• -Lactosum monohydricum, Hypromellosum, Povidonum K30, Magnesii stearas, Überzug: Poly(alcohol vinylicus), Titanii dioxidum, Macrogolum 3350, Talcum pro compresso obducto.
• +Lactosum monohydricum, Hypromellosum, Povidonum K30, Magnesii stearas, Silica colloidalis anhydrica, Überzug: Poly(alcohol vinylicus), Titanii dioxidum, Macrogolum 3350, Talcum pro compresso obducto.
• -Bei der Entscheidung, Kelsee zu verschreiben, sollten die aktuellen, individuellen Risikofaktoren der einzelnen Frau, insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembolien (VTE), berücksichtigt werden. Auch sollte das Risiko für eine VTE bei Einnahme von Kelsee mit jenem anderer kombinierter hormonaler Kontrazeptiva (CHC) verglichen werden (vgl. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei der Entscheidung, Kelsee zu verschreiben, sollten die aktuellen, individuellen Risikofaktoren der einzelnen Frau, insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembolien (VTE), berücksichtigt werden. Auch sollte das Risiko für eine VTE bei Einnahme von Kelsee mit jenem anderer kombinierter hormonaler Kontrazeptiva (CHC) verglichen werden (vgl. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Mit der Einnahme ist am 1. Zyklustag (= 1. Tag der Menstruation) zu beginnen. Es kann auch am 2.–5. Tag begonnen werden, in diesem Fall sollte aber während der ersten 7 Tage der Einnahme im ersten Zyklus zusätzlich eine nicht-hormonale Kontrazeptionsmethode (z. B. Kondome; nicht jedoch Kalendermethode nach Knaus-Ogino oder Temperaturmethode) angewendet werden.
• +Mit der Einnahme ist am 1. Zyklustag (= 1. Tag der Menstruation) zu beginnen. Es kann auch am 2.–5. Tag begonnen werden, in diesem Fall sollte aber während der ersten 7 Tage der Einnahme im ersten Zyklus zusätzlich eine nicht-hormonale Kontrazeptionsmethode (z.B. Kondome; nicht jedoch Kalendermethode nach Knaus-Ogino oder Temperaturmethode) angewendet werden.
• -In jedem Fall sollte bei nicht stillenden Müttern nach einer Geburt oder einem Abort im 2. Trimenon mit der Einnahme von Kelsee frühestens zwischen dem 21. und dem 28. Tag begonnen werden. Bei einem späteren Beginn wird an den ersten 7 Tagen der Einnahme die zusätzliche Anwendung nicht-hormonaler Kontrazeptionsmethoden empfohlen. Hat in der Zwischenzeit bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden, ist vor Beginn der Einnahme eine Schwangerschaft auszuschliessen oder die erste Monatsblutung abzuwarten.
• +In jedem Fall sollte bei nicht stillenden Müttern nach einer Geburt oder einem Abort im 2. Trimenon mit der Einnahme von Kelsee frühestens zwischen dem 21. und dem 28. Tag begonnen werden. Bei einem späteren Beginn wird an den ersten 7 Tagen der Einnahme die zusätzliche Anwendung nicht-hormonaler Kontrazeptionsmethoden empfohlen. Hat in der Zwischenzeit bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden, ist vor Beginn der Einnahme eine Schwangerschaft auszuschliessen oder die erste Monatsblutung abzuwarten.
• -2.Eine ununterbrochene Einnahme von sieben Tagen ist notwendig, um wirkungsvoll die hypothalamischpituitäre-ovarielle Achse zu unterdrücken.
• +2.Eine ununterbrochene Einnahme von sieben Tagen ist notwendig, um wirkungsvoll die hypothalamisch-pituitäre-ovarielle Achse zu unterdrücken.
• -Wegen des bevorstehenden hormonfreien Intervalls besteht ein erhöhtes Schwangerschaftsrisiko. Wird eine der beiden folgenden Einnahmemöglichkeiten angewendet, sind keine zusätzlichen kontrazeptiven Massnahmen erforderlich, sofern die Einnahme an den vorangegangenen 7 Tagen regelmässig erfolgte. Andernfalls sollte die erste der beiden Einnahmemöglichkeiten befolgt und während der nächsten 7 Tage zusätzlich eine nicht-hormonale Kontrazeptionsmethode angewendet werden.
