• -Auch wenn keine offensichtlichen altersbedingten Unterschiede beobachtet wurden, reichen die von älteren Patienten gewonnenen Daten nicht aus, um festzustellen, ob ihr Ansprechen sich von dem jüngerer Patienten unterscheidet. Es gibt keine Hinweise darauf, dass bei der Behandlung älterer Patienten besondere Vorsichtsmassnahmen erforderlich sind (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Auch wenn keine offensichtlichen altersbedingten Unterschiede beobachtet wurden, reichen die von älteren Patienten gewonnenen Daten nicht aus, um festzustellen, ob ihr Ansprechen sich von den jüngeren Patienten unterscheidet. Es gibt keine Hinweise darauf, dass bei der Behandlung älterer Patienten besondere Vorsichtsmassnahmen erforderlich sind (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Übelkeit und Erbrechen wurden bei 31 % bzw. 12 % der mit Setmelanotid behandelten Patienten berichtet. Übelkeit und Erbrechen traten im Allgemeinen zu Therapiebeginn (innerhalb des ersten Monats) auf, waren leicht und führten nicht zum Absetzen der Therapie. Diese Wirkungen waren vorübergehend und hatten keine Auswirkungen auf die Therapietreue im Hinblick auf die empfohlenen täglichen Injektionen.
• +Übelkeit und Erbrechen wurden bei 31% bzw. 12% der mit Setmelanotid behandelten Patienten berichtet. Übelkeit und Erbrechen traten im Allgemeinen zu Therapiebeginn (innerhalb des ersten Monats) auf, waren leicht und führten nicht zum Absetzen der Therapie. Diese Wirkungen waren vorübergehend und hatten keine Auswirkungen auf die Therapietreue im Hinblick auf die empfohlenen täglichen Injektionen.
• -Insgesamt 124 pädiatrische Patienten (n = 12 im Alter von 2 bis < 6 Jahren; n = 26 im Alter von 6 bis < 12 Jahren, n = 86 im Alter von 12 bis < 18 Jahren) waren gegenüber Setmelanotid exponiert, einschließlich 21 pädiatrischer Patienten mit POMC- oder LEPR-Mangel-bedingter Adipositas, die an den pivotalen klinischen Prüfungen teilnahmen (n = 7 im Alter von 2 bis < 6 Jahren; n = 6 im Alter von 6 bis < 12 Jahren, n = 8 im Alter von 12 bis < 18 Jahren) und 33 pädiatrische Patienten mit BBS (n = 5 im Alter von 2 bis < 6 Jahren; n = 8 im Alter von 6 bis < 12 Jahren, n = 20 im Alter von 12 bis < 18 Jahren). Die Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen waren in den erwachsenen und pädiatrischen Populationen ähnlich.
• +Insgesamt 124 pädiatrische Patienten (n = 12 im Alter von 2 bis < 6 Jahren; n = 26 im Alter von 6 bis < 12 Jahren, n = 86 im Alter von 12 bis < 18 Jahren) waren gegenüber Setmelanotid exponiert, einschliesslich 21 pädiatrischer Patienten mit POMC- oder LEPR-Mangel-bedingter Adipositas, die an den pivotalen klinischen Prüfungen teilnahmen (n = 7 im Alter von 2 bis < 6 Jahren; n = 6 im Alter von 6 bis < 12 Jahren, n = 8 im Alter von 12 bis < 18 Jahren) und 33 pädiatrische Patienten mit BBS (n = 5 im Alter von 2 bis < 6 Jahren; n = 8 im Alter von 6 bis < 12 Jahren, n = 20 im Alter von 12 bis < 18 Jahren). Die Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen waren in den erwachsenen und pädiatrischen Populationen ähnlich.
• -Über einen Zeitraum von 2 bis 12 Wochen wurde eine Dosistitration vorgenommen, gefolgt von einer 10-wöchigen offenen Behandlungsphase. Patienten, die am Ende der offenen Behandlungsphase eine Gewichtsabnahme von mindestens 5 kg (oder eine Gewichtsabnahme von mindestens 5 %, wenn das Körpergewicht zum Studienbeginn < 100 kg betrug) erreichten, setzen die Studie in einer doppelblinden, placebokontrollierten Absetzphase von 8 Wochen (4wöchige Behandlung mit Placebo und 4wöchige Behandlung mit Setmelanotid) fort. Nach der Absetzphase nahmen die Patienten die aktive Behandlung mit Setmelanotid bei der therapeutischen Dosis wieder auf und setzten diese bis zu 32 Wochen lang fort. 21 Patienten (10 in Studie 1 und 11 in Studie 2) wurden seit mindestens 1 Jahr behandelt und sind in den Wirksamkeitsanalysen enthalten.
