• -Eine Durchstechflasche enthält 100 mg Mirvetuximab Soravtansin in 20 ml (5 mg/ml).
• +Eine Durchstechflasche enthält 100 mg Mirvetuximab Soravtansin in 20 ml (5 mg/ml).
• -ELAHERE als Monotherapie ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit Folatrezeptor-alpha (FRα)-positivem, platinresistentem, high-grade serösem epithelialem Ovarial-, Tuben- oder primärem Peritonealkarzinom, die zuvor ein bis drei systemische Behandlungslinien erhalten haben (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" , Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen – klinische Wirksamkeit" ).
• +ELAHERE als Monotherapie ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit Folatrezeptor-alpha (FRα)-positivem, platinresistentem, high-grade serösem epithelialem Ovarial-, Tuben- oder primärem Peritonealkarzinom, die zuvor ein bis drei systemische Behandlungslinien erhalten haben (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" , Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen – klinische Wirksamkeit" ).
• -Bei geeigneten Patientinnen muss der FRα-Status des Tumors vorliegen, definiert als Nachweis von ≥75 % der lebensfähigen Tumorzellen mit mässiger (2+) und/oder starker (3+) Intensität der Membranfärbung durch Immunhistochemie (IHC), bewertet durch ein CE-gekennzeichnetes In vitro-Diagnostikum (IVD), das für den entsprechenden Verwendungszweck validiert ist. Wenn kein CE-gekennzeichnetes IVD zur Verfügung steht, sollte ein alternativer validierter Test verwendet werden.
• +Bei geeigneten Patientinnen muss der FRα-Status des Tumors vorliegen, definiert als Nachweis von ≥75 % der lebensfähigen Tumorzellen mit mässiger (2+) und/oder starker (3+) Intensität der Membranfärbung durch Immunhistochemie (IHC), bewertet durch ein CE-gekennzeichnetes In vitro-Diagnostikum (IVD), das für den entsprechenden Verwendungszweck validiert ist. Wenn kein CE-gekennzeichnetes IVD zur Verfügung steht, sollte ein alternativer validierter Test verwendet werden.
• -Die empfohlene Dosis von ELAHERE beträgt 6 mg/kg angepasstes Idealkörpergewicht (adjusted ideal body weight, AIBW) einmal alle 3 Wochen (21-Tage-Zyklus) als intravenöse Infusion bis zur Progression der Erkrankung oder Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Eine auf dem AIBW basierende Dosierung reduziert die Expositionsvariabilität bei Patientinnen, die entweder unter- oder übergewichtig sind.
• +Die empfohlene Dosis von ELAHERE beträgt 6 mg/kg angepasstes Idealkörpergewicht (adjusted ideal body weight, AIBW) einmal alle 3 Wochen (21-Tage-Zyklus) als intravenöse Infusion bis zur Progression der Erkrankung oder Auftreten einer inakzeptablen Toxizität. Eine auf dem AIBW basierende Dosierung reduziert die Expositionsvariabilität bei Patientinnen, die entweder unter- oder übergewichtig sind.
• -AIBW = Idealkörpergewicht (IBW [kg]) + 0,4*(Tatsächliches Gewicht [kg] – IBW)
• -Weibliches IBW [kg] = 0,9*Körpergrösse [cm] – 92
• -Für eine Patientin, die 165 cm gross und 80 kg schwer ist:
• -Zunächst das IBW berechnen: IBW = 0,9 * 165 – 92 = 56,5 kg
• +AIBW = Idealkörpergewicht (IBW [kg]) + 0,4*(Tatsächliches Gewicht [kg] – IBW)
• +Weibliches IBW [kg] = 0,9*Körpergrösse [cm] – 92
• +Für eine Patientin, die 165 cm gross und 80 kg schwer ist:
• + Zunächst das IBW berechnen: IBW = 0,9 * 165 – 92 = 56,5 kg
• - 
• -Vor jeder ELAHERE-Infusion sind die in Tabelle 1 aufgeführten Arzneimittel als Prämedikation zu verabreichen, um die Häufigkeit und den Schweregrad von IRRs, Übelkeit und Erbrechen zu reduzieren.
• -Tabelle 1: Prämedikation vor jeder ELAHERE-Infusion
• -Prämedikation Art der Verabreichun Beispiele (oder Äquivalent) Verabreichungszeit vor der
• +Vor jeder ELAHERE-Infusion sind die in Tabelle 1 aufgeführten Arzneimittel als Prämedikation zu verabreichen, um die Häufigkeit und den Schweregrad von IRRs, Übelkeit und Erbrechen zu reduzieren.
• +Tabelle 1: Prämedikation vor jeder ELAHERE-Infusion
• + Prämedikation Art der Verabreichun Beispiele (oder Äquivalent) Verabreichungszeit vor der
• - 
• -Bei Patientinnen, bei denen eine IRR vom Grad ≥2 auftritt, ist eine zusätzliche Prämedikation mit 8 mg Dexamethason zweimal täglich (bis in die, BID) (oder Äquivalent) am Tag vor der Verabreichung von ELAHERE in Betracht zu ziehen.
• +Bei Patientinnen, bei denen eine IRR vom Grad ≥2 auftritt, ist eine zusätzliche Prämedikation mit 8 mg Dexamethason zweimal täglich (bis in die, BID) (oder Äquivalent) am Tag vor der Verabreichung von ELAHERE in Betracht zu ziehen.
• -Vor Einleitung der Behandlung mit ELAHERE und wenn bei einer Patientin vor der nächsten Dosis neue oder sich verschlechternde Augensymptome auftreten, ist eine augenärztliche Untersuchung einschliesslich der Bestimmung der Sehschärfe und einer Spaltlampenuntersuchung durchzuführen. Bei Patientinnen mit Nebenwirkungen am Auge sollte beim Auftreten der Symptome und danach in mindestens jedem zweiten Zyklus und wie klinisch angezeigt eine vollständige augenärztliche Untersuchung stattfinden, bis die Nebenwirkungen abgeklungen, stabilisiert oder zum Ausgangswert zurückgekehrt sind.   
• +Vor Einleitung der Behandlung mit ELAHERE und wenn bei einer Patientin vor der nächsten Dosis neue oder sich verschlechternde Augensymptome auftreten, ist eine augenärztliche Untersuchung einschliesslich der Bestimmung der Sehschärfe und einer Spaltlampenuntersuchung durchzuführen. Bei Patientinnen mit Nebenwirkungen am Auge sollte beim Auftreten der Symptome und danach in mindestens jedem zweiten Zyklus und wie klinisch angezeigt eine vollständige augenärztliche Untersuchung stattfinden, bis die Nebenwirkungen abgeklungen, stabilisiert oder zum Ausgangswert zurückgekehrt sind.