• +Wegen des bevorstehenden hormonfreien Intervalls besteht ein erhöhtes Schwangerschaftsrisiko. Wird eine der beiden folgenden Einnahmemöglichkeiten angewendet, sind keine zusätzlichen kontrazeptiven Massnahmen erforderlich, sofern die Einnahme an den vorangegangenen 7 Tagen regelmässig erfolgte. Andernfalls sollte die erste der beiden Einnahmemöglichkeiten befolgt und während der nächsten 7 Tage zusätzlich eine nicht-hormonale Kontrazeptionsmethode angewendet werden.
• -Im Falle schwerer gastrointestinaler Störungen - unabhängig von deren Ursache (d. h. auch bei Arzneimittel-induzierter Diarrhoe etc.) - ist die Resorption möglicherweise unvollständig, und zusätzliche kontrazeptive Methoden sollten angewendet werden.
• +Im Falle schwerer gastrointestinaler Störungen - unabhängig von deren Ursache (d.h. auch bei Arzneimittel-induzierter Diarrhoe etc.) - ist die Resorption möglicherweise unvollständig, und zusätzliche kontrazeptive Methoden sollten angewendet werden.
• -Die Entzugsblutung kann während der Placebophase ausbleiben. Falls das CHC entsprechend den Dosierungsanweisungen angewendet wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wurde das CHC allerdings vor der ersten ausgebliebenen Entzugsblutung nicht vorschriftsgemäss angewendet oder sind zwei Entzugsblutungen ausgeblieben, muss vor der weiteren Anwendung eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
• +Die Entzugsblutung kann während der Placebophase ausbleiben. Falls das CHC entsprechend den Dosierungsanweisungen angewendet wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wurde das CHC allerdings vor der ersten ausgebliebenen Entzugsblutung nicht vorschriftsgemäss angewendet oder sind zwei Entzugsblutungen ausgeblieben, muss vor der weiteren Anwendung eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
• -·Venöse Thromboembolie – bestehende VTE (auch unter Therapie mit Antikoagulanzien) oder VTE in der Anamnese (z. B. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie);
• -·Vorliegen starker Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse wie hereditäre oder erworbene Prädisposition für venöse thromboembolische Ereignisse, wie z. B. APC-Resistenz (einschliesslich Faktor-V-Leiden-Mutation), Antithrombin-III-Mangel, Protein-C-Mangel oder Protein-S-Mangel;
• +·Venöse Thromboembolie – bestehende VTE (auch unter Therapie mit Antikoagulanzien) oder VTE in der Anamnese (z.B. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie);
• +·Vorliegen starker Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse wie hereditäre oder erworbene Prädisposition für venöse thromboembolische Ereignisse, wie z.B. APC-Resistenz (einschliesslich Faktor-V-Leiden-Mutation), Antithrombin-III-Mangel, Protein-C-Mangel oder Protein-S-Mangel;
• -·bestehende oder vorausgegangene arterielle thromboembolische Ereignisse und deren Prodromi (z. B. Angina pectoris, Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskulärer Insult);
• +·bestehende oder vorausgegangene arterielle thromboembolische Ereignisse und deren Prodromi (z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskulärer Insult);
• -Während der Anwendung des CHC müssen diese Untersuchungen in regelmässigen Abständen wiederholt werden, wobei Art und Häufigkeit auf die individuelle Anwenderin abgestimmt werden und sich an den Richtlinien der Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG) orientieren sollten. Bei diesen Kontrollen sollten die Kontraindikationen (z. B. eine transitorische ischämische Attacke) und Risikofaktoren (z. B. Familienanamnese venöser oder arterieller Thrombosen, vgl. «Risikofaktoren für VTE» und «Risikofaktoren für ATE») erneut überprüft werden, da diese während der Anwendung eines CHC zum ersten Mal auftreten können.
• +Während der Anwendung des CHC müssen diese Untersuchungen in regelmässigen Abständen wiederholt werden, wobei Art und Häufigkeit auf die individuelle Anwenderin abgestimmt werden und sich an den Richtlinien der Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG) orientieren sollten. Bei diesen Kontrollen sollten die Kontraindikationen (z.B. eine transitorische ischämische Attacke) und Risikofaktoren (z.B. Familienanamnese venöser oder arterieller Thrombosen, vgl. «Risikofaktoren für VTE» und «Risikofaktoren für ATE») erneut überprüft werden, da diese während der Anwendung eines CHC zum ersten Mal auftreten können.