• +Über einen Zeitraum von 2 bis 12 Wochen wurde eine Dosistitration vorgenommen, gefolgt von einer 10-wöchigen offenen Behandlungsphase. Patienten, die am Ende der offenen Behandlungsphase eine Gewichtsabnahme von mindestens 5 kg (oder eine Gewichtsabnahme von mindestens 5%, wenn das Körpergewicht zum Studienbeginn < 100 kg betrug) erreichten, setzen die Studie in einer doppelblinden, placebokontrollierten Absetzphase von 8 Wochen (4wöchige Behandlung mit Placebo und 4wöchige Behandlung mit Setmelanotid) fort. Nach der Absetzphase nahmen die Patienten die aktive Behandlung mit Setmelanotid bei der therapeutischen Dosis wieder auf und setzten diese bis zu 32 Wochen lang fort. 21 Patienten (10 in Studie 1 und 11 in Studie 2) wurden seit mindestens 1 Jahr behandelt und sind in den Wirksamkeitsanalysen enthalten.
• -In Studie 1 erreichten 80 % der Patienten mit POMC-Mangel-bedingter Adipositas den primären Endpunkt mit einer Gewichtsabnahme von ≥ 10 % nach 1-jähriger Behandlung mit Setmelanotid, und 50 % der Patienten mit POMC-Mangel-bedingter Adipositas erreichten nach 1 Jahr eine vorher festgelegte, klinisch bedeutsame Verbesserung des Hungergefühl-Scores von ≥ 25 % gegenüber Studienbeginn (Tabelle 15).
• -Für Studie 1 wurden statistisch signifikante und klinisch bedeutsame mittlere prozentuale Abnahmen des Körpergewichts gegenüber Studienbeginn von 25.6 % gemeldet. Bei Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren wurden nach 1 Jahr die Veränderungen des Hungergefühls anhand eines täglich auszufüllenden Fragebogens für Patienten und Betreuungspersonen beurteilt, der den Aspekt „stärkstes Hungergefühl im Laufe der letzten 24 Stunden“ behandelte. Für Studie 1 wurden statistisch signifikante und klinisch bedeutsame mittlere prozentuale Abnahmen des Hungergefühls in den letzten 24 Stunden als wöchentlicher Durchschnittswert gegenüber Studienbeginn von 27.1 % gemeldet (Tabelle 16).
• -Als die Behandlung mit Setmelanotid bei Patienten mit Gewichtsabnahme während der 10wöchigen offenen Phase abgesetzt wurde, nahmen diese Patienten wieder an Gewicht zu (Abbildung 1), und die mittleren Hungergefühl-Scores stiegen über die 4-wöchige Behandlung mit Placebo wieder an.
• -Tabelle 15 Anteil der Patienten, die eine Gewichtsabnahme von mindestens 10 % erreichten, und Anteil von Patienten, die nach 1 Jahr eine Verbesserung des täglichen Hungergefühls von mindestens 25 % gegenüber Studienbeginn erreichten, in Studie 1
• +In Studie 1 erreichten 80% der Patienten mit POMC-Mangel-bedingter Adipositas den primären Endpunkt mit einer Gewichtsabnahme von ≥ 10% nach 1-jähriger Behandlung mit Setmelanotid, und 50% der Patienten mit POMC-Mangel-bedingter Adipositas erreichten nach 1 Jahr eine vorher festgelegte, klinisch bedeutsame Verbesserung des Hungergefühl-Scores von ≥ 25% gegenüber Studienbeginn (Tabelle 15).
• +Für Studie 1 wurden statistisch signifikante und klinisch bedeutsame mittlere prozentuale Abnahmen des Körpergewichts gegenüber Studienbeginn von 25.6% gemeldet. Bei Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren wurden nach 1 Jahr die Veränderungen des Hungergefühls anhand eines täglich auszufüllenden Fragebogens für Patienten und Betreuungspersonen beurteilt, der den Aspekt „stärkstes Hungergefühl im Laufe der letzten 24 Stunden“ behandelte. Für Studie 1 wurden statistisch signifikante und klinisch bedeutsame mittlere prozentuale Abnahmen des Hungergefühls in den letzten 24 Stunden als wöchentlicher Durchschnittswert gegenüber Studienbeginn von 27.1% gemeldet (Tabelle 16).
• +Als die Behandlung mit Setmelanotid bei Patienten mit Gewichtsabnahme, während der 10wöchigen offenen Phase abgesetzt wurde, nahmen diese Patienten wieder an Gewicht zu (Abbildung 1), und die mittleren Hungergefühl-Scores stiegen über die 4-wöchige Behandlung mit Placebo wieder an.