• -Die Verwendung von am Auge angewendeter topischer Steroide wird empfohlen, es sei denn, der Augenarzt der Patientin entscheidet, dass die Risiken den Nutzen einer solchen Therapie überwiegen. Die Erst- und Folgeverschreibung von topischen Steroiden sollte nur nach einer Spaltlampenuntersuchung erfolgen. Beginnend mit dem Tag vor jeder Infusion bis Tag 4 sollte 6-mal täglich ein Tropfen ophthalmischer topischer Steroide in jedes Auge verabreicht werden. Anschliessend, an den Tagen 5 – 8 jedes Zyklus der ELAHERE Behandlung, sollte 4-mal täglich ein Tropfen in jedes Auge verabreicht werden (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die Verwendung von am Auge angewendeter topischer Steroide wird empfohlen, es sei denn, der Augenarzt der Patientin entscheidet, dass die Risiken den Nutzen einer solchen Therapie überwiegen. Die Erst- und Folgeverschreibung von topischen Steroiden sollte nur nach einer Spaltlampenuntersuchung erfolgen. Beginnend mit dem Tag vor jeder Infusion bis Tag 4 sollte 6-mal täglich ein Tropfen ophthalmischer topischer Steroide in jedes Auge verabreicht werden. Anschliessend, an den Tagen 5 – 8 jedes Zyklus der ELAHERE Behandlung, sollte 4-mal täglich ein Tropfen in jedes Auge verabreicht werden (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In Tabelle 2 und Tabelle 3 sind die vorzunehmenden Reduktionen und Änderungen der Dosis bei Nebenwirkungen beschrieben. Das Verabreichungsschema mit einem Abstand von drei Wochen zwischen den Dosen ist beizubehalten.
• -Tabelle 2: Schema zur Dosisreduktion
• - ELAHERE-Dosisstufen
• +In Tabelle 2 und Tabelle 3 sind die vorzunehmenden Reduktionen und Änderungen der Dosis bei Nebenwirkungen beschrieben. Das Verabreichungsschema mit einem Abstand von drei Wochen zwischen den Dosen ist beizubehalten.
• +Tabelle 2: Schema zur Dosisreduktion
• + ELAHERE-Dosisstufen
• - 
• -* Dauerhaft absetzen bei Patientinnen, die 4 mg/kg AIBW nicht vertragen.
• -Tabelle 3: Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen
• -Nebenwirkung Schweregrad der Nebenwirkung* Dosisanpassung
• +* Dauerhaft absetzen bei Patientinnen, die 4 mg/kg AIBW nicht vertragen.
• +Tabelle 3: Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen
• + Nebenwirkung Schweregrad der Nebenwirkung* Dosisanpassung
• - 
• -Von den 682 Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom, die studienübergreifend mit ELAHERE behandelt wurden, waren 44 % der Patientinnen ≥65 Jahre alt. Bei Patientinnen ≥65 Jahren wird keine Dosisanpassung von ELAHERE empfohlen (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• +Von den 682 Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom, die studienübergreifend mit ELAHERE behandelt wurden, waren 44 % der Patientinnen ≥65 Jahre alt. Bei Patientinnen ≥65 Jahren wird keine Dosisanpassung von ELAHERE empfohlen (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patientinnen mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance [CrCl] 30 bis < 90 ml/min) wird keine Dosisanpassung von ELAHERE empfohlen. ELAHERE wurde nicht bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl 15 bis < 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz untersucht. Daher kann eine mögliche Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei diesen Patientinnen nicht bestimmt werden (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• +Bei Patientinnen mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance [CrCl] 30 bis < 90 ml/min) wird keine Dosisanpassung von ELAHERE empfohlen. ELAHERE wurde nicht bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl 15 bis < 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz untersucht. Daher kann eine mögliche Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei diesen Patientinnen nicht bestimmt werden (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patientinnen mit leichter Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ obere Normalgrenze [upper limit of normal, ULN] und Aspartataminotransferase [AST] > ULN oder Gesamtbilirubin > 1- bis 1,5-faches der ULN und jeglicher AST-Wert) wird keine Dosisanpassung von ELAHERE empfohlen (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patientinnen mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN bei jeglichem AST-Wert) ist die Anwendung von ELAHERE zu vermeiden.
• +Bei Patientinnen mit leichter Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ obere Normalgrenze [upper limit of normal, ULN] und Aspartataminotransferase [AST] > ULN oder Gesamtbilirubin > 1- bis 1,5-faches der ULN und jeglicher AST-Wert) wird keine Dosisanpassung von ELAHERE empfohlen (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• +Bei Patientinnen mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN bei jeglichem AST-Wert) ist die Anwendung von ELAHERE zu vermeiden.
• -ELAHERE ist als intravenöse Infusion mit einer Rate von 1 mg/min vorgesehen. Bei guter Verträglichkeit nach 30 Minuten kann die Infusionsrate auf 3 mg/min erhöht werden. Bei guter Verträglichkeit nach 30 Minuten bei 3 mg/min kann die Infusionsrate auf 5 mg/min erhöht werden.
• +ELAHERE ist als intravenöse Infusion mit einer Rate von 1 mg/min vorgesehen. Bei guter Verträglichkeit nach 30 Minuten kann die Infusionsrate auf 3 mg/min erhöht werden. Bei guter Verträglichkeit nach 30 Minuten bei 3 mg/min kann die Infusionsrate auf 5 mg/min erhöht werden.
• -Mirvetuximab Soravtansin kann schwere Nebenwirkungen am Auge hervorrufen, darunter Sehverschlechterung (vorwiegend verschwommenes Sehen), Keratopathie (Hornhauterkrankungen), trockenes Auge, Photophobie und Augenschmerzen (siehe Rubrik "Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen" und Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Mirvetuximab Soravtansin kann schwere Nebenwirkungen am Auge hervorrufen, darunter Sehverschlechterung (vorwiegend verschwommenes Sehen), Keratopathie (Hornhauterkrankungen), trockenes Auge, Photophobie und Augenschmerzen (siehe Rubrik "Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen" und Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei Patientinnen, die mit Mirvetuximab Soravtansin behandelt werden, kann eine schwere, lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende interstitielle Lungenerkrankung (interstitial lung disease, ILD), einschliesslich Pneumonitis, auftreten (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Bei Patientinnen, die mit Mirvetuximab Soravtansin behandelt werden, kann eine schwere, lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende interstitielle Lungenerkrankung (interstitial lung disease, ILD), einschliesslich Pneumonitis, auftreten (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die Behandlung mit Mirvetuximab Soravtansin muss bei Patientinnen, die eine anhaltende oder rezidivierende Pneumonitis vom Grad 2 entwickeln, ausgesetzt werden, bis die Symptome auf ≤ Grad 1 abgeklungen sind. Zudem ist eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen. Mirvetuximab Soravtansin ist bei allen Patientinnen mit Pneumonitis vom Grad 3 oder 4 dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ). Asymptomatische Patientinnen können die Gabe von Mirvetuximab Soravtansin unter engmaschiger Überwachung fortsetzen.