• -·mindestens 4 Wochen vor geplanten Operationen und während einer Immobilisation (z. B. nach Unfall oder Operation);
• +·mindestens 4 Wochen vor geplanten Operationen und während einer Immobilisation (z.B. nach Unfall oder Operation);
• -·Kelsee ist ein Arzneimittel. Im Falle eines Unfalls oder eines operativen Eingriffs muss die Anwenderin die behandelnden Ärzte darüber informieren, dass sie Kelsee einnimmt.
• +·Kelsee ist ein Arzneimittel. Im Falle eines Unfalls oder eines operativen Eingriffs muss die Anwenderin die behandelnden Ärzte darüber informieren, dass sie Kelsee einnimmt.
• -Äusserst selten wurde bei Anwenderinnen von CHC auch über venöse Thrombosen ausserhalb der Extremitäten berichtet, z. B. Sinusvenenthrombosen oder Thrombosen in hepatischen, mesenterialen, renalen oder retinalen Venen.
• +Äusserst selten wurde bei Anwenderinnen von CHC auch über venöse Thrombosen ausserhalb der Extremitäten berichtet, z.B. Sinusvenenthrombosen oder Thrombosen in hepatischen, mesenterialen, renalen oder retinalen Venen.
• -Positive Familienanamnese (jede venöse Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, z. B. jünger als 50 Jahre) Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die Patientin zur Beratung an einen Spezialisten zu überweisen, bevor eine Entscheidung über die Einnahme von Kelsee getroffen wird. Falls die Untersuchung Hinweise auf eine Thrombophilie ergibt, ist die Einnahme von Kelsee kontraindiziert.
• +Positive Familienanamnese (jede venöse Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, z.B. jünger als 50 Jahre) Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die Patientin zur Beratung an einen Spezialisten zu überweisen, bevor eine Entscheidung über die Einnahme von Kelsee getroffen wird. Falls die Untersuchung Hinweise auf eine Thrombophilie ergibt, ist die Einnahme von Kelsee kontraindiziert.
• -Es muss beachtet werden, dass das Risiko thromboembolischer Ereignisse in der postpartalen Phase erhöht ist. Es gibt Daten, die darauf hindeuten, dass das Thromboserisiko bis 12 Wochen nach der Entbindung erhöht sein kann. Symptome einer VTE (tiefe Venenthrombose und Lungenembolie)
• +Es muss beachtet werden, dass das Risiko thromboembolischer Ereignisse in der postpartalen Phase erhöht ist. Es gibt Daten, die darauf hindeuten, dass das Thromboserisiko bis 12 Wochen nach der Entbindung erhöht sein kann.
• +Symptome einer VTE (tiefe Venenthrombose und Lungenembolie)
• -Einige dieser Symptome (z. B. Kurzatmigkeit oder Husten) sind nicht spezifisch und können als häufige oder weniger schwere Ereignisse (z. B. Atemwegsinfektionen) missdeutet werden.
• +Einige dieser Symptome (z.B. Kurzatmigkeit oder Husten) sind nicht spezifisch und können als häufige oder weniger schwere Ereignisse (z.B. Atemwegsinfektionen) missdeutet werden.
• -Äusserst selten wurde bei Anwenderinnen von CHC auch über Thrombosen in anderen Blutgefässen (wie z. B. hepatischen, mesenterialen, renalen oder retinalen Arterien) berichtet.
• +Äusserst selten wurde bei Anwenderinnen von CHC auch über Thrombosen in anderen Blutgefässen (wie z.B. hepatischen, mesenterialen, renalen oder retinalen Arterien) berichtet.
• -Ein erhöhtes Risiko für einen zerebrovaskulären Insult oder andere arterielle thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von CHC besteht v. a. bei Frauen, die bereits Risikofaktoren für solche Erkrankungen aufweisen (siehe Tabelle 2). Insbesondere muss bei der Nutzen-Risiko-Abwägung beachtet werden, dass das Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt. In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine ATE betrachtet werden. Bei Patientinnen, die aufgrund eines schwerwiegenden oder des Vorliegens mehrerer Risikofaktoren ein hohes Risiko für eine ATE aufweisen, ist Kelsee kontraindiziert.
