig mehrere dieser Pathways beeinflussen, können hingegen die Eltrombopag-Konzentration senken(z.B. Rifampicin) oder erhöhen (z.B. Fluvoxamine).
• +Eltrombopag wird unter anderem unter Beteiligung von CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 und UGT1A3 metabolisiert. Ein klinisch relevanter Einfluss von Arzneimitteln, die einzelne dieser Enzyme induzieren oder inhibieren, auf die Eltrombopag-Plasmakonzentrationen ist unwahrscheinlich. Arzneimittel, die gleichzeitig mehrere dieser Pathways beeinflussen, können hingegen die Eltrombopag-Konzentration senken (z.B. Rifampicin) oder erhöhen (z.B. Fluvoxamine).
• -Da Trimethoprim ein CYP2C8-Inhibitor ist, kann eine Interaktion zwischen Eltrombopag und Cotrimoxazol nicht ausgeschlossen werden. Wird Eltrombopag gleichzeitig mit Cotrimoxazol angewendet,ist daher Vorsicht geboten.
• +Da Trimethoprim ein CYP2C8-Inhibitor ist, kann eine Interaktion zwischen Eltrombopag und Cotrimoxazol nicht ausgeschlossen werden. Wird Eltrombopag gleichzeitig mit Cotrimoxazol angewendet, ist daher Vorsicht geboten.
• -Eltrombopag bildet mit polyvalenten Kationen wie Aluminium, Kalzium, Eisen, Magnesium, Selen und Zink Chelatkomplexe (siehe "Pharmakokinetik" ). Die Verabreichung einer Einzeldosis von 75mg Eltrombopag zusammen mit einem Antazidum, das polyvalente Kationenenthielt (1’524mg Aluminiumhydroxid und 1’425mg Magnesiumcarbonat), führte zu einer Abnahme von Cmax und AUC0-inf von Eltrombopag um jeweils 70%. Eltrombopag sollte mindestens zwei Stunden vor oder frühestens vier Stunden nach der Einnahme von Antazida,Milchprodukten oder Mineralstoffpräparaten mit polyvalenten Kationen verabreicht werden, um eine relevante Verminderung der Resorption von Eltrombopag zu vermeiden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Eltrombopag bildet mit polyvalenten Kationen wie Aluminium, Kalzium, Eisen, Magnesium, Selen und Zink Chelatkomplexe (siehe "Pharmakokinetik" ). Die Verabreichung einer Einzeldosis von 75 mg Eltrombopag zusammen mit einem Antazidum, das polyvalente Kationen enthielt (1’524 mg Aluminiumhydroxid und 1’425 mg Magnesiumcarbonat), führte zu einer Abnahme von Cmax und AUC0-inf von Eltrombopag um jeweils 70%. Eltrombopag sollte mindestens zwei Stunden vor oder frühestens vier Stunden nach der Einnahme von Antazida, Milchprodukten oder Mineralstoffpräparaten mit polyvalenten Kationen verabreicht werden, um eine relevante Verminderung der Resorption von Eltrombopag zu vermeiden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis Eltrombopag 200mg zusammen mit Telaprevir 750mg Q8h führte bei gesunden Probanden nicht zu Veränderungen der Telaprevir-Exposition. Diese Daten erlauben jedoch nur bedingt eine Extrapolation auf die Situation bei HCV- Patienten. Zum Einfluss auf die Boceprevir-Exposition liegen keine Informationen vor.
• +Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis Eltrombopag 200 mg zusammen mit Telaprevir 750 mg Q8h führte bei gesunden Probanden nicht zu Veränderungen der Telaprevir-Exposition. Diese Daten erlauben jedoch nur bedingt eine Extrapolation auf die Situation bei HCV- Patienten. Zum Einfluss auf die Boceprevir-Exposition liegen keine Informationen vor.
• -Häufig:Influenza, Pharyngitis, Sinusitis, Pneumonie, Herpes im Mund-Rachen-Raum, Tonsillitis.
• +Häufig: Influenza, Pharyngitis, Sinusitis, Pneumonie, Herpes im Mund-Rachen-Raum, Tonsillitis.
• -Gelegentlich:rektosigmoidales Karzinom.
• +Gelegentlich: rektosigmoidales Karzinom.
• -Häufig:Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytose, Eosinophilie, Leukopenie.
• -Gelegentlich:erhöhte Zahl stabkerniger Granulozyten, erhöhte Thrombozytenzahl, erhöhte Hämoglobin-Werte, hämolytische Anämie, Anisozytose, Myelozytose, Nachweis von Myelozyten.
• +Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytose, Eosinophilie, Leukopenie.
• +Gelegentlich: erhöhte Zahl stabkerniger Granulozyten, erhöhte Thrombozytenzahl, erhöhte Hämoglobin-Werte, hämolytische Anämie, Anisozytose, Myelozytose, Nachweis von Myelozyten.
• -Gelegentlich:Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Gesichtsschwellung).
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Gesichtsschwellung).
• -Häufig:Hypokaliämie, Hyperurikämie.
• -Gelegentlich:Gewichtszunahme, Hypokalzämie, Anorexie, Gicht, erhöhtes Gesamtprotein, erhöhtes Serum-Albumin, verstärkter Appetit, vermindertes Serum-Albumin.
• +Häufig: Hypokaliämie, Hyperurikämie.
• +Gelegentlich: Gewichtszunahme, Hypokalzämie, Anorexie, Gicht, erhöhtes Gesamtprotein, erhöhtes Serum-Albumin, verstärkter Appetit, vermindertes Serum-Albumin.
• -Häufig:Schlaflosigkeit (und andere Schlafstörungen), Angstzustände, Depressionen.
• -Gelegentlich:veränderter Gemütszustand, Apathie, Traurigkeit.
• +Häufig: Schlaflosigkeit (und andere Schlafstörungen), Angstzustände, Depressionen.
• +Gelegentlich: veränderter Gemütszustand, Apathie, Traurigkeit.
• -Sehr häufig:Kopfschmerzen (24%).
• -Häufig:Schwindel, Parästhesien, Migräne (einschliesslich Fällen mit Aura), Hypästhesien, Schläfrigkeit.
• -Gelegentlich:Dysgeusie, Tremor, Hemiparese, Gleichgewichtsstörungen, Dysästhesien, periphere Neuropathie, Sprachschwierigkeiten.
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (24%).
• +Häufig: Schwindel, Parästhesien, Migräne (einschliesslich Fällen mit Aura), Hypästhesien, Schläfrigkeit.
• +Gelegentlich: Dysgeusie, Tremor, Hemiparese, Gleichgewichtsstörungen, Dysästhesien, periphere Neuropathie, Sprachschwierigkeiten.
• -Häufig:Katarakt, Verschwommensehen, Bindehautblutungen, Augenschmerzen, Augentrockenheit, reduzierte Sehschärfe.
• -Gelegentlich:vermehrte Tränensekretion, Blepharitis, Netzhautblutung, kortikale Katarakt, Astigmatismus, retinale Pigmentepitheliopathie, Keratokonjunktivitis sicca.
• +Häufig: Katarakt, Verschwommensehen, Bindehautblutungen, Augenschmerzen, Augentrockenheit, reduzierte Sehschärfe.
• +Gelegentlich: vermehrte Tränensekretion, Blepharitis, Netzhautblutung, kortikale Katarakt, Astigmatismus, retinale Pigmentepitheliopathie, Keratokonjunktivitis sicca.
• -Gelegentlich:Ohrenschmerzen.
• +Gelegentlich: Ohrenschmerzen.