• +Die Behandlung mit Mirvetuximab Soravtansin muss bei Patientinnen, die eine anhaltende oder rezidivierende Pneumonitis vom Grad 2 entwickeln, ausgesetzt werden, bis die Symptome auf ≤ Grad 1 abgeklungen sind. Zudem ist eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen. Mirvetuximab Soravtansin ist bei allen Patientinnen mit Pneumonitis vom Grad 3 oder 4 dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ). Asymptomatische Patientinnen können die Gabe von Mirvetuximab Soravtansin unter engmaschiger Überwachung fortsetzen.
• -Unter Mirvetuximab Soravtansin trat eine periphere Neuropathie auf, einschliesslich Reaktionen vom Grad ≥3 (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Unter Mirvetuximab Soravtansin trat eine periphere Neuropathie auf, einschliesslich Reaktionen vom Grad ≥3 (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Gebärfähige Patientinnen müssen während der Behandlung mit Mirvetuximab Soravtansin und für 7 Monate nach der letzten Anwendung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Rubrik "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• +Gebärfähige Patientinnen müssen während der Behandlung mit Mirvetuximab Soravtansin und für 7 Monate nach der letzten Anwendung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Rubrik "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h., es ist nahezu "natriumfrei" .
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h., es ist nahezu "natriumfrei" .
• -DM4 ist ein CYP3A4-Substrat. Die gleichzeitige Anwendung von ELAHERE mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann die Exposition gegenüber unkonjugiertem DM4 erhöhen (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ), was das Risiko von Nebenwirkungen von ELAHERE erhöhen kann (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Wenn die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ceritinib, Clarithromycin, Cobicistat, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Voriconazol) nicht vermieden werden kann, sind die Patientinnen engmaschig auf Nebenwirkungen zu überwachen. Starke CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin) können die Exposition gegenüber unkonjugiertem DM4 verringern.
• +DM4 ist ein CYP3A4-Substrat. Die gleichzeitige Anwendung von ELAHERE mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann die Exposition gegenüber unkonjugiertem DM4 erhöhen (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ), was das Risiko von Nebenwirkungen von ELAHERE erhöhen kann (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Wenn die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ceritinib, Clarithromycin, Cobicistat, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Voriconazol) nicht vermieden werden kann, sind die Patientinnen engmaschig auf Nebenwirkungen zu überwachen. Starke CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin) können die Exposition gegenüber unkonjugiertem DM4 verringern.
• -Cytochrom-P450 (CYP)-Enzyme
• +Cytochrom-P450 (CYP)-Enzyme
• +Unkonjugiertes DM4 und S-Methyl-DM4 sind nicht Substrate von OATP1B1, OATP1B3 und BCRP und hemmen nicht BCRP.
• +
• -Aufgrund des Wirkmechanismus kann Mirvetuximab Soravtansin bei Verabreichung an Schwangeren zur Schädigung des Embryos/Fetus führen, da es eine genotoxische Verbindung (DM4) enthält und sich aktiv teilende Zellen beeinflusst (siehe Abschnitt "Wirkungsmechanismus" und Rubrik "Präklinische Daten" ). Humanes Immunglobulin G (IgG) passiert bekanntermassen die Plazentaschranke; daher kann Mirvetuximab Soravtansin potenziell von den Schwangeren auf den sich entwickelnden Fetus übertragen werden. Es liegen keine Humandaten zur Anwendung von Mirvetuximab Soravtansin bei Schwangeren vor, sodass die entsprechenden Risiken des Arzneimittels nicht beurteilt werden können. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität von Mirvetuximab Soravtansin durchgeführt.
• +Aufgrund des Wirkmechanismus kann Mirvetuximab Soravtansin bei Verabreichung an Schwangeren zur Schädigung des Embryos/Fetus führen, da es eine genotoxische Verbindung (DM4) enthält und sich aktiv teilende Zellen beeinflusst (siehe Abschnitt "Wirkungsmechanismus" und Rubrik "Präklinische Daten" ). Humanes Immunglobulin G (IgG) passiert bekanntermassen die Plazentaschranke; daher kann Mirvetuximab Soravtansin potenziell von den Schwangeren auf den sich entwickelnden Fetus übertragen werden. Es liegen keine Humandaten zur Anwendung von Mirvetuximab Soravtansin bei Schwangeren vor, sodass die entsprechenden Risiken des Arzneimittels nicht beurteilt werden können. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität von Mirvetuximab Soravtansin durchgeführt.
• -Wenn eine Patientin während der Behandlung mit ELAHERE oder innerhalb von 7 Monaten nach der letzten Anwendung schwanger wird, wird eine engmaschige Überwachung empfohlen.
• +Wenn eine Patientin während der Behandlung mit ELAHERE oder innerhalb von 7 Monaten nach der letzten Anwendung schwanger wird, wird eine engmaschige Überwachung empfohlen.
• -Es ist nicht bekannt, ob Mirvetuximab Soravtansin/dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden, da humanes Immunglobulin G (IgG) bekanntermassen in die Muttermilch übergeht. Während der Behandlung mit ELAHERE und für einen Monat nach der letzten Anwendung darf nicht gestillt werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Mirvetuximab Soravtansin/dessen Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden, da humanes Immunglobulin G (IgG) bekanntermassen in die Muttermilch übergeht. Während der Behandlung mit ELAHERE und für einen Monat nach der letzten Anwendung darf nicht gestillt werden.
• -Die Häufigkeit der Nebenwirkungen basiert auf gepoolten Daten aus 4 klinischen Studien, an denen 682 Patientinnen mit epithelialem Ovarial-, Tuben- oder primärem Peritonealkarzinom (zusammenfassend als epitheliales Ovarialkarzinom bezeichnet) teilnahmen, die einmal alle 3 Wochen mit Mirvetuximab Soravtansin 6 mg/kg AIBW behandelt wurden. Die Behandlungsdauer mit Mirvetuximab Soravtansin betrug im Median 19,1 Wochen (Spannweite: 3 bis 132 Wochen).