• +Ein erhöhtes Risiko für einen zerebrovaskulären Insult oder andere arterielle thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von CHC besteht v. a. bei Frauen, die bereits Risikofaktoren für solche Erkrankungen aufweisen (siehe Tabelle 2). Insbesondere muss bei der Nutzen-Risiko-Abwägung beachtet werden, dass das Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt. In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine ATE betrachtet werden. Bei Patientinnen, die aufgrund eines schwerwiegenden oder des Vorliegens mehrerer Risikofaktoren ein hohes Risiko für eine ATE aufweisen, ist Kelsee kontraindiziert.
• -Positive Familienanamnese (jede arterielle Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, d. h. jünger als 50 Jahre) Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die Patientin zur Beratung an einen Spezialisten zu überweisen, bevor eine Entscheidung über die Einnahme von Kelsee getroffen wird. Falls die Untersuchung Hinweise auf eine Thrombophilie ergibt, ist die Einnahme von Kelsee kontraindiziert.
• +Positive Familienanamnese (jede arterielle Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, d.h. jünger als 50 Jahre) Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die Patientin zur Beratung an einen Spezialisten zu überweisen, bevor eine Entscheidung über die Einnahme von Kelsee getroffen wird. Falls die Untersuchung Hinweise auf eine Thrombophilie ergibt, ist die Einnahme von Kelsee kontraindiziert.
• -Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien ergab, dass das relative Risiko (RR) für das Auftreten eines Mammakarzinoms bei Frauen, die CHC anwenden, geringfügig erhöht ist (RR 1.24). Nach Absetzen des CHC nimmt das erhöhte Risiko kontinuierlich ab und ist nach 10 Jahren nicht mehr nachweisbar. Da Mammakarzinome vor dem 40. Lebensjahr selten sind, ist bei Frauen, die ein CHC anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, die zusätzlich diagnostizierte Anzahl an Mammakarzinomen im Verhältnis zum Gesamtrisiko für die Entstehung eines Mammakarzinoms gering. Diese Studien liefern keine Hinweise auf Kausalität. Die beobachtete Risikoerhöhung kann sowohl auf eine bei Anwenderinnen von CHC frühzeitigere Erkennung als auch auf biologische Wirkungen von CHC oder auf beide Faktoren gemeinsam zurückzuführen sein. Mammakarzinome bei Frauen, die ein CHC angewendet haben, waren bei Diagnosestellung tendenziell weniger weit fortgeschritten als bei Frauen, die noch nie ein CHC angewendet hatten.
• +Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien ergab, dass das relative Risiko (RR) für das Auftreten eines Mammakarzinoms bei Frauen, die CHC anwenden, geringfügig erhöht ist (RR 1.24). Nach Absetzen des CHC nimmt das erhöhte Risiko kontinuierlich ab und ist nach 10 Jahren nicht mehr nachweisbar. Da Mammakarzinome vor dem 40. Lebensjahr selten sind, ist bei Frauen, die ein CHC anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, die zusätzlich diagnostizierte Anzahl an Mammakarzinomen im Verhältnis zum Gesamtrisiko für die Entstehung eines Mammakarzinoms gering. Diese Studien liefern keine Hinweise auf Kausalität. Die beobachtete Risikoerhöhung kann sowohl auf eine bei Anwenderinnen von CHC frühzeitigere Erkennung als auch auf biologische Wirkungen von CHC oder auf beide Faktoren gemeinsam zurückzuführen sein. Mammakarzinome bei Frauen, die ein CHC angewendet haben, waren bei Diagnosestellung tendenziell weniger weit fortgeschritten als bei Frauen, die noch nie ein CHC angewendet hatten.
• -Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Über eine Cholelithiasis und andere Erkrankungen der Gallenblase (z. B. Cholezystitis) wurde im Zusammenhang mit der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva berichtet.
• +Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Über eine Cholelithiasis und andere Erkrankungen der Gallenblase (z.B. Cholezystitis) wurde im Zusammenhang mit der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva berichtet.
• -Es ist erwiesen, dass die regelmässige Einnahme von Folsäure vor und während einer Schwangerschaft zur Verhinderung von Neuralrohrdefekten (Spina bifida, Anenzephalie) beiträgt. Deshalb wird bei Absetzen der hormonalen Kontrazeption für alle Frauen, welche schwanger werden möchten oder könnten, zusätzlich zu einer folsäurereichen Ernährung die kontinuierliche Einnahme von 0.4 mg Folsäure pro Tag (z. B. in Form eines Multivitaminpräparates) empfohlen.