• -Gelegentlich:Tachykardie, akuter Myokardinfarkt, Herz-Kreislauf-Störungen, Palpitationen, Sinustachykardie, verlängertes QT-Intervall.
• +Gelegentlich: Tachykardie, akuter Myokardinfarkt, Herz-Kreislauf-Störungen, Palpitationen, Sinustachykardie, verlängertes QT-Intervall.
• -Häufig:Hypertonie, Hämatome, Hitzewallungen, thromboembolische Ereignisse (wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolie), thrombotische Mikroangiopathie mit akutem Nierenversagen.
• -Gelegentlich:oberflächliche Thrombophlebitis, Zyanose.
• +Häufig: Hypertonie, Hämatome, Hitzewallungen, thromboembolische Ereignisse (wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolie), thrombotische Mikroangiopathie mit akutem Nierenversagen.
• +Gelegentlich: oberflächliche Thrombophlebitis, Zyanose.
• -Häufig:Epistaxis.
• -Gelegentlich:Schlafapnoe, Lungeninfarkt, nasale Beschwerden, oropharyngeale Bläschenbildung, Nasennebenhöhlenbeschwerden.
• +Häufig: Epistaxis.
• +Gelegentlich: Schlafapnoe, Lungeninfarkt, nasale Beschwerden, oropharyngeale Bläschenbildung, Nasennebenhöhlenbeschwerden.
• -Sehr häufig:Diarrhö (13%), Nausea (11%).
• -Häufig:Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Obstipation, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Zahnfleischbluten, Blutungen im Mund, Hämorrhoiden, Abdominalbeschwerden, Flatulenz.
• -Gelegentlich:Mundtrockenheit, verfärbter Stuhl, Glossodynie, häufiger Stuhlgang, Hämatemesis, unangenehmes Gefühl im Mund, Bauchdeckenspannung.
• +Sehr häufig: Diarrhö (13%), Nausea (11%).
• +Häufig: Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Obstipation, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Zahnfleischbluten, Blutungen im Mund, Hämorrhoiden, Abdominalbeschwerden, Flatulenz.
• +Gelegentlich: Mundtrockenheit, verfärbter Stuhl, Glossodynie, häufiger Stuhlgang, Hämatemesis, unangenehmes Gefühl im Mund, Bauchdeckenspannung.
• -Sehr häufig:Erhöhung der ALT (11%).
• -Häufig:Erhöhung der AST, erhöhte alkalische Phosphatase, Hyperbilirubinämie, abnormale Leberfunktion.
• -Gelegentlich:Arzneimittel-induzierte Leberschädigung, Hepatitis, Cholestase, Leberläsion.
• +Sehr häufig: Erhöhung der ALT (11%).
• +Häufig: Erhöhung der AST, erhöhte alkalische Phosphatase, Hyperbilirubinämie, abnormale Leberfunktion.
• +Gelegentlich: Arzneimittel-induzierte Leberschädigung, Hepatitis, Cholestase, Leberläsion.
• -Häufig:Hautausschlag, Pruritus, Alopezie, Petechien, Hyperhidrose, Urtikaria.
• -Gelegentlich:Hautblutungen, generalisierter Pruritus, Hautverfärbungen, Erythem, Hautschuppung, Dermatose, Melanose, Pigmentstörungen.
• +Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie, Petechien, Hyperhidrose, Urtikaria.
• +Gelegentlich: Hautblutungen, generalisierter Pruritus, Hautverfärbungen, Erythem, Hautschuppung, Dermatose, Melanose, Pigmentstörungen.
• -Sehr häufig:Arthralgien (12%), Rückenschmerzen (11%).
• -Häufig:Schmerzen in den Extremitäten, Myalgien, muskuloskelettale Schmerzen (einschliesslich muskuloskelettaler Thoraxschmerzen), Muskelkrämpfe, Knochenschmerzen.
• -Gelegentlich:Muskelschwäche, Schweregefühl.
• +Sehr häufig: Arthralgien (12%), Rückenschmerzen (11%).
• +Häufig: Schmerzen in den Extremitäten, Myalgien, muskuloskelettale Schmerzen (einschliesslich muskuloskelettaler Thoraxschmerzen), Muskelkrämpfe, Knochenschmerzen.
• +Gelegentlich: Muskelschwäche, Schweregefühl.
• -Häufig:thrombotische Mikroangiopathie mit akutem Nierenversagen, Leukozyturie.
• -Gelegentlich:Proteinurie, erhöhte Serum-Kreatinin-Werte, Nierenversagen, erhöhtes Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin, Nykturie, erhöhte Blutharnstoff-Werte, erhöhter pH-Wert des Urins, Lupus-Nephritis.
• +Häufig: thrombotische Mikroangiopathie mit akutem Nierenversagen, Leukozyturie.
• +Gelegentlich: Proteinurie, erhöhte Serum-Kreatinin-Werte, Nierenversagen, erhöhtes Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin, Nykturie, erhöhte Blutharnstoff-Werte, erhöhter pH-Wert des Urins, Lupus-Nephritis.
• -Sehr häufig:Fatigue (12%).
• -Häufig:Fieber, grippeartige Erkrankung, periphere Ödeme, Asthenie, Schmerzen, (nicht kardial bedingte) Brustschmerzen.
• -Gelegentlich:Unwohlsein, Schleimhautentzündung, Nachtschweiss, inneres Unruhegefühl, unbestimmte Beschwerden, Wundentzündungen, Fremdkörpergefühl.
• +Sehr häufig: Fatigue (12%).
• +Häufig: Fieber, grippeartige Erkrankung, periphere Ödeme, Asthenie, Schmerzen, (nicht kardial bedingte) Brustschmerzen.
• +Gelegentlich: Unwohlsein, Schleimhautentzündung, Nachtschweiss, inneres Unruhegefühl, unbestimmte Beschwerden, Wundentzündungen, Fremdkörpergefühl.
• -Die Sicherheit von Eltrombopag wurde in zwei doppelblinden Studien mit anschliessender offener Phase an pädiatrischen Patienten mit vorbehandelter ITP ab dem Alter von 1 Jahr untersucht (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Dabei waren insgesamt n=171 Kinder und Jugendliche gegenüber Eltrombopag exponiert. Die nachfolgend angegebenen Daten stammenaus der randomisierten Studienphase; zusätzlich wurden relevante Ereignisse aus der offenen Phase der beiden Studien berücksichtigt.
• +Die Sicherheit von Eltrombopag wurde in zwei doppelblinden Studien mit anschliessender offener Phase an pädiatrischen Patienten mit vorbehandelter ITP ab dem Alter von 1 Jahr untersucht (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Dabei waren insgesamt n=171 Kinder und Jugendliche gegenüber Eltrombopag exponiert. Die nachfolgend angegebenen Daten stammen aus der randomisierten Studienphase; zusätzlich wurden relevante Ereignisse aus der offenen Phase der beiden Studien berücksichtigt.
• -Sehr häufig:Infektionen der oberen Atemwege (26%), Nasopharyngitis (16%).
• -Häufig:opportunistische Infektionen (wie z.B. Pilzpneumonie), Pneumonie, subkutane Abszesse.
• +Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (26%), Nasopharyngitis (16%).
• +Häufig: opportunistische Infektionen (wie z.B. Pilzpneumonie), Pneumonie, subkutane Abszesse.
• -Sehr häufig:Anämie (24%), Lymphopenie (22%), Neutropenie (16%).
• -Häufig:Neutropenie Grad 4 (d.h. <500/µL).
• +Sehr häufig: Anämie (24%), Lymphopenie (22%), Neutropenie (16%).