• -Die häufigsten Nebenwirkungen von Mirvetuximab Soravtansin waren verschwommenes Sehen (43 %), Übelkeit (41 %), Diarrhö (39 %), Ermüdung/Fatigue (35 %), Abdominalschmerz (30 %), Keratopathie (29 %), trockenes Auge (27 %), Obstipation (26 %), Erbrechen (23 %), verminderter Appetit (22 %), periphere Neuropathie (20 %), Kopfschmerzen (19 %), Asthenie (18 %), erhöhte AST (16 %) und Arthralgie (16 %).
• -Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Pneumonitis (4 %), Dünndarmobstruktion (3 %), Darmobstruktion (3 %), Pleuraerguss (2 %), Abdominalschmerz (2 %), Dehydration (1 %), Obstipation (1 %), Übelkeit (1 %), Aszites (1 %) und Thrombozytopenie (< 1 %).
• -Nebenwirkungen, die am häufigsten zu einer Dosisreduktion oder Verzögerung der Anwendung führten, waren verschwommenes Sehen (17 %), Keratopathie (10 %), trockenes Auge (5%), Neutropenie (5 %), Keratitis (4 %), Katarakt (3 %), verminderte Sehschärfe (3 %), Thrombozytopenie (3 %), periphere Neuropathie (3 %) und Pneumonitis (3 %).
• -Bei 12 % der Patientinnen, die Mirvetuximab Soravtansin erhielten, kam es aufgrund einer Nebenwirkung zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch. Am häufigsten traten Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (4 %), Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (3 %), Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (1 %), Erkrankungen des Nervensystems (1 %) und Augenerkrankungen (1 %) auf.
• +Die Häufigkeit der Nebenwirkungen basiert auf gepoolten Daten aus 4 klinischen Studien, an denen 682 Patientinnen mit epithelialem Ovarial-, Tuben- oder primärem Peritonealkarzinom (zusammenfassend als epitheliales Ovarialkarzinom bezeichnet) teilnahmen, die einmal alle 3 Wochen mit Mirvetuximab Soravtansin 6 mg/kg AIBW behandelt wurden. Die Behandlungsdauer mit Mirvetuximab Soravtansin betrug im Median 19,1 Wochen (Spannweite: 3 bis 132 Wochen).
• +Die häufigsten Nebenwirkungen von Mirvetuximab Soravtansin waren verschwommenes Sehen (43 %), Übelkeit (41 %), Diarrhö (39 %), Ermüdung/Fatigue (35 %), Abdominalschmerz (30 %), Keratopathie (29 %), trockenes Auge (27 %), Obstipation (26 %), Erbrechen (23 %), verminderter Appetit (22 %), periphere Neuropathie (20 %), Kopfschmerzen (19 %), Asthenie (18 %), erhöhte AST (16 %) und Arthralgie (16 %).
• +Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Pneumonitis (4 %), Dünndarmobstruktion (3 %), Darmobstruktion (3 %), Pleuraerguss (2 %), Abdominalschmerz (2 %), Dehydration (1 %), Obstipation (1 %), Übelkeit (1 %), Aszites (1 %) und Thrombozytopenie (< 1 %).
• +Nebenwirkungen, die am häufigsten zu einer Dosisreduktion oder Verzögerung der Anwendung führten, waren verschwommenes Sehen (17 %), Keratopathie (10 %), trockenes Auge (5%), Neutropenie (5 %), Keratitis (4 %), Katarakt (3 %), verminderte Sehschärfe (3 %), Thrombozytopenie (3 %), periphere Neuropathie (3 %) und Pneumonitis (3 %).
• +Bei 12 % der Patientinnen, die Mirvetuximab Soravtansin erhielten, kam es aufgrund einer Nebenwirkung zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch. Am häufigsten traten Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (4 %), Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (3 %), Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (1 %), Erkrankungen des Nervensystems (1 %) und Augenerkrankungen (1 %) auf.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt und anhand folgender Konvention gegliedert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1 000, < 1/100), selten (≥1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt und anhand folgender Konvention gegliedert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1 000, < 1/100), selten (≥1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000).
• -Tabelle 4:
• -Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen aller Schweregrade bei Patientinnen, die in klinischen Studien mit Mirvetuximab Soravtansin behandelt wurden
• -Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Nebenwirkungen
• +Tabelle 4:
• +Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen aller Schweregrade bei Patientinnen, die in klinischen Studien mit Mirvetuximab Soravtansin behandelt wurden
• + Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Nebenwirkungen
• - 
• -Nebenwirkungen am Auge (Sammelbegriffe) traten bei 59 % (405/682) der Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom auf, die mit Mirvetuximab Soravtansin behandelt wurden. Die häufigsten (≥5 %) Nebenwirkungen am Auge waren verschwommenes Sehen (48 %), Keratopathie (36 %), trockenes Auge (27 %), Katarakt (16 %), Photophobie (14 %) und Augenschmerzen (10 %). Bei 11 % der Patientinnen kam es zu Nebenwirkungen am Auge vom Grad 3 und bei < 1 % vom Grad 4. Die häufigsten Nebenwirkungen am Auge ≥ Grad 3 waren verschwommenes Sehen und Keratopathie (jeweils 5 %, Sammelbegriffe) sowie Katarakt (4 %).
• -Die Zeitspanne bis zum Auftreten der ersten Nebenwirkung am Auge betrug im Median 5,1 Wochen (Spannweite: 0,1 bis 68,6 Wochen). Bei den Patientinnen, bei denen Ereignisse am Auge auftraten, klangen diese bei 53 % vollständig ab (Grad 0) und 38 % verzeichneten eine partielle Verbesserung (definiert als Verringerung des Schweregrads um einen oder mehrere Grade im Vergleich zum schlechtesten Grad). Bei der letzten Nachuntersuchung hatten 0,3 % (2/682) der Patientinnen Nebenwirkungen am Auge ≥ Grad 3 (1 Patientin mit verminderter Sehschärfe vom Grad 3 und 1 Patientin mit Katarakt vom Grad 4).
• -Nebenwirkungen am Auge führten bei 24 % der Patientinnen zu einer Verzögerung der Anwendung und bei 15 % zu einer Dosisreduktion. Nebenwirkungen am Auge führten bei 1 % der Patientinnen zum dauerhaften Absetzen von Mirvetuximab Soravtansin.
• +Nebenwirkungen am Auge (Sammelbegriffe) traten bei 59 % (405/682) der Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom auf, die mit Mirvetuximab Soravtansin behandelt wurden. Die häufigsten (≥5 %) Nebenwirkungen am Auge waren verschwommenes Sehen (48 %), Keratopathie (36 %), trockenes Auge (27 %), Katarakt (16 %), Photophobie (14 %) und Augenschmerzen (10 %). Bei 11 % der Patientinnen kam es zu Nebenwirkungen am Auge vom Grad 3 und bei < 1 % vom Grad 4. Die häufigsten Nebenwirkungen am Auge ≥ Grad 3 waren verschwommenes Sehen und Keratopathie (jeweils 5 %, Sammelbegriffe) sowie Katarakt (4 %).
