• -Hochdisperses Siliciumdioxid, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium (E468) (entspricht für die «267 mg» und die «801 mg» Filmtablette 1,71 mg resp. 5,13 mg Natrium), Povidon K-90, Magnesiumstearat.
• +Hochdisperses Siliciumdioxid, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium (E468) (entspricht für die "267 mg" und die "801 mg" Filmtablette 1,71 mg resp. 5,13 mg Natrium), Povidon K-90, Magnesiumstearat.
• -Teil hydrolysierter Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350, Talkum, gelbes Eisenoxid (E172), schwarzes Eisenoxid (E172), rotes Eisenoxid (E172) (nur 801 mg Filmtablette).
• +Teil hydrolysierter Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350, Talkum, gelbes Eisenoxid (E172), schwarzes Eisenoxid (E172), rotes Eisenoxid (E172) (nur 801 mg Filmtablette).
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Gelbe, ovale Filmtablette zu 267 mg Pirfenidon mit der Markierung "3610" auf einer Seite und "T" auf der Rückseite.
• +Lila, ovale Filmtablette zu 801 mg Pirfenidon mit der Markierung "3611" auf einer Seite und "T" auf der Rückseite.
• -Die empfohlene Tagesdosis von Pirfenidon-Mepha für Patienten mit IPF beträgt 801 mg dreimal täglich zusammen mit Nahrung, sodass die Gesamtdosis 2403 mg/Tag beträgt.
• +Die empfohlene Tagesdosis von Pirfenidon-Mepha für Patienten mit IPF beträgt 801 mg dreimal täglich zusammen mit Nahrung, sodass die Gesamtdosis 2403 mg/Tag beträgt.
• -Nach Beginn der Behandlung sollte die Dosis über einen Zeitraum von 14 Tagen wie folgt auf die empfohlene Tagesdosis von 2403 mg pro Tag titriert werden:
• - Tabletten
• -Tag 1 bis 7: Eine Dosis von 267 mg, dreimal täglich (801 mg/Tag) Morgens, mittags und abends jeweils 1x 267 mg Tablette
• -Tag 8 bis 14: Eine Dosis von 534 mg, dreimal täglich (1602 mg/Tag) Morgens, mittags und abends jeweils 2x 267 mg Tabletten
• -Ab Tag 15: Eine Dosis von 801 mg, dreimal täglich (2403 mg/Tag) Morgens, mittags und abends jeweils 1x 801 mg Tablette oder 3x 267 mg Tabletten
• +Nach Beginn der Behandlung sollte die Dosis über einen Zeitraum von 14 Tagen wie folgt auf die empfohlene Tagesdosis von 2403 mg pro Tag titriert werden:
• + Tabletten
• +Tag 1 bis 7: Eine Dosis von 267 mg,dreimal Morgens, mittags und abends jeweils 1x 267 mg
• +täglich (801 mg/Tag) Tablette
• +Tag 8 bis 14: Eine Dosis von 534 mg,dreimal Morgens, mittags und abends jeweils 2x 267 mg
• +täglich (1602 mg/Tag) Tabletten
• +Ab Tag 15: Eine Dosis von 801 mg,dreimal Morgens, mittags und abends jeweils 1x 801 mg
• +täglich (2403 mg/Tag) Tablette oder 3x 267 mg Tabletten
• -Dosen über 2403 mg/Tag werden für keinen Patienten empfohlen (siehe «Überdosierung»).
• + 
• +Dosen über 2403 mg/Tag werden für keinen Patienten empfohlen (siehe "Überdosierung" ).
• -Gastrointestinale Ereignisse: Patienten, welche die Therapie wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen nicht vertragen, sollten daran erinnert werden, das Arzneimittel zusammen mit Nahrung einzunehmen. Falls die Symptome persistieren, kann die Pirfenidon-Mepha-Dosis auf 267 mg 2-3-mal täglich zusammen mit Nahrung reduziert und anschliessend, soweit verträglich, wieder bis zur empfohlenen Tagesdosis gesteigert werden. Wenn die Symptome anhalten, können die Patienten angewiesen werden, die Behandlung für 1 bis 2 Wochen zu unterbrechen, damit die Symptome abklingen können.
• -Photosensibilitätsreaktion oder Hautausschlag: Patienten, bei denen eine leichte bis mittelschwere Photosensibilitätsreaktion oder ein Hautausschlag auftritt, sollten daran erinnert werden, täglich ein Sonnenschutzmittel auf die Haut aufzutragen und übermässige Sonnenexposition zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Pirfenidon-Mepha-Dosis kann auf 801 mg pro Tag (267 mg dreimal täglich) reduziert werden. Wenn der Hautausschlag länger als 7 Tage anhält, sollte Pirfenidon-Mepha für 15 Tage abgesetzt und anschliessend wie in der Dosistitrationsphase wieder nach und nach auf die empfohlene Tagesdosis gesteigert werden.
• -Patienten mit schwerer Photosensibilitätsreaktion bzw. schwerem Hautausschlag müssen angewiesen werden, die Einnahme abzubrechen und ärztlichen Rat einzuholen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sobald der Hautausschlag abgeklungen ist, kann die Therapie mit Pirfenidon-Mepha nach Ermessen des Arztes neu begonnen und bis zur empfohlenen Tagesdosis gesteigert werden.