• +Häufig: Neutropenie Grad 4 (d.h. <500/µL).
• -Häufig:verminderter Appetit, Vitamin D-Mangel.
• +Häufig: verminderter Appetit, Vitamin D-Mangel.
• -Häufig:Katarakt (unter Berücksichtigung sowohl der doppelblinden als auch der offenen Phase der Studien).
• +Häufig: Katarakt (unter Berücksichtigung sowohl der doppelblinden als auch der offenen Phase der Studien).
• -Sehr häufig:Husten (14%).
• -Häufig:Schmerzen im Mund- und Rachenraum, Rhinorrhoe.
• +Sehr häufig: Husten (14%).
• +Häufig: Schmerzen im Mund- und Rachenraum, Rhinorrhoe.
• -Sehr häufig:Bauchschmerzen (18%).
• -Häufig:Diarrhoe, Zahnschmerzen.
• +Sehr häufig: Bauchschmerzen (18%).
• +Häufig: Diarrhoe, Zahnschmerzen.
• -Häufig:Anstieg der Alanin-Aminotransferase auf ≥3x ULN, Anstieg der Aspartat-Aminotransferase, Anstieg der alkalischen Phosphatase, Bilirubinerhöhung.
• +Häufig: Anstieg der Alanin-Aminotransferase auf ≥3x ULN, Anstieg der Aspartat-Aminotransferase, Anstieg der alkalischen Phosphatase, Bilirubinerhöhung.
• -Häufig:Hautausschlag.
• +Häufig: Hautausschlag.
• -Sehr häufig:Pyrexie (18%).
• +Sehr häufig: Pyrexie (18%).
• -Häufig:Harnwegsinfektionen, Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Grippe, Bronchitis, oraler Herpes.
• -Gelegentlich:Gastroenteritis, Pharyngitis.
• +Häufig: Harnwegsinfektionen, Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Grippe, Bronchitis, oraler Herpes.
• +Gelegentlich: Gastroenteritis, Pharyngitis.
• -Häufig:maligne Neoplasien der Leber.
• +Häufig: maligne Neoplasien der Leber.
• -Sehr häufig:Anämie (31%).
• -Häufig:Leukopenie, Neutropenie, Lymphopenie, erhöhte INR, verlängerte aktivierte partielle Thromboplastin-Zeit, hämolytische Anämie.
• +Sehr häufig: Anämie (31%).
• +Häufig: Leukopenie, Neutropenie, Lymphopenie, erhöhte INR, verlängerte aktivierte partielle Thromboplastin-Zeit, hämolytische Anämie.
• -Sehr häufig:verminderter Appetit (14%).
• -Häufig:Gewichtsverlust, Hyperglykämie, erniedrigtes Serumalbumin.
• +Sehr häufig: verminderter Appetit (14%).
• +Häufig: Gewichtsverlust, Hyperglykämie, erniedrigtes Serumalbumin.
• -Häufig:Depression, Angstzustände, Schlafstörung.
• -Gelegentlich:Verwirrtheit, Agitation.
• +Häufig: Depression, Angstzustände, Schlafstörung.
• +Gelegentlich: Verwirrtheit, Agitation.
• -Sehr häufig:Kopfschmerzen (22%).
• -Häufig:Benommenheit, Schwindel, Konzentrationsschwierigkeiten, Dysgeusie, Lethargie, hepatische Enzephalopathie, Amnesie, Parästhesien.
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (22%).
• +Häufig: Benommenheit, Schwindel, Konzentrationsschwierigkeiten, Dysgeusie, Lethargie, hepatische Enzephalopathie, Amnesie, Parästhesien.
• -Häufig:Katarakt, Retina-Exsudate, Augentrockenheit.
• -Gelegentlich:Sklerenikterus, Retinablutung.
• +Häufig: Katarakt, Retina-Exsudate, Augentrockenheit.
• +Gelegentlich: Sklerenikterus, Retinablutung.
• -Häufig:Palpitationen.
• -Gelegentlich:verlängertes QT-Intervall.
• +Häufig: Palpitationen.
• +Gelegentlich: verlängertes QT-Intervall.
• -Häufig:thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Pfortaderthrombose).
• +Häufig: thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Pfortaderthrombose).
• -Sehr häufig:Husten (12%; teilweise produktiv).
• -Häufig:Dyspnoe (einschliesslich Belastungsdyspnoe), oropharyngeale Schmerzen.
• +Sehr häufig: Husten (12%; teilweise produktiv).
• +Häufig: Dyspnoe (einschliesslich Belastungsdyspnoe), oropharyngeale Schmerzen.
• -Sehr häufig:Nausea (18%), Diarrhö (16%).
• -Häufig:Erbrechen, Abdominalschmerzen, Ascites, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Obstipation, Zahnschmerzen, Stomatitis, gastroösophagealer Reflux, Hämorrhoiden, andere Abdominalbeschwerden.
• -Gelegentlich:Gastritis, Stomatitis aphthosa, Ösophagusvarizen mit Blutung, Blähungen.
• +Sehr häufig: Nausea (18%), Diarrhö (16%).
• +Häufig: Erbrechen, Abdominalschmerzen, Ascites, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Obstipation, Zahnschmerzen, Stomatitis, gastroösophagealer Reflux, Hämorrhoiden, andere Abdominalbeschwerden.
• +Gelegentlich: Gastritis, Stomatitis aphthosa, Ösophagusvarizen mit Blutung, Blähungen.
• -Häufig:Hyperbilirubinämie, Arzneimittel-induzierte Leberschädigung, Ikterus.
• -Gelegentlich:Leberversagen.
• +Häufig: Hyperbilirubinämie, Arzneimittel-induzierte Leberschädigung, Ikterus.
• +Gelegentlich: Leberversagen.
• -Sehr häufig:Pruritus (12%).
• -Häufig:Hautausschlag, trockene Haut, Ekzem, juckender Hautausschlag, Hyperhidrose, Erythem, generalisierter Pruritus, Alopezie.
• -Gelegentlich:Hautläsionen.
• +Sehr häufig: Pruritus (12%).
• +Häufig: Hautausschlag, trockene Haut, Ekzem, juckender Hautausschlag, Hyperhidrose, Erythem, generalisierter Pruritus, Alopezie.
• +Gelegentlich: Hautläsionen.
• -Sehr häufig:Myalgien (11%).
• -Häufig:Arthralgien, Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, Knochenschmerzen.
• +Sehr häufig: Myalgien (11%).
• +Häufig: Arthralgien, Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, Knochenschmerzen.
• -Gelegentlich:Dysurie.
• +Gelegentlich: Dysurie.
• -Sehr häufig:Pyrexie (26%), Fatigue (25%), grippe-ähnliche Erkrankung (16%), Asthenie (13%), Schüttelfrost (12%).
• -Häufig:Reizbarkeit, Schmerzen, Unwohlsein, nicht kardial bedingte Brustschmerzen, Ödeme.
• +Sehr häufig: Pyrexie (26%), Fatigue (25%), grippe-ähnliche Erkrankung (16%), Asthenie (13%), Schüttelfrost (12%).
• +Häufig: Reizbarkeit, Schmerzen, Unwohlsein, nicht kardial bedingte Brustschmerzen, Ödeme.