• +Tabelle 15 Anteil der Patienten, die eine Gewichtsabnahme von mindestens 10% erreichten, und Anteil von Patienten, die nach 1 Jahr eine Verbesserung des täglichen Hungergefühls von mindestens 25% gegenüber Studienbeginn erreichten, in Studie 1
• -Patienten, die nach 1 Jahr eine Gewichtsabnahme von mindestens 10 % erreichten (n = 10) n (%) 8 (80.0)
• +Patienten, die nach 1 Jahr eine Gewichtsabnahme von mindestens 10% erreichten (n = 10) n (%) 8 (80.0)
• -Patienten, die nach 1 Jahr eine Verbesserung des Hungergefühls von mindestens 25 % gegenüber Studienbeginn erreichten (n = 8) n (%) 4 (50.0)
• +Patienten, die nach 1 Jahr eine Verbesserung des Hungergefühls von mindestens 25% gegenüber Studienbeginn erreichten (n = 8) n (%) 4 (50.0)
• -Hinweis: Das Analysekollektiv umfasst Patienten, die mindestens 1 Dosis des Prüfpräparats erhielten und mindestens 1 Untersuchung zum Studienbeginn unterzogen wurden. 1 Mittels der exakten Methode nach Clopper-Pearson 2 Nullhypothesentest: Anteil = 5%
• +Hinweis: Das Analysekollektiv umfasst Patienten, die mindestens 1 Dosis des Prüfpräparats erhielten und mindestens 1 Untersuchung zum Studienbeginn unterzogen wurden. 1 Mittels der exakten Methode nach Clopper-Pearson 2 Nullhypothesentest: Anteil = 5 %
• -Hinweis: Diese Analyse umfasst Patienten, die mindestens eine Dosis des Prüfpräparats erhalten haben und mindestens einer Untersuchung zu Studienbeginn unterzogen wurden sowie über die 12-wöchige offene Behandlungsphase eine Gewichtsabnahme von ≥ 5 kg (oder 5% des Körpergewichts, wenn das Gewicht zu Studienbeginn < 100 kg betrug) erreichten und mit der doppelblinden, placebokontrollierten Absetzphase fortfuhren. 1 Das Hungergefühl wird auf einer Skala vom Likert-Typ von 0 bis 10 eingestuft, wobei 0 = überhaupt kein Hungergefühl und 10 = stärkstes mögliches Hungergefühl. Der Hungergefühl-Score wurde in einem täglich auszufüllenden Tagebuch erfasst und wurde gemittelt, um für die Analyse einen wöchentlichen Score zu berechnen.
• +Hinweis: Diese Analyse umfasst Patienten, die mindestens eine Dosis des Prüfpräparats erhalten haben und mindestens einer Untersuchung zu Studienbeginn unterzogen wurden sowie über die 12-wöchige offene Behandlungsphase eine Gewichtsabnahme von ≥ 5 kg (oder 5 % des Körpergewichts, wenn das Gewicht zu Studienbeginn < 100 kg betrug) erreichten und mit der doppelblinden, placebokontrollierten Absetzphase fortfuhren. 1 Das Hungergefühl wird auf einer Skala vom Likert-Typ von 0 bis 10 eingestuft, wobei 0 = überhaupt kein Hungergefühl und 10 = stärkstes mögliches Hungergefühl. Der Hungergefühl-Score wurde in einem täglich auszufüllenden Tagebuch erfasst und wurde gemittelt, um für die Analyse einen wöchentlichen Score zu berechnen.
• -In Studie 2 erreichten 46 % der Patienten mit LEPR-Mangel-bedingter Adipositas den primären Endpunkt mit einer Gewichtsabnahme von ≥ 10 % nach 1-jähriger Behandlung mit Setmelanotid, und 73 % der Patienten mit LEPR-Mangel-bedingter Adipositas erreichten nach 1 Jahr eine vorher festgelegte, klinisch bedeutsame Verbesserung des Hungergefühl-Scores von ≥ 25 % gegenüber Studienbeginn (Tabelle 17).
• -Für Studie 2 wurden statistisch signifikante und klinisch bedeutsame mittlere prozentuale Abnahmen des Körpergewichts gegenüber Studienbeginn von 12.5 % gemeldet. Bei Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren wurden nach 1 Jahr die Veränderungen des Hungergefühls anhand eines täglich auszufüllenden Fragebogens für Patienten und Betreuungspersonen beurteilt, der den Aspekt „stärkstes Hungergefühl im Laufe der letzten 24 Stunden“ behandelte. Für Studie 2 wurden statistisch signifikante und klinisch bedeutsame mittlere prozentuale Abnahmen des Hungergefühls in den letzten 24 Stunden als wöchentlicher Durchschnittswert gegenüber Studienbeginn von 43.7 % gemeldet (Tabelle 18).