• +Gastrointestinale Ereignisse: Patienten, welche die Therapie wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen nicht vertragen, sollten daran erinnert werden, das Arzneimittel zusammen mit Nahrung einzunehmen. Falls die Symptome persistieren, kann die Pirfenidon-Mepha-Dosis auf 267 mg 2-3-mal täglich zusammen mit Nahrung reduziert und anschliessend, soweit verträglich, wieder bis zur empfohlenen Tagesdosis gesteigert werden. Wenn die Symptome anhalten, können die Patienten angewiesen werden, die Behandlung für 1 bis 2 Wochen zu unterbrechen, damit die Symptome abklingen können.
• +Photosensibilitätsreaktion oder Hautausschlag: Patienten, bei denen eine leichte bis mittelschwere Photosensibilitätsreaktion oder ein Hautausschlag auftritt, sollten daran erinnert werden, täglich ein Sonnenschutzmittel auf die Haut aufzutragen und übermässige Sonnenexposition zu vermeiden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Pirfenidon-Mepha-Dosis kann auf 801 mg pro Tag (267 mg dreimal täglich) reduziert werden. Wenn der Hautausschlag länger als 7 Tage anhält, sollte Pirfenidon-Mepha für 15 Tage abgesetzt und anschliessend wie in der Dosistitrationsphase wieder nach und nach auf die empfohlene Tagesdosis gesteigert werden.
• +Patienten mit schwerer Photosensibilitätsreaktion bzw. schwerem Hautausschlag müssen angewiesen werden, die Einnahme abzubrechen und ärztlichen Rat einzuholen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Sobald der Hautausschlag abgeklungen ist, kann die Therapie mit Pirfenidon-Mepha nach Ermessen des Arztes neu begonnen und bis zur empfohlenen Tagesdosis gesteigert werden.
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A und B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Plasmaspiegel von Pirfenidon jedoch bei manchen Personen mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung erhöht sein können, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit Pirfenidon-Mepha Vorsicht geboten. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen von toxischen Wirkungen überwacht werden, besonders wenn sie gleichzeitig einen bekannten CYP1A2-Inhibitor einnehmen (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»). Pirfenidon-Mepha wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder terminaler Leberinsuffizienz nicht untersucht und wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Es wird empfohlen, während der Behandlung die Leberfunktion zu überwachen. Zudem können im Falle einer Erhöhung der Lebertransaminasen Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A und B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Plasmaspiegel von Pirfenidon jedoch bei manchen Personen mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung erhöht sein können, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit Pirfenidon-Mepha Vorsicht geboten. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen von toxischen Wirkungen überwacht werden, besonders wenn sie gleichzeitig einen bekannten CYP1A2-Inhibitor einnehmen (siehe "Interaktionen" und "Pharmakokinetik" ). Pirfenidon-Mepha wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder terminaler Leberinsuffizienz nicht untersucht und wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ). Es wird empfohlen, während der Behandlung die Leberfunktion zu überwachen. Zudem können im Falle einer Erhöhung der Lebertransaminasen Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
• -Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Pirfenidon-Mepha sollte bei Patienten mit mittelschwerer (CrCl 30–50 ml/min) bis schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»). Pirfenidon-Mepha wurde bei Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht und wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen.
• +Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Pirfenidon-Mepha sollte bei Patienten mit mittelschwerer (CrCl 30–50 ml/min) bis schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) mit Vorsicht angewendet werden (siehe "Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen" ). Pirfenidon-Mepha wurde bei Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht und wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen.
• -Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Pirfenidon-Mepha soll als Ganzes mit etwas Wasser geschluckt und zusammen mit Nahrung eingenommen werden, um ein mögliches Auftreten von Übelkeit und Schwindel zu reduzieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Pirfenidon-Mepha soll als Ganzes mit etwas Wasser geschluckt und zusammen mit Nahrung eingenommen werden, um ein mögliches Auftreten von Übelkeit und Schwindel zu reduzieren (siehe "Unerwünschte Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• -·Gleichzeitige Anwendung von Fluvoxamin (siehe «Interaktionen»).
• -·Schwere Leberfunktionsstörung oder terminale Leberinsuffizienz (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Schwere Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance <30 ml/min) oder dialysepflichtige terminale Niereninsuffizienz (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +-Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• +-Gleichzeitige Anwendung von Fluvoxamin (siehe "Interaktionen" ).
• +-Schwere Leberfunktionsstörung oder terminale Leberinsuffizienz (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Schwere Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance <30 ml/min) oder dialysepflichtige terminale Niereninsuffizienz (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Vor Beginn der Behandlung mit Pirfenidon-Mepha sollten Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) durchgeführt werden. Die Tests sollten in den ersten 6 Monaten der Therapie einmal monatlich und danach alle 3 Monate wiederholt werden. Zudem sollten bei Patienten, die über Symptome berichten, die auf eine Leberschädigung hindeuten, beispielsweise Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunkler Urin oder Gelbsucht, unverzüglich Leberfunktionstests durchgeführt werden. Im Falle eines erheblichen Anstiegs der Leber-Aminotransferasen oder bei klinischen Anzeichen oder Symptomen einer Leberschädigung sollte gemäss den unter «Dosierung/Anwendung» aufgeführten Richtlinien die Dosis von Pirfenidon-Mepha angepasst oder die Behandlung abgesetzt werden. Bei Patienten mit bestätigtem Anstieg der ALT-, AST- oder Bilirubinwerte während der Behandlung können die aufgeführten Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Leberfunktionsstörungen siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen».