• -Im Rahmen klinischer Studien wurde ein Fall einer Überdosierung bei einem Patienten berichtet, der 5’000mg Eltrombopag eingenommen hatte. Zu den berichteten unerwünschten Ereignissen zählten leichte Hautausschläge, vorübergehende Bradykardie, Müdigkeit und eine Erhöhung der Transaminasen. Die Messung der Leberenzyme zwischen Tag 2 und Tag 18 nach der Einnahme ergab Spitzenwerte, die die Obergrenze des Normbereichs für die AST um das 1,6-fache, für die ALT um das 3,9-fache und für das Gesamtbilirubin um das 2,4-fache überschritten. Der Maximalwert der Thrombozytenzahl betrug 929’000/µl. Alle unerwünschten Wirkungen waren nach Absetzen von Eltrombopag vollständig reversibel.
• +Im Rahmen klinischer Studien wurde ein Fall einer Überdosierung bei einem Patienten berichtet, der 5’000 mg Eltrombopag eingenommen hatte. Zu den berichteten unerwünschten Ereignissen zählten leichte Hautausschläge, vorübergehende Bradykardie, Müdigkeit und eine Erhöhung der Transaminasen. Die Messung der Leberenzyme zwischen Tag 2 und Tag 18 nach der Einnahme ergab Spitzenwerte, die die Obergrenze des Normbereichs für die AST um das 1,6-fache, für die ALT um das 3,9-fache und für das Gesamtbilirubin um das 2,4-fache überschritten. Der Maximalwert der Thrombozytenzahl betrug 929’000/µl. Alle unerwünschten Wirkungen waren nach Absetzen von Eltrombopag vollständig reversibel.
• -Eltrombopag unterscheidet sich von TPO hinsichtlich seiner Effekte auf die Thrombozytenaggregation. Im Gegensatz zu TPO führt Eltrombopag bei menschlichen Thrombozyten nicht zu einer Adenosindiphosphat-(ADP-)induziertenAggregation und induziert keine P-Selektin-Expression. Eltrombopag antagonisiert die durch ADP oder Kollagen induzierte Thrombozytenaggregation nicht.
• +Eltrombopag unterscheidet sich von TPO hinsichtlich seiner Effekte auf die Thrombozytenaggregation. Im Gegensatz zu TPO führt Eltrombopag bei menschlichen Thrombozyten nicht zu einer Adenosindiphosphat-(ADP-)induzierten Aggregation und induziert keine P-Selektin-Expression. Eltrombopag antagonisiert die durch ADP oder Kollagen induzierte Thrombozytenaggregation nicht.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei erwachsenen Patienten, die zuvor wegen ITP behandelt wurden, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (TRA102537RAISE und TRA100773B) und zwei unverblindeten Studien(REPEATTRA108057 und EXTENDTRA105325) untersucht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei erwachsenen Patienten, die zuvor wegen ITP behandelt wurden, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (TRA102537 RAISE und TRA100773B) und zwei unverblindeten Studien (REPEAT TRA108057 und EXTEND TRA105325) untersucht.
• -In Studie TRA100773B wurden 114 Patienten mit vorbehandelter ITP und einer Thrombozytenzahl <30’000/µl im Verhältnis 2:1 randomisiert; 76 Patienten erhielten Eltrombopag, 38 Placebo. Als Ansprechen wurde ein Anstieg der Thrombozyten auf ≥50’000/µl am Tag 43 gewertet.
• -Unter Eltrombopag sprachen 59% der Patienten auf die Behandlung an, verglichen mit 16% unter Placebo (OR 9,6 [95%-KI: 3,31, 27,86] p <0,001). Zu Beginn der Studie gaben 61% der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe und 66% der Patienten in der Placebo-Gruppe Blutungsereignisse an (Grad 1-4). Bis Tag 43 traten bei 39% der Patienten inder Eltrombopag-Gruppe Blutungen auf, verglichen mit 60% in der Placebo-Gruppe (95%-KI: 0.26; 0.83, p = 0.021).
• +In Studie TRA100773B wurden 114 Patienten mit vorbehandelter ITP und einer Thrombozytenzahl < 30’000/µl im Verhältnis 2:1 randomisiert; 76 Patienten erhielten Eltrombopag, 38 Placebo. Als Ansprechen wurde ein Anstieg der Thrombozyten auf ≥ 50’000/µl am Tag 43 gewertet.
• +Unter Eltrombopag sprachen 59% der Patienten auf die Behandlung an, verglichen mit 16% unter Placebo (OR 9,6 [95%-KI: 3,31, 27,86] p <0,001). Zu Beginn der Studie gaben 61% der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe und 66% der Patienten in der Placebo-Gruppe Blutungsereignisse an (Grad 1-4). Bis Tag 43 traten bei 39% der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe Blutungen auf, verglichen mit 60% in der Placebo-Gruppe (95%-KI: 0.26; 0.83, p = 0.021).
• -In Studie TRA108057(REPEAT) wurden 65 Patienten mit ITP intermittierend in Zyklen von bis zu 6 Wochen Dauer mit Eltrombopag behandelt, unterbrochen von 4-wöchigen Behandlungspausen.
• -Primärer Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten, die eine Thrombozytenzahl von ≥50’000/µl und mindestens dem Zweifachen des Ausgangswerts in Zyklus 2 oder 3 erreichten, ein Ansprechenin Zyklus 1 vorausgesetzt.
• +In Studie TRA108057 (REPEAT) wurden 65 Patienten mit ITP intermittierend in Zyklen von bis zu 6 Wochen Dauer mit Eltrombopag behandelt, unterbrochen von 4-wöchigen Behandlungspausen.
• +Primärer Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten, die eine Thrombozytenzahl von ≥ 50’000/µl und mindestens dem Zweifachen des Ausgangswerts in Zyklus 2 oder 3 erreichten, ein Ansprechen in Zyklus 1 vorausgesetzt.
• -In Studie TRA105325(EXTEND) wurde Eltrombopag an 302 Patienten verabreicht, die bereits zuvor an einer Eltrombopag-Studie teilgenommen hatten. Die Behandlungsdauer betrug2 Tage bis 8.76 Jahre (Median: 2.37 Jahre). Die mittlere Tagesdosis betrug 50.2mg (SD 21.56). Die mediane Thrombozytenzahl bei Studienbeginn vor Verabreichung von Eltrombopag betrug 19’000/µl. Die Eltrombopag-Dosis konnte individuell eingestellt werden.
• +In Studie TRA105325 (EXTEND) wurde Eltrombopag an 302 Patienten verabreicht, die bereits zuvor an einer Eltrombopag-Studie teilgenommen hatten. Die Behandlungsdauer betrug 2 Tage bis 8.76 Jahre (Median: 2.37 Jahre). Die mittlere Tagesdosis betrug 50.2 mg (SD 21.56). Die mediane Thrombozytenzahl bei Studienbeginn vor Verabreichung von Eltrombopag betrug 19’000/µl. Die Eltrombopag-Dosis konnte individuell eingestellt werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeitvon Eltrombopag bei pädiatrischen Patienten ab dem Alter von 1 Jahr mit vorbehandelter ITP wurde in zwei doppelblinden Studien untersucht.