• +Es ist erwiesen, dass die regelmässige Einnahme von Folsäure vor und während einer Schwangerschaft zur Verhinderung von Neuralrohrdefekten (Spina bifida, Anenzephalie) beiträgt. Deshalb wird bei Absetzen der hormonalen Kontrazeption für alle Frauen, welche schwanger werden möchten oder könnten, zusätzlich zu einer folsäurereichen Ernährung die kontinuierliche Einnahme von 0.4 mg Folsäure pro Tag (z.B. in Form eines Multivitaminpräparates) empfohlen.
• -Interaktionen zwischen hormonalen Kontrazeptiva und Arzneimitteln, die mikrosomale Enzyme induzieren und dadurch eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen verursachen können, können zu einer Verminderung der kontrazeptiven Wirksamkeit sowie zu Durchbruchsblutungen führen. Dies gilt z. B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
• +Interaktionen zwischen hormonalen Kontrazeptiva und Arzneimitteln, die mikrosomale Enzyme induzieren und dadurch eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen verursachen können, können zu einer Verminderung der kontrazeptiven Wirksamkeit sowie zu Durchbruchsblutungen führen. Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
• -Starke und moderate CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (z. B. Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin), Diltiazem, Verapamil und Grapefruitsaft können die Plasmaspiegel von Östrogenen und/oder Gestagenen erhöhen und dadurch zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.
• -Etoricoxib-Dosen von 60 bis 120 mg/Tag bewirkten bei gleichzeitiger Einnahme eines kombinierten hormonalen Kontrazeptivums mit 0.035 mg Ethinylestradiol eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol auf das 1.4- bis 1.6fache. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist nicht bekannt.
• +Starke und moderate CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin), Diltiazem, Verapamil und Grapefruitsaft können die Plasmaspiegel von Östrogenen und/oder Gestagenen erhöhen und dadurch zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.
• +Etoricoxib-Dosen von 60 bis 120 mg/Tag bewirkten bei gleichzeitiger Einnahme eines kombinierten hormonalen Kontrazeptivums mit 0.035 mg Ethinylestradiol eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol auf das 1.4- bis 1.6-fache. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist nicht bekannt.
• -Bei gleichzeitiger kurzdauernder (bis zu 10 Tagen) Anwendung von Antibiotika, welche keine Interaktionen mit dem CYP3A4-Enzymsystem aufweisen, ist nicht mit pharmakokinetischen Interaktionen zu rechnen. Bei der Beratung der Patientin sollte jedoch berücksichtigt werden, dass unter Umständen die Grunderkrankung (z. B. Geschlechtskrankheiten), deretwegen das Antibiotikum eingesetzt wird, die zusätzliche Verwendung einer Barrieremethode nahelegen kann.
• -Über mögliche Interaktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z. B. bei Osteomyelitis oder Borreliose) liegen keine ausreichenden Daten vor. Soll eine Schwangerschaft sicher ausgeschlossen werden, wird in solchen Fällen während der Antibiotikatherapie sowie in den ersten 7 Tagen nach Absetzen die zusätzliche Verwendung einer Barrieremethode empfohlen.
• +Bei gleichzeitiger kurzdauernder (bis zu 10 Tagen) Anwendung von Antibiotika, welche keine Interaktionen mit dem CYP3A4-Enzymsystem aufweisen, ist nicht mit pharmakokinetischen Interaktionen zu rechnen. Bei der Beratung der Patientin sollte jedoch berücksichtigt werden, dass unter Umständen die Grunderkrankung (z.B. Geschlechtskrankheiten), deretwegen das Antibiotikum eingesetzt wird, die zusätzliche Verwendung einer Barrieremethode nahelegen kann.
• +Über mögliche Interaktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Osteomyelitis oder Borreliose) liegen keine ausreichenden Daten vor. Soll eine Schwangerschaft sicher ausgeschlossen werden, wird in solchen Fällen während der Antibiotikatherapie sowie in den ersten 7 Tagen nach Absetzen die zusätzliche Verwendung einer Barrieremethode empfohlen.