• +Vor Beginn der Behandlung mit Pirfenidon-Mepha sollten Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) durchgeführt werden. Die Tests sollten in den ersten 6 Monaten der Therapie einmal monatlich und danach alle 3 Monate wiederholt werden. Zudem sollten bei Patienten, die über Symptome berichten, die auf eine Leberschädigung hindeuten, beispielsweise Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunkler Urin oder Gelbsucht, unverzüglich Leberfunktionstests durchgeführt werden. Im Falle eines erheblichen Anstiegs der Leber-Aminotransferasen oder bei klinischen Anzeichen oder Symptomen einer Leberschädigung sollte gemäss den unter "Dosierung/Anwendung" aufgeführten Richtlinien die Dosis von Pirfenidon-Mepha angepasst oder die Behandlung abgesetzt werden. Bei Patienten mit bestätigtem Anstieg der ALT-, AST- oder Bilirubinwerte während der Behandlung können die aufgeführten Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei Leberfunktionsstörungen siehe "Spezielle Dosierungsanweisungen" und "Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen" .
• -Fälle von Angioödemen (manche davon schwerwiegend), wie Schwellung von Gesicht, Lippen und/oder Zunge, die mit Schwierigkeiten beim Atmen oder pfeifenden Atemgeräuschen einhergehen können, wurden im Zusammenhang mit der Einnahme von Pirfenidon-Mepha nach der Marktzulassung erfasst. Des Weiteren gab es Berichte über anaphylaktische Reaktionen. Deshalb sollten Patienten, die nach der Einnahme von Pirfenidon-Mepha Anzeichen oder Symptome eines Angioödems oder von schweren allergischen Reaktionen entwickeln, die Behandlung sofort abbrechen. Patienten mit einem Angioödem oder mit schweren allergischen Reaktionen sollten gemäss der Standardtherapie behandelt werden. Pirfenidon-Mepha darf bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Angioödem oder von Überempfindlichkeit, die durch die Einnahme von Pirfenidon-Mepha ausgelöst wurden, nicht angewendet werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Fälle von Angioödemen (manche davon schwerwiegend), wie Schwellung von Gesicht, Lippen und/oder Zunge, die mit Schwierigkeiten beim Atmen oder pfeifenden Atemgeräuschen einhergehen können, wurden im Zusammenhang mit der Einnahme von Pirfenidon-Mepha nach der Marktzulassung erfasst. Des Weiteren gab es Berichte über anaphylaktische Reaktionen. Deshalb sollten Patienten, die nach der Einnahme von Pirfenidon-Mepha Anzeichen oder Symptome eines Angioödems oder von schweren allergischen Reaktionen entwickeln, die Behandlung sofort abbrechen. Patienten mit einem Angioödem oder mit schweren allergischen Reaktionen sollten gemäss der Standardtherapie behandelt werden. Pirfenidon-Mepha darf bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Angioödem oder von Überempfindlichkeit, die durch die Einnahme von Pirfenidon-Mepha ausgelöst wurden, nicht angewendet werden (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Während der Behandlung mit Pirfenidon-Mepha sollte der Aufenthalt im direkten Sonnenlicht (und auch im Solarium) vermieden oder auf ein Minimum beschränkt werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, täglich ein wirksames Sonnenschutzmittel anzuwenden, vor Sonnenlicht schützende Kleidung zu tragen und andere photosensibilisierende Arzneimittel zu meiden. Ausserdem sollten die Patienten dazu angehalten werden, ihren Arzt zu informieren, wenn Symptome einer Photosensibilitätsreaktion oder Hautausschläge auftreten. Bei Photosensibilitätsreaktionen oder Hautausschlägen können Dosisanpassungen oder ein vorübergehendes Absetzen der Behandlung erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Während der Behandlung mit Pirfenidon-Mepha sollte der Aufenthalt im direkten Sonnenlicht (und auch im Solarium) vermieden oder auf ein Minimum beschränkt werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, täglich ein wirksames Sonnenschutzmittel anzuwenden, vor Sonnenlicht schützende Kleidung zu tragen und andere photosensibilisierende Arzneimittel zu meiden. Ausserdem sollten die Patienten dazu angehalten werden, ihren Arzt zu informieren, wenn Symptome einer Photosensibilitätsreaktion oder Hautausschläge auftreten. Bei Photosensibilitätsreaktionen oder Hautausschlägen können Dosisanpassungen oder ein vorübergehendes Absetzen der Behandlung erforderlich sein (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen».
• +Siehe "Spezielle Dosierungsanweisungen" und "Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen" .
• -Siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen».
• +Siehe "Spezielle Dosierungsanweisungen" und "Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen" .