• +Die Zeitspanne bis zum Auftreten der ersten Nebenwirkung am Auge betrug im Median 5,1 Wochen (Spannweite: 0,1 bis 68,6 Wochen). Bei den Patientinnen, bei denen Ereignisse am Auge auftraten, klangen diese bei 53 % vollständig ab (Grad 0) und 38 % verzeichneten eine partielle Verbesserung (definiert als Verringerung des Schweregrads um einen oder mehrere Grade im Vergleich zum schlechtesten Grad). Bei der letzten Nachuntersuchung hatten 0,3 % (2/682) der Patientinnen Nebenwirkungen am Auge ≥ Grad 3 (1 Patientin mit verminderter Sehschärfe vom Grad 3 und 1 Patientin mit Katarakt vom Grad 4).
• +Nebenwirkungen am Auge führten bei 24 % der Patientinnen zu einer Verzögerung der Anwendung und bei 15 % zu einer Dosisreduktion. Nebenwirkungen am Auge führten bei 1 % der Patientinnen zum dauerhaften Absetzen von Mirvetuximab Soravtansin.
• -Pneumonitis (Sammelbegriffe) trat bei 10 % der mit Mirvetuximab Soravtansin behandelten Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom auf, darunter 0,9 % (6/682) mit Ereignissen vom Grad 3 und 0,2 % (1/682) vom Grad 4. Zwei Patientinnen (0,3 %) starben an Atemwegsversagen. Eine Patientin (0,2 %) starb an Atemwegsversagen bei Pneumonitis Grad 1 und Lungenmetastasen, die bei der Autopsie bestätigt wurden. Eine Patientin (0,2 %) starb an Atemwegsversagen unbekannter Ätiologie ohne gleichzeitig bestehende Pneumonitis.
• -Die Zeitspanne bis zum Auftreten einer Pneumonitis betrug im Median 18,1 Wochen (Spannweite 1,6 bis 97,0 Wochen). Pneumonitis führte bei 3 % der Patientinnen zu einer Verzögerung der Anwendung von Mirvetuximab Soravtansin, bei 1 % zu einer Dosisreduktion und bei 3 % zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung.
• +Pneumonitis (Sammelbegriffe) trat bei 10 % der mit Mirvetuximab Soravtansin behandelten Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom auf, darunter 0,9 % (6/682) mit Ereignissen vom Grad 3 und 0,2 % (1/682) vom Grad 4. Zwei Patientinnen (0,3 %) starben an Atemwegsversagen. Eine Patientin (0,2 %) starb an Atemwegsversagen bei Pneumonitis Grad 1 und Lungenmetastasen, die bei der Autopsie bestätigt wurden. Eine Patientin (0,2 %) starb an Atemwegsversagen unbekannter Ätiologie ohne gleichzeitig bestehende Pneumonitis.
• +Die Zeitspanne bis zum Auftreten einer Pneumonitis betrug im Median 18,1 Wochen (Spannweite 1,6 bis 97,0 Wochen). Pneumonitis führte bei 3 % der Patientinnen zu einer Verzögerung der Anwendung von Mirvetuximab Soravtansin, bei 1 % zu einer Dosisreduktion und bei 3 % zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung.
• -Periphere Neuropathie (Sammelbegriffe) trat in klinischen Studien bei 36 % der mit Mirvetuximab Soravtansin behandelten Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom auf; bei 3 % trat eine periphere Neuropathie vom Grad 3 auf. Die Nebenwirkungen periphere Neuropathie beinhalten periphere Neuropathie (20 %), sensorische periphere Neuropathie (9 %), Parästhesie (6 %), Neurotoxizität (3 %), Hypoästhesie (1 %), motorische periphere Neuropathie (0,9 %), Polyneuropathie (0,3 %) und periphere sensomotorische Neuropathie (0,1 %).
• -Die Zeitspanne bis zum Auftreten einer peripheren Neuropathie betrug im Median 5,9 Wochen (Spannweite 0,1 bis 126,7 Wochen). Eine periphere Neuropathie führte bei 2 % der Patientinnen zu einer Verzögerung der Anwendung von Mirvetuximab Soravtansin, bei 4 % zu einer Dosisreduktion und bei 0,7 % zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung.
• +Periphere Neuropathie (Sammelbegriffe) trat in klinischen Studien bei 36 % der mit Mirvetuximab Soravtansin behandelten Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom auf; bei 3 % trat eine periphere Neuropathie vom Grad 3 auf. Die Nebenwirkungen periphere Neuropathie beinhalten periphere Neuropathie (20 %), sensorische periphere Neuropathie (9 %), Parästhesie (6 %), Neurotoxizität (3 %), Hypoästhesie (1 %), motorische periphere Neuropathie (0,9 %), Polyneuropathie (0,3 %) und periphere sensomotorische Neuropathie (0,1 %).
• +Die Zeitspanne bis zum Auftreten einer peripheren Neuropathie betrug im Median 5,9 Wochen (Spannweite 0,1 bis 126,7 Wochen). Eine periphere Neuropathie führte bei 2 % der Patientinnen zu einer Verzögerung der Anwendung von Mirvetuximab Soravtansin, bei 4 % zu einer Dosisreduktion und bei 0,7 % zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung.
• -In der zugelassenen empfohlenen Dosis verursachte Mirvetuximab Soravtansin auf der Grundlage der Ergebnisse der Konzentrations-QTc-Analyse keine mittleren Erhöhungen des QTc-Intervalls > 10 ms.
• +In der zugelassenen empfohlenen Dosis verursachte Mirvetuximab Soravtansin auf der Grundlage der Ergebnisse der Konzentrations-QTc-Analyse keine mittleren Erhöhungen des QTc-Intervalls > 10 ms.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mirvetuximab Soravtansin wurde in der Studie IMGN853-0416 untersucht, einer multizentrischen, offenen, wirkstoffkontrollierten, randomisierten, Phase-III-Studie mit zwei Behandlungsarmen, in die Patientinnen mit platinresistentem fortgeschrittenem high-grade serösem epithelialem Ovarial-, primärem Peritoneal- oder Tubenkarzinom aufgenommen wurden, deren Tumoren (einschliesslich archiviertem Gewebes) gemäss VENTANA FOLR1 (FOLR1-2.1) RxDx Assay FRα-positiv waren (≥75 % der lebensfähigen Tumorzellen mit mässiger (2) und/oder starker (3) Intensität der Membranfärbung durch Immunhistochemie [IHC]).