• +In Studie 2 erreichten 46% der Patienten mit LEPR-Mangel-bedingter Adipositas den primären Endpunkt mit einer Gewichtsabnahme von ≥ 10% nach 1-jähriger Behandlung mit Setmelanotid, und 73% der Patienten mit LEPR-Mangel-bedingter Adipositas erreichten nach 1 Jahr eine vorher festgelegte, klinisch bedeutsame Verbesserung des Hungergefühl-Scores von ≥ 25% gegenüber Studienbeginn (Tabelle 17).
• +Für Studie 2 wurden statistisch signifikante und klinisch bedeutsame mittlere prozentuale Abnahmen des Körpergewichts gegenüber Studienbeginn von 12.5 % gemeldet. Bei Patienten im Alter von ≥ 12 Jahren wurden nach 1 Jahr die Veränderungen des Hungergefühls anhand eines täglich auszufüllenden Fragebogens für Patienten und Betreuungspersonen beurteilt, der den Aspekt „stärkstes Hungergefühl im Laufe der letzten 24 Stunden“ behandelte. Für Studie 2 wurden statistisch signifikante und klinisch bedeutsame mittlere prozentuale Abnahmen des Hungergefühls in den letzten 24 Stunden als wöchentlicher Durchschnittswert gegenüber Studienbeginn von 43.7% gemeldet (Tabelle 18).
• -Tabelle 17 Anteil der Patienten, die eine Gewichtsabnahme von mindestens 10 % erreichten, und Anteil von Patienten, die nach 1 Jahr eine Verbesserung des täglichen Hungergefühls von mindestens 25 % gegenüber Studienbeginn erreichten, in Studie 2
• +Tabelle 17 Anteil der Patienten, die eine Gewichtsabnahme von mindestens 10% erreichten, und Anteil von Patienten, die nach 1 Jahr eine Verbesserung des täglichen Hungergefühls von mindestens 25% gegenüber Studienbeginn erreichten, in Studie 2
• -Patienten, die nach 1 Jahr eine Gewichtsabnahme von mindestens 10 % erreichten (n = 11) n (%) 5 (45.5)
• +Patienten, die nach 1 Jahr eine Gewichtsabnahme von mindestens 10% erreichten (n = 11) n (%) 5 (45.5)
• -Patienten, die nach 1 Jahr eine Verbesserung des Hungergefühls von mindestens 25 % gegenüber Studienbeginn erreichten (n = 11) n (%) 8 (72.7)
• +Patienten, die nach 1 Jahr eine Verbesserung des Hungergefühls von mindestens 25% gegenüber Studienbeginn erreichten (n = 11) n (%) 8 (72.7)
• -Hinweis: Das Analysekollektiv umfasst Patienten, die mindestens 1 Dosis des Prüfpräparats erhielten und mindestens 1 Untersuchung zum Studienbeginn unterzogen wurden. 1 Mittels der exakten Methode nach Clopper-Pearson 2 Nullhypothesentest: Anteil = 5%
• +Hinweis: Das Analysekollektiv umfasst Patienten, die mindestens 1 Dosis des Prüfpräparats erhielten und mindestens 1 Untersuchung zum Studienbeginn unterzogen wurden. 1 Mittels der exakten Methode nach Clopper-Pearson 2 Nullhypothesentest: Anteil = 5 %
• -In Studie 3 erreichten 35.7 % der Patienten mit BBS im Alter von ≥ 12 Jahren und 46.7 % der Patienten mit BBS im Alter von ≥ 18 Jahren den primären Endpunkt, das heisst einen Gewichtsverlust von ≥ 10 % nach 1 Jahr Behandlung mit Setmelanotid (Tabelle 19). Die Wirkung von IMCIVREE auf das Körpergewicht war bei Patienten, die vom Prüfer als kognitiv beeinträchtigt eingestuft wurden, ähnlich wie bei Patienten ohne kognitive Beeinträchtigung.
• -In Studie 3 führte eine ~52wöchige Behandlung mit Setmelanotid bei 100 % der BBS-Patienten im Alter von < 12 Jahren zu einer klinisch bedeutsamen Verringerung des BMI-Z-Scores, wobei bei Patienten im Alter von ≥ 12 und < 18 Jahren konsistente Ergebnisse beobachtet wurden. Bei den Patienten im Alter von < 18 Jahren betrug die mittlere Verringerung des BMI-Z-Scores gegenüber Studienbeginn 0.75, und die mittlere Verringerung des prozentualen Anteils im 95. Perzentil des BMI nach Alter und Geschlecht betrug 17.3 % gegenüber Studienbeginn.