• -Es wurde über eine Hyponatriämie bei Patienten berichtet, die mit Pirfenidon-Mepha behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Da die Symptome einer Hyponatriämie subtil sein und durch das Vorhandensein von Komorbiditäten überdeckt werden können, wird die regelmässige Überwachung der relevanten Laborwerte empfohlen, insbesondere beim Auftreten von Anzeichen und Symptomen, die auf eine solche Störung hinweisen, wie zum Beispiel Übelkeit, Kopfschmerzen oder Schwindel.
• +Es wurde über eine Hyponatriämie bei Patienten berichtet, die mit Pirfenidon-Mepha behandelt wurden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Da die Symptome einer Hyponatriämie subtil sein und durch das Vorhandensein von Komorbiditäten überdeckt werden können, wird die regelmässige Überwachung der relevanten Laborwerte empfohlen, insbesondere beim Auftreten von Anzeichen und Symptomen, die auf eine solche Störung hinweisen, wie zum Beispiel Übelkeit, Kopfschmerzen oder Schwindel.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Pirfenidon-Mepha ist kontraindiziert bei Patienten, die gleichzeitig Fluvoxamin anwenden (siehe «Kontraindikationen»). Aufgrund der verringerten Clearance von Pirfenidon sollte Fluvoxamin vor Beginn der Therapie mit Pirfenidon-Mepha abgesetzt und während der Therapie mit Pirfenidon-Mepha vermieden werden.
• -In-vitro-in-vivo-Extrapolationen zeigen, dass starke und selektive CYP1A2-Inhibitoren das Potenzial haben, die Pirfenidon-Exposition um etwa das 2- bis 4fache zu erhöhen. Falls die gleichzeitige Anwendung von Pirfenidon-Mepha mit einem starken und selektiven CYP1A2-Inhibitor nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Pirfenidon-Mepha auf 801 mg täglich reduziert werden (267 mg, dreimal täglich). Die Patienten sollten sorgfältig auf Nebenwirkungen überwacht werden, die im Zusammenhang mit der Behandlung mit Pirfenidon-Mepha auftreten können. Wenn nötig, sollte Pirfenidon-Mepha abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die gemeinsame Anwendung von Pirfenidon und 750 mg Ciprofloxacin (ein moderater und selektiver CYP1A2-Hemmer) erhöhte die Pirfenidon-Exposition um 81%. Wenn die Einnahme von Ciprofloxacin in einer Dosierung von zweimal täglich 750 mg nicht vermieden werden kann, sollte die Pirfenidon-Mepha-Dosis auf 1602 mg täglich reduziert werden (534 mg, dreimal täglich). Pirfenidon-Mepha sollte mit Vorsicht angewendet werden, wenn Ciprofloxacin in einer Dosierung von 250 mg oder 500 mg einmal oder zweimal täglich verabreicht wird.
• +Pirfenidon-Mepha ist kontraindiziert bei Patienten, die gleichzeitig Fluvoxamin anwenden (siehe "Kontraindikationen" ). Aufgrund der verringerten Clearance von Pirfenidon sollte Fluvoxamin vor Beginn der Therapie mit Pirfenidon-Mepha abgesetzt und während der Therapie mit Pirfenidon-Mepha vermieden werden.
• +In-vitro-in-vivo-Extrapolationen zeigen, dass starke und selektive CYP1A2-Inhibitoren das Potenzial haben, die Pirfenidon-Exposition um etwa das 2- bis 4fache zu erhöhen. Falls die gleichzeitige Anwendung von Pirfenidon-Mepha mit einem starken und selektiven CYP1A2-Inhibitor nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Pirfenidon-Mepha auf 801 mg täglich reduziert werden (267 mg, dreimal täglich). Die Patienten sollten sorgfältig auf Nebenwirkungen überwacht werden, die im Zusammenhang mit der Behandlung mit Pirfenidon-Mepha auftreten können. Wenn nötig, sollte Pirfenidon-Mepha abgesetzt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die gemeinsame Anwendung von Pirfenidon und 750 mg Ciprofloxacin (ein moderater und selektiver CYP1A2-Hemmer) erhöhte die Pirfenidon-Exposition um 81%. Wenn die Einnahme von Ciprofloxacin in einer Dosierung von zweimal täglich 750 mg nicht vermieden werden kann, sollte die Pirfenidon-Mepha-Dosis auf 1602 mg täglich reduziert werden (534 mg, dreimal täglich). Pirfenidon-Mepha sollte mit Vorsicht angewendet werden, wenn Ciprofloxacin in einer Dosierung von 250 mg oder 500 mg einmal oder zweimal täglich verabreicht wird.