• -Hormonale Kontrazeptiva können – durch verschiedene Interaktionsmechanismen – auch die Pharmakokinetik einiger anderer Arzneimittel beeinflussen. Sie können die hepatischen mikrosomalen Enzyme hemmen oder die hepatische Konjugation, insbesondere die Glukuronidierung, induzieren. Entsprechend können die Plasma- und Gewebekonzentrationen anderer Arzneimittel entweder erhöht (z. B. Cyclosporin) oder erniedrigt (z. B. Lamotrigin, siehe unten) werden. Weiter kann auch die pharmakologische Wirkung ausgewählter Substanzen der folgenden Arzneimittelklassen beeinflusst werden: Analgetika, Antidepressiva, Antidiabetika, Antimalariamittel, einige Benzodiazepine, einige β-Blocker, Kortikosteroide und orale Antikoagulantien. Nicht in allen Fällen sind die aus diesen Interaktionen resultierenden Veränderungen der Plasmaspiegel klinisch relevant.
• -In vitro zeigte Ethinylestradiol eine Hemmung von CYP1A1, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4/5 und CYP2C8. In klinischen Studien führte die Anwendung eines Ethinylestradiol-haltigen Kontrazeptivums zu einer mässigen (z. B. Melatonin und Tizanidin) bzw. geringfügigen (z. B. Theophyllin) Erhöhung der Plasmakonzentrationen von CYP1A2-Substraten sowie zu einer geringen oder fehlenden Erhöhung der Exposition von CYP3A4-Substraten (z. B. Midazolam).
• +Hormonale Kontrazeptiva können – durch verschiedene Interaktionsmechanismen – auch die Pharmakokinetik einiger anderer Arzneimittel beeinflussen. Sie können die hepatischen mikrosomalen Enzyme hemmen oder die hepatische Konjugation, insbesondere die Glukuronidierung, induzieren. Entsprechend können die Plasma- und Gewebekonzentrationen anderer Arzneimittel entweder erhöht (z.B. Cyclosporin) oder erniedrigt (z.B. Lamotrigin, siehe unten) werden. Weiter kann auch die pharmakologische Wirkung ausgewählter Substanzen der folgenden Arzneimittelklassen beeinflusst werden: Analgetika, Antidepressiva, Antidiabetika, Antimalariamittel, einige Benzodiazepine, einige β-Blocker, Kortikosteroide und orale Antikoagulantien. Nicht in allen Fällen sind die aus diesen Interaktionen resultierenden Veränderungen der Plasmaspiegel klinisch relevant.
• +In vitro zeigte Ethinylestradiol eine Hemmung von CYP1A1, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4/5 und CYP2C8. In klinischen Studien führte die Anwendung eines Ethinylestradiol-haltigen Kontrazeptivums zu einer mässigen (z.B. Melatonin und Tizanidin) bzw. geringfügigen (z.B. Theophyllin) Erhöhung der Plasmakonzentrationen von CYP1A2-Substraten sowie zu einer geringen oder fehlenden Erhöhung der Exposition von CYP3A4-Substraten (z.B. Midazolam).
• -In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Anwendung Ethinylestradiol-haltiger CHC zusammen mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einem Anstieg der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache, in Einzelfällen auf über das 20fache der oberen Grenze des Normbereiches [ULN]). Ähnliche ALT-Erhöhungen wurden auch unter Anti-HCV-Arzneimitteln beobachtet, die Glecaprevir/Pibrentasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir enthielten. Kelsee muss daher vor Beginn einer Therapie mit einer solchen antiviralen Kombination abgesetzt werden (siehe auch «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Anwendung Ethinylestradiol-haltiger CHC zusammen mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einem Anstieg der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache, in Einzelfällen auf über das 20-fache der oberen Grenze des Normbereiches [ULN]). Ähnliche ALT-Erhöhungen wurden auch unter Anti-HCV-Arzneimitteln beobachtet, die Glecaprevir/Pibrentasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir enthielten. Kelsee muss daher vor Beginn einer Therapie mit einer solchen antiviralen Kombination abgesetzt werden (siehe auch «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Selten: Lungenembolie, Palpitationen, Blutdruckschwankungen, Hitzewallungen, , arterielle thromboembolische Ereignisse (z. B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, Myokardinfarkt), Varizen.
• +Selten: Lungenembolie, Palpitationen, Blutdruckschwankungen, Hitzewallungen, , arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall, Myokardinfarkt), Varizen.