• -Patienten ab 12 Jahren, die in der Lage waren, ihr Hungergefühl selbst einzuschätzen, protokollierten ihr tägliches maximales Hungergefühl in einem Tagebuch, das dann anhand des Daily Hunger Questionnaire (Fragebogen zum täglichen Hungergefühl), Item 2, beurteilt wurde. Das Hungergefühl wurde auf einer 11-Punkte-Skala von 0 („überhaupt kein Hungergefühl“) bis 10 („stärkstes mögliches Hungergefühl“) bewertet. In Studie 3 wurden für das grösste/schlimmste Hungergefühl nach 1 Jahr statistisch signifikante und klinisch bedeutsame mittlere prozentuale Verringerungen gegenüber Studienbeginn von 30.5 % berichtet (Tabelle 20).
• -Tabelle 19 Körpergewicht (kg) – Anteil aller Patienten, der Patienten mit BBS im Alter von ≥ 12 Jahren und der Patienten mit BBS im Alter von ≥ 18 Jahren, die nach 1 Jahr einen Gewichtsverlust von mindestens 10 % gegenüber Studienbeginn erreichten (Studie 3 [vollständiges Analysekollektiv])
• +In Studie 3 erreichten 35.7% der Patienten mit BBS im Alter von ≥ 12 Jahren und 46.7% der Patienten mit BBS im Alter von ≥ 18 Jahren den primären Endpunkt, das heisst einen Gewichtsverlust von ≥ 10% nach 1 Jahr Behandlung mit Setmelanotid (Tabelle 19). Die Wirkung von IMCIVREE auf das Körpergewicht war bei Patienten, die vom Prüfer als kognitiv beeinträchtigt eingestuft wurden, ähnlich wie bei Patienten ohne kognitive Beeinträchtigung.
• +In Studie 3 führte eine ~52wöchige Behandlung mit Setmelanotid bei 100% der BBS-Patienten im Alter von < 12 Jahren zu einer klinisch bedeutsamen Verringerung des BMI-Z-Scores, wobei bei Patienten im Alter von ≥ 12 und < 18 Jahren konsistente Ergebnisse beobachtet wurden. Bei den Patienten im Alter von < 18 Jahren betrug die mittlere Verringerung des BMI-Z-Scores gegenüber Studienbeginn 0.75, und die mittlere Verringerung des prozentualen Anteils im 95. Perzentil des BMI nach Alter und Geschlecht betrug 17.3% gegenüber Studienbeginn.
• +Patienten ab 12 Jahren, die in der Lage waren, ihr Hungergefühl selbst einzuschätzen, protokollierten ihr tägliches maximales Hungergefühl in einem Tagebuch, das dann anhand des Daily Hunger Questionnaire (Fragebogen zum täglichen Hungergefühl), Item 2, beurteilt wurde. Das Hungergefühl wurde auf einer 11-Punkte-Skala von 0 („überhaupt kein Hungergefühl“) bis 10 („stärkstes mögliches Hungergefühl“) bewertet. In Studie 3 wurden für das grösste/schlimmste Hungergefühl nach 1 Jahr statistisch signifikante und klinisch bedeutsame mittlere prozentuale Verringerungen gegenüber Studienbeginn von 30.5% berichtet (Tabelle 20).
• +Tabelle 19 Körpergewicht (kg) – Anteil aller Patienten, der Patienten mit BBS im Alter von ≥ 12 Jahren und der Patienten mit BBS im Alter von ≥ 18 Jahren, die nach 1 Jahr einen Gewichtsverlust von mindestens 10% gegenüber Studienbeginn erreichten (Studie 3 [vollständiges Analysekollektiv])
• -Patienten, die nach 1 Jahr eine Gewichtsabnahme von mindestens 10 % erreichten N 28 15
• +Patienten, die nach 1 Jahr eine Gewichtsabnahme von mindestens 10% erreichten N 28 15
• -95 % KI1 (18.6, 55.9) (21.3, 73.4)
• +95% KI1 (18.6, 55.9) (21.3, 73.4)
• -1Geschätzter Prozentsatz, 95%iges Konfidenzintervall und p-Wert basieren auf Rubins Regel. Der p-Wert ist einseitig und wird mit alpha = 0.025 verglichen.
• +1Geschätzter Prozentsatz, 95 %iges Konfidenzintervall und p-Wert basieren auf Rubins Regel. Der p-Wert ist einseitig und wird mit alpha = 0.025 verglichen.