• -Nach Verabreichung von hohen Dosen (≥1000 mg/kg/Tag) kam es bei Ratten zu einer verlängerten Trächtigkeitsdauer und zu einer verminderten Lebensfähigkeit der Föten. Pirfenidon-Mepha soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• +Nach Verabreichung von hohen Dosen (≥1000 mg/kg/Tag) kam es bei Ratten zu einer verlängerten Trächtigkeitsdauer und zu einer verminderten Lebensfähigkeit der Föten. Pirfenidon-Mepha soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• -Es ist nicht bekannt, ob Pirfenidon oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten bei Tieren zeigen, dass Pirfenidon und/oder seine Metaboliten in die Milch übergehen und sich dort anreichern können (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Pirfenidon oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen Daten bei Tieren zeigen, dass Pirfenidon und/oder seine Metaboliten in die Milch übergehen und sich dort anreichern können (siehe "Präklinische Daten" ). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
• -In präklinischen Studien wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
• +In präklinischen Studien wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität festgestellt (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Die Sicherheit von Pirfenidon wurde bei 623 Patienten und 624 Placebo-Patienten aus drei klinischen Phase-3-Studien beurteilt. Die Mehrheit der unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurde innerhalb der ersten 24 Wochen der Therapie beobachtet.
• +Die Sicherheit von Pirfenidon wurde bei 623 Patienten und 624 Placebo-Patienten aus drei klinischen Phase-3-Studien beurteilt. Die Mehrheit der unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurde innerhalb der ersten 24 Wochen der Therapie beobachtet.
• -Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Gesunden erwachsenen Freiwilligen wurden im Verlauf einer 12-tägigen Dosiseskalationszeit mehrfache Dosen von Pirfenidon bis zu einer Gesamtdosis von 4806 mg/Tag in Form von sechs 267-mg-Kapseln dreimal täglich verabreicht.
• +Es liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Gesunden erwachsenen Freiwilligen wurden im Verlauf einer 12-tägigen Dosiseskalationszeit mehrfache Dosen von Pirfenidon bis zu einer Gesamtdosis von 4806 mg/Tag in Form von sechs 267-mg-Kapseln dreimal täglich verabreicht.
• -In den Studien PIPF-004 und PIPF-006 wurde die Behandlung mit 2403 mg Pirfenidon pro Tag mit Placebo verglichen. Das Design der Studien war, abgesehen von wenigen Ausnahmen, wie etwa einer intermediären Dosisgruppe (1197 mg/Tag) in PIPF-004, nahezu identisch. In beiden Studien erfolgte die Behandlung dreimal täglich über mindestens 72 Wochen. Der primäre Endpunkt war in beiden Studien die Veränderung der forcierten Vitalkapazität (Forced Vital Capacity, FVC) in Prozent des Sollwertes nach 72 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert.
• +In den Studien PIPF-004 und PIPF-006 wurde die Behandlung mit 2403 mg Pirfenidon pro Tag mit Placebo verglichen. Das Design der Studien war, abgesehen von wenigen Ausnahmen, wie etwa einer intermediären Dosisgruppe (1197 mg/Tag) in PIPF-004, nahezu identisch. In beiden Studien erfolgte die Behandlung dreimal täglich über mindestens 72 Wochen. Der primäre Endpunkt war in beiden Studien die Veränderung der forcierten Vitalkapazität (Forced Vital Capacity, FVC) in Prozent des Sollwertes nach 72 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert.
• -Tabelle 1: Kategorische Bewertung der Veränderung der FVC in Prozent des Sollwertes nach 72 Wochen in der Studie PIPF-004
• - 2403 mg Pirfenidon pro Tag (n=174) Placebo (n=174)
• -Abnahme um ≥10% oder Tod oder Lungentransplantation 35 (20%) 60 (34%)
• -Abnahme um weniger als 10% 97 (56%) 90 (52%)
• -Keine Abnahme (FVC-Veränderung >0%) 42 (24%) 24 (14%)
• +Tabelle 1: Kategorische Bewertung der Veränderung der FVC in Prozent des Sollwertes nach 72 Wochen in der Studie PIPF-004
• + 2403 mg Pirfenidon pro Placebo(n=174)
• + Tag(n=174)
• +Abnahme um ≥10% oder Tod oder 35 (20%) 60 (34%)
• +Lungentransplantation
• +Abnahme um weniger als 10% 97 (56%) 90 (52%)
• +Keine Abnahme (FVC-Veränderung >0%) 42 (24%) 24 (14%)
• -Obwohl in PIPF-004 nach 72 Wochen bzgl. der Veränderung der Gehstrecke im Sechs-Minuten-Gehtest (6MWT) gegenüber dem Ausgangswert kein Unterschied zwischen den Patienten unter Behandlung mit Pirfenidon und den Patienten in der Placebo-Gruppe festgestellt wurde (vorgegebene Analyse mittels Rang-ANCOVA), ergab sich in einer Ad-hoc-Analyse nur bei 37% der mit Pirfenidon behandelten Patienten eine Verringerung der 6MWT-Gehstrecke um ≥50 m, verglichen mit 47% der Patienten in der Placebo-Gruppe.
• + 
• +Obwohl in PIPF-004 nach 72 Wochen bzgl. der Veränderung der Gehstrecke im Sechs-Minuten-Gehtest (6MWT) gegenüber dem Ausgangswert kein Unterschied zwischen den Patienten unter Behandlung mit Pirfenidon und den Patienten in der Placebo-Gruppe festgestellt wurde (vorgegebene Analyse mittels Rang-ANCOVA), ergab sich in einer Ad-hoc-Analyse nur bei 37% der mit Pirfenidon behandelten Patienten eine Verringerung der 6MWT-Gehstrecke um ≥50 m, verglichen mit 47% der Patienten in der Placebo-Gruppe.