• -TRA115450 (PETIT2): Die Studie umfasste eine 13-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Phase (Teil 1) gefolgt von einer 24-wöchigen Open-Label-Phase (Teil 2). Die Patienten waren gegenüber zwei bis drei vorangegangenen ITP-Therapien (IVIG, Kortikosteroide, anti-D-Immunglobulin, Rituximab) refraktär bzw. hatten danach ein Rezidiv erlitten oder konnten andere ITP-Behandlungen aus medizinischen Gründen nicht fortsetzen und wiesen eine Thrombozytenzahl von <30’000/µl auf. 92 Patienten wurden in drei Alterskohorten zu Eltrombopag (n=63) oder Placebo (n=29) randomisiert (2:1). Die Eltrombopag-Dosis wurde auf Grundlageder individuellen Thrombozytenzahlen, Alter, Körpergewicht und ethnischer Zugehörigkeit (nicht-asiatische vs. asiatische Abstammung) angepasst und titriert. Primärer Endpunkt war dauerhaftes Ansprechen, definiert als Anteil der Patienten unter Eltrombopag, im Vergleich zu Placebo, die zwischen Woche 5 und 12 der doppelblinden randomisierten Phase während mindestens 6 der 8 Wochen Thrombozytenzahlen von ≥50’000/µl erreichten (ohne Einsatz einer Notfallmedikation).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei pädiatrischen Patienten ab dem Alter von 1 Jahr mit vorbehandelter ITP wurde in zwei doppelblinden Studien untersucht.
• +TRA115450 (PETIT2): Die Studie umfasste eine 13-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Phase (Teil 1) gefolgt von einer 24-wöchigen Open-Label-Phase (Teil 2). Die Patienten waren gegenüber zwei bis drei vorangegangenen ITP-Therapien (IVIG, Kortikosteroide, anti-D-Immunglobulin, Rituximab) refraktär bzw. hatten danach ein Rezidiv erlitten oder konnten andere ITP-Behandlungen aus medizinischen Gründen nicht fortsetzen und wiesen eine Thrombozytenzahl von < 30’000/µl auf. 92 Patienten wurden in drei Alterskohorten zu Eltrombopag (n = 63) oder Placebo (n = 29) randomisiert (2:1). Die Eltrombopag-Dosis wurde auf Grundlage der individuellen Thrombozytenzahlen, Alter, Körpergewicht und ethnischer Zugehörigkeit (nicht-asiatische vs. asiatische Abstammung) angepasst und titriert. Primärer Endpunkt war dauerhaftes Ansprechen, definiert als Anteil der Patienten unter Eltrombopag, im Vergleich zu Placebo, die zwischen Woche 5 und 12 der doppelblinden randomisierten Phase während mindestens 6 der 8 Wochen Thrombozytenzahlen von ≥ 50’000/µl erreichten (ohne Einsatz einer Notfallmedikation).
• -Eltrombopag hatte nach 12 Wochen keinen signifikanten Effekt auf WHOGrad 2-4 Blutungen (4,8% Eltrombopag vs. 6,9%), reduzierte aber WHO Grad 1-4 Blutungen auf 36,5% versus 55,2% unter Placebo. WHO Grad 4 Blutungen kamen in PETIT2 nicht vor.
• -TRA108062 (PETIT): Es wurden n=67 pädiatrische Patienten mit einer seit 6 Monaten bestehenden ITP eingeschlossen. Dieses Kriterium entspricht nicht einer chronischen ITP mit mindestens 12 Monaten Dauer. PETIT war als Phase II-Dosisfindungsstudie geplant. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die zwischen Woche 1 und Woche 6 derrandomisierten Phase mindestens einmal Thrombozytenzahlen ≥50’000/µl erreichten. Die Patienten waren gegen mindestens eine vorausgegangene ITP-Therapie refraktär bzw. hatten danach ein Rezidiv erlitten und wiesen eine Thrombozytenzahl <30’000/µl auf. Ca.85% der Patienten hatten mindestens 2 Vorbehandlungen (IVIG, Kortikosteroide usw.). Während der randomisierten Studienphase wurden die Patienten in drei Alterskohorten zu Eltrombopag (n=45) oder Placebo (n=22) randomisiert (2:1). Die Eltrombopag-Dosiskonnte auf Grundlage der individuellen Thrombozytenzahlen angepasst werden.
• -Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (62,2%) den primären Endpunkt als unter Placebo (31,8%) (OR 4,3 [95%-KI:1,4; 13,3]p<0,011). InTabelle 5sind die Ergebnisse für alle drei Alterskohorten zusammengefasst. In der Altersgruppe 1-5 Jahre konnte keine wirksame Dosis ermittelt werden, weil die Spontanremission in der Placebo-Gruppe infolge des 6 Monate-Einschlusskriteriums sehr hoch war.
• +Eltrombopag hatte nach 12 Wochen keinen signifikanten Effekt auf WHO Grad 2-4 Blutungen (4,8% Eltrombopag vs. 6,9%), reduzierte aber WHO Grad 1-4 Blutungen auf 36,5% versus 55,2% unter Placebo. WHO Grad 4 Blutungen kamen in PETIT2 nicht vor.
• +TRA108062 (PETIT): Es wurden n=67 pädiatrische Patienten mit einer seit 6 Monaten bestehenden ITP eingeschlossen. Dieses Kriterium entspricht nicht einer chronischen ITP mit mindestens 12 Monaten Dauer. PETIT war als Phase II-Dosisfindungsstudie geplant. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die zwischen Woche 1 und Woche 6 der randomisierten Phase mindestens einmal Thrombozytenzahlen ≥ 50’000/µl erreichten. Die Patienten waren gegen mindestens eine vorausgegangene ITP-Therapie refraktär bzw. hatten danach ein Rezidiv erlitten und wiesen eine Thrombozytenzahl < 30’000/µl auf. Ca. 85% der Patienten hatten mindestens 2 Vorbehandlungen (IVIG, Kortikosteroide usw.). Während der randomisierten Studienphase wurden die Patienten in drei Alterskohorten zu Eltrombopag (n = 45) oder Placebo (n = 22) randomisiert (2:1). Die Eltrombopag-Dosis konnte auf Grundlage der individuellen Thrombozytenzahlen angepasst werden.
• +Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (62,2%) den primären Endpunkt als unter Placebo (31,8%) (OR 4,3 [95%-KI: 1,4; 13,3] p <0,011). In Tabelle 5 sind die Ergebnisse für alle drei Alterskohorten zusammengefasst. In der Altersgruppe 1-5 Jahre konnte keine wirksame Dosis ermittelt werden, weil die Spontanremission in der Placebo-Gruppe infolge des 6 Monate-Einschlusskriteriums sehr hoch war.
• -Eine Notfallmedikation war während der randomisierten Phase bei Patienten unter Eltrombopagsignifikant seltener erforderlich als unter Placebo (6/45 vs. 11/22, p = 0,002).
• -Während der doppelblinden Phase von PETIT traten unter Eltrombopag bei 73,3% der Patienten WHO-Grad 1-4 Blutungen sowie bei 26,7% Grad 2-4 Blutungen auf. Unter Placebo warendie entsprechenden Inzidenzen 90,9% bzw. 59,1%.
• +Eine Notfallmedikation war während der randomisierten Phase bei Patienten unter Eltrombopag signifikant seltener erforderlich als unter Placebo (6/45 vs. 11/22, p = 0,002).
• +Während der doppelblinden Phase von PETIT traten unter Eltrombopag bei 73,3% der Patienten WHO-Grad 1-4 Blutungen sowie bei 26,7% Grad 2-4 Blutungen auf. Unter Placebo waren die entsprechenden Inzidenzen 90,9% bzw. 59,1%.
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag in der Behandlung der Thrombozytopenie bei Patienten mit einer HCV-Infektion wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht. InENABLE 1 wurde Peginterferon alfa-2a plus Ribavirin als antivirale Therapie angewendet, in ENABLE 2 Peginterferon alfa-2b plus Ribavirin. In beide Studien wurden Patienten mit einer Thrombozytenzahl von <75’000/µl aufgenommen. Die Patienten wurden stratifiziert nach Thrombozytenzahl (<50’000/µl vs. ≥50’000/µl bis <75’000/µl), HCV-RNA-Wert beim Screening (<800’000 I.E./ml vs. ≥800’000 I.E./ml) und HCV-Genotyp (Genotyp 2/3 vs. Genotyp 1/4/6).