• -Ein epitheliales Ovarialkarzinom wurde als eine platinresistente Erkrankung definiert, wenn es innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Platinanwendung erneut auftrat.
• -Von der Studie ausgeschlossen waren Patientinnen mit primärer platinresistenter Erkrankung, Patientinnen mit ECOG ≥2 und Patientinnen mit aktiven oder chronischen Hornhauterkrankungen, Augenerkrankungen, die eine fortgesetzte Behandlung erfordern, einer peripheren Neuropathie Grad ≥2 oder einer nicht infektiösen ILD/Pneumonitis.
• -Die Patientinnen wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder ELAHERE 6 mg/kg AIBW i.v. (N = 227) an Tag 1 eines jeden 3-wöchigen Zyklus oder eine der folgenden Chemotherapien (N = 226), wie vom Prüfarzt vor der Randomisierung entschieden:
• --Paclitaxel (Pac) 80 mg/m2, verabreicht einmal wöchentlich in einem 4wöchigen Zyklus
• --Pegyliertes liposomales Doxorubicin (PLD) 40 mg/m2, verabreicht einmal alle 4 Wochen
• --Topotecan (Topo) 4 mg/m2, verabreicht an Tag 1, 8 und 15 alle 4 Wochen oder an 5 aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosierung von 1,25 mg/m2 von Tag 1 - 5 eines jeden 21-Tage-Zyklus
• -Die Randomisierung wurde nach der Anzahl früherer Therapielinien (1 vs. 2 vs. 3) und nach der Wahl der Chemotherapie durch den Prüfarzt (IC [investigator's choice] Chemo) (Pac vs. PLD vs. Topo) stratifiziert. Die Behandlung wurde bis zur Progression der Erkrankung, Tod, Widerruf der Einwilligung oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Mirvetuximab Soravtansin wurde in der Studie IMGN853-0416 untersucht, einer multizentrischen, offenen, wirkstoffkontrollierten, randomisierten, Phase-III-Studie mit zwei Behandlungsarmen, in die Patientinnen mit platinresistentem fortgeschrittenem high-grade serösem epithelialem Ovarial-, primärem Peritoneal- oder Tubenkarzinom aufgenommen wurden, deren Tumoren (einschliesslich archiviertem Gewebes) gemäss VENTANA FOLR1 (FOLR1-2.1) RxDx Assay FRα-positiv waren (≥75 % der lebensfähigen Tumorzellen mit mässiger (2) und/oder starker (3) Intensität der Membranfärbung durch Immunhistochemie [IHC]).
• +Ein epitheliales Ovarialkarzinom wurde als eine platinresistente Erkrankung definiert, wenn es innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Platinanwendung erneut auftrat.
• +Von der Studie ausgeschlossen waren Patientinnen mit primärer platinresistenter Erkrankung, Patientinnen mit ECOG ≥2 und Patientinnen mit aktiven oder chronischen Hornhauterkrankungen, Augenerkrankungen, die eine fortgesetzte Behandlung erfordern, einer peripheren Neuropathie Grad ≥2 oder einer nicht infektiösen ILD/Pneumonitis.
• +Die Patientinnen wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder ELAHERE 6 mg/kg AIBW i.v. (N = 227) an Tag 1 eines jeden 3-wöchigen Zyklus oder eine der folgenden Chemotherapien (N = 226), wie vom Prüfarzt vor der Randomisierung entschieden:
• +-Paclitaxel (Pac) 80 mg/m2, verabreicht einmal wöchentlich in einem 4wöchigen Zyklus
• +-Pegyliertes liposomales Doxorubicin (PLD) 40 mg/m2, verabreicht einmal alle 4 Wochen
• +-Topotecan (Topo) 4 mg/m2, verabreicht an Tag 1, 8 und 15 alle 4 Wochen oder an 5 aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosierung von 1,25 mg/m2 von Tag 1 - 5 eines jeden 21-Tage-Zyklus
• +Die Randomisierung wurde nach der Anzahl früherer Therapielinien (1 vs. 2 vs. 3) und nach der Wahl der Chemotherapie durch den Prüfarzt (IC [investigator's choice] Chemo) (Pac vs. PLD vs. Topo) stratifiziert. Die Behandlung wurde bis zur Progression der Erkrankung, Tod, Widerruf der Einwilligung oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität angewendet.
• -Insgesamt wurden 453 Patientinnen randomisiert. Das Alter betrug im Median 63 Jahre (Spannweite: 29 bis 88 Jahre) und die Patientinnen waren überwiegend weiss (66 %; 12 % Asiatinnen). Die meisten Patientinnen (80 %) hatten ein Ovarialkarzinom epithelialen Ursprungs, 11 % ein Tubenkarzinom, 8 % ein primäres Peritonealkarzinom; alle (100 %) wiesen eine high-grade seröse Histologie auf. Ungefähr die Hälfte der Patientinnen (47 %) hatten 3 systemische Vortherapien erhalten, 39 % hatten 2 vorherige Therapielinien und 14 % der Patientinnen hatten eine vorherige Therapielinie. Die Mehrheit der Patientinnen erhielt zuvor einen Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitor (55 %) bzw. Bevacizumab (62 %). Das platinfreie Intervall nach der letzten Therapielinie betrug bei 41 % der Patientinnen ≤3 Monate und bei 58 % der Patientinnen 3 bis 6 Monate. Fünfundfünfzig Prozent (55 %) der Patientinnen wiesen einen ECOG-Performance-Status von 0 und 44 % von 1 auf.
• +Insgesamt wurden 453 Patientinnen randomisiert. Das Alter betrug im Median 63 Jahre (Spannweite: 29 bis 88 Jahre) und die Patientinnen waren überwiegend weiss (66 %; 12 % Asiatinnen). Die meisten Patientinnen (80 %) hatten ein Ovarialkarzinom epithelialen Ursprungs, 11 % ein Tubenkarzinom, 8 % ein primäres Peritonealkarzinom; alle (100 %) wiesen eine high-grade seröse Histologie auf. Ungefähr die Hälfte der Patientinnen (47 %) hatten 3 systemische Vortherapien erhalten, 39 % hatten 2 vorherige Therapielinien und 14 % der Patientinnen hatten eine vorherige Therapielinie. Die Mehrheit der Patientinnen erhielt zuvor einen Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitor (55 %) bzw. Bevacizumab (62 %). Das platinfreie Intervall nach der letzten Therapielinie betrug bei 41 % der Patientinnen ≤3 Monate und bei 58 % der Patientinnen 3 bis 6 Monate. Fünfundfünfzig Prozent (55 %) der Patientinnen wiesen einen ECOG-Performance-Status von 0 und 44 % von 1 auf.