• -95 % KI1 -3.31, -0.94
• -p-Wert 1 0.0010
• +95% KI1 -3.31, -0.94
• +p-Wert1 0.0010
• -95 % KI1 -45.74, -15.16
• +95% KI1 -45.74, -15.16
• -Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, Max = Maximum, Min = Minimum, SA = Standardabweichung. 1 95%iges KI und p-Wert basieren auf Rubins Regel. Der p-Wert ist einseitig. Hinweis: Studienbeginn bezeichnet in beiden Studien die letzte Beurteilung vor Einleitung der Setmelanotid-Gabe. Hinweis: Das Daily Hunger Questionnaire wird nicht an Patienten <12 Jahren oder an Patienten durchgeführt, die gemäss dem Urteil des Prüfers kognitiv beeinträchtigt sind.
• +Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, Max = Maximum, Min = Minimum, SA = Standardabweichung. 1 95 %iges KI und p-Wert basieren auf Rubins Regel. Der p-Wert ist einseitig. Hinweis: Studienbeginn bezeichnet in beiden Studien die letzte Beurteilung vor Einleitung der Setmelanotid-Gabe. Hinweis: Das Daily Hunger Questionnaire wird nicht an Patienten <12 Jahren oder an Patienten durchgeführt, die gemäss dem Urteil des Prüfers kognitiv beeinträchtigt sind.
• -In Studie 4 erreichten 85.7 % der Patienten mit durch POMC- und LEPR-Mangel bedingter Adipositas und 80.0 % der Patienten mit BBS den primären Endpunkt und erzielten nach 1-jähriger Behandlung mit Setmelanotid eine Verringerung des BMI-Z-Scores um ≥ 0,2 (Tabelle 21). Die mittlere prozentuale Veränderung des BMI zwischen Studienbeginn und Woche 52 betrug -25.597 % bei Patienten mit durch POMC- und LEPR-Mangel bedingter Adipositas und -9.719 % bei Patienten mit BBS (Tabelle 22).
• -Table 21 BMI-Z-Score – Anteil aller Patienten, Patienten mit durch POMC- und LEPR-Mangel bedingter Adipositas sowie Patienten mit BBS im Alter von 2 bis < 6 Jahren, die nach 1 Jahr eine Verringerung des BMI-Z-Scores gegenüber dem Studienbeginn um mindestens 0,2 erreichten (Studie 4 [Sicherheitskollektiv])
• +In Studie 4 erreichten 85.7% der Patienten mit durch POMC- und LEPR-Mangel bedingter Adipositas und 80.0% der Patienten mit BBS den primären Endpunkt und erzielten nach 1-jähriger Behandlung mit Setmelanotid eine Verringerung des BMI-Z-Scores um ≥ 0.2 (Tabelle 21). Die mittlere prozentuale Veränderung des BMI zwischen Studienbeginn und Woche 52 betrug -25.597% bei Patienten mit durch POMC- und LEPR-Mangel bedingter Adipositas und -9.719% bei Patienten mit BBS (Tabelle 22).
• +Table 21 BMI-Z-Score – Anteil aller Patienten, Patienten mit durch POMC- und LEPR-Mangel bedingter Adipositas sowie Patienten mit BBS im Alter von 2 bis < 6 Jahren, die nach 1 Jahr eine Verringerung des BMI-Z-Scores gegenüber dem Studienbeginn um mindestens 0.2 erreichten (Studie 4 [Sicherheitskollektiv])
• -Patienten, die nach 1 Jahr eine Reduzierung des BMI-Z-Scores um mindestens 0,2 erreichten N 6 4 10
• +Patienten, die nach 1 Jahr eine Reduzierung des BMI-Z-Scores um mindestens 0.2 erreichten N 6 4 10
• -95 %-KI1 (54.1; 100) (28.4; 99.5) (58.7; 99.8)
• -1 Das zweiseitige 95%ige KI wurde mit der Methode nach Clopper-Pearson berechnet.
• +95%-KI1 (54.1; 100) (28.4; 99.5) (58.7; 99.8)
• +1 Das zweiseitige 95 %ige KI wurde mit der Methode nach Clopper-Pearson berechnet.
• - 95 %-KI1 (-37.66; -13.54) (-20.69; 1.26) (-27.04; -9.72)
• + 95%-KI1 (-37.66; -13.54) (-20.69; 1.26) (-27.04; -9.72)
• -1Das zweiseitige 95%ige KI wurde mithilfe einer Student-t-Verteilung berechnet.
• +1Das zweiseitige 95 %ige KI wurde mithilfe einer Student-t-Verteilung berechnet.