• -Während der Induktionsphase (vor der antiviralen Therapie) erhielten die Patienten im offenen Design Eltrombopag zur Erhöhung der Thrombozytenzahl auf ≥90’000/µl (ENABLE 1) bzw. auf ≥100’000/µl (ENABLE 2). Eltrombopag wurde zunächst zwei Wochen lang in einer Anfangsdosis von 25mg einmal täglich verabreicht, danach wurdedie Dosis in 25 mg-Schritten im Abstand von zwei bis drei Wochen erhöht, um die für die 2. Studienphase benötigte Thrombozytenzahl zu erreichen. Die maximal erlaubte Dauer der Induktionsphase betrug 9 Wochen. Mit Erreichen der angestrebten Thrombozytenzahlwurden die Patienten in die kontrollierte antivirale Therapiephase überführt und im Verhältnis 2:1 zu Eltrombopag oder Placebo randomisiert. Eltrombopag wurde für bis zu 48 Wochen in Kombination mit der antiviralen Therapie verabreicht.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war ein anhaltendes virologisches Ansprechen (sustained virological response, SVR = HCV-RNA nicht detektierbar nach 24 Wochen antiviraler Therapie). Ca. 70% der Patienten wiesen einen Genotyp 1/4/6 und 30% einen Genotyp 2/3 auf.Ca. 30% der Patienten hatten schon früher Anti-HCV-Therapien erhalten, hauptsächlich pegyliertes Interferon plus Ribavirin. Die mediane Thrombozytenzahl zu Studienbeginn (ca. 60’000/µl) war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die mediane Zeitdauer bis zumErreichen der angestrebten Thrombozytenzahl von ≥90’000/µl (ENABLE 1) bzw. von ≥100’000/µl (ENABLE 2) betrug zwei Wochen.
• -In beiden HCV-Studien erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten eine SVR als unter Placebo (siehe Tabelle 6). Bei Patienten mit vorangegangener Interferon-Behandlung zeigten unter Eltrombopag 12% der Patienten eine SVR im Vergleich zu 5% unter Placebo. Bei der Subgruppe der Patienten ≥65 Jahren war kein Vorteil von Eltrombopag gegenüber Placebo ersichtlich.
• +Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag in der Behandlung der Thrombozytopenie bei Patienten mit einer HCV-Infektion wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht. In ENABLE 1 wurde Peginterferon alfa-2a plus Ribavirin als antivirale Therapie angewendet, in ENABLE 2 Peginterferon alfa-2b plus Ribavirin. In beide Studien wurden Patienten mit einer Thrombozytenzahl von < 75’000/µl aufgenommen. Die Patienten wurden stratifiziert nach Thrombozytenzahl (< 50’000/µl vs. ≥ 50’000/µl bis < 75’000/µl), HCV-RNA-Wert beim Screening (< 800’000 I.E./ml vs. ≥ 800’000 I.E./ml) und HCV-Genotyp (Genotyp 2/3 vs. Genotyp 1/4/6).
• +Während der Induktionsphase (vor der antiviralen Therapie) erhielten die Patienten im offenen Design Eltrombopag zur Erhöhung der Thrombozytenzahl auf ≥ 90’000/µl (ENABLE 1) bzw. auf ≥ 100’000/µl (ENABLE 2). Eltrombopag wurde zunächst zwei Wochen lang in einer Anfangsdosis von 25 mg einmal täglich verabreicht, danach wurde die Dosis in 25 mg-Schritten im Abstand von zwei bis drei Wochen erhöht, um die für die 2. Studienphase benötigte Thrombozytenzahl zu erreichen. Die maximal erlaubte Dauer der Induktionsphase betrug 9 Wochen. Mit Erreichen der angestrebten Thrombozytenzahl wurden die Patienten in die kontrollierte antivirale Therapiephase überführt und im Verhältnis 2:1 zu Eltrombopag oder Placebo randomisiert. Eltrombopag wurde für bis zu 48 Wochen in Kombination mit der antiviralen Therapie verabreicht.
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war ein anhaltendes virologisches Ansprechen (sustained virological response, SVR = HCV-RNA nicht detektierbar nach 24 Wochen antiviraler Therapie). Ca. 70% der Patienten wiesen einen Genotyp 1/4/6 und 30% einen Genotyp 2/3 auf. Ca. 30% der Patienten hatten schon früher Anti-HCV-Therapien erhalten, hauptsächlich pegyliertes Interferon plus Ribavirin. Die mediane Thrombozytenzahl zu Studienbeginn (ca. 60’000/µl) war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die mediane Zeitdauer bis zum Erreichen der angestrebten Thrombozytenzahl von ≥ 90’000/µl (ENABLE 1) bzw. von ≥ 100’000/µl (ENABLE 2) betrug zwei Wochen.
• +In beiden HCV-Studien erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten eine SVR als unter Placebo (siehe Tabelle 6). Bei Patienten mit vorangegangener Interferon-Behandlung zeigten unter Eltrombopag 12% der Patienten eine SVR im Vergleich zu 5% unter Placebo. Bei der Subgruppe der Patienten ≥ 65 Jahren war kein Vorteil von Eltrombopag gegenüber Placebo ersichtlich.
• -c Zielwert war eine Thrombozytenzahl von ≥90’000/µl (ENABLE 1) bzw. von ≥100’000/µl (ENABLE 2).
• -Eine Dosisreduktion der antiviralen Therapie war unter Eltrombopag signifikant seltener erforderlich als unter Placebo (55% vs. 73%). Die Inzidenz vorzeitiger Abbrüche der antiviralen Therapie war unter Eltrombopag signifikant niedrigerals unter Placebo (45% vs. 60%, p ≤0.0001). Unter Eltrombopag erreichten 76% der Patienten eine Mindestthrombozytenzahl von ≥50’000/µl, gegenüber 19% unter Placebo. Der Anteil an Patienten, bei welchen es im Therapieverlauf zu einem Abfall der Mindestthrombozytenzahl auf <25’000/µl kam, betrug unter Eltrombopag 3% gegenüber 20% unter Placebo. In der Eltrombopag-Gruppe betrug die SVR-Rate bei Patienten mit hoher Viruslast (>800’000) 18%, im Vergleich zu 8% in der Placebogruppe.
• -EltrombopagNOBEL wurde nicht in Kombination mit HCV Protease-Inhibitoren (z.B. Boceprevir, Telaprevir) getestet.
• +c Zielwert war eine Thrombozytenzahl von ≥ 90’000/µl (ENABLE 1) bzw. von ≥ 100’000/µl (ENABLE 2).
• +Eine Dosisreduktion der antiviralen Therapie war unter Eltrombopag signifikant seltener erforderlich als unter Placebo (55% vs. 73%). Die Inzidenz vorzeitiger Abbrüche der antiviralen Therapie war unter Eltrombopag signifikant niedriger als unter Placebo (45% vs. 60%, p ≤0.0001). Unter Eltrombopag erreichten 76% der Patienten eine Mindestthrombozytenzahl von ≥ 50’000/µl, gegenüber 19% unter Placebo. Der Anteil an Patienten, bei welchen es im Therapieverlauf zu einem Abfall der Mindestthrombozytenzahl auf < 25’000/µl kam, betrug unter Eltrombopag 3% gegenüber 20% unter Placebo. In der Eltrombopag-Gruppe betrug die SVR-Rate bei Patienten mit hoher Viruslast (> 800’000) 18%, im Vergleich zu 8% in der Placebogruppe.