• -Tabelle 5 fasst die Wirksamkeitsergebnisse der Studie IMGN853-0416 (MIRASOL) zusammen.
• -Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der Studie IMGN853-0416
• -Wirksamkeitsparameter ELAHERE N = 227 IC-Chemotherapien N
• +Tabelle 5 fasst die Wirksamkeitsergebnisse der Studie IMGN853-0416 (MIRASOL) zusammen.
• +Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der Studie IMGN853-0416
• + Wirksamkeitsparameter ELAHERE N = 227 IC-Chemotherapien N
• - 
• -* Vorab festgelegte Wirksamkeitsgrenze = 0,01313, zweiseitig (angepasst hinsichtlich der beobachteten Anzahl der Todesfälle von 204)
• +* Vorab festgelegte Wirksamkeitsgrenze = 0,01313, zweiseitig (angepasst hinsichtlich der beobachteten Anzahl der Todesfälle von 204)
• -Die Pharmakokinetik wurde charakterisiert, nachdem die Patientinnen Mirvetuximab Soravtansin in Dosen von 0,161 mg/kg bis 8,71 mg/kg AIBW (d. h., das 0,0268- bis 1,45-fache der zugelassenen empfohlenen Dosis von 6 mg/kg AIBW) erhalten hatten, sofern nicht anders angegeben.
• -Tabelle 6 fasst die Expositionsparameter von Mirvetuximab Soravtansin, unkonjugiertem DM4 und dessen Metaboliten S-Methyl-DM4 nach Verabreichung des ersten (3-wöchigen) Zyklus von Mirvetuximab Soravtansin 6 mg/kg bei den Patientinnen zusammen. Die Peakkonzentrationen an Mirvetuximab Soravtansin wurden gegen Ende der intravenösen Infusion beobachtet, während die Peakkonzentrationen an unkonjugiertem DM4 am zweiten Tag und die Peakkonzentrationen an S-Methyl-DM4 etwa 3 Tage nach der Verabreichung von Mirvetuximab Soravtansin beobachtet wurden. Steady-State-Konzentrationen wurden für Mirvetuximab Soravtansin, DM4 und S-Methyl-DM4 nach einem Behandlungszyklus erreicht. Die Akkumulation von Mirvetuximab Soravtansin, DM4 und S-Methyl-DM4 war nach wiederholter Verabreichung von Mirvetuximab Soravtansin minimal.
• -Tabelle 6: Expositionsparameter von Mirvetuximab Soravtansin, unkonjugiertem DM4 und S-Methyl-DM4 nach dem ersten Behandlungszyklus mit Mirvetuximab Soravtansin 6 mg/kg
• - Mirvetuximab SoravtansinM Unkonjugiertes DM4Mittelw S-Methyl-DM4Mittelwert
• +Die Pharmakokinetik wurde charakterisiert, nachdem die Patientinnen Mirvetuximab Soravtansin in Dosen von 0,161 mg/kg bis 8,71 mg/kg AIBW (d. h., das 0,0268- bis 1,45-fache der zugelassenen empfohlenen Dosis von 6 mg/kg AIBW) erhalten hatten, sofern nicht anders angegeben.
• +Tabelle 6 fasst die Expositionsparameter von Mirvetuximab Soravtansin, unkonjugiertem DM4 und dessen Metaboliten S-Methyl-DM4 nach Verabreichung des ersten (3-wöchigen) Zyklus von Mirvetuximab Soravtansin 6 mg/kg bei den Patientinnen zusammen. Die Peakkonzentrationen an Mirvetuximab Soravtansin wurden gegen Ende der intravenösen Infusion beobachtet, während die Peakkonzentrationen an unkonjugiertem DM4 am zweiten Tag und die Peakkonzentrationen an S-Methyl-DM4 etwa 3 Tage nach der Verabreichung von Mirvetuximab Soravtansin beobachtet wurden. Steady-State-Konzentrationen wurden für Mirvetuximab Soravtansin, DM4 und S-Methyl-DM4 nach einem Behandlungszyklus erreicht. Die Akkumulation von Mirvetuximab Soravtansin, DM4 und S-Methyl-DM4 war nach wiederholter Verabreichung von Mirvetuximab Soravtansin minimal.
• +Tabelle 6: Expositionsparameter von Mirvetuximab Soravtansin, unkonjugiertem DM4 und S-Methyl-DM4 nach dem ersten Behandlungszyklus mit Mirvetuximab Soravtansin 6 mg/kg
• + Mirvetuximab SoravtansinM Unkonjugiertes DM4Mittelw S-Methyl-DM4Mittelwert
• - 
• -Cmax = maximale Konzentration, AUCtau = Fläche unter der Konzentrationszeitkurve über das Dosierungsintervall (21 Tage)
• +Cmax = maximale Konzentration, AUCtau = Fläche unter der Konzentrationszeitkurve über das Dosierungsintervall (21 Tage)
• -Das mittlere (± SD) Steady-State-Verteilungsvolumen von Mirvetuximab Soravtansin betrug 2,63 (± 2,98) l. Die Bindung von DM4 und S-Methyl-DM4 an Humanplasmaproteine betrug in vitro > 99 %.
• +Das mittlere (± SD) Steady-State-Verteilungsvolumen von Mirvetuximab Soravtansin betrug 2,63 (± 2,98) l. Die Bindung von DM4 und S-Methyl-DM4 an Humanplasmaproteine betrug in vitro > 99 %.
• -Es wird erwartet, dass der monoklonale Antikörperteil von Mirvetuximab Soravtansin über katabole Stoffwechselwege in kleine Peptide metabolisiert wird. Unkonjugiertes DM4 und S-Methyl-DM4 werden durch CYP3A4 metabolisiert. In Humanplasma wurden DM4 und S-Methyl-DM4 als die zirkulierenden Hauptmetaboliten identifiziert, die jeweils etwa 0,4 % bzw. 1,4 % der AUCs von Mirvetuximab Soravtansin ausmachen.
• +Es wird erwartet, dass der monoklonale Antikörperteil von Mirvetuximab Soravtansin über katabole Stoffwechselwege in kleine Peptide metabolisiert wird. Unkonjugiertes DM4 und S-Methyl-DM4 werden durch CYP3A4 metabolisiert. In Humanplasma wurden DM4 und S-Methyl-DM4 als die zirkulierenden Hauptmetaboliten identifiziert, die jeweils etwa 0,4 % bzw. 1,4 % der AUCs von Mirvetuximab Soravtansin ausmachen.