• -In Studie 4 führte eine ca. 52-wöchige Behandlung mit Setmelanotid zu einer klinisch bedeutsamen Verringerung des BMI-Z-Scores um -5.185 bei Patienten mit durch POMC- oder LEPR-Mangel bedingter Adipositas und um -1.331 bei Patienten mit BBS. Die mittlere Verringerung gegenüber dem Studienbeginn in Prozent des 95. Perzentils für den BMI nach Alter und Geschlecht betrug -47.595 % bei Patienten mit durch POMC- oder LEPR-Mangel bedingter Adipositas und -14.462 % bei Patienten mit BBS.
• -In klinischen Studien waren 44 der mit Setmelanotid behandelten Patienten zum Studienbeginn 2 bis 17 Jahre alt (21 Patienten mit POMC-, PCSK1- oder LEPR-Mangel und 33 Patienten mit BBS). Insgesamt waren im Hinblick auf Wirksamkeit und Sicherheit bei diesen jüngeren Patienten ähnliche Trends wie bei den untersuchten älteren Patientenfestzustellen, wobei ein scheinbar deutlicher Rückgang des BMInachgewiesen wurde. Bei Patienten, deren Wachstum noch nicht abgeschlossen war, wurde während der Studienphase ein Trend zu einem angemessenen Fortschreiten der pubertären Entwicklung und eine Zunahme der Körpergröße beobachtet.
• +In Studie 4 führte eine ca. 52-wöchige Behandlung mit Setmelanotid zu einer klinisch bedeutsamen Verringerung des BMI-Z-Scores um -5.185 bei Patienten mit durch POMC- oder LEPR-Mangel bedingter Adipositas und um -1.331 bei Patienten mit BBS. Die mittlere Verringerung gegenüber dem Studienbeginn in Prozent des 95. Perzentils für den BMI nach Alter und Geschlecht betrug -47.595% bei Patienten mit durch POMC- oder LEPR-Mangel bedingter Adipositas und -14.462% bei Patienten mit BBS.
• +In klinischen Studien waren 44 der mit Setmelanotid behandelten Patienten zum Studienbeginn 2 bis 17 Jahre alt (21 Patienten mit POMC-, PCSK1- oder LEPR-Mangel und 33 Patienten mit BBS). Insgesamt waren im Hinblick auf Wirksamkeit und Sicherheit bei diesen jüngeren Patienten ähnliche Trends wie bei den untersuchten älteren Patienten festzustellen, wobei ein scheinbar deutlicher Rückgang des BMI nachgewiesen wurde. Bei Patienten, deren Wachstum noch nicht abgeschlossen war, wurde während der Studienphase ein Trend zu einem angemessenen Fortschreiten der pubertären Entwicklung und eine Zunahme der Körpergrösse beobachtet.
• -Es wurde ein populationspharmakokinetisches Modell untersucht, das 410 Teilnehmer in 11 Studien umfasste. Diese Teilnehmer ergaben 7 087 Beobachtungen, von denen 6 847 Proben quantifizierbare Setmelanotid-Konzentrationen aufwiesen. Die PK-Daten stammten überwiegend von 271 Erwachsenen und 87 Jugendlichen (im Alter von 12 bis < 18 Jahren). Es gab auch 41 Kinder im Alter von 6 bis < 12 Jahren und 11 Kinder im Alter von 2 bis < 6 Jahren. Die Studienpopulation umfasste 166 männliche und 244 weibliche Teilnehmer im Alter von 2 bis 78 Jahren (Mittelwert = 29.7 Jahre) und mit einem Körpergewicht von 17.8 kg bis 246 kg (Mittelwert = 113 kg). Das gepoolte Kollektiv umfasste 329 Teilnehmer mit POMC-, PCSK1- oder LEPR-Mangel, BBS oder anderen seltenen genetischen Adipositas verursachenden Erkrankungen (80.2 %) und 81 Teilnehmer ohne POMC-, PCSK1- oder LEPR-Mangel, BBS oder andere seltene genetische Adipositas verursachende Erkrankungen (19.8 %); alle Teilnehmer ohne POMC-, PCSK1- oder LEPR-Mangel, BBS oder andere seltene genetische Adipositas verursachende Erkrankungen waren Erwachsene.