• +Eltrombopag NOBEL wurde nicht in Kombination mit HCV Protease-Inhibitoren (z.B. Boceprevir, Telaprevir) getestet.
• -Nahrungsmittel mit geringem Kalziumgehalt (<50 mg Kalzium), wie Obst, magerer Schinken, Rindfleisch, nicht angereicherte Fruchtsäfte, Sojamilch und Getreide (ohne Zusatz von Kalzium, Magnesium und Eisen), hatten unabhängig vom Kalorien- und Fettgehalt keinen wesentlichen Einfluss auf die Eltrombopag-Exposition.
• +Nahrungsmittel mit geringem Kalziumgehalt (< 50 mg Kalzium), wie Obst, magerer Schinken, Rindfleisch, nicht angereicherte Fruchtsäfte, Sojamilch und Getreide (ohne Zusatz von Kalzium, Magnesium und Eisen), hatten unabhängig vom Kalorien- und Fettgehalt keinen wesentlichen Einfluss auf die Eltrombopag-Exposition.
• -Eltrombopag wird zu >99,9% an humane Plasmaproteine gebunden.
• +Eltrombopag wird zu > 99,9% an humane Plasmaproteine gebunden.
• -Eltrombopag wird in erster Linie durch Spaltung, Oxidation und Konjugation mit Glucuronsäure (UGT1A1 und UGT1A3), Glutathion oder Cystein metabolisiert. In einer Humanstudie mit radioaktiv markiertem Eltrombopag trug dies mit einem Anteil von etwa 64% zur Plasma-AUC0-inf für Radiokohlenstoff bei. Daneben wurden unbedeutendere Metaboliten nachgewiesen, die jeweils einen Anteil von <10% an der Radioaktivität im Plasma ausmachten und durch Glucuronidierung und Oxidation entstanden waren. Rund 20% der Dosis wurden mittels Oxidation metabolisiert. Im Rahmen von invitro-Studien wurden CYP1A2 und CYP2C8 als die für die oxidative Metabolisierung verantwortlichen Isoenzyme identifiziert.
• +Eltrombopag wird in erster Linie durch Spaltung, Oxidation und Konjugation mit Glucuronsäure (UGT1A1 und UGT1A3), Glutathion oder Cystein metabolisiert. In einer Humanstudie mit radioaktiv markiertem Eltrombopag trug dies mit einem Anteil von etwa 64% zur Plasma-AUC0-inf für Radiokohlenstoff bei. Daneben wurden unbedeutendere Metaboliten nachgewiesen, die jeweils einen Anteil von < 10% an der Radioaktivität im Plasma ausmachten und durch Glucuronidierung und Oxidation entstanden waren. Rund 20% der Dosis wurden mittels Oxidation metabolisiert. Im Rahmen von invitro-Studien wurden CYP1A2 und CYP2C8 als die für die oxidative Metabolisierung verantwortlichen Isoenzyme identifiziert.
• -Die Pharmakokinetik von Eltrombopag bei einmal täglicher Verabreichung wurde in zwei Studien (TRA108062/PETIT und TRA115450/PETIT-2) an 168pädiatrischen ITP-Patienten im Alter von 1-17 Jahren untersucht. Die scheinbare Plasma-Clearance von Eltrombopag nach oraler Verabreichung (CL/F) stieg mit zunehmendem Körpergewicht an. Der Einfluss der ethnischen Abstammung und des Geschlechts auf die geschätzte Plasma-CL/F von Eltrombopag waren bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten konsistent. Pädiatrische ITP-Patienten asiatischer Abstammung wiesen eine um ca. 43% höhere Eltrombopag-Plasma-AUC(0-τ) auf als Patienten nicht asiatischer Abstammung. Weibliche pädiatrische ITP-Patienten zeigten gegenüber männlichen Patienten eine um ca. 25% höhere Eltrombopag-Plasma-AUC(0-τ).
• -Die geschätzten pharmakokinetischen Parameter von Eltrombopag bei pädiatrischen ITP-Patienten sind in Tabelle 7dargestellt.
• +Die Pharmakokinetik von Eltrombopag bei einmal täglicher Verabreichung wurde in zwei Studien (TRA108062/PETIT und TRA115450/PETIT-2) an 168 pädiatrischen ITP-Patienten im Alter von 1-17 Jahren untersucht. Die scheinbare Plasma-Clearance von Eltrombopag nach oraler Verabreichung (CL/F) stieg mit zunehmendem Körpergewicht an. Der Einfluss der ethnischen Abstammung und des Geschlechts auf die geschätzte Plasma-CL/F von Eltrombopag waren bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten konsistent. Pädiatrische ITP-Patienten asiatischer Abstammung wiesen eine um ca. 43% höhere Eltrombopag-Plasma-AUC(0-τ) auf als Patienten nicht asiatischer Abstammung. Weibliche pädiatrische ITP-Patienten zeigten gegenüber männlichen Patienten eine um ca. 25% höhere Eltrombopag-Plasma-AUC(0-τ).
• +Die geschätzten pharmakokinetischen Parameter von Eltrombopag bei pädiatrischen ITP-Patienten sind in Tabelle 7 dargestellt.
• -Alter Cmax(µg/ml) AUC(0-τ)(µg.hr/ml)
• -Erwachsene (n = 108)a 7.03(6,44; 7,68) 10191,4; 113)
• -12 bis 17 Jahre (n = 62)b 6,80(6,17; 7,50) 103(91,1; 116)
• -6 bis 11 Jahre (n = 68)b 10,3(9,42; 11,2) 153(137; 170)
• -1 bis 5 Jahre (n = 38)b 11,6(10,4; 12,9) 162(139; 187)
• +Alter Cmax (µg/ml) AUC(0-τ) (µg.hr/ml)
• +Erwachsene (n = 108)a 7.03 (6,44; 7,68) 101 91,4; 113)
• +12 bis 17 Jahre (n = 62)b 6,80 (6,17; 7,50) 103 (91,1; 116)
• +6 bis 11 Jahre (n = 68)b 10,3 (9,42; 11,2) 153 (137; 170)
• +1 bis 5 Jahre (n = 38)b 11,6 (10,4; 12,9) 162 (139; 187)
• -Altersspezifische Unterschiede der Pharmakokinetik von Eltrombopag wurden mithilfe einer populationskinetischen Analyse der Daten von 28 gesunden Probanden und 635 HCV-Patienten im Alter von 19 bis 74 Jahren untersucht. Basierend auf Modellschätzungen wiesen ältere Patienten (>60 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Patienten eine um ca. 36% höhere Plasma-AUC(0-inf) auf (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Altersspezifische Unterschiede der Pharmakokinetik von Eltrombopag wurden mithilfe einer populationskinetischen Analyse der Daten von 28 gesunden Probanden und 635 HCV-Patienten im Alter von 19 bis 74 Jahren untersucht. Basierend auf Modellschätzungen wiesen ältere Patienten (> 60 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Patienten eine um ca. 36% höhere Plasma-AUC(0-inf) auf (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -DerEinfluss einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Eltrombopag nach wiederholter Verabreichung wurde im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 28 gesunde Erwachsene und 714 Patienten mit Leberfunktionsstörung einschloss (673 Patienten mit HCV und 41 Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung anderer Ätiologie). Von den 714 Patienten litten 642 an leichter Leberfunktionsstörung, 67 an mässiger Leberfunktionsstörung und 2 an schwerer Leberfunktionsstörung. Im Vergleich zu den gesunden Probanden wiesen Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5 und 6) und Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7-9) eine um 111% (95%-KI: 45% bis 283%) bzw. 183% (95%-KI: 90% bis 450%) höhere AUC(0-τ) auf. Unter den Patienten mit Leberfunktionsstörungen war die Exposition bei HCV-Patienten markanter erhöht (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Der Einfluss einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Eltrombopag nach wiederholter Verabreichung wurde im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 28 gesunde Erwachsene und 714 Patienten mit Leberfunktionsstörung einschloss (673 Patienten mit HCV und 41 Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung anderer Ätiologie). Von den 714 Patienten litten 642 an leichter Leberfunktionsstörung, 67 an mässiger Leberfunktionsstörung und 2 an schwerer Leberfunktionsstörung. Im Vergleich zu den gesunden Probanden wiesen Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5 und 6) und Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7-9) eine um 111% (95%-KI: 45% bis 283%) bzw. 183% (95%-KI: 90% bis 450%) höhere AUC(0-τ) auf. Unter den Patienten mit Leberfunktionsstörungen war die Exposition bei HCV-Patienten markanter erhöht (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Nagern wurden behandlungsbedingt, dosis- und zeitabhängige Katarakte nachgewiesen. Diese traten bei Mäusen nach sechswöchiger und bei Ratten nach 28-wöchiger Verabreichung von Dosen auf, die dem 3-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen HCV-Patienten (100 mg/Tag) bzw. dem ≥6-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen ITP-Patienten (75 mg/Tag), entsprachen. Längere Behandlungsdauer (13 bzw. 39 Wochen) resultierte in noch niedrigeren Sicherheitsabständen für ITP- oder HCV-Patienten.