• -Die mittlere (± SD) Gesamtplasmaclearance von Mirvetuximab Soravtansin betrug 18,9 (± 9,8) ml/Stunde. Die mittlere terminale Halbwertszeit von Mirvetuximab Soravtansin nach der ersten Anwendung betrug 4,9 Tage. Bei unkonjugiertem DM4 betrug die mittlere (± SD) Gesamtplasmaclearance 14,5 (± 4,5) ml/Stunde und die mittlere terminale Halbwertszeit lag bei 2,8 Tagen. Bei S-Methyl-DM4 betrug die mittlere (± SD) Gesamtplasmaclearance 5,3 (± 3,4) l/Stunde und die mittlere terminale Halbwertszeit lag bei 5,1 Tagen. In vitro und nicht klinische In vivo-Studien lassen darauf schliessen, dass DM4 und S-Methyl-DM4 in erster Linie durch CYP3A4 metabolisiert und über biliäre Exkretion im Stuhl ausgeschieden werden.
• +Die mittlere (± SD) Gesamtplasmaclearance von Mirvetuximab Soravtansin betrug 18,9 (± 9,8) ml/Stunde. Die mittlere terminale Halbwertszeit von Mirvetuximab Soravtansin nach der ersten Anwendung betrug 4,9 Tage. Bei unkonjugiertem DM4 betrug die mittlere (± SD) Gesamtplasmaclearance 14,5 (± 4,5) ml/Stunde und die mittlere terminale Halbwertszeit lag bei 2,8 Tagen. Bei S-Methyl-DM4 betrug die mittlere (± SD) Gesamtplasmaclearance 5,3 (± 3,4) l/Stunde und die mittlere terminale Halbwertszeit lag bei 5,1 Tagen. In vitro und nicht klinische In vivo-Studien lassen darauf schliessen, dass DM4 und S-Methyl-DM4 in erster Linie durch CYP3A4 metabolisiert und über biliäre Exkretion im Stuhl ausgeschieden werden.
• -Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede aufgrund von Alter (32 bis 89 Jahre), ethnischer Zugehörigkeit (weiss, schwarz oder asiatisch), Körpergewicht (36 bis 136 kg), leichter Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ ULN und jeglicher AST-Wert > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 x ULN und jeglicher AST-Wert) oder leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl ≥30 und < 90 ml/min) in der Pharmakokinetik von Mirvetuximab Soravtansin beobachtet.
• -Die Pharmakokinetik von Mirvetuximab Soravtansin bei Patientinnen mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN bei jeglichem AST-Wert) oder schwerer Niereninsuffizienz (CrCl 15 bis 30 ml/min) ist nicht bekannt.
• +Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede aufgrund von Alter (32 bis 89 Jahre), ethnischer Zugehörigkeit (weiss, schwarz oder asiatisch), Körpergewicht (36 bis 136 kg), leichter Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ ULN und jeglicher AST-Wert > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 x ULN und jeglicher AST-Wert) oder leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl ≥30 und < 90 ml/min) in der Pharmakokinetik von Mirvetuximab Soravtansin beobachtet.
• +Die Pharmakokinetik von Mirvetuximab Soravtansin bei Patientinnen mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN bei jeglichem AST-Wert) oder schwerer Niereninsuffizienz (CrCl 15 bis 30 ml/min) ist nicht bekannt.
• -Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität von Mirvetuximab Soravtansin durchgeführt.
• +Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions- oder Entwicklungstoxizität von Mirvetuximab Soravtansin durchgeführt.
• -ELAHERE ist nicht mit 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Lösung zur Infusion kompatibel. Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• +ELAHERE ist nicht mit 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Lösung zur Infusion kompatibel. Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Aufrecht im Kühlschrank (2 – 8 °C) lagern.
• +Aufrecht im Kühlschrank (2 – 8 °C) lagern.
• --ELAHERE muss vor der Verabreichung mit 5%iger Glukose-Lösung auf eine endgültige Konzentration von 1 mg/ml bis 2 mg/ml verdünnt werden.
• --ELAHERE ist nicht mit 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Lösung zur Infusion kompatibel. ELAHERE darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder intravenös angewendeten Flüssigkeiten gemischt werden.
• +-ELAHERE muss vor der Verabreichung mit 5%iger Glukose-Lösung auf eine endgültige Konzentration von 1 mg/ml bis 2 mg/ml verdünnt werden.
• +-ELAHERE ist nicht mit 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Lösung zur Infusion kompatibel. ELAHERE darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder intravenös angewendeten Flüssigkeiten gemischt werden.
• --Wenn die verdünnte Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, die Lösung gemäss Abschnitt "Haltbarkeit" aufbewahren. Wenn die Lösung gekühlt wurde, den Infusionsbeutel vor der Verabreichung Raumtemperatur annehmen lassen. Nach Entnahme der Lösung aus der Kühlung ist die verdünnte Infusionslösung innerhalb von 8 Stunden (einschliesslich der Infusionszeit) zu verabreichen.
• +-Wenn die verdünnte Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, die Lösung gemäss Abschnitt "Haltbarkeit" aufbewahren. Wenn die Lösung gekühlt wurde, den Infusionsbeutel vor der Verabreichung Raumtemperatur annehmen lassen. Nach Entnahme der Lösung aus der Kühlung ist die verdünnte Infusionslösung innerhalb von 8 Stunden (einschliesslich der Infusionszeit) zu verabreichen.
• --Die Anfangsdosis als intravenöse Infusion mit einer Rate von 1 mg/min verabreichen. Bei guter Verträglichkeit nach 30 Minuten bei 1 mg/min kann die Infusionsrate auf 3 mg/min erhöht werden. Bei guter Verträglichkeit nach 30 Minuten bei 3 mg/min kann die Infusionsrate auf 5 mg/min erhöht werden.
• --Wenn bei der vorherigen Dosis keine infusionsbedingten Reaktionen auftreten, sind nachfolgende Infusionen mit der maximal verträglichen Rate zu beginnen und können je nach Verträglichkeit bis zu einer maximalen Infusionsrate von 5 mg/min erhöht werden.
• +-Die Anfangsdosis als intravenöse Infusion mit einer Rate von 1 mg/min verabreichen. Bei guter Verträglichkeit nach 30 Minuten bei 1 mg/min kann die Infusionsrate auf 3 mg/min erhöht werden. Bei guter Verträglichkeit nach 30 Minuten bei 3 mg/min kann die Infusionsrate auf 5 mg/min erhöht werden.
• +-Wenn bei der vorherigen Dosis keine infusionsbedingten Reaktionen auftreten, sind nachfolgende Infusionen mit der maximal verträglichen Rate zu beginnen und können je nach Verträglichkeit bis zu einer maximalen Infusionsrate von 5 mg/min erhöht werden.
• -Januar 2025
• +Mai 2026