• -Tabelle 2: Kategorische Bewertung der Veränderung der FVC in Prozent des Sollwertes gegenüber dem Ausgangswert nach 72 Wochen in der Studie PIPF-006
• - Pirfenidon 2403 mg/Tag (n=171) Placebo (n=173)
• -Abnahme um ≥10% oder Tod oder Lungentransplantation 39 (23%) 46 (27%)
• -Abnahme um weniger als 10% 88 (51%) 89 (51%)
• -Keine Abnahme (FVC-Veränderung >0%) 44 (26%) 38 (22%)
• +Tabelle 2: Kategorische Bewertung der Veränderung der FVC in Prozent des Sollwertes gegenüber dem Ausgangswert nach 72 Wochen in der Studie PIPF-006
• + Pirfenidon 2403 mg/Tag(n=171) Placebo(n=173)
• +Abnahme um ≥10% oder Tod oder Lungentransplantation 39 (23%) 46 (27%)
• +Abnahme um weniger als 10% 88 (51%) 89 (51%)
• +Keine Abnahme (FVC-Veränderung >0%) 44 (26%) 38 (22%)
• -In Studie PIPF-006 war die Verringerung der 6MWT-Gehstrecke nach 72 Wochen signifikant geringer als bei Placebogabe (p<0,001, Rang-ANCOVA). Auch in einer Ad-hoc-Analyse zeigten nur 33% der mit Pirfenidon behandelten Patienten in PIPF-006 eine Verringerung der 6MWT-Gehstrecke um ≥50 m, verglichen mit 47% der Patienten in der Placebo-Gruppe.
• -In einer gepoolten Überlebensanalyse zu PIPF-004 und PIPF-006 lag die Mortalität in der mit 2403 mg Pirfenidon pro Tag behandelten Gruppe bei 7,8%, verglichen mit 9,8% in der Placebo-Gruppe (HR 0,77 [95%-KI 0,47–1,28]).
• -In der Studie PIPF-016 wurde die Behandlung mit 2403 mg Pirfenidon pro Tag mit Placebo verglichen. Die Behandlung erfolgte dreimal täglich über 52 Wochen. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der FVC in Prozent des Sollwertes nach 52 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert.
• + 
• +In Studie PIPF-006 war die Verringerung der 6MWT-Gehstrecke nach 72 Wochen signifikant geringer als bei Placebogabe (p<0,001, Rang-ANCOVA). Auch in einer Ad-hoc-Analyse zeigten nur 33% der mit Pirfenidon behandelten Patienten in PIPF-006 eine Verringerung der 6MWT-Gehstrecke um ≥50 m, verglichen mit 47% der Patienten in der Placebo-Gruppe.
• +In einer gepoolten Überlebensanalyse zu PIPF-004 und PIPF-006 lag die Mortalität in der mit 2403 mg Pirfenidon pro Tag behandelten Gruppe bei 7,8%, verglichen mit 9,8% in der Placebo-Gruppe (HR 0,77 [95%-KI 0,47–1,28]).
• +In der Studie PIPF-016 wurde die Behandlung mit 2403 mg Pirfenidon pro Tag mit Placebo verglichen. Die Behandlung erfolgte dreimal täglich über 52 Wochen. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der FVC in Prozent des Sollwertes nach 52 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert.
• -Tabelle 3: Kategorische Bewertung der Veränderung der FVC in Prozent des Sollwertes nach 52 Wochen gegenüber dem Ausgangswert in der Studie PIPF-016
• - 2403 mg Pirfenidon pro Tag (n=278) Placebo (n=277)
• -Abnahme um ≥10% oder Tod 46 (17%) 88 (32%)
• -Abnahme um weniger als 10% 169 (61%) 162 (58%)
• -Keine Abnahme (FVC-Veränderung >0%) 63 (23%) 27 (10%)
• +Tabelle 3: Kategorische Bewertung der Veränderung der FVC in Prozent des Sollwertes nach 52 Wochen gegenüber dem Ausgangswert in der Studie PIPF-016
• + 2403 mg Pirfenidon pro Tag(n=278) Placebo(n=277)
• +Abnahme um ≥10% oder Tod 46 (17%) 88 (32%)
• +Abnahme um weniger als 10% 169 (61%) 162 (58%)
• +Keine Abnahme (FVC-Veränderung >0%) 63 (23%) 27 (10%)
• -Die Abnahme der 6MWT-Gehstrecke nach 52 Wochen gegenüber dem Ausgangswert war in Studie PIPF-016 bei den Patienten unter Behandlung mit Pirfenidon signifikant geringer als bei Placebogabe (p=0,036, Rang-ANCOVA); 26% der mit Pirfenidon behandelten Patienten zeigten eine Abnahme der 6MWT-Gehstrecke von ≥50 m, verglichen mit 36% der Patienten in der Placebo-Gruppe.