• -Für kombinierte hormonale Kontrazeptiva ist ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse bekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In den insgesamt 3 Phase III-Studien (2 pivotalen Studien in Europa sowie einer weiteren Studie in den USA) wurden unter Anwendung von Kelsee insgesamt 8 Fälle venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) beobachtet, davon 5 Lungenembolien (mit oder ohne Nachweis einer tiefen Beinvenenthrombose) und 3 tiefe Beinvenenthrombosen. In einem dieser Fälle lagen insgesamt 3 Risikofaktoren für VTE vor, sodass gemäss «Kontraindikationen» kein CHC hätte angewendet werden sollen. In 6 weiteren Fällen lag jeweils 1 zusätzlicher Risikofaktoren vor (Alter >35 Jahre, Adipositas, erhöhtes PAI-1 bei positiver Familienanamnese für VTE). Im 8. Fall waren neben dem CHC keine weiteren Risikofaktoren erkennbar.
• +Für kombinierte hormonale Kontrazeptiva ist ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse bekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In den insgesamt 3 Phase III-Studien (2 pivotalen Studien in Europa sowie einer weiteren Studie in den USA) wurden unter Anwendung von Kelsee insgesamt 8 Fälle venöser thromboembolischer Ereignisse (VTE) beobachtet, davon 5 Lungenembolien (mit oder ohne Nachweis einer tiefen Beinvenenthrombose) und 3 tiefe Beinvenenthrombosen. In einem dieser Fälle lagen insgesamt 3 Risikofaktoren für VTE vor, sodass gemäss «Kontraindikationen» kein CHC hätte angewendet werden sollen. In 6 weiteren Fällen lag jeweils 1 zusätzlicher Risikofaktoren vor (Alter >35 Jahre, Adipositas, erhöhtes PAI-1 bei positiver Familienanamnese für VTE). Im 8. Fall waren neben dem CHC keine weiteren Risikofaktoren erkennbar.
• -Nach oraler Gabe wird Ethinylestradiol rasch und vollständig resorbiert. Maximale Serumkonzentrationen von 32.4 pg/mL werden nach 4.5 Stunden erreicht. Aufgrund eines ausgeprägten First pass-Effektes in Darmwand und Leber liegt die absolute Bioverfügbarkeit bei 40-60 % und weist eine erhebliche interindividuelle Variabilität auf.
• +Nach oraler Gabe wird Ethinylestradiol rasch und vollständig resorbiert. Maximale Serumkonzentrationen von 32.4 pg/mL werden nach 4.5 Stunden erreicht. Aufgrund eines ausgeprägten First pass-Effektes in Darmwand und Leber liegt die absolute Bioverfügbarkeit bei 40-60 % und weist eine erhebliche inter-individuelle Variabilität auf.
• -Steadystate Bedingungen
• -Steadystate Bedingungen werden in der ersten Hälfte eines Behandlungszyklus erreicht, wobei die Serumkonzentrationen etwa das Doppelte im Vergleich zu einer Einzeldosis betragen.
• +Steady-state Bedingungen
• +Steady-state Bedingungen werden in der ersten Hälfte eines Behandlungszyklus erreicht, wobei die Serumkonzentrationen etwa das Doppelte im Vergleich zu einer Einzeldosis betragen.
• -Das Toxizitätsprofil von Ethinylestradiol ist gut bekannt. Aufgrund ausgeprägter Speziesunterschiede besitzen tierexperimentelle Untersuchungsergebnisse mit Östrogenen nur einen beschränkten prädiktiven Wert für die Anwendung beim Menschen. Bei Versuchstieren zeigten bereits relativ geringere Dosierungen von Ethinylestradiol einen embryoletalen Effekt. Missbildungen des Urogenitaltraktes und Feminisierung männlicher Foeten wurden speziesübergreifend beobachtet. Reproduktionstoxikologische Untersuchungen mit Dienogest ergaben die typischen Gestagenwirkungen, wie z. B. erhöhte Prä- und Postimplantationsverluste, Verlängerung der Trächtigkeit und erhöhte neonatale Mortalität. Nach hohen Dosen von Dienogest während der späten Trächtigkeit oder Laktation war die Fertilität der Nachkommen beeinträchtigt.
• -Die im Rahmen von präklinischen Studien erhobenen Daten zur allgemeinen Toxizität, Gentoxizität und Kanzerogenität nach wiederholter Gabe von Dienogest weisen auf keine Risiken für den Menschen hin, die nicht schon in anderen Abschnitten dieser Fachinformation aufgeführt worden sind (wie z. B. Einfluss auf das Wachstum hormonabhängiger Gewebe und Tumoren in den Rubriken «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» oder «Unerwünschte Wirkungen») und generell für die Einnahme von CHCs zutreffen. Möglicherweise nagerspezifische Tumoren inkl. maligner Lymphome, Adenome/Karzinome der Hirnanhangsdrüse, Adenome der Nebenniere oder Phäochromozytome, follikulärer Adenome der Schilddrüse und Adenome des Uterus wurden nach Langzeitgabe von Dienogest und/oder Ethinylestradiol beobachtet. Die Ultralangzeitgabe von Ethinylestradiol (über 10 Jahre) führte bei weiblichen Affen zu signifikant erhöhten Gewichten von Hirnanhangsdrüse und Uterus, reduziertem Ovargewicht sowie Makulaanomalien. Letztere wiesen sowohl eine höhere lnzidenz als auch Schwere der Ausprägung bei Ethinylestradiol-behandelten Tieren auf und ähnelten bei älteren Menschen beobachteten Drusen.
• +Das Toxizitätsprofil von Ethinylestradiol ist gut bekannt. Aufgrund ausgeprägter Speziesunterschiede besitzen tierexperimentelle Untersuchungsergebnisse mit Östrogenen nur einen beschränkten prädiktiven Wert für die Anwendung beim Menschen. Bei Versuchstieren zeigten bereits relativ geringere Dosierungen von Ethinylestradiol einen embryoletalen Effekt. Missbildungen des Urogenitaltraktes und Feminisierung männlicher Foeten wurden speziesübergreifend beobachtet. Reproduktionstoxikologische Untersuchungen mit Dienogest ergaben die typischen Gestagenwirkungen, wie z.B. erhöhte Prä- und Postimplantationsverluste, Verlängerung der Trächtigkeit und erhöhte neonatale Mortalität. Nach hohen Dosen von Dienogest während der späten Trächtigkeit oder Laktation war die Fertilität der Nachkommen beeinträchtigt.
• +Die im Rahmen von präklinischen Studien erhobenen Daten zur allgemeinen Toxizität, Gentoxizität und Kanzerogenität nach wiederholter Gabe von Dienogest weisen auf keine Risiken für den Menschen hin, die nicht schon in anderen Abschnitten dieser Fachinformation aufgeführt worden sind (wie z.B. Einfluss auf das Wachstum hormonabhängiger Gewebe und Tumoren in den Rubriken «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» oder «Unerwünschte Wirkungen») und generell für die Einnahme von CHCs zutreffen. Möglicherweise nagerspezifische Tumoren inkl. maligner Lymphome, Adenome/Karzinome der Hirnanhangsdrüse, Adenome der Nebenniere oder Phäochromozytome, follikulärer Adenome der Schilddrüse und Adenome des Uterus wurden nach Langzeitgabe von Dienogest und/oder Ethinylestradiol beobachtet. Die Ultralangzeitgabe von Ethinylestradiol (über 10 Jahre) führte bei weiblichen Affen zu signifikant erhöhten Gewichten von Hirnanhangsdrüse und Uterus, reduziertem Ovargewicht sowie Makulaanomalien. Letztere wiesen sowohl eine höhere lnzidenz als auch Schwere der Ausprägung bei Ethinylestradiol-behandelten Tieren auf und ähnelten bei älteren Menschen beobachteten Drusen.
• -Die Anwendung kontrazeptiver Steroide kann die Resultate verschiedener Laboranalysen beeinflussen. z. B. biochemische Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Transport-)Proteinen, z. B. Corticosteroidbinding-globulin- und Lipid-/Lipoproteinfraktionen. Parameter des Kohlenhydratmetabolismus sowie Parameter der Gerinnung und Fibrinolyse. Die Veränderungen bewegen sich meist innerhalb des entsprechenden Normbereichs.
• +Die Anwendung kontrazeptiver Steroide kann die Resultate verschiedener Laboranalysen beeinflussen. z.B. biochemische Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Transport-)Proteinen, z.B. Corticosteroid-binding-globulin- und Lipid-/Lipoproteinfraktionen. Parameter des Kohlenhydratmetabolismus sowie Parameter der Gerinnung und Fibrinolyse. Die Veränderungen bewegen sich meist innerhalb des entsprechenden Normbereichs.
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