• +Bei Nagern wurden behandlungsbedingt, dosis- und zeitabhängige Katarakte nachgewiesen. Diese traten bei Mäusen nach sechswöchiger und bei Ratten nach 28-wöchiger Verabreichung von Dosen auf, die dem 3-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen HCV-Patienten (100 mg/Tag) bzw. dem ≥ 6-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen ITP-Patienten (75 mg/Tag), entsprachen. Längere Behandlungsdauer (13 bzw. 39 Wochen) resultierte in noch niedrigeren Sicherheitsabständen für ITP- oder HCV-Patienten.
• -In einem bakteriellen Mutationsassay bzw. in zwei invivo-Assays mit Ratten verhielt sich Eltrombopag weder mutagen noch klastogen beim 7-Fachen der systemischen Exposition (Cmax) in HCV-Patienten (100 mg / Tag) bzw. 12- bis 8-Fachen der systemischen Exposition (Cmax) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg / Tag). Im invitro-Mauslymphomassay zeigte Eltrombopag ein geringfügig positives Ergebnis (<3-fache Zunahme der Mutationshäufigkeit). Die Gesamtheit der invitro und invivo gewonnenen Ergebnisse deutet darauf hin, dass Eltrombopag kein genotoxisches Risiko für den Menschen birgt. Neuerein vitro-Untersuchungen weisen auf eine glockenförmige Dosis-Wirkungsbeziehung hin. Lediglich eine Verdopplung der Konzentration von 6,8 auf 13,6 µM Eltrombopag resultierte statt in der Expansion hämatopoietischer Stammzellen in einer gehemmten Zellproliferation (Zytotoxizität).
• +In einem bakteriellen Mutationsassay bzw. in zwei invivo-Assays mit Ratten verhielt sich Eltrombopag weder mutagen noch klastogen beim 7-Fachen der systemischen Exposition (Cmax) in HCV-Patienten (100 mg / Tag) bzw. 12- bis 8-Fachen der systemischen Exposition (Cmax) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg / Tag). Im invitro-Mauslymphomassay zeigte Eltrombopag ein geringfügig positives Ergebnis (< 3-fache Zunahme der Mutationshäufigkeit). Die Gesamtheit der invitro und invivo gewonnenen Ergebnisse deutet darauf hin, dass Eltrombopag kein genotoxisches Risiko für den Menschen birgt. Neuere in vitro-Untersuchungen weisen auf eine glockenförmige Dosis-Wirkungsbeziehung hin. Lediglich eine Verdopplung der Konzentration von 6,8 auf 13,6 µM Eltrombopag resultierte statt in der Expansion hämatopoietischer Stammzellen in einer gehemmten Zellproliferation (Zytotoxizität).
• -Um die Verabreichung von Eltrombopag an pädiatrische Patienten zu unterstützen, wurden Studien zur juvenilen Toxizität durchgeführt. Die beobachtete höhere Empfindlichkeit sehr junger Tiere war wahrscheinlich der höheren systemischen Exposition verglichen mit älteren Jungtieren geschuldet. Nach Verabreichung nicht toxischer Dosen an noch nicht entwöhnte juvenile Ratten von Tag 4 bis Tag 32 (am Ende des Verabreichungszeitraums ungefähr gleichzusetzen mit einem 2-jährigen Kind), wurden okuläre Trübungen beobachtet (pathohistologische Untersuchungen wurden nicht durchgeführt). Die verabreichten Dosen entsprachen dem 9-Fachen der maximalen systemischen Exposition bei pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag). Bei Dosen, die dem 5-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei pädiatrischen ITP-Patienten entsprachen, wurden bei juvenilen Ratten jedoch keine Katarakte beobachtet. Bei adulten Hunden liessen sich nach 52 Behandlungswochen mit Dosen, die der systemischen Exposition (AUC)bei HCV-Patienten (100 mg/Tag) oder der 2-Fachen systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag) entsprachen, keine Katarakte beobachten.
• +Um die Verabreichung von Eltrombopag an pädiatrische Patienten zu unterstützen, wurden Studien zur juvenilen Toxizität durchgeführt. Die beobachtete höhere Empfindlichkeit sehr junger Tiere war wahrscheinlich der höheren systemischen Exposition verglichen mit älteren Jungtieren geschuldet. Nach Verabreichung nicht toxischer Dosen an noch nicht entwöhnte juvenile Ratten von Tag 4 bis Tag 32 (am Ende des Verabreichungszeitraums ungefähr gleichzusetzen mit einem 2-jährigen Kind), wurden okuläre Trübungen beobachtet (pathohistologische Untersuchungen wurden nicht durchgeführt). Die verabreichten Dosen entsprachen dem 9-Fachen der maximalen systemischen Exposition bei pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag). Bei Dosen, die dem 5-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei pädiatrischen ITP-Patienten entsprachen, wurden bei juvenilen Ratten jedoch keine Katarakte beobachtet. Bei adulten Hunden liessen sich nach 52 Behandlungswochen mit Dosen, die der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten (100 mg/Tag) oder der 2-Fachen systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag) entsprachen, keine Katarakte beobachten.
• -Nicht über 30°C, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Nicht über 30 °C, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -69450(Swissmedic).
• +69450 (Swissmedic).
• -Eltrombopag NOBEL25mg: 14, 28 Filmtabletten (teilbar) [A]
• -Eltrombopag NOBEL50mg: 14, 28 Filmtabletten [A]
• -Eltrombopag NOBEL75 mg: 28 Filmtabletten [A]
• +Eltrombopag NOBEL 25 mg: 14, 28 Filmtabletten (teilbar) [A]
• +Eltrombopag NOBEL 50 mg: 14, 28 Filmtabletten [A]
• +Eltrombopag NOBEL 75 mg: 28 Filmtabletten [A]