• -In einer vorab spezifizierten gepoolten Überlebensanalyse zu den Studien PIPF-016, PIPF-004 und PIPF-006 in Monat 12 war die Gesamtmortalität bei Verabreichung von 2403 mg Pirfenidon pro Tag (3,5%, 22 von 623 Patienten) signifikant geringer als in der Placebo-Gruppe (6,7%, 42 von 624 Patienten), was eine Verringerung der Gesamtmortalität um 48% in den ersten 12 Monaten ergibt (HR 0,52 [95%-KI, 0,31-0,87], p=0,0107, Logrank-Test).
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• +Die Abnahme der 6MWT-Gehstrecke nach 52 Wochen gegenüber dem Ausgangswert war in Studie PIPF-016 bei den Patienten unter Behandlung mit Pirfenidon signifikant geringer als bei Placebogabe (p=0,036, Rang-ANCOVA); 26% der mit Pirfenidon behandelten Patienten zeigten eine Abnahme der 6MWT-Gehstrecke von ≥50 m, verglichen mit 36% der Patienten in der Placebo-Gruppe.
• +In einer vorab spezifizierten gepoolten Überlebensanalyse zu den Studien PIPF-016, PIPF-004 und PIPF-006 in Monat 12 war die Gesamtmortalität bei Verabreichung von 2403 mg Pirfenidon pro Tag (3,5%, 22 von 623 Patienten) signifikant geringer als in der Placebo-Gruppe (6,7%, 42 von 624 Patienten), was eine Verringerung der Gesamtmortalität um 48% in den ersten 12 Monaten ergibt (HR 0,52 [95%-KI, 0,31-0,87], p=0,0107, Logrank-Test).
• -Die Verabreichung von Pirfenidon zusammen mit Nahrung führt im Vergleich zum Nüchternzustand zu einer starken Reduktion der Cmax (um 50%) und einer geringeren Auswirkung auf die AUC. Die orale Verabreichung einer Einzeldosis von 801 mg an gesunde ältere erwachsene Freiwillige (50-66 Jahre) nach Nahrungsverzehr verlangsamte die Resorptionsgeschwindigkeit von Pirfenidon, während die AUC nach Nahrungsverzehr etwa 80-85% der im Nüchternzustand gemessenen AUC betrug.
• +Die Verabreichung von Pirfenidon zusammen mit Nahrung führt im Vergleich zum Nüchternzustand zu einer starken Reduktion der Cmax (um 50%) und einer geringeren Auswirkung auf die AUC. Die orale Verabreichung einer Einzeldosis von 801 mg an gesunde ältere erwachsene Freiwillige (50-66 Jahre) nach Nahrungsverzehr verlangsamte die Resorptionsgeschwindigkeit von Pirfenidon, während die AUC nach Nahrungsverzehr etwa 80-85% der im Nüchternzustand gemessenen AUC betrug.
• -Pirfenidon bindet an menschliche Plasmaproteine, vor allem an Serumalbumin. Die mittlere Gesamtbindung lag bei den in den klinischen Studien beobachteten Konzentrationen (1 bis 100 μg/ml) bei 50% bis 58%. Das mittlere apparente orale Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt etwa 70 l, was darauf hindeutet, dass die Verteilung von Pirfenidon in die Gewebe gering ist.
• +Pirfenidon bindet an menschliche Plasmaproteine, vor allem an Serumalbumin. Die mittlere Gesamtbindung lag bei den in den klinischen Studien beobachteten Konzentrationen (1 bis 100 μg/ml) bei 50% bis 58%. Das mittlere apparente orale Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt etwa 70 l, was darauf hindeutet, dass die Verteilung von Pirfenidon in die Gewebe gering ist.
• -Die orale Clearance von Pirfenidon scheint mit einer schwachen Sättigbarkeit verbunden zu sein. In einer Dosisfindungsstudie mit mehreren Dosen an gesunden älteren Erwachsenen, die Dosen im Bereich von 267 mg bis 1335 mg dreimal täglich erhielten, nahm die mittlere Clearance oberhalb einer Dosis von 801 mg dreimal täglich um ca. 25% ab. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von Pirfenidon an gesunde ältere Erwachsene betrug die mittlere apparente terminale Eliminationshalbwertszeit etwa 2,4 Stunden. Ungefähr 80% einer oral verabreichten Pirfenidon-Dosis werden innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden. Pirfenidon wird zum grössten Teil in Form des Metaboliten 5-Carboxypirfenidon ausgeschieden (>95% der wiedergefundenen Menge), weniger als 1% Pirfenidon wird unverändert im Urin ausgeschieden.
• +Die orale Clearance von Pirfenidon scheint mit einer schwachen Sättigbarkeit verbunden zu sein. In einer Dosisfindungsstudie mit mehreren Dosen an gesunden älteren Erwachsenen, die Dosen im Bereich von 267 mg bis 1335 mg dreimal täglich erhielten, nahm die mittlere Clearance oberhalb einer Dosis von 801 mg dreimal täglich um ca. 25% ab. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von Pirfenidon an gesunde ältere Erwachsene betrug die mittlere apparente terminale Eliminationshalbwertszeit etwa 2,4 Stunden. Ungefähr 80% einer oral verabreichten Pirfenidon-Dosis werden innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden. Pirfenidon wird zum grössten Teil in Form des Metaboliten 5-Carboxypirfenidon ausgeschieden (>95% der wiedergefundenen Menge), weniger als 1% Pirfenidon wird unverändert im Urin ausgeschieden.
• -Die Pharmakokinetik von Pirfenidon und des Metaboliten 5-Carboxypirfenidon bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) wurde mit derjenigen von Probanden mit normaler Leberfunktion verglichen. Die Ergebnisse zeigten bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung nach einer Einzeldosis von 801 mg Pirfenidon (3x 267-mg-Kapsel) eine mittlere Zunahme der Pirfenidon-Exposition um 60%. Pirfenidon sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung vorsichtig angewendet werden. Zudem sollten die Patienten engmaschig auf Anzeichen von toxischen Wirkungen überwacht werden, insbesondere wenn sie gleichzeitig einen bekannten CYP1A2-Inhibitor einnehmen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Pharmakokinetik von Pirfenidon und des Metaboliten 5-Carboxypirfenidon bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) wurde mit derjenigen von Probanden mit normaler Leberfunktion verglichen. Die Ergebnisse zeigten bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung nach einer Einzeldosis von 801 mg Pirfenidon (3x 267-mg-Kapsel) eine mittlere Zunahme der Pirfenidon-Exposition um 60%. Pirfenidon sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung vorsichtig angewendet werden. Zudem sollten die Patienten engmaschig auf Anzeichen von toxischen Wirkungen überwacht werden, insbesondere wenn sie gleichzeitig einen bekannten CYP1A2-Inhibitor einnehmen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei weiblichen Ratten, denen 1500 mg/kg/Tag, d.h. das 37fache der Humandosis von 2403 mg/Tag, verabreicht wurde, wurde eine statistisch signifikante Zunahme von Uterustumoren beobachtet. Die Ergebnisse mechanistischer Studien zeigen, dass das Auftreten von Uterustumoren wahrscheinlich mit einem chronischen Dopamin-vermittelten Ungleichgewicht der Geschlechtshormone zusammenhängt, bei dem ein speziesspezifischer endokriner Mechanismus, der dem Menschen fehlt, eine Rolle spielt.
• +Bei weiblichen Ratten, denen 1500 mg/kg/Tag, d.h. das 37fache der Humandosis von 2403 mg/Tag, verabreicht wurde, wurde eine statistisch signifikante Zunahme von Uterustumoren beobachtet. Die Ergebnisse mechanistischer Studien zeigen, dass das Auftreten von Uterustumoren wahrscheinlich mit einem chronischen Dopamin-vermittelten Ungleichgewicht der Geschlechtshormone zusammenhängt, bei dem ein speziesspezifischer endokriner Mechanismus, der dem Menschen fehlt, eine Rolle spielt.
• -Beim Tier sind Pirfenidon und/oder seine Metaboliten plazentagängig und können sich im Fruchtwasser anreichern. Bei hohen Dosen (≥450 mg/kg/Tag) zeigten Ratten einen verlängerten Östrus-Zyklus und eine hohe Inzidenz unregelmässiger Zyklen. Nach Verabreichung von hohen Dosen (≥1000 mg/kg/Tag) kam es bei Ratten zu einer verlängerten Trächtigkeitsdauer und zu einer verminderten Lebensfähigkeit der Föten.
• +Beim Tier sind Pirfenidon und/oder seine Metaboliten plazentagängig und können sich im Fruchtwasser anreichern. Bei hohen Dosen (≥450 mg/kg/Tag) zeigten Ratten einen verlängerten Östrus-Zyklus und eine hohe Inzidenz unregelmässiger Zyklen. Nach Verabreichung von hohen Dosen (≥1000 mg/kg/Tag) kam es bei Ratten zu einer verlängerten Trächtigkeitsdauer und zu einer verminderten Lebensfähigkeit der Föten.
• -Reproduktionstoxikologische Studien ergaben keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität oder die postnatale Entwicklung der Nachkommen bei Ratten und es gab auch keine Hinweise auf eine Teratogenität bei Ratten (1000 mg/kg/Tag) oder Kaninchen (300 mg/kg/Tag).
• +Reproduktionstoxikologische Studien ergaben keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität oder die postnatale Entwicklung der Nachkommen bei Ratten und es gab auch keine Hinweise auf eine Teratogenität bei Ratten (1000 mg/kg/Tag) oder Kaninchen (300 mg/kg/Tag).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die Freisetzung von Pharmaka in die Umwelt sollte minimiert werden. Arzneimittel sollten nicht im Abwasser entsorgt werden, und die Entsorgung im Haushaltsmüll ist zu vermeiden. Sofern vor Ort vorhanden, sollten spezielle «Sammelsysteme» genutzt werden.
• +Die Freisetzung von Pharmaka in die Umwelt sollte minimiert werden. Arzneimittel sollten nicht im Abwasser entsorgt werden, und die Entsorgung im Haushaltsmüll ist zu vermeiden. Sofern vor Ort vorhanden, sollten spezielle "Sammelsysteme" genutzt werden.