• +Es wurde ein populationspharmakokinetisches Modell untersucht, das 410 Teilnehmer in 11 Studien umfasste. Diese Teilnehmer ergaben 7 087 Beobachtungen, von denen 6 847 Proben quantifizierbare Setmelanotid-Konzentrationen aufwiesen. Die PK-Daten stammten überwiegend von 271 Erwachsenen und 87 Jugendlichen (im Alter von 12 bis < 18 Jahren). Es gab auch 41 Kinder im Alter von 6 bis < 12 Jahren und 11 Kinder im Alter von 2 bis < 6 Jahren. Die Studienpopulation umfasste 166 männliche und 244 weibliche Teilnehmer im Alter von 2 bis 78 Jahren (Mittelwert = 29.7 Jahre) und mit einem Körpergewicht von 17.8 kg bis 246 kg (Mittelwert = 113 kg). Das gepoolte Kollektiv umfasste 329 Teilnehmer mit POMC-, PCSK1- oder LEPR-Mangel, BBS oder anderen seltenen genetischen Adipositas verursachenden Erkrankungen (80.2%) und 81 Teilnehmer ohne POMC-, PCSK1- oder LEPR-Mangel, BBS oder andere seltene genetische Adipositas verursachende Erkrankungen (19.8%); alle Teilnehmer ohne POMC-, PCSK1- oder LEPR-Mangel, BBS oder andere seltene genetische Adipositas verursachende Erkrankungen waren Erwachsene.
• -Die Schätzung der interindividuellen Variabilität (VK%) aus dem finalen populationspharmakokinetischen Modell betrug 39.9 % (CL/F).
• +Die Schätzung der interindividuellen Variabilität (VK%) aus dem finalen populationspharmakokinetischen Modell betrug 39.9% (CL/F).
• -In-vitro-Daten legen die Vermutung nahe, dass es sehr unwahrscheinlich ist, dass Setmelanotid ein Pgp- oder BCRP-Substrat ist.
• +In-vitro-Daten legen die Vermutung nahe, dass es sehr unwahrscheinlich ist, dass Setmelanotid ein P-gp- oder BCRP-Substrat ist.
• -Die effektive Eliminationshalbwertszeit (t½) von Setmelanotid betrug ca. 11 Stunden. Die apparente Gesamtclearance von Setmelanotid im Steady-State nach subkutaner Anwendung von Setmelanotid 3 mg einmal täglich wurde anhand des populationspharmakokinetischen Modells auf 7.15 l/h geschätzt.
• +Die effektive Eliminationshalbwertszeit (t½) von Setmelanotid betrug ca. 11 Stunden. Die apparente Gesamtclearance von Setmelanotid im Steady-State nach subkutaner Anwendung von Setmelanotid 3 mg einmal täglich wurde anhand des populationspharmakokinetischen Modells auf 7.15 l/h geschätzt.
• -Für Patienten mit leichter (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] von 60-89 ml/min/1.73 m2) oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR von 30-59 ml/min/1.73 m2) sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15-29 ml/min/1.73 m2) wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Setmelanotid sollte bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR < 15 ml/min/1.73 m2) nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung »).
• +Für Patienten mit leichter (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] von 60-89 ml/min/1.73 m2) oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR von 30-59 ml/min/1.73 m2) sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15-29 ml/min/1.73 m2) wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Setmelanotid sollte bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (eGFR < 15 ml/min/1.73 m2) nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Eine Studie zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität an Kaninchen zeigte eine erhöhte embryofetale Resorption und eine höhere Anzahl von Abgängen nach der Einnistung bei mit Setmelanotid behandelten trächtigen Kaninchen. Diese Wirkungen wurden auf eine extreme Reduzierung der Nahrungsaufnahme durch das Muttertier aufgrund der primären pharmakodynamischen Wirkung von Setmelanotid zurückgeführt. In einer Studie zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität an Ratten wurden keine vergleichbaren Reduzierungen der Nahrungsaufnahme und keine damit zusammenhängenden embryofetalen Abgänge beobachtet. In keiner der Tierarten wurden teratogene Wirkungen beobachtet.
• +Eine Studie zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität an Kaninchen zeigte eine erhöhte embryofetale Resorption und eine höhere Anzahl von Abgängen nach der Einnistung bei mit Setmelanotid behandelten trächtigen Kaninchen. Diese Wirkungen wurden auf eine extreme Reduzierung der Nahrungsaufnahme durch das Muttertier aufgrund der primären pharmakodynamischen Wirkung von Setmelanotid zurückgeführt. In einer Studie zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität an Ratten wurden keine vergleichbaren Reduzierungen der Nahrungsaufnahme und keine damit zusammenhängenden embryofetalen Abgänge beobachtet. In keiner der Tierarten wurden teratogene Wirkungen beobachtet.
• -69694
• +69694 (Swissmedic)
• -pharma services Oehler GmbH, Wollerau
• +Rhythm Pharmaceuticals Switzerland GmbH